专利名称：制备甲酰胺的方法
制备甲酰胺的方法
技术领域：
本发明涉及一种在无酸受体存在的情况下由酰基氟及苯胺衍生物制
备相应的已知的具有杀菌活性的1， 3-二曱基-5-氟-lH-吡唑-4-曱酰胺 的新方法。
已知1， 3-二甲基-5-氟-lH-吡唑-4-甲酰胺可通过将相应的酰基氟 与所需苯胺衍生物进行反应而制得(参见EP-A G 776 889 )。根据该说 明书，优选使用双环叔胺例如二氮杂双环辛烷(DABC0) 、 二氮杂双环壬 烯(DBN)或二氮杂双环十一碳烯(DBU)作为酸受体。与DABC0进行的 反应仅提供80。/。的产率。而且，由于DABCO非常昂贵并且不能够再循环， 因此该试剂不适于工业规^=莫的实施。
现已发现式(I)的曱酰胺<formula>complex formula see original document page 4</formula>R为C广d2环烷基、C3-Cu环烯基、C6-Cu二环烷基、C2-C!2氧杂环烷
基、C广d2氧杂环烯基、C3-Cu硫杂环烷基、C广d2硫杂环烯基、C广d2氮 杂环烷基，所述每个基团可被d-Cs烷基、d-Cs烷氧基、卣素和/或氰基 相同或不同地任选单取代或多取代，
或者为被相同或不同地任选单取代至五取代的苯基，其中各取代基 选自所列W1，
或者为未被取代的C2-C2。烷基，
或者为被卣素、C广Cs烷硫基、C广Cs烷基亚磺酰基、C广Ce烷基磺酰基、
C广"烷氧基、d-Ce烷氨基、二 (d-C6烷基)氨基、d-C6卣代烷硫基、c广c6
卣代烷基亚磺酰基、C「C6卤代烷基磺酰基、C广Ce卤代烷氧基、d-C6卤代
烷氨基、卤代二(d-C6烷基)氨基、-SiRiRV和/或C3-C6环烷基相同或
不同地单取代或多取代的d-C2。烷基，其中环烷基部分可又被卣素、C广。
烷基和/或c广c4卣代烷基相同或不同地任选单取代至四取代，
其中，
界1为卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、C广"烷基、C广Cs烷氧基、C广Cs
烷硫基、d-Cs烷基亚磺酰基、C广C8烷基磺酰基、CfCfi烯基、C2-Cs烯氧
基；各自具有1-13个相同或不同的卣原子的C广&卣代烷基、C广Cs卣代
烷氧基、C广C6面代烷硫基、d-C6卣代烷基亚磺酰基或C「C6卣代烷基磺
酰基；各自具有1-11个相同或不同的卤原子的C2-C6卤代烯基或C2-C6 面代烯氧基；C3-Ce环烷基或C3-C6环烷氧基；
W和W各自独立地为氲、C广Cs烷基、d-Cs烷氧基、C广C4烷氧基-d-C4 烷基、C广C4烷硫基-d-C4烷基或C厂C6囟代烷基，
W为氢、C广Cs烷基、d-Cs烷氧基、d-"烷氧基-d-"烷基、C广C4烷 硫基-C广C4烷基、C广"烯基、C广C8炔基、C广C《卤代烷基、C广C6卣代烯基、
C广C6卣代炔基、C3-"环烷基，或者各自任选被取代的苯基或苯基烷基，
其特征在于
在^酸受体存在的情况下，式(n )的5-氟-l， 3-二甲基-lH-吡唑
-4-碳酰氟与式(m)的苯胺衍生物反应
其中R如上定义。
令人惊讶的是，在本发明条件下可以良好的产率并以高纯度和高选 择性制备式(I)的曱酰胺。由于无需使用酸受体，本发明方法的另一 优点为后处理更简便。从而本发明方法也变得更经济可行。此外，可以 缩短反应时间。
例如，当5-氟-l， 3-二曱基-lH-吡唑-4-碳酰氟与2-(1， 3-二曱基丁 基)苯胺用作起始原料时，本发明方法可通过下列方案图进行说明
在本发明方法的实施中，用作起始原料的式(n )的5-氟-1，3-二
曱基-lH-吡唑-4-碳酰氟为已知的(参见EP-A 0 776 889 )。
在本发明方法的实施中，也用作起始原料的苯胺衍生物由式(m)进行一般定义。
R优选为C3-Cs环烷基、C3-Cs环烯基、C1-C7。二环烷基、C2-C7氧杂环 烷基、C1-C7氧杂环烯基、C3-C7硫杂环烷基、C4-C 硫杂环烯基、C1-C7氮杂环烷基，所述每个基团可被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氟、氯、溴和/或氰基相同或不同地任选单取代至四取代，
或者为被相同或不同地单取代至三取代的苯基，其中取代基选自所列w1,
或者为未被取代的C2-d2烷基(例如乙基和直链或带有支链的丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一基和十二烷基)
或者为被氟、氯、溴、碘、C1-C6烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、d-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4烷基)氨基，各自具有l-9个氟、氯和/或溴原子的C1-C4卣代烷硫基、d-C4卣代烷基亚磺酰基、C1-C4卣代烷基磺酰基、C1-C4面代烷氧基、C1-C4卣代烷氨基、卣代二(C1-C4烷基)氨基，-SiR^R3,环丙基、二氯环丙基、环丁基、环戊基或环己基相同或不同地单取代或多取代的C广d2烷基(例如甲基、乙基及直链或带有支链的丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、 十一基和十二烷基)。
R更优选为环戊基、环己基、环庚基、二环[2.2. l]庚基，
或者为在4位单取代的苯基，在3，4位、2，3位、2，4位或3，5位被相同或不同地二取代的苯基，
或者在2， 4， 6位被相同或不同地三取代的苯基，其中各取代基选自所列W1，
或者为未被取代的C3-d。烷基(例如丙基、l-曱基乙基、丁基、1- 甲基丙基、2-甲基丙基、l，l-二曱基乙基、正戊基、l-曱基丁基、2- 甲基丁基、3-曱基丁基、1,2-二曱基丙基、l，l-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、l-乙基丙基、正己基、l-甲基戊基、2-甲基戊基、3-曱基戊基、4-曱基戊基、1,2-二曱基丁基、1，3-二甲基丁基、2,3-二曱基丁基、l，l-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、 1，1，2-三甲基丙基、1,2，2-三曱基丙基、l-乙基丁基、2-乙基丁基、 1-乙基-3-曱基丙基、正庚基、l-甲基己基、l-乙基戊基、2-乙基戊
基、l-丙基丁基、辛基、1-曱基庚基、2-甲基庚基、1-乙基己基、2-乙基己基、l-丙基戊基、2-丙基戊基、壬基、l-甲基辛基、2-曱基辛 基、1-乙基庚基、2-乙基庚基、l-丙基己基、2-丙基己基、癸基、1-甲基壬基、2-甲基壬基、l-乙基辛基、2-乙基辛基、1-丙基庚基和 2-丙基庚基)
或者为，该烷基被氟、氯、甲硫基、乙硫基、正丙硫基或异丙硫 基、正丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、己硫基、 曱基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基或异丙基磺酰基、正丁基磺 酰基、异丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、叔丁基磺酰基、甲氧基、乙氧 基、正丙氧基或异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧 基、甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基或异丙基氨基、正丁基氨基、 异丁基氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基、二甲基氨基、二异丙基氨基、 三氟甲硫基、三氟甲氧基、-SiRfR3,环丙基、二氯环丙基、环丁基、 环戊基或环己基相同地或不同地单取代或多取代的d-d。烷基(例如甲 基、乙基、丙基、1-曱基乙基、丁基、l-甲基丙基、2-甲基丙基、l，l-二甲基乙基、正戊基、l-曱基丁基、2-曱基丁基、3-甲基丁基、1,2-二曱基丙基、l，l-二曱基丙基、2，2-二曱基丙基、l-乙基丙基、正己 基、l-曱基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，2-二甲 基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、l，l-二甲基丁基、2，2-二曱基丁基、3，3-二曱基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三曱基丙 基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1-乙基-3-甲基丙基、正庚基、1-曱 基己基、l-乙基戊基、2-乙基戊基、l-丙基丁基、辛基、l-甲基庚基、 2-曱基庚基、l-乙基己基、2-乙基己基、l-丙基戊基、2-丙基戊基、 壬基、1-甲基辛基、2-曱基辛基、l-乙基庚基、2-乙基庚基、1-丙基 己基、2-丙基己基、癸基、l-甲基壬基、2-曱基壬基、l-乙基辛基、 2-乙基辛基、1-丙基庚基和2-丙基庚基)。
f优选为氟、氯、溴、曱基、乙基、正丙基或异丙基、正丁基、异 丁基、仲丁基或叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基、三氟 曱基、三氟乙基、二氟曱氧基、三氟甲氧基、二氟氯甲氧基、三氟乙氧基。
W更优选为氟、氯或溴。
r1和r2各自独立地优选为c广c6烷基、d-c6烷氧基、d-c3烷氧基-d-C3
烷基或d-C3烷石克基-d-C3烷基。
r1和^各自独立地更优选为甲基、乙基、曱氧基、乙氧基、甲氧基
曱基、乙氧基甲基、曱氧基乙基、乙氧基乙基、曱硫基曱基、乙硫基曱 基、曱硫基乙基或乙硫基乙基。
t
和ie各自独立地4^为甲基、曱氧基、甲氧基甲基或甲硫基曱基。
r'和^尤其优选各自为曱基。
^优选为d-仏烷基、C广C6烷氧基、C广C3烷氧基-d-C3烷基、C广C3
烷硫基-C「C3烷基、C广C6环烷基、苯基或苯甲基。
R3更优选为曱基、乙基、正丙基或异丙基、正丁基、仲丁基、异丁
基或叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基、正丁氧基、仲丁 氧基、异丁氧基或叔丁氧基、甲氧基甲基、乙氧基曱基、甲氧基乙基、
乙氧基乙基、曱硫基甲基、乙硫基甲基、曱硫基乙基、乙硫基乙基、环
丙基、苯基或苯甲基。
R3最优选为甲基、乙基、正丙基或异丙基、异丁基或叔丁基、曱氧
基、异丙氧基、异丁氧基或叔丁氧基。
R3尤其优选为曱基。
在本发明方法中优选使用式(m-1)的苯胺衍生物
<formula>complex formula see original document page 8</formula>
其中r如上定义。
在本发明方法中还优选使用式(m-2)的苯胺衍生物
其中r如上定义。
在本发明方法中还优选使用式(m-3)的苯胺衍生物<formula>complex formula see original document page 8</formula>
其中r如上定义。
特别优选使用式(m-1)的苯胺衍生物。
式(m)或式(m-i) 、 ( m-2)及(m-3)的苯胺衍生物为已知
的或可由已知方式制备(参见EP-A 0 776 889、 WO 03/010149 )。
本发明的方法可在稀释剂的存在下进行实施。可用于本发明目的的 稀释剂包括所有惰性有机溶剂，优选脂族烃、脂环烃或芳香烃，例如石 油醚、己烷、庚烷、环己烷、甲基环己烷、苯、曱苯、二甲苯或十氢化 萘；卣代烃类，例如氯苯、二氯苯、二氯曱烷、三氯甲烷、四氯化碳、 二氯乙烷或三氯乙烷；醚类，例如二乙醚、二异丙醚、曱基叔丁基醚、 曱基.叔戊基醚、二噁烷、四氢呋喃、1，2-二曱氧基乙烷、1,2-二乙氧 基乙烷或苯曱醚；酮类，例如丙酮、丁酮、甲基异丁基酮或环己酮；腈 类，例如乙腈、丙腈、正丁腈或异丁腈或苄腈；酰胺类，例如N，N-二甲 基曱酰胺、N，N-二曱基乙酰胺、N-甲基曱酰苯胺、N-曱基吡咯烷酮或六 曱基磷酰胺，更优选氯苯或甲苯。
实施本发明方法的反应温度可以在一个相对宽泛的范围内变化。通 常使用120匸-150X:的温度，优选130。C-140'C的温度。
在本发明方法的实施中，每摩尔式(n )的5-氟-l， 3-二曱基-lH-
吡唑一4—碳酰氟通常使用0. 8-1. 5mo1、优选等摩尔量的式(m)的苯胺 衍生物。
依据反应物的反应活性，反应时间可最高达IO小时，但是在完全转 化的情况下，反应也可提前终止。优选反应时间5小时。
本发明的所有方法通常在标准压力下实施。但是也可在升高或降低 的压力下进行——通常在0. 1巴至10巴之间。
可通过本发明方法制备的式(I )的甲酰胺为有价值的杀菌剂(参 见例如W0 03/010149 )。
本发明的式(I )甲酰胺的制备在以下实施例中进行了描述，该实 施例对以上描述进行了进一步的说明。但是，这些实施例不应被理解为 限制性的。
制备实施例<formula>complex formula see original document page 10</formula>
在保护气(氩气)下，首先加入溶于40ml氯苯的18. 05g (lOOmmol) 2-(1， 3-二甲基丁基)苯胺的溶液。加入16. 17g (lOOmmol) 5-氟-1， 3-二 甲基-1H-吡唑-4-碳酰氟并且将该混合物在130t:下再搅拌5h。为进行后 处理，将混合物冷却，加入100ml水并且将混合物每次用100ml乙酸乙 酯萃取三次。合并的有机相用100ml水洗涤一次，用石克酸镁干燥并在减 压下浓缩。将所得100ml悬浮液在室温下再搅拌2h。得到28.2g(理论 产量的89%)晶体形式的N-[2-(1， 3-二曱基丁基)苯基]-5-氟-1， 3-二曱 基-lH-吡唑-4-曱酰胺(熔点104-106匸)。
权利要求
1.制备式(I)的甲酰胺的方法，其中R为C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、C6-C12二环烷基、C2-C12氧杂环烷基、C4-C12氧杂环烯基、C3-C12硫杂环烷基、C4-C12硫杂环烯基、C2-C12氮杂环烷基，所述每个基团可被C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤素和/或氰基相同或不同地任选单取代或多取代，或者为被相同或不同地任选单取代至五取代的苯基，其中各取代基选自所列W1，或者为未被取代的C2-C20烷基，或者为被卤素、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6卤代烷基亚磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷氨基、卤代二(C1-C6烷基)氨基、-SiR1R2R3和/或C3-C6环烷基相同或不同地单取代或多取代的C1-C20烷基，其中环烷基部分可又被卤素、C1-C4烷基和/或C1-C4卤代烷基相同或不同地任选单取代至四取代，W1为卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷基亚磺酰基、C1-C8烷基磺酰基、C2-C6烯基、C2-C6烯氧基；各自具有1-13个相同或不同的卤原子的C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6卤代烷基亚磺酰基或C1-C6卤代烷基磺酰基；各自具有1-11个相同或不同的卤原子的C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代烯氧基；C3-C6环烷基或C3-C6环烷氧基；R1和R2各自独立地为氢、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C1-C4烷硫基-C1-C4烷基或C1-C6卤代烷基，R3为氢、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C1-C4烷硫基-C1-C4烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、C3-C6环烷基，或者各自任选被取代的苯基或苯基烷基，其特征在于在无酸受体存在的情况下，式(II)的5-氟-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-碳酰氟与式(III)的苯胺衍生物反应其中R如上定义。
2. 权利要求i的方法，其特征在于使用12ox:-i50t:的温度。
3. 权利要求i或2的方法，其特征在于使用式(in-1)的苯胺衍生<formula>complex formula see original document page 3</formula>其中R如权利要求l中所定义。
4.权利要求l、 2或3的方法，其特征在于使用2-(l，3-二甲基丁 基)苯胺作为式(m)的苯胺衍生物。
全文摘要
本发明涉及一种在无酸受体存在的情况下由酰基氟及苯胺衍生物制备相应的已知的、具有杀菌活性的1，3-二甲基-5-氟-1H-吡唑-4-甲酰胺的新方法。
文档编号C07D231/16GK101198593SQ200680021475
公开日2008年6月11日 申请日期2006年6月7日 优先权日2005年6月18日
发明者A·尼夫, S·帕泽诺克 申请人:拜尔农作物科学股份公司