专利名称：制备甲酰胺的方法
制备曱酰胺的方法
技术领域：
本发明涉及一种新的由酰基氟和苯胺衍生物在作为酸受体的烷基吡
啶衍生物的存在下制备相应的已知的具有杀菌活性的1， 3-二曱基-5-氟 -4-甲酰胺的方法。
已知1， 3-二曱基-5-氟-lH-吡唑-4-曱酰胺可通过将相应的酰基氟 与所需的苯胺衍生物反应获得(参见EP-A Q 776 889)。根据该说明书， 优选使用双环叔胺，例如二氮杂双环辛烷(DABC0) 、二氮杂双环壬烯(DBN) 或二氮杂双环十一碳烯(DBU)作为酸受体。使用DABC0的反应所得产率仅 为80%。此外，DABCO不适用于工业规模的反应，因为该试剂非常昂贵且 不能循环使用。
现已发现式(I )曱酰胺可由简单的方法获得，即在一种式(IV)的酸 受体的存在下，将式(II) 5-氟-l， 3-二曱基-1H-吡唑-4-羰基氟与式(IE) 的苯胺衍生物反应获得，
<formula>complex formula see original document page 4</formula>， 其中，R 为C广Cu环烷基、C3-Cu环烯基、C6-Cu双环烷基、C广d2氧杂环
烷基、C4-d2氧杂环烯基、C广d2硫杂环烷基、C广d2硫杂环烯基、 C广d2氮杂环烷基，其中每个基团可任选由相同或不同的d-Cs
烷基、C「Cs烷氧基、卣素和/或氰基单取代或多取代，
或者为任选由相同或不同的取代基单取代至五取代的苯基，所 述的取代基各自选自所列w1,
或者为未取代的C广C2。烷基，
或者为由相同或不同的卤素、d-C6烷硫基、C广C6烷基亚磺酰基、
C广C6烷基磺酰基、C广C6烷氧基、C！-C6烷基氨基、二(d-C6烷基)
氨基、C广C6卣代烷硫基、d-C6卣代烷基亚磺酰基、C广C6卣代烷 基磺酰基、d-C6卣代烷氧基、d-C6囟代烷基氨基、面代-二 (d-C6
烷基)氨基、-Sil^Rf和/或C3-C6环烷基单取代或多取代的d-C2。
烷基，其中所述环烷基部分可再任选由相同或不同的卣素、Ci-C4
烷基和/或d-C4囟代烷基单取代至四取代，
W1为卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、C广Cs烷基、d-Cs烷氧基、 C广G烷硫基、C广Cs烷基亚磺酰基、d-Cs烷基磺酰基、C广C6烯基、 C广C6烯氧基；各自含有1至13个相同或不同的卤素原子的d-C6 卤代烷基、C广C6卣代烷氧基、C!-C6卣代烷硫基、d-C6囟代烷基 亚磺酰基或d-C6卣代烷基磺酰基；各自含有1至11个相同或不 同卣素原子的C2-C6卣代烯基或C2-C6囟代烯氧基；C3-C6环烷基 或C广C6环烷氧基；
W和W各自独立地为氢、C!-Cs烷基、C广Cs烷氧基、d-C4烷氧基-d-C4 烷基、C「C4烷硫基-d-C4烷基或C「C6面代烷基，
R3为氢、d-G烷基、C广Cs烷氧基、d-C4烷氧基-C广C4烷基、d-C4 烷硫基-d-C4烷基、C2-Cs烯基、C广C8炔基、d-C6卤代烷基、C2-C6 卤代烯基、C2-Cs卤代炔基、C「C6环烷基、或者各自任选取代的 苯基或苯基烷基，
其中R"和RS各自独立地是氬或d-C3烷基。
令人惊奇的是，通过对式(IV)的酸受体的选择，在本发明的条件下 可产率良好地且高纯度和高选择性地制备式(I )的甲酰胺。本发明方法 的另 一优点是所使用的式(IV)的酸受体可完全回收。
例如，当使用5-氟-l， 3-二曱基-lH-吡唑-4-羰基氟与2-(1， 3-二曱 基丁基)苯胺作为起始原料，且使用2，6-二曱基吡咬作为酸受体时，本 发明的方法可由以下路线图说明
其中R如上定义，<formula>complex formula see original document page 6</formula>
在实施本发明方法时用作起始原料的式(n)5-氟-l， 3-二曱基-lH-吡唑-4-羰基氟是已知的(参见EP-A 0 776 889)。
同样用作实施本发明方法的起始原料的苯胺衍生物由式(in)进行通
用的定义。
R 优选为C3-Cs环烷基、C3-Cs环烯基、C6-d。双环烷基、C广C7氧杂 环烷基、C广C7氧杂环烯基、C广C7硫杂环烷基、C广C7硫杂环烯基、
C广C7氮杂环烷基，其中每个基团可任选由相同或不同的d-C4烷
基、d-Q烷氧基、氟、氯、溴和/或氰基单取代至四取代， 或者为由相同或不同基团单取代至三取代的苯基，其中所述取 代基选自所列W1,
或者为未取代的C广d2烷基(例如乙基和直链或具有支链的丙
基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基 和十二烷基)
或者为由相同或不同的下述取代基单取代或多取代的d-C12烷
基(例如甲基、乙基和直链或具有支链的丙基、丁基、戊基、己 基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基)，所述取
代基为氟，氯，溴，碘，C广C6烷疏基，C广C4烷基亚磺酰基，d-C4
烷基磺酰基，C广G烷氧基，C广C4烷基氨基，二(d-C4烷基)氨基， 各自具有1-9个氟、氯和/或溴原子的d-"卣代烷硫基、C广"
卣代烷基亚磺酰基、C厂C4卣代烷基磺酰基、d-"卣代烷氧基、
d-C4囟代烷基氨基和卣代-二(C「C4烷基)氨基，-SiRVR3,环丙 基，二氯环丙基，环丁基，环戊基或环己基。 R 更优选为环戊基、环己基、环庚基、双环[2.2. l]庚基，或者在 4位单取代的苯基、在3，4位、2, 3位、2，4位或3, 5位上相同 或不同地二取代的苯基、或在2，4，6位相同或不同地三取代的 苯基，其中各取代基选自所列W1，
或者为未取代的C广d。烷基(例如丙基、l-甲基乙基、丁基、
l-曱基丙基、2-曱基丙基、1,1-二曱基乙基、正戊基、l-甲 基丁基、2-曱基丁基、3-曱基丁基、1，2-二甲基丙基、l，l-二曱基丙基、2，2-二曱基丙基、l-乙基丙基、正己基、l-曱 基戊基、2-曱基戊基、3-曱基戊基、4-曱基戊基、1，2-二曱 基丁基、1，3-二曱基丁基、2，3-二曱基丁基、l，l-二曱基丁 基、2，2-二甲基丁基、3，3-二曱基丁基、1，1，2-三甲基丙基、 1，2，2-三曱基丙基、l-乙基丁基、2-乙基丁基、1-乙基-3-甲基丙基、正庚基、1-曱基己基、l-乙基戊基、2-乙基戊基、
1- 丙基丁基、辛基、l-甲基庚基、2-曱基庚基、l-乙基己基、
2- 乙基己基、1-丙基戊基、2-丙基戊基、壬基、l-曱基辛基、 2-甲基辛基、1-乙基庚基、2-乙基庚基、l-丙基己基、2-丙 基己基、癸基、1-曱基壬基、2-曱基壬基、l-乙基辛基、2-乙基辛基、l-丙基庚基和2-丙基庚基)
或者为被相同或不同的氟、氯、曱石危基、乙石危基、正丙硫基 或异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基或叔丁硫基、 戊硫基、己硫基、曱基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基 或异丙基磺酰基、正丁基磺酰基、异丁基磺酰基、仲丁基磺 酰基、叔丁基磺酰基、曱氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧 基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、曱基氨基、 乙基氨基、正丙基氨基或异丙基氨基、正丁基氨基、异丁基 氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基、二曱基氨基、二异丙基氨 基、三氟曱硫基、三氟曱氧基、-SiRVR3、环丙基、二氯环 丙基、环丁基、环戊基或环己基单取代或多取代的d-Q。烷 基(例如曱基、乙基、丙基、l-甲基乙基、丁基、1-曱基丙基、 2-曱基丙基、1,1-二曱基乙基、正戊基、l-曱基丁基、2-曱 基丁基、3-曱基丁基、1，2-二曱基丙基、1,1-二甲基丙基、 2,2-二曱基丙基、l-乙基丙基、正己基、1-曱基戊基、2-曱 基戊基、3-甲基戊基、4-曱基戊基、1，2-二曱基丁基、1，3-二曱基丁基、2，3-二曱基丁基、l，l-二曱基丁基、2,2-二甲 基丁基、3,3-二曱基丁基、1，1，2-三曱基丙基、1，2，2-三曱 基丙基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、l-乙基-3-曱基丙基、正
庚基、1-曱基己基、l-乙基戊基、2-乙基戊基、l-丙基丁基、 辛基、1-曱基庚基、2-曱基庚基、l-乙基己基、2-乙基己基、 l-丙基戊基、2-丙基戊基、壬基、1-曱基辛基、2-甲基辛基、 l-乙基庚基、2-乙基庚基、l-丙基己基、2-丙基己基、癸基、 l-甲基壬基、2-甲基壬基、1-乙基辛基、2-乙基辛基、1-丙 基庚基和2-丙基庚基)。 W1优选为氟、氯、溴、曱基、乙基、正丙基或异丙基、正丁基、异 丁基、仲丁基或叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基、 三氟曱基、三氟乙基、二氟曱氧基、三氟曱氧基、二氟氯曱氧基、
三氟乙氧基。 W1更优选为氟、氯或溴。
^和ie各自独立地优选为CfC6烷基、C广C6烷氧基、d-C3烷氧基-C广C3 烷基或C广C3烷硫基-C广C3烷基。
R1和W各自独立地更优选为曱基、乙基、曱氧基、乙氧基、曱氧基 曱基、乙氧基曱基、曱氧基乙基、乙氧基乙基、曱硫基曱基、 乙硫基甲基、甲石克基乙基或乙硫基乙基。
^和R2各自独立地^^为曱基、曱氧基、曱氧基曱基或曱硫基曱基。
R'和R2^&A^&各自为曱基。
R3优选为d-C6烷基、C广C6烷氧基、C广C3烷氧基-d-C3烷基、d-C3 烷硫基-C厂C3烷基、C3-C6环烷基、苯基或苯曱基。
R3更优选为曱基、乙基、正丙基或异丙基、正丁基、仲丁基、异丁
基或叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基、正丁氧 基、仲丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基、曱氧基曱基、乙氧基曱 基、曱氧基乙基、乙氧基乙基、曱硫基曱基、乙硫基甲基、甲 硫基乙基、乙疏基乙基、环丙基、苯基或苯曱基。
R3最优选为曱基、乙基、正丙基或异丙基、异丁基或叔丁基、曱氧
基、异丙氧基、异丁氧基或叔丁氧基。 R3 ^AEA为曱基。
本发明的方法中优选使用式(in-i)的苯胺衍生物<formula>complex formula see original document page 9</formula>(m-i)
其中R如上定义。
本发明的方法中优选使用式(m-2)的苯胺衍生物:
其中R如上定义。
本发明的方法中优选使用式(m-3)的苯胺衍生物:<formula>complex formula see original document page 9</formula>
其中R如上定义。
特别优选使用式(m-i)的苯胺衍生物。
式(m)或式(m-i)、 (m-2)及(1n-3)的苯胺衍生物为已知的或可由
已知方式制备(参见EP-A 0 776 889、 WO 03/010149)。
实施本发明的方法时使用的酸受体由式(IV)进行一般定义。在该式 (IV)中，R"和W优选各自独立地为甲基或乙基。特别优选以下式(IV)的酸 受体2-曱基吡啶、2,3-二曱基吡啶、2-曱基-5-乙基吡啶、2，6-二曱基 吡啶、2，4-二甲基吡咬、3，4-二曱基吡咬、2，4，6-三曱基吡咬。
式(IV)的酸受体是已知的合成化学品。
本发明的方法可在稀释剂的存在下实施。用于此目的的稀释剂是所 有惰性有机溶剂，优选脂族烃、脂环烃或芳香烃类，例如石油醚、己烷、 庚烷、环己烷、曱基环己烷、苯、曱苯、二甲苯或十氢化萘；卣代烃类， 例如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷或三氯乙垸； 醚类，例如二乙醚、二异丙醚、曱基'叔丁基醚、曱基'叔戊基醚、二 氧杂环己烷、四氢呋喃、1，2-二曱氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷或苯甲 醚；酮类，例如丙酮、丁酮、曱基异丁基酮或环己酮；腈类，例如乙腈、 丙腈、正丁腈或异丁腈或苄腈；酰胺类，例如N，N-二曱基曱酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰胺，更 优选氯苯或甲苯。
实施本发明的方法时，反应温度可在较宽范围内变化。 一般采用的 温度为lOOt:至150°C，优选采用的温度为120X:至145°C。
实施本发明的方法时，对每摩尔式(II)的5-氟-1， 3-二甲基-lH-吡 唑-4-羰基氟，通常使用0.8至1.5摩尔、优选等摩尔量的式(m)的苯胺 衍生物和0. 8至1. 5摩尔、优选等摩尔量的式(IV)的酸受体.
根据反应物的反应活性，反应时间可最高达30小时，但如果转化完 全也可早些终止反应。优选反应时间是10至20小时。
本发明的所有方法通常在标准压力下实施。但是，也可在升高或降 低的压力下——通常在O. 1巴至IO巴之间——实施。
可由本发明的方法制备的式U)的甲酰胺是有用的杀菌剂(参见， 例如WO 03/010149 )。
以下实施例中描述了本发明的制备式(I )曱酰胺的方法，其进一步 示例说明了以上说明书的内容。但是，不应用限制性的方式理解该实施 例。
制备实施例
保护气体(氩气)中，首先投入11.25g (105咖ol) 2，6-二曱基吡 啶和18. 05g (100mmol)2-(l， 3-二曱基丁基)苯胺于40ml氯苯中的溶液。 加入16. 17g (lOOmmol) 5-氟-l， 3-二曱基-lH-吡唑-4-羰基氟，并在回 流下搅拌该混合物21h。为了进行后处理，将混合物冷却，用100ml 1N
盐酸搅拌，并每次用100ml乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相用100ml 水洗涤一次，用硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。所得悬浮液用50ml己烷 在室温下搅拌2h。得到28.25g (理论值的88。/。)晶体形式的N-[2-(l，3-二曱基丁基)苯基]-5-氟-1， 3-二曱基-1H-吡唑-4-曱酰胺(熔点104-106 r )。
权利要求
1.一种制备式(I)的甲酰胺的方法其中R为C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、C6-C12双环烷基、C2-C12氧杂环烷基、C4-C12氧杂环烯基、C3-C12硫杂环烷基、C4-C12硫杂环烯基、C2-C12氮杂环烷基，其中每个基团可任选由相同或不同的C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤素和/或氰基单取代或多取代，或者为任选由相同或不同的取代基单取代至五取代的苯基，所述的取代基各自选自所列W1，或者为未取代的C2-C20烷基，或者为由相同或不同的卤素、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6卤代烷基亚磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基氨基、卤代-二(C1-C6烷基)氨基、-SiR1R2R3和/或C3-C6环烷基单取代或多取代的C1-C20烷基，其中所述环烷基部分可再任选由相同或不同的卤素、C1-C4烷基和/或C1-C4卤代烷基单取代至四取代，W1为卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷基亚磺酰基、C1-C8烷基磺酰基、C2-C6烯基、C2-C6烯氧基；各自含有1至13个相同或不同的卤素原子的C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6卤代烷基亚磺酰基或C1-C6卤代烷基磺酰基；各自含有1至11个相同或不同卤素原子的C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代烯氧基；C3-C6环烷基或C3-C6环烷氧基；R1和R2各自独立地为氢、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C1-C4烷硫基-C1-C4烷基或C1-C6卤代烷基，R3为氢、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C1-C4烷硫基-C1-C4烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、C3-C6环烷基、或者各自任选取代的苯基或苯基烷基，其特征在于，在一种式(IV)的酸受体的存在下，将式(II)的5-氟-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-羰基氟与式(III)的苯胺衍生物反应，其中R如上定义，其中R4和R5各自独立地是C1-C3烷基。
2. 如权利要求1的方法，其特征在于所使用的酸受体为2-曱基吡啶、 2，3-二曱基吡啶、2-甲基-5-乙基吡啶、2，6-二曱基吡啶、2,4-二曱基吡 啶、3, 4-二曱基吡咬、2，4，6-三曱基吡咬。
3. 如权利要求1或2的方法，其特征在于所采用的温度为100至150x:。
4. 如权利要求1、 2或3的方法，其特征在于使用式(m-l)的苯胺衍生物<formula>complex formula see original document page 3</formula>其中R如权利要求l中定义。
5.如权利要求1、 2、 3或4的方法，其特征在于使用2-(l，3-二 曱基丁基)苯胺作为式(HI)的苯胺衍生物。
全文摘要
本发明涉及一种新的由酰基氟和苯胺衍生物在作为酸受体的烷基吡啶衍生物的存在下制备相应的已知的具有杀菌活性的1，3-二甲基-5-氟-1H-吡唑-4-甲酰胺的方法。
文档编号C07D231/16GK101198592SQ200680021466
公开日2008年6月11日 申请日期2006年6月7日 优先权日2005年6月18日
发明者A·尼夫, S·帕泽诺克 申请人:拜尔农作物科学股份公司