肌肉生长抑制素的抗体的制作方法

专利名称：：肌肉生长抑制素的抗体的制作方法肌肉生长抑制素的抗体发明背景越来越多的迹象显示肌肉生长抑制素(myostatin(mstn)，生长和分化因子-8或GDF-8)以负面方式调节骨骼肌生长。举例而言，在孩童中的肌肉生长抑制素无效突变与无任何明显异常的显著肌肉肥大有关(Schuelke等人，(2004)MyostatinMutationAssociatedwithGrossMuscleHypertrophyinachild.NewEngl.J.Med.350:2682-8)。肌肉生长抑制素蛋白水平与骨骼肌质量之间的负相关性已得到证明(Schulte，J.N.及Yarasheski，K.E.(2001)Effectsofresistancetrainingontherateofmuscleproteinsynthesisinfrailelderlypeople.Int.J.SportNutr.Exerc.Metab.11增刊S111腸820;WalkerKS等人，(2004)ResistancetrainingaltersplasmamyostatinbutnotIGF-1inhealthymen.MedSciSportsExerc.36(5):787-93)。举例而言，肌肉生长抑制素水平的表达会随年龄而增加，且增加的肌肉长抑制素表达亦显示会促成HIV-感染患者的肌肉消瘦(Gonzalez-cadavid等人，(1998)OrganizationofthehumanmyostatingeneandexpressioninhealthymenandHIV-infectedmenwithmusclewasting.PNAS95:14938-4321)。此外，在老年群体中发现肌肉生长抑制素水平升高(YarasheskiKE等人，(2002)Serummyostatin國immunoreactiveproteinisincreasedin60-92yearoldwomenandmenwithmusclewasting.JNutr.HealthAging.6(5):343-8)。肌肉生长抑制素亦会影响骨质量，因为缺乏肌肉生长抑制素的小鼠具有增加的骨矿物质密度(Hamrick等人，(2003)BoneArchitectureandDiscDegenerationintheLumbarSpineofMiceLackingGDF-8(Myostatin).J.OrthopaedicRes.21:1025-1032(及其中的参考文献))。业已显示抗循环性肌肉生长抑制素的抗体会增加2型糖尿病鼠模型中的肌肉质量及增进葡萄糖自身稳定作用。藉由腹膜内(ip)注射中和抗体来抑制肌肉生长抑制素可增加肥胖糖尿病小鼠中骨駱肌质量、降低空腹血糖并改良葡萄糖敏感性(LiX.等人(2002)Inhibitionofmyostatinincreasesmusclemassandimprovesglucosesensitivityinobese,diabeticmice.Poster#224，KeystoneSymposia:DiabetesMellitus:MolecularMechanisms,GeneticsandNewTherapies)。此外，已知Ay/a小鼠会发展出胰岛素抗性且可作为2型糖尿病模型。当藉由删除肌肉生长抑制素基因座而使Ay/a小鼠缺乏肌肉生长抑制素时，它们具有正常的喂食葡萄糖及胰岛素含量，及在外源性葡萄糖加载之后，相对于正常AVa小鼠，显著降低的葡萄糖水平(McPherron等人(2002)J.Clin.Invest.109:595-601)。鉴于与肌肉生长抑制素相关的有害肌肉、骨及代谢性缺陷，急需作为对肌肉生长抑制素呈特异性且藉由降低肌肉生长抑制素活性来预防或治疗病症的治疗剂的抗体，以及作为识别需要治疗以降低肌肉生长抑制素活性的个体的诊断剂的抗体。发明概要本发明提供抗肌肉生长抑制素抗体、编码该抗体的核酸、用于产生该抗体的栽体及宿主细胞、包含该抗体的组合物和药盒以及制备及使用该抗体的方法。以下标号段落中所述的本发明的各种实施方案包括但不限于此。1.一种特异性结合肌肉生长抑制素的人类，嵌合或人源化单克隆抗体或其抗原结合部分。2.如段落l的单克隆抗体或抗原结合部分，其中该肌肉生长抑制素为人类肌肉生长抑制素。3.如段落l的单克隆抗体或抗原结合部分，其中该抗体或部分结合肌肉生长抑制素较GDFll的选择性为至少50倍。4.如段落3的单克隆抗体或抗原结合部分，其中该抗体或部分抑制肌肉生长抑制素结合至活化素I型或II型受体。5.如段落l的单克隆抗体或抗原结合部分，其中该抗体或其部分具有至少一种选自由以下各性质组成的组的性质(a)与选自由1一116一1;1—136一3;1—257一1;1一46一1;2—112—1;1—314—1;l一66一1;2—43—1;2—177一1;1—132一1;1一268一1;2—112一K;1—116_1L-Q45K;1257—1L-L21I;1—314一1H-T92A;1一46一1H-L81M;2一112一1H-I12V;2一112一1L誦F58I;2一112—1L画I85V;2—112—1H-L81M，L-F58I;2—112—1H國L81M，L画I85V及2—112—1H-L81M，L-F58I,I85V组成的组的抗体竟争结合至肌肉生长抑制素；(b)结合至与选自由1—116—1;1—136—3;1—257_1;1—46—1;2_112—1;1—3141;1—66一1;2—43_1;2_177_1;1_132一1;1268—1;2112K;1—116一1L誦Q45K;1257—1L-L21I;1314一1H-T92A;1—46—1H-L81M;2_1121H-I12V;2112—1L誦F58I;2—112—1L-I85V;2—1121H-L81M，L-F58I;2—112—1H-L81M，L-I85V及2—112—1H-L81M，L-F58I,I85V组成的组的抗体相同的肌肉生长抑制素表位；(c)以与选自由1116—1;1136—3;1—257—1;1—46—1;2—112—1;1—314—1;1—66—1;2—43—1;2177—1;1—132—1;1—268—1;2112—K;1—116_1L-Q45K;1257_1L-L21I;13141H國T92A;146—1H-L81M;2—112_1H-I12V;2112—1L-F58I;2—112_1L-I85V;2112—1H-L81M，L画F58I;2—1121H-L81M，L-I85V及2—112—1H-L81M，L-F58I,I85V组成的组的抗体实质上相同的Ko结合至肌肉生长抑制素；及(d)以与选自由1—116_1;1—136_3;1—257_1;1_46—1;2—112—1;1_314—1;1—66—1;2—43—1;2_177—1;1—132—1;1—268—1;2—112—K;1_116—1L画Q45K;1_257_1L-L21I;1—3141H-T92A;1_46—1H-L81M;21121H曙I12V;2—112—1L誦F58I;2_112_1L-I85V;2112—1H-L81M，L-F58I;2_112—1H-L81M，L画I85V及2—112_1H-L81M，L謂F581，I85V组成的组的抗体实质上相同的解离速率(offrate)结合至肌肉生长抑制素。6.—种单克隆抗体或其抗原结合部分，包含(a)CDR组CDRl、CDR2及CDR3，其按顺序一起，在氨基酸序列上与包括于SEQIDNO:45、49、53、57，61、65、69，73、77、81、85及118中任一个所示的氨基酸序列中的重链CDRCDR1、CDR2及CDR3，按顺序一起，至少90%—致；(b)CDR组CDRl、CDR2及CDR3，其按顺序一起，在氨基酸序列上与包括于SEQIDNO:47、51、55、59、63、67、71、75，83、87及120中任一个所示的氨基酸序列中的轻链CDRCDR1、CDR2及CDR3，按顺序一起，至少90%—致；或(c)(a)中的第一CDR组与(b)中的第二CDR组。7.如段落l的单克隆抗体或其抗原结合部分，其中该抗体包含重链CDRCDR1、CDR2及CDR3，其按顺序一起，在氨基酸序列上与包括于SEQIDNO:45、49，53、57、61、65、69、73、77、81、85及118中任一个所示的氨基酸序列中的重链CDRCDR1、CDR2及CDR3，按顺序一起，至少90%—致。8.如段落l的单克隆抗体或其抗原结合部分，其中该抗体包含轻链CDRCDR1、CDR2及CDR3，其按顺序一起，在氨基酸序列上与包括于SEQIDNO:47、51、55、59、63、67、71、75、83、87及120中任一个所示的氨基酸序列中的轻链CDRCDR1、CDR2及CDR3，按顺序一起，至少90%—致。9.如段落l的单克隆抗体或抗原结合部分，其中该抗体或抗原结合部分包含发现于SEQIDNO:45、49、53、57、61、65、69、73、77、81，85及118任一个中的重链CDR1、CDR2及CDR3序歹'J。10.如段落l的单克隆抗体或抗原结合部分，其中该抗体或抗原结合部分包含发现于SEQIDNO:47、51、55、59、63、67，71，75、79、83、87及120任一个中的轻链CDR1、CDR2及CDR3序歹'j。11.如段落1的单克隆抗体或抗原结合部分部分，其中该抗体或部分包含利用人类VH1-02基因、人类VH3-21基因或人类VH3-23基因的重链。12.如段落1的单克隆抗体或抗原结合部分，其中该抗体或部分包含利用人类VKL2基因、人类VKA3基因或人类VKA30基因的轻链。13.如段落1的单克隆抗体，其包含在氨基酸序列上与SEQIDNO:2、6、10、14、18、22、26、30、34、38、42或115中任一个的Vh域至少90%—致的Vh域。14.如段落1的单克隆抗体，其包含在氨基酸序列上与SEQIDNO:4、8，12、16、20、24、28、32、36、40、44或117中任一个的Vl域至少90%—致的Vl域。15.如段落1的特异性结合肌肉生长抑制素的单克隆抗体或抗原结合部分，其中(a)该重链包含选自由1_116—1;1—136—3;1257—1;1—46—1;21121;1_3141;1—66—1;2—43—1;2—177—1;1—1321;12681;2一112一K;1—116—1L-Q45K;1257—1L-L21I;1314一1H画T92A;1—46—1H-L81M;2112一1H-I12V;2112—1L画F58I;2一112一1L-I85V;2—1121H-L81M，L-F58I;21121H画L81M，L國I85V及2112—1H-L81M，L-F581，I85V组成的组的抗体的重链CDR1、CDR2及CDR3氨基酸序列；(b)该轻链包含选自由1—116—1;1—136—3;1—257—1;1—46—1;2一112一1;1—314—1;1_66一1;2—43—1;2_177一1;1一132」；1_268一1;2一112一K;1—116一1L画Q45K;1257—1L-L21I;1—314一1H画T92A;1_46—1H-L81M;2_112—1H画I12V;2_112—1L-F58I;2—1121L-I85V;2—112—1H-L81M，L-F58I;2—112—1H-L81M，L画I85V及2—1121H-L81M，L-F58I,I85V组成的组的抗体的轻链CDR1、CDR2及CDR3氨基酸序列；或(c)该抗体包含(a)的重链与(b)的轻链。16.如段落12的单克隆抗体，其进一步包含在氨基酸序列上与SEQIDNO:4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44或117中任一个的可变域至少90%—致的Vl域。17.—种选自由以下各抗体组成的组的单克隆抗体(a)包含SEQIDNO:的抗体；(b)包含SEQIDNO:的抗体；(c)包含SEQIDNO:列的抗体；(d)包含SEQIDNO:列的抗体；(e)包含SEQIDNO:列的抗体；(f)包含SEQIDNO:列的抗体；(g)包含SEQIDNO:列的抗体；(h)包含SEQIDNO:列的抗体；(i)包含SEQIDNO:列的抗体(j)包含SEQIDNO:列的抗体；(k)包含SEQIDNO:2及SEQIDNO:4中所列的氨基酸序列6及SEQIDNO:8中所列的氨基酸序列10及SEQIDNO:12中所列的氨基酸序16中所列的氨基酸序20中所列的氨基酸序24中所列的氨基酸序28中所列的氨基酸序32中所列的氨基酸序36中所列的氨基酸序40中所列的氨基酸序44中所列的氨基酸序14及SEQIDNO:18及SEQIDNO:22及SEQIDNO:26及SEQIDNO:30及SEQIDNO:34及SEQIDNO:38及SEQIDNO:42及SEQIDNO:列的抗体；及(1)包含SEQIDNO:115及SEQIDNO:117中所列的氨基酸序列的抗体。18.—种选自由以下各物组成的组的单克隆抗体或其抗原结合部分(a)包含SEQIDNO:2及SEQIDNO:4中所列的可变域氨基酸序列的抗体或抗原结合部分；(b)包含SEQIDNO:6及SEQIDNO:8中所列的可变域氨基酸序列的抗体或抗原结合部分；(c)包含SEQIDNO:10及SEQIDNO:12中所列的可变域氨基酸序列的抗体或抗原结合部分；(d)包含SEQIDNO:14及SEQIDNO:16中所列的可变域氨基酸序列的抗体或抗原结合部分；(e)包含SEQIDNO:18及SEQIDNO:20中所列的可变域氨基酸序列的抗体或抗原结合部分；(f)包含SEQIDNO:22及SEQIDNO:24中所列的可变域氨基酸序列的抗体或抗原结合部分；(g)包含SEQIDNO:26及SEQIDNO:28中所列的可变域氨基酸序列的抗体或抗原结合部分；(h)包含SEQIDNO:30及SEQIDNO:32中所列的可变域氨基酸序列的抗体或抗原结合部分；(i)包含SEQIDNO:34及SEQIDNO:36中所列的可变域氨基酸序列的抗体或抗原结合部分；(j)包含SEQIDNO:38及SEQIDNO:40中所列的可变域氨基酸序列的抗体或抗原结合部分(k)包含SEQIDNO:42及SEQIDNO:44中所列的可变域氨基酸序列的抗体或抗原结合部分；及(1)包含SEQIDNO:115及SEQIDNO:117中所列的可变域氨基酸序列的抗体或抗原结合部分。19.一种包含第一CDR序列组及第二CDR序列组的单克隆抗体或其抗原结合部分，该第一CDR序列组包含第一CDR1、第一CDR2及第一CDR3且该第二CDR序列组包含第二CDR1、第二CDR2及第二CDR3,其中该第一CDR組及该第二CDR组各自按顺序一起，与分别以下序列的CDR1、CDR2及CDR3序歹'J，按顺序一起，具有至少90%的一致性(a)SEQIDNO:2及SEQIDNO:4;(b)SEQIDNO:6及SEQIDNO:8;(c)SEQIDNO:10及SEQIDNO:12;(d)SEQID緣14及SEQIDNO:16;(e)SEQIDNO:18及SEQIDNO:20;(f)SEQIDNO:22及SEQIDNO:24;(g)SEQIDNO:26及SEQIDNO:28;(h)SEQIDNO:30及SEQIDNO:32;(i)SEQIDNO:34及SEQIDNO:36;(j)SEQIDNO:38及SEQIDNO:40;(k)SEQIDNO:42及SEQIDNO:44;及(1)SEQIDNO:115及SEQIDNO:117。20.一种包含第一CDR序列组及第二.CDR序列组的单克隆抗体或其抗原结合部分，该第一CDR序列组包含第一CDR1、第一CDR2及第一CDR3且该第二CDR序列组包含第二CDR1、第二CDR2及第二CDR3，其中该第一CDR组及该第二CDR组各自分别为以下序列的按顺序一起的CDR1、CDR2及CDR3序歹'J:(a)SEQIDNO:2及SEQIDNO:4;6及SEQIDNO:8;10及SEQIDNO:12;14及SEQIDNO:16;18及SEQIDNO:20;22及SEQIDNO:24;26及SEQIDNO:28;30及SEQIDNO:32;34及SEQIDNO:36;38及SEQIDNO:40;42及SEQIDNO:44:及115及SEQIDNO:117。21.—种特异性结合肌肉生长抑制素的单克隆抗体，其包含SEQIDNO:115中所列的重链氨基酸序列及SEQIDNO:117中所列的轻链氨基酸序列。22.—种包含SEQIDNO:115及SEQIDNO:117中所含的可变区的单克隆抗体或其抗原结合部分。23.—种特异性结合肌肉生长抑制素的单克隆抗体或其抗原结合部分，其包含SEQIDNO:115及SEQIDNO:117中所含的CDRCDR1、CDR2及CDR3。24.—种单克隆抗体或其抗原结合部分，该单克隆抗体或抗原结合部分结合至肌肉生长抑制素的肽1及肽5部分，其中肽l包含SEQIDNO:103的氨基酸序列且肽5包含SEQIDNO:107的氨基酸序列。25.—种由具有选自由PTA画6566、PTA-6567、PTA-6568、PTA画6569、PTA國6570，PTA-6571、PTA画6572、PTA-6573、PTA-6574、PTA-6575及PTA-6576组成的组的ATCC保藏指定编号的细胞所产生的抗体。26.—种包含如段落1至25中任一段落的抗体或抗原结合部分及药学上可接受的载体的药物组合物。27.如段落26的药物组合物，其进一步包含至少一种治疗剂。28.—种方法，包括将如段落l至25中任一段落的抗体或抗原结合部分或如段落26的药物组合物投予该受检者的步骤，其中该抗体、抗原结合部分或药物组合物抑制肌肉生长抑制素活性，其中该受检者需要增加肌肉质量、促进骨格肌发育、治疗肌肉萎缩(musclewasting)病状或增强骨骼肌生长。29.—种产生如段落1至25中任一段落的抗体或抗原结合部分或该抗体或该抗原结合部分的重链或轻链的分离细胞系。30.—种包含编码如段落1至25中任一段落的抗体的重链或其抗原结合部分或轻链或其抗原结合部分的核苷酸序列的分离核酸分子。31.—种包含如段落30的核酸分子的栽体，其中该载体可选地包含与该核酸分子操作性连接的表达控制序列。32.—种包含如段落31的载体或如段落30的核酸分子的宿主细胞。33.—种产生抗肌肉生长抑制素抗体或其抗原结合部分的方法，其包含在适宜的条件下培养如段落32的宿主细胞或如段落29的细胞系并回收该抗体或抗原结合部分。34.—种染色体上或染色体外携带如段落30的核酸的非人类转基因生物体，其中该非人类转基因生物体表达该核酸。35.—种分离特异性结合至肌肉生长抑制素的抗体或其抗原结合部分的方法，其包括将该抗体自如段落34的非人类转基因生物体中分离的步骤。36.—种以特异性结合至肌肉生长抑制素的抗体或其抗原结合部分治疗有此需要的受检者的方法，其包括以下步骤(a)将有效量的如段落30的分离核酸分子投予该受检者；及(b)表达该核酸分子。37.—种产生特异性结合至肌肉生长抑制素的人类单克隆抗体的方法，其包括以下步骤(a)以肌肉生长抑制素、肌肉生长抑制素的免疫原性部分或表达肌肉生长抑制素的细胞或组织免疫能够产生人类抗体的非人类转基因动物；(b)使该非人类转基因动物产生对肌肉生长抑制素的免疫反应；(c)自该非人类转基因动物中分离B淋巴细胞；及(d)自该分离的B淋巴细胞中分离特异性结合至肌肉生长抑制素的单克隆抗体。38.—种由段落37的方法所产生的分离的抗体。39.—种抑制肌肉生长抑制素结合至表达活化素II型或IIB型受体的细胞的方法，其包括将该肌肉生长抑制素与如段落1至25中任一段落的抗体或抗原结合部分接触，其中该抗体或抗原结合部分抑制肌肉生长抑制素活性。40.—种增加成肌细胞增殖的方法，其包括将包含成肌细胞及肌肉生长抑制素的组合物与如段落1至25中任一段落的抗体或抗原结合部分接触，其中该抗体或抗原结合部分抑制肌肉生长抑制素活性。41.一种方法，包括将如段落l至25中任一段落的抗体或其抗原结合部分投予受检者，其中该抗体或抗原结合部分抑制肌肉生长抑制素活性，其中该受检者需要改良葡萄糖自身稳定(glucosehomeostasis);降低脂肪质量；增强胰岛素敏感性；改良肾功能；降低脂肪积累；治疗、预防或抑制特征为骨损失的疾病或状况，该疾病或状况包括骨质疏松症、骨质减少症、骨关节炎及骨折；治疗代谢性综合症；或在该受检者正经历糖皮质激素或类固醇激素治疗期间遏制因糖皮质激素或类固醇激素的持续投予所导致的肌肉萎缩。42.—种降低有此需要的受检者中肌肉生长抑制素活性的方法，其包括将如段落1至25中任一段落的单克隆抗体或其抗原结合部分投予该受检者的步骤，其中该单克隆抗体或抗原结合部分抑制肌肉生长抑制素活性。43.—种逆转有此需要的受检者中年龄相关的肌肉质量下降的方法，其包括将如段落l至25中任一段落的抗体或抗原结合部分投予该受检者的步骤，其中该抗体或抗原结合部分抑制肌肉生长抑制素活性。44.一种增加有此需要的受检者中成肌细胞增殖及分化的方法，其包括将如段落1至25中任一段落的抗体或抗原结合部分投予该受检者的步骤，其中该抗体或抗原结合部分抑制肌肉生长抑制素活性。45.—种减少有此需要的受检者中由肌肉生长抑制素诱导的活化素IIA型或IIB型膜受体介导的细胞信号转导(cellsignalling)的方法，其包括将如段落l至25中任一段落的抗体或抗原结合部分投予该受检者的步骤，其中该抗体或抗原结合部分抑制肌肉生长抑制素活性。46.—种降低有此需要的受检者中肌肉生长抑制素介导的活化素I型膜受体活化的方法，其包括将如段落1至25中任一段落的抗体或抗原结合部分投予该受检者的步骤，其中该抗体或抗原结合部分抑制肌肉生长抑制素活性。47.—种降低有此需要的受检者中肌肉生长抑制素介导的一或多种选自由Smad2及Smad3组成的组的R-smad蛋白磷酸化的方法，其包括将如段落1至18中任一段落的抗体或抗原结合部分投予该受检者的步骤，其中该抗体或抗原结合部分抑制肌肉生长抑制素活性。48.—种增强有此需要的受检者中选自由myoD、myf5及肌细胞生成素组成的组的基因的表达的方法，其包括将如段落l至25中任一段落的抗体或抗原结合部分投予该受检者的步骤，其中该抗体或抗原结合部分抑制肌肉生长抑制素活性。49.一种在有此需要的牛、猪、羊、鸡、火鸡、马、鱼、狗及猫中促进肌肉生长、增加重量或帮助预防虚弱(frailty)的方法，其包括将如段落1至25中任一段落的抗体或抗原结合部分投予该受检者的步骤，其中该抗体或抗原结合部分抑制肌肉生长抑制素活性。50.—种选自由以下各物组成的组的单克隆抗体或其抗原结合部分(a)包含SEQIDNO:45及SEQIDNO:47中所列的可变域氨基酸序列的抗体或其抗原结合部分；(b)包含SEQIDNO:49及SEQIDNO:51中所列的可变域氨基酸序列的抗体或其抗原结合部分；(c)包含SEQIDNO:53及SEQIDNO:55中所列的可变域氨基酸序列的抗体或其抗原结合部分；(d)包含SEQIDNO:57及SEQIDNO:59中所列的可变域氨基酸序列的抗体或其抗原结合部分；(e)包含SEQIDNO:61及SEQIDNO:63中所列的可变域氨基酸序列的抗体或其抗原结合部分；(f)包含SEQIDNO:65及SEQIDNO:67中所列的可变域氨基酸序列的抗体或其抗原结合部分；(g)包含SEQIDNO:69及SEQIDNO:71中所列的可变域氨基酸序列的抗体或其抗原结合部分；(h)包含SEQIDNO:73及SEQIDNO:75中所列的可变域氨基酸序列的抗体或其抗原结合部分；(i)包含SEQIDNO:77及SEQIDNO:79中所列的可变域氨基酸序列的抗体或其抗原结合部分；(j)包含SEQIDNO:81及SEQIDNO:83中所列的可变域氨基酸序列的抗体或其抗原结合部分；及(k)包含SEQIDNO:85及SEQIDNO:87中所列的可变域氨基酸序列的抗体或其抗原结合部分及(1)包含SEQIDNO:118及SEQIDNO:120中所列的可变域氨基酸序列的抗体或其抗原结合部分。51.—种治疗有此需要的受检者中代谢性综合症的方法，其包括将如段落1至25中任一段落的抗体或抗原结合部分投予该受检者的步骤，其中该抗体或抗原结合部分抑制肌肉生长抑制素活性。52.—种哺乳动物宿主细胞系，其包含编码与抗体或其抗原结合部分竟争结合至肌肉生长抑制素的人类、嵌合或人源化单克隆抗体的重链及轻链的多核苷酸，其中该抗体或其部分具有至少一种选自由以下各性质组成的组的性质(a)与选自由1—116—1;1—136—3;1—257—1;1—46—1;2—112—1;1—314」；1—661;2—43—1;2—177—1;1—132—1;1268—1;2—112K;1—116—1L-Q45K;1—257—1L陽L21I;1314—1H-T92A;1—46—1H-L81M;2—112_1H-I12V;2—112—1L-F58I;2—112—1L画I85V;2—112—1H画L81M，L-F58I;2—112_1H-L81M，L曙I85V及2—112—1H-L81M,L画F581，I85V组成的组的抗体竟争结合至肌肉生长抑制素；(b)结合至与选自由1一116一1;1—136—3;1—257—1;1_46_1;2一112一1;1—314—1;1—66—1;2—43一1;2—177」；1—132—1;1—268—1;2112一K;1—116—1L-Q45K;1—257—1L-L21I;1314—1H-T92A;1—46—1H陽L81M;2—112—1H-I12V;2—112—1L-F58I;2—112—1L國I85V;2—112—1H-L81M，L-F58I;2—112—1H画L81M，L-I85V及2—112_1H-L81M，L-F58I,I85V组成的组的抗体相同的肌肉生长抑制素表位；(c)以与选自由1—116—1;1_136—3;1—257」;1_46—1;2—112一1;13141;166—1;243—1;2—177—1;1_132—1;1—268—1;2—112—K;1—116—1L誦Q45K;1257—1L-L21I;1—314—1H-T92A;1一46—1H画L81M;2_112_1H-I12V;2一112一1L-F58I;2一112一1L-I85V;2—112—1H画L81M，L國F58I;2—112—1H-L81M，L國I85V及2—112一1H曙L81M;L國F581，I85V组成的组的抗体实质上相同的Ko结合至肌肉生长抑制素；及(d)以与选自由1—116—1;1—136一3;1—257一1;1—46一1;2一112一11—314—1;1_66一1;2一43一1;2—177—1;1一132一1;1268—1;2—112—K1_116—1L-Q45K;1_257—1L-L21I;1—314_1H-T92A;1_46—1H-L81M2—112—1H-I12V;2—112一1L國F58I;2—112一1L-I85V;2一112一1H國L81M，L-F58I;21121H-L81M，L-I85V及2—112—1H-L81M;L國F581,I85V组成的组的抗体实质上相同的解离速率结合至肌肉生长抑制素。53.—种哺乳动物宿主细胞系，其包含编码与包含以下各物的抗体竟争结合至肌肉生长抑制素的单克隆抗体或其抗原结合部分的重链及轻链的多核苷酸(a)利用人类VH1-02基因、人类VH3-21基因或人类VH3-23基因的重链；及(b)利用人类L2基因、人类A3基因或人类A30基因的轻链。54.—种哺乳动物宿主细胞系，其包含编码具有与杂交瘤细胞系结合部分的重链及轻链的多核苷酸，该杂交瘤细胞系具有选自由PTA-6566、PTA-6567、PTA-6568、PTA國6569、PTA-6570、PTA-6571、PTA-6572、PTA曙6573、PTA-6574、PTA-6575及PTA-6576组成的组的ATCC保藏指定编号。55.—种哺乳动物宿主细胞系，其包含编码具有与杂交瘤细胞所产生的抗体相同的氨基酸序列的抗体的多核苷酸，该杂交瘤细胞具有选自由PTA-6566、PTA-6567、PTA-6568、PTA-6569、PTA-6570、PTA-6571、PTA-6572、PTA画6573，PTA-6574、PTA-6575及PTA-6576组成的组的ATCC保藏指定编号。56.—种方法，包括在如段落52至55中任一段落的该哺乳动物宿主细胞系中表达该人类单克隆抗体并回收该人类单克隆抗体。57.—种选自由ATCC保藏指定编号PTA-6566、PTA-6567、PTA-6568、PTA-6569、PTA-6570、PTA画6571、PTA-6572、PTA-6573、PTA-6574、PTA-6575及PTA-6576组成的组的杂交瘤细胞系。58.—种包含编码人类、嵌合或人源化单克隆抗体的重链及轻链的多核苷酸的哺乳动物宿主细胞系，其中该抗体或其部分具有至少一种选自由以下各性质组成的组的性质(a)与选自由1—116—1;1—136—3;1—257_1;1一46一1;2—112—1;1一314一1;1一66—1;2—43_1;2一177一1;1一132一1;1—268一1;2—112一K;1—116—1L画Q45K;1_257—1L-L21I;1—314—1H-T92A;1—46—1H画L81M;2—112一1H-I12V;2112—1L-F58I;2112—1L-I85V;2112—1H-L81M,L-F58I;2—112—1H-L81M,L-I85V及2—112—1H画L81M，L-F58I,I85V组成的组的抗体竟争结合至肌肉生长抑制素；(b)结合至与选自由1一116一1;1—136—3;1—257—1;1—46—1;2—112—1;1—314_1;1—66—1;243—1;2—177—1;1—132—1;1268—1;2—112K;11161L-Q45K;1257—1L-L21I;13141H國T92A;1—46一1H画L81M;2112—1H画I12V;21121L-F58I;2112—1L画I85V;2—1121H-L81M，L-F58I;2—112—1H-L81M，L國I85V及2—112—1H-L81M，L-F58I,I85V组成的组的抗体相同的肌肉生长抑制素表位；(c)为具有与杂交瘤细胞所产生的抗体相同的氨基酸序列的抗体，所述杂交瘤细胞具有选自由以下各编号组成的组的ATCC保藏指定编号PTA-6566、PTA-6567、PTA-6568、PTA國6569、PTA-6570、PTA-6571、PTA-6572、PTA-6573、PTA國6574、PTA-6575及PTA-6576;及(d)为选自由ATCC保藏指定编号PTA-6566、PTA-6567、PTA-6568、PTA-6569、PTA-6570，PTA-6571、PTA-6572、PTA-6573、PTA-6574、PTA-6575及PTA-6576组成的组的杂交瘤细胞系。附图简单说明图l展示肌肉生长抑制素反应性报导基因试验的结果。如图所示，中和性抗肌肉生长抑制素抗体在A204细胞中抑制肌肉生长抑制素诱导的萤光素酶活性。人类抗体变异体1—116—1L_Q45K;1_257_1L_L21I;1_3141H-T92A及2—112—1H-I12V，L國F581，I85V将萤光素酶活性抑制至与野生型抗体相同的程度。图2展示L6AuroraP-内酰胺酶试验的结果。如图所示，中和性抗肌肉生长抑制素抗体在L6大鼠成肌细胞中抑制肌肉生长抑制素诱导的(3-内酰胺酶活性。人类抗体变异体1—116—1L-Q45K;1_257-1L-L21I;1—314—1H國T92A及2—112—1H-I12V，L-F58I,I85V将P-内酰胺酶活性抑制至与野生型抗体相同的程度。图3展示Western印迹法的结果。如图所示，根据Western印迹法，本发明的中和性抗肌肉生长抑制素抗体在HepG2细胞中抑制肌肉生长抑制素诱导的smad2磷酸化。图4展示myf5mRNA表达试验的结果。(A)中和性抗肌肉生长抑制素抗体1—268—1、2—177—1及2—112—1在C2C12小鼠成肌细胞中援救了由肌肉生长抑制素所抑制的myf5基因表达，而非中和性抗体1—159—l则不能。Myf5mRNA水平由TaqManPCR检测。(B)1—116—1以剂量依赖性方式援救了myf5基因表达。图5展示C2C12肌肉细胞分化试验的结果。(A)中和性抗肌肉生长抑制素抗体2—43—1、1—314—1及1—257_1在C2C12小鼠肌肉细胞中援救了肌肉生长抑制素阻断的肌肉分化。使用胚胎肌球蛋白重链(MHC)蛋白水平作为标志以测量C2C12分化。(B)抗体2—112_1、1—46—1及1一116一1援救了肌肉生长抑制素阻断的C2C12肌肉分化。图6(AH兌明用于测试抗肌肉生长抑制素抗体结合的自成熟GDF8(SEQIDNO:89)所产生的肽。小写字母形式的氨基酸为不同于GDF11的氨基酸。(B)肽结合的总结。如图所示，某些抗体不结合至该肽中的任何肽。某些抗体结合至非毗邻的肽。(C)预测的GDF8结构，并图解了人类抗肌肉生长抑制素抗体的肽结合。使用可经由ExPASy网站伺月良器或程序DeepView(SwissPdb-Viewer)获得的全自动蛋白质结构同源性建模伺服器SWISS-MODEL产生GDF8结构。预测结构中缺少开头7个氨基酸。成熟GDF8为同型二聚体蛋白。仅展示一个亚单位。本文所公开的抗体结合至同型二聚体形式的GDF8。如图所示，人类单克隆抗体2—43_1、2_112—1及2_177—1结合至肽1和肽5两者。肽1与肽5在空间上接近，但在一级结构中不是。图7展示肽1-11的氨基酸序列及对应序列识别符(SEQIDNO103-113)。图8描绘表位分组(binning)。使用BIAcoreTM3000仪器以交图。将抗体描述为标记的框。一个圆團中的抗体与重叠圆圏中的抗体竟争。举例而言，抗体1—46—1与抗体1_136—3竟争，但抗体1—46—1不与抗体1—268_1竟争。当两种或两种以上抗体在同一圆團中时，无法区别其各自的结合。图9展示用于测试本发明的人类抗肌肉生长沉淀素抗体沉淀成熟GDF8及成熟GDF8/前肽潜在复合物的能力的免疫沉淀研究的结果。使用含有经GDF8转染的293T细胞的条件培养基。如图所示，抗体2—112—1、2—43—1及2—177—1沉淀成熟GDF8、成熟GDF8/前肽复合物及未经加工的GDF8;抗体1—66—1沉淀成熟GDF8及成熟GDF8/前肽复合物；没有其他抗体沉淀成熟GDF8、前肽或未经加工的GDF8。泳道4为1/10培养基加载对照，且泳道7为仅具有培养基的免疫沉淀对照。图10展示用于测试本发明的抗肌肉生长沉淀素抗体沉淀来自小鼠血清的成熟GDF8的能力的免疫沉淀研究的结果。如图所示，抗体2—112—1、2—43—1及2—177—1沉淀来自小鼠血清的成熟GDF8，而抗体1—116—1及1_66—1则不能。图11为成熟人类GDF8与GDF11的序列比对。成熟GDF8(SEQIDNO:89)与GDF11(SEQIDNO:90)享有约卯％—致的氨基酸序列。成熟GDF8及GDF11均形成同型二聚体。成熟GDF8或GDF11均具有9个半胱氨酸，其形成4个内部二硫键及1个分子间二疏键。如图所示，以相同圆点或加号标记彼此形成二硫键的半胱氨酸。以星号标记形成分子间二硫键的1个半胱氨酸(cys73)。使用SWISS-MODEL预测GDF8结构(参见图6C)。图12为总结体外试验数据的表。图13为总结基因用法(geneusage)、表位分组(binning)及肽结合的表。图14及15展示与栽体相比，对于腓肠肌-遮肌(pantaris)-比目鱼肌(sloeus)(GPS)、胫骨前肌(TA)及四头肌(Quads)肌肉，在以抗肌肉生长抑制素抗体活体内处理之后对小鼠肌肉质量的效应。图16展示在以抗肌肉生长抑制素抗体(2_112_K)活体内处理之后对SCID小鼠的肌肉重量及肌力的效应。图17说明在以各种剂量的抗肌肉生长抑制素抗体(2—112一K)活体内处理之后对SCID小鼠的肌肉重量的效应。图18为各种剂量的抗肌肉生长抑制素抗体(2_112_K)及其对肌肉重量的效应的剂量(A)反应分析及浓度(B)反应分析。图19为抗体2112—1(重链SEQIDNO:77;轻链SEQIDNO:79)与2—112—K(重链SEQIDNO:118;轻链SiQIDNO:120)的重链和轻链可变区的比对。图20展示与载体相比，对于腓肠肌-遮肌-比目鱼肌(GPS)、胫骨前肌(TA)及四头肌(Quads)肌肉(图20A中)及腹股沟、附睾及腹部脂肪垫质量(图20B中)，在以可的松和抗肌肉生长抑制素抗体(2—112—K)活体内处理之后对小鼠的肌肉质量(A)及脂肪质量(B)的效应。发明详述定义及通用技术除非本文另有定义，否则与本发明相关的所用科学及技术术语应具有本领域技术人员通常理解的涵义。此外，除非上下文另有要求，否则单数形式术语应包括复数形式且复数形式术语应包括单数形式。与本文所述的细胞及组织培养学、分子生物学、免疫学、微生物学、遗传学及蛋白质及核酸化学及杂交学相关的所用术语和这些学科的技术一般为本领域中熟知且普遍使用的那些。除非另有指明，否则本发明的方法及技术一般根据本领域中熟知的常规方法且如本说明书中通篇引用并论述的各种一般及更具体的参考文献所述加以进行。例如参见Sambrook等人，MolecularCloning:ALaboratoryManual,第二版,ColdSpringHarborLaboratoryPress,ColdSpringHarbor,N.Y.(1989)及Ausubel等人，CurrentProtocolsinMolecularBiology,GreenePublishingAssociates(1992)，及Harlow与Lane,Antibodies:ALaboratoryManual,ColdSpringHarborLaboratoryPress,ColdSpringHarbor,N.Y.(1990)，该文献以引用的方式并入本文中。如本领域中通常所完成的或如本文所述的，根据制造商说明书进行酶促反应及纯化技术。与本文所述的分析化学、合成有机化学及医学及药物化学相关的所用术语及这些化学的实验室程序及技术是本领域中熟知且普遍使用的那些。标准技术用于化学合成、化学分析、药物制备、配制及递送以及患者治疗。除非另有指明，否则以下术语应理解为具有以下含义术语"多肽，，涵盖天然或人工蛋白、蛋白片段及蛋白序列的多肽类似物。多肽可为单体的或多体的。术语"分离的蛋白，，、"分离的多肽"或"分离的抗体"为根据其起源或来源(1)与在其天然状态伴随它的天然相关组份不相关，(2)不含来自相同物种的其他蛋白，(3)由来自不同物种的细胞表达，或(4)在自然界中不存在的蛋白、多肽或抗体。因此，化学合成或在与其天"分离"的。使用本领域中熟知的蛋白纯化技术藉由分离亦可使蛋白实质上不含天然相关组份。在各种实施方案中，分离的抗肌肉生长抑制素抗体为经蛋白A纯化的抗体(例如参见实施例XVI)、由杂交瘤或其他细胞系体外合成的抗体和/或来源于转基因小鼠的人类抗肌肉生长抑制素抗体。当样品中至少约60%至75%呈现单一种类的多肽时，蛋白或多肽为"实质上纯的"、"实质上均一的，，或"经实质上纯化的"。该多肽或蛋白可为单体的或多体的。实质上纯的多肽或蛋白通常构成蛋白样品的约50%、60%、70%、80%或90%W/W，更通常为约95%且优选为99%纯度以上。蛋白纯度或均一性可由本领域中熟知的诸多方式表明，诸如对蛋白样品进行聚丙烯酰胺凝胶电泳，随后在经本领域中熟知的染色剂将凝胶染色之后目测单一多肽条带。对于某些目的而言，可使用HPLC或本领域中熟知的用于纯化的其他方式提供更高分辩率。如本文所使用的术语"非人类转基因生物体，，是指任何非人类转基因个体生物，包括非人类转基因动物、植物、细菌、原生生物或真菌。如本文所用的术语"多肽片段"是指具有氨基末端和/或羧基末端缺失的多肽，但该多肽中剩余氨基酸序列与天然存在序列中的相应位置一致。在某些实施方案中，片段为至少5、6、8或10个氨基酸长。在其他实施方案中，片段为至少14、至少20、至少50或至少70、80、90、100、150或200个氨基酸长。如本文所用的术语"多肽类似物"是指包含与氨基酸序列的一部分具有实质一致性且具有以下性质中的至少一种的节段(segment)的多肽(1)在适宜结合条件下特异性结合至肌肉生长抑制素，(2)抑制或激活肌肉生长抑制素的能力。多肽类似物相对于天然序列典型地包含保守性氨基酸替代(或插入或缺失)。类似物典型地为至少20或25个氨基酸长，优选为至少50、60、70、80、90、100、150或200个氨基酸长或更长，且常常可长达全长多肽。本发明的某些实施方案包括来自生殖系氨基酸序列、具有l、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17个替代的多肽片段或多肽类似物抗体。在某些实施方案中，抗肌肉生长抑制素抗体或其抗原结合部分的氨基酸替代为(1)降低对蛋白水解的敏感性；(2)降低对氧化的敏感性；(3)改变形成蛋白复合物的结合亲和性；及(4)赋予或修饰抑制素的那些氨基酸替代:'类似物可包括具有正常存在肽序列之外的序列的各种突变蛋白质。举例而言，可在正常存在序列中、优选在形成分子间接触的结构域之外的多肽部分中进行单或多个氨基酸替代，优选为保守性氨基酸替代。保守性氨基酸替代不应实质上改变亲本序列的结构特征，例如氨基酸置换不应改变构成亲本序列中存在的免疫球蛋白结合域的反向平行p-片层结构；或不应破坏构成亲本序列特征的其他类型二级结构。一般而言，甘氨酸及脯氨酸不用于反向平行p-片层中。本领域认可的多肽二级及三级结构的实例描述于Protdns，StructuresandMolecularPrinciples(Creighton，Ed.，W.H.Freeman及Company,NewYork(1984));IntroductiontoProteinStructure(C.Branden及J.Tooze，编，GarlandPublishing,NewYork,N.Y.(1991));及Thornton等人，Nature354:105(1991)中，该文献以引用的方式并入本文中。非肽类似物在医药工业中普遍作为具有与样板肽类似的性质的药物使用。该些类型的非肽化合物被称为"肽模拟物，，(peptidemimetics或peptidomimetics)。Fauchere,J.Adv.DrugRes.15:29(1986);Veber及Freidinger，TINS第392页(1985);及Evans等人，J.Med.Chem.30:1229(1987),该文献以引用的方式并入本文中。通常藉助于电脑化分子建模来开发这类化合物。结构上类似于治疗上有用肽的肽模拟物可用于产生等效治疗或预防效应。肽模拟物一般在结构上类似于范例多肽(paradigmpolypeptide)(意即具有所要生化性质或药理活性的多肽)，诸如人类抗体，但有一或多个肽键可选地由选自由--CH2NH.....CH2S画、一CH2CH2.....CH-CH—U'顷式及反式)、—COCH2.....CH(OH)CH2—及-CH2SO—組成的组的鍵经由本领域中熟知的方法所置换。用相同类型D-氨基酸系统性替代共有序列的一或多个氨基酸(例如D-赖氨酸替代L-赖氨酸)亦可用于产生更稳定的肽。此外，包含共有序列或实质上一致的共有序列变异的受约束肽可由本领域中已知的方法产生(Rizo及Gierasch，Ann.Rev.Biochem.61:387(1992)，其以引用的方式并入本文中)，例如通过添加能够形成使肽环化的分子内二硫桥的内部半胱氨酸残基来产生。当在本文中关于本发明提及"抗体，，时，通常应理解亦可使用其抗原结合部分。抗原结合部分与完整抗体竟争特异性结合。一般参见FundamentalImmunology,Ch.7(Paul,W.编，第2版，RavenPress,N.Y.(1989))(其以引用的方式全部并入本文中以用于所有目的)。抗原结合部分可由重组DNA技术或藉由完整抗体的酶促裂解或化学裂解来产生。某些实施方案中，抗原结合部分包括Fab、Fab'、F(ab')2、Fd、Fv、dAb及互补决定区(CDR)片段、单链抗体(scFv)、嵌合抗体、diabodies及至少含有足以赋予该多肽以特异性抗原结合的抗体一部分的多肽。成熟轻链及重链可变域自N-末端至C-末端依序包含FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3及FR4区。本文根据Kabat，SequencesofProteinsofImmunologicalInterest(NationalInstitutesofHealth,Bethesda，Md.(1987及1991))，Chothia&Lesk,J.Mol.Biol.196:901-917(1987)或Chothia等人，Nature342:878-883(1989)的定义将氨基酸指派给各结构域。如本文中所使用，由编号所指定的抗体与自相同编号的杂交瘤所获得的单克隆抗体相同。举例而言，单克隆抗体2—112为与自杂交瘤2—112或其亚克隆(诸如2—112—1、2—112—2及其类似物)所获得的抗体相同的抗体。唯一例外是1—136—3，其为不同于亚克隆1—136_1及1—136_2的杂交瘤。如本文中所使用，Fd片段意指由Vh及Ch1域组成的抗体片段；Fv片段由抗体单个臂的Vl及Vh域組成；且dAb片段(Ward等人，Nature341:544-546(1989))由Vh域組成。某些实施方案中，单体为单链抗体(scFv)，其中Vl及Vh域經由能使其成为单个蛋白链的合成连接头配对以形成单价分子。(Bird等人，Science242:423-426(1988)与Huston等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA85:5879-5883(1988))。某些实施方案中，该抗体为diabody，意即双价抗体，其中VH及VL域于单个多肽链上表达，但使用太短而不足以允许相同链上两个结构域之间配对的连接头，藉此促使该结构域与另一条链的互补域配对且产生两个抗原结合位点。(例如参见HolligerP.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA90:6444-6448(1993)，与PoljakR.J.等人，Structure2:1121-1123(1994))。某些实施方案中，可将一或多个来自本发明抗体的CDR共价或非共价地并入分子中以使其成为特异性结合至肌肉生长抑制素的免疫粘附素。该实施方案中，可将CDR作为较大多肽链的部分并入，可将其共价连接至另一多肽链，或可将其非共价地并入。此外，构架区(FR)可来源于自其获得该CDR中的一或多个的抗肌肉生长抑制素抗体之一或来源于一或多种不同的人类抗体。在具有一或多个结合位点的实施方案中，结合位点彼此之间可相同或不同。如本文所使用，术语"人类抗体"意指其中可变域及恒定域序列为人类序列的任何抗体。该术语涵盖具有来源于(意即利用)人类基因、但经改变以(例如)降低可能的免疫原性、增加亲和性、消除可能引起不当折叠的半胱氨酸等的序列的抗体。该术语涵盖在非人类细胞内重组产生的该抗体，所述细胞可赋予非人类细胞典型的糖基化。该抗体可以用如下文所述的各种方式制备。如本文所用的术语"嵌合抗体"意指包含来自两种或两种以上不同抗体的区域的抗体。在一实施方案中，嵌合抗体的CDR之一或多个是来源于人类抗肌肉生长抑制素抗体。在另一实施方案中，所有该CDR均来源于人类抗肌肉生长抑制素抗体。在另一实施方案中，将来自一种以上人类抗肌肉生长抑制素抗体的CDR组合于嵌合抗体中。举例而言，嵌合抗体可包含来自第一人类抗肌肉生长抑制素抗体的轻链的CDR1、来自第二人类抗肌肉生长抑制素抗体的轻链的CDR2及来自第三人类抗肌肉生长抑制素抗体的轻链的CDR3,且来自重链的CDR可来源于一或多种其他抗肌肉生长抑制素抗体。此外，构架区可来源于CDR中之一或多者所取自的抗肌肉生长抑制素抗体之一或来源于一或多种不同的人类抗体。在某些实施方案中，本发明的嵌合抗体为人源化抗肌肉生长抑制素抗体。本发明的人源化抗肌肉生长抑制素抗体包含一或多个构架区的氨基酸序列和/或来自一或多种本发明的抗肌肉生长抑制素抗体的恒定区的至少一部分的氨基酸序列，且进一步包含来源于非人类抗肌肉生长抑制素抗体的序列，例如CDR序列。抗体的片段或类似物或免疫球蛋白分子可由本领域技术人员遵循本说明书的教示轻易制备。片段或类似物的优选氨基末端及羧基末端存在于靠近功能域的边界处。结构域及功能域可藉由将核苷酸与/或氨基酸序列数据与公共或专利序列数据库相比较来识别。优选使用计算机化的比较方法识别在具有已知结构和/或功能的其他蛋白中存在的序列基元或所预测的蛋白构象域。折叠成已知三维结构的蛋白序列的识别方法是已知的。参见Bowie等人，Science253:164(1991)。如本文所使用的术语"表面等离子体共振"是指允许藉由例如使用BIACORETM系统(PharmaciaBiosensorAB，Uppsala,SwedenandPiscataway，N.J.)检测生物传感器基质中蛋白浓度的变化来分析实时的生物特异性相互作用的光学现象。进一步说明请参见JohnssonU.等人，Ann.Biol，Clin.51:19-26(1993);JonssonU.等人，Biotechniques11:620-627(1991);JonssonB.等人，J.Mol.Recognit.8:125-131(1995);及JohnssonB.等人，Anal.Biochem.198:268-277(1991)。术语"KD"意指特定抗体.抗原相互作用的平衡解离常数。术语"解离速率"意指特定抗体-抗原相互作用的解离速率常数。术语"表位"包括能够特异地与免疫球蛋白或T-细胞受体结合或与分子相互作用的任何蛋白质决定簇。表位决定簇一般是由分子的化学活性表面基团诸如氨基酸或碳水化合物或糖侧链所组成且一般具有特异的三维结构特征以及特异的电荷特征。表位可为"线性，，或"构象的"。在线性表位中，蛋白质与相互作用分子(诸如抗体)之间的所有相互作用点沿蛋白质的初级氨基酸序列成直线存在。在构象表位中，相互作用点跨蛋白质上彼此分开的氨基酸残基存在。据称当解离常数为《lmM、优选《100nM且最优选《10nM时，抗体被称作特异地结合抗原。某些实施方案中，Ko为lpM至500pM。其他实施方案中，KD在500pM至liiM之间。其他实施方案中，Kd在ljiM至100nM之间。其他实施方案中，Kd在100mM至10nM之间。一旦确定抗原上的期望表位，则可以例如使用本发明所述技术产生抗此表位的抗体。或者，在此探索过程中，抗体的产生及表征可阐明有关期望表位的信息。根据此信息，则可以竟争性筛检结合至相同表位的抗体。达成此目的的方法为进行交叉竟争研究以发现可互相竟争结合的抗体，例如竟争与抗原结合的抗体。基于抗体的交叉竟争来"分群"抗体的高通量方法描述于国际专利申请案第WO03/48731号中。如本文所使用，二十种常规氨基酸及其缩写遵循常规用法。参见Im咖iiology-ASynthesis(第2版，E.S.Golub与D.R.Gren,编，SinauerAssociates,Sunderland,Mass.(1991))，其以引用的方式并入本文中。如本文所提及的术语"多核苷酸"意指长度为至少10个碱基的核苷酸(核糖核苷酸或脱氧核苷酸或任一类核苷酸的修饰形式)的聚合形式。该术语包括单链及双链形式。如本文所用的术语"经分离的多核苷酸"意指基因组的、cDNA的或合成来源的多核苷酸或它们的某些组合，根据其来源该"经分离的多核苷酸"(1)不和在自然界中与该"经分离的多核苷酸"一起的多核苷酸的全部或部分连接，(2)与在自然界中其并不连接的多核苷酸操作性地连接，或(3)在自然界中并不作为较大序列的部分出现。如本文所用的术语"天然存在的核苷酸"包括脱氧核糖核苷酸及核糖核苷酸。如本文所用的术语"经修饰的核苷酸"包括具有经修饰或取代的糖基等的核苷酸。本文所提及的术语"寡核苷酸连接"包括诸如硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯、硒代磷酸酯、二硒代磷酸酯、苯胺硫代磷酸酉旨(phosphoroanilothioate)、苯胺磷酸酉旨(phosphoraniladate)、酰氨磷酸酯(phosphoroamidate)及其类似物的寡核苷酸连接。例如参见LaPlanche等人，Nucl.AcidsRes.14:9081(1986);Stec等人，J.Am.Chem.Soc.106-6077(1984);Stein等人，Nucl.AcidsRes.16:3209(1988);Zon等人，Anti-CancerDrugDesign6:539(1991);Zon等人，OligonucleotidesandAnalogues:A.PracticalApproach，第87-108页(F.Eckstein,编，OxfordUniversityPress,OxfordEngland(1991));美国专利第5,151,510号；Uhlmann及Peyman，ChemicalReviews90:543(1990)，该公开案以引用的方式并入本文中。若需要，寡核苷酸可包括检测用标记。"操作性连接的"序列包括与目的基因相邻的表达控制序列及以反式作用方式或在一定距离起作用的方式来控制目的基因的表达控制序列。如本文所用的术语"表达控制序列"意指实现与其连接的编码序列的表达及加工所必需的多核苷酸序列。表达控制序列包括适宜的转录起始序列、终止序列、启动子及增强子序列；有效RNA加工信号，诸如剪接及聚腺苷酸化信号稳定细胞质mRNA的序列；增强转译效率的序列(即Kozak共有序列)；增强蛋白质稳定性的序列；及当需要时增强蛋白质分泌的序列。该控制序列的性质视宿主生物体而不同；在原核生物中，该控制序列一般包括启动子、核糖体结合位点及转录终止序列；在真核细胞中，该控制序列一般包括启动子及转录终止序列。术语"控制序列"意欲至少包括其存在对于表达及加工为必需的所有组份，且亦可包括其存在为有利的额外组份，例如前导序列及融合伙伴序列。如本文所使用的术语"载体"意指能输送已与其连接的另一核酸的核酸分子。某些实施方案中，受体为质粒，即额外DNA节段可连接至其中的一环形双链DNA。某些实施方案中，载体为病毒载体，其中额外DNA节段可连接至病毒基因组中。某些实施方案中，载体能够在其引入其中的宿主细胞中自主复制(例如具有细菌复制起点的细菌栽体及游离型哺乳动物载体)。其他实施方案中，载体(例如非游离型哺乳动物载体)在引入宿主细胞后可整合入宿主细胞的基因组中，且藉此与宿主基因组一起得以复制。此外，某些载体能够指导其所操作性连接的基因的表达。这种栽体在本文中被称为"重组表达载体"(或简称为"表达载体")。如本文所用的术语"重组宿主细胞，，(或简称为"宿主细胞")意指重组表达载体己引入其中的细胞。应了解"重组宿主细胞"及"宿主细胞，，不仅意指特定受检者细胞，亦意指该细胞之后代。因为某些修饰由于突变或环境影响而可在后代中出现，周此该后代实际上可与母细胞不同，但仍包括于如本文所使用的术语"宿主细胞"的范畴内。本文所提及的术语"选择性杂交，，意指可检测性及特异性地结合。本发明的多核苷酸、寡核苷酸及其片段在使与非特异性核酸可察觉量的可检测结合降至最低的杂交及洗涤条件下与核酸链选择性杂交。如本领域中已知及本文中所论述的，"高严格性"或"高度严格"条件可用于达到选择性杂交条件。"高严格性"或"高度严格，，条件之一实例是在42。C的杂交温度下，于6xSSPE或SSC、50%甲酰胺、5xDenhardt，s试剂、0.5%SDS、100pg/ml变性片段化鲑鱼精子DNA的杂交緩冲液中，将多核苷酸与另一多核苷酸一起孵育12-16小时，其中一种多核苷酸可固定至固体表面诸如膜；随后在55'C下使用1XSSC、0.5%SDS的洗涤緩冲液洗涤两次。亦参见Sambrook等人，同上，第9.50-9.55页。核酸序列的上下文中术语"序列一致性百分比"意指当两个序列为了获得最大符合性而比对时两个序列中相同的残基。序列一致性比较的长度可超过至少约9个核苷酸、通常至少约18个核苷酸，更通常至少约24个核苷酸、典型地至少约28个核苷酸、更典型地至少约32个核苷酸且优选至少约36、48或48个以上的核苷酸的序列段。本领域中已知的多种不同算法可用于量测核苷酸序列一致性。举例而言，可使用WisconsinPackageVersion10.0，GeneticsComputerGroup(GCG),Madison,Wisconsin中的程序FASTA、Gap或Bestfit比较多核苷酸序列。包括例如程序FASTA2及FASTA3的FASTA提供查询序列与搜索序列之间的比对及最佳重叠区的序列一致性百分比(Pearson,MethodsEnzymol.183:63-88(1990);Pearson,MethodsMol.Biol.132:185-219(2000);Pearson,MethodsEnzymol.266:227-258(1996);Pearson,J.Mol.Biol.276:71-84(1998)，该文献以引用的方式并入本文中)。除非另有说明，否则使用特定程序或算法的预设参数。举例而言，可使用GCGVersion6.1(其以引用的方式并入本文中)中所提供的FASTA釆用其预设参数(字大小6，NOPAM因子用于计分矩阵)或Gap采用其预设参数测定核酸序列之间的序列一致性百分比。除非另有说明，否则对核苷酸序列的提及涵盖其互补序列。因此，对具有特定序列的核酸的提及应理解为涵盖具有其互补序列的其互补链。如本文所使用，术语"序列一致性百分比"与"序列同源性百分比"可互换使用。当提及核酸或其片段时，术语"实质类似性"或"实质序列类似性"意指当经过适当核苷酸插入或缺失与另一核酸(或其互补链)最佳比对时，由任何熟知的序列一致性算法(诸如如上所述的FASTA、BLAST或Gap)量测，存在至少约85%、优选至少约90%且更优选至少约95%、96%、97%、98%或99%核苷酸碱基的核苷酸序列一致性。当应用于多肽时，术语"实质一致性"意指两个肽序列当诸如以程序GAP或BESTFIT使用该程序所提供的预设间隙权重(gapweights)最佳比对时，具有至少70%、75%或80%序列一致性，优选至少90%或95%序列一致性且更优选至少97%、98%或99%序列一致性。某些实施方案中，不相同的残基位置因保守性氨基酸替代而不同。"保守性氨基酸替代"为其中氨基酸残基由具有化学性质(例如电荷或疏水性)类似的侧链R基团的另一氨基酸残基替代的氨基酸替代。一般而言，保守性氨基酸取代不实质上改变蛋白质的功能性质。在两个或两个以上氨基酸序列由于保守性替代而彼此不同的状况中，可将序列一致性百分比向上调节以进行替代的保守性质的修正。进行此调节的方式已为熟习本4页域者所熟知。例如参见Pearson,MethodsMol.Biol.243:307-31(1994)。具有化学性质类似的侧链的氨基酸群組的实例包括l)脂族侧链甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸及异亮氨酸；2)脂族-羟基侧链丝氨酸及苏氨酸；3)含酰胺侧链天冬酰胺及谷氨酰胺；4)芳族侧链苯丙氨酸、酪氨酸及色氨酸；5)碱性侧链；赖氨酸、精氨酸及组氨酸；6)酸性侧链天冬氨酸及谷氨酸；及7)含硫侧链半胱氨酸及甲硫氨酸。保守性氨基酸替代群组为缬氨酸-亮氨酸-异亮氨酸、苯丙氨酸-酪氨酸、赖氣酸-精氨酸、丙氨酸-缬氨酸、谷氨酸-天冬氨酸、及天冬酰胺-谷氨酰胺。或者，保守性置换为Gonnet等人，Science256:1443-45(1992)中所公开的PAM250对数似然矩阵中任何具有正值的改变，该文献以引用的方式并入本文中。"中度保守性"置换为PAM250对数似然矩阵中任何具有非负值的改变。典型地使用序列分析软件量测多肽的序列一致性。蛋白质分析软件使用指派给各种替代、缺失及其他修饰(包括保守性氨基酸替代)的相似度的量测来匹配序列。举例而言，GCG含有诸如"Gap，，及"Bestfit"的程序，该程序可结合该程序所指定的预设参数用于测定紧密相关多肽(诸如来自不同生物体物种的同源多肽)之间或野生型蛋白质与其突变蛋白质之间的序列同源性或序列一致性。例如参见GCGVersion6.1(UnivetsityofWisconsin,WI)。亦可4吏用FASTA并4吏用预设或推荐参数比较多肽序列，参见GCGVersion6.1。FASTA(例如FASTA2及FASTA3)提供查询序列与搜索序列之间的比对及最佳重叠区的序列一致性百分比(Pearson,MethodsEnzymol.183:63-98(1990);Pearson，MethodsMol.Biol.132:185-219(2000))。当将本发明的序列与含有大量来自不同生物体的序列的数据库进行比较时，另一优选算法为电脑程序BLAST,尤其为blastp或tblastn，其使用该程序所提供的预设参数。例如参见Altschul等人，J.Mol.Biol.215:403-410(1990);Altschul等人，NucleicAcidsRes.25:3389-402(1997)。比较同源性的多肽序列的长度一般为至少约16个氨基酸残基，通常为至少约20个残基，更通常至少约24个残基，典型地为至少约28个残基，且优选为约35个残基以上。当搜索含有来自多种不同生物体的序列的数据库时，比较氨基酸序列是优选的。如本文所使用，术语"标记，，或"经标记的"是指另一分子掺入抗体中。一实施方案中，标记为可检测标记物，例如掺入经放射性标记的氨基酸或连接生物素酰部分(biotinylmoieties)至多肽，生物素基部分可由经标记抗生物素蛋白(例如含有可以通过光学或比色法加以检测的荧光标记物或酶活性的链霉抗生物素蛋白)检测。另一实施方案中，标记或标记物可为治疗剂，例如药物缀合物或毒素。各种标记多肽及糖蛋白的方法在本领域中是已知的且可加以使用。多肽标记的实例包括(但不限于)以下各物放射性同位素或放射性核素(例如311、"C、15N、35S、90Y、"Tc、mIn、125I、131I)、荧光标记(例如FITC、罗丹明(rhodamine)、镧系磷光体)、酶标记(例如辣根过氧化物酶、P-半乳糖苷酶、萤光素酶、碱性磷酸酶)、化学发光标记物、生物素酰基团、由二级报道分子识别的预定多肽表位(例如亮氨酸拉链配对序列、二级抗体的结合位点、金属结合域、表位标签)、磁性剂(诸如钆螯合物)、毒素(诸如百日咳毒素)、紫杉酚、细胞松弛素B、短杆菌肽D、溴化乙锭、吐根素(emetine)、丝裂霉素、依托泊苷(etoposide)、tenoposide、长春新械(vincristine)、长春械(vinblastine)，秋水仙碱(colchicine)、阿霉素(doxorubicin)、柔红霉素(daunorubicin)、二幾基炭症菌素二酉同(dihydroxyanthracindione)、米托蒽敏(mitoxantrone)、光神霉素(mithramycin)、放线菌素D(actinomycinD)、l-去羟睾酮(l-dehydrotestosterone)、糖皮质激素、普鲁卡因(procaine)、四卡因(tetracaine)、利多卡因(lidocaine)、普萘洛尔(propranolol)及噪呤霉素及其类似物或同系物。某些实施方案中，以各种长度之间隔臂附着标记，以减少潜在的位阻。在本说明书及权利要求书通篇中，词语"包含(comrpise)，，或其变化形式(诸如comprises或comprising)应理解为意^未包括所宣称的整体或整体组但不排除任何其他整体或整体组。人类抗肌肉生长抑制素抗体及其表征本发明提供抗肌肉生长抑制素抗体。某些实施方案中，该抗体为人类抗体。其他实施方案中，该抗体为人源化抗体。某些实施方案中，通过免疫非人类转基因动物(例如啮齿动物)来产生人类抗肌肉生长抑制素抗体，所述非人类转基因动物基因组包含人类免疫球蛋白基因以致于该转基因动物产生人类抗体。本发明的抗肌肉生长抑制素抗体可包含人类K或人类X轻链或由此衍生的氨基酸序列。在某些包含K轻链的实施方案中，轻链可变域(VL)利用人类A30、A3或L2Vk基因。某些实施方案中，抗肌肉生长抑制素抗体的V^相对于生殖系VK氨基酸序列包含一或多个氨基酸替代、缺失或插入(添加)。某些实施方案中，抗肌肉生长抑制素抗体的VL相对于生殖系Vk氛基酸序列包含l、2、3、4或5个氨基酸替代。某些实施方案中，一或多个来自生殖系的替代在轻链的CDR区中。某些实施方案中，相对于生殖系的VK氨基酸替代处在与本文所提供抗体的V^的任一或多个中所发现的相对于生殖系的替代相同的一个或多个位置上。举例而言，本发明的抗肌肉生长抑制素抗体的Vl可含有在抗体1—257_1的VL中所发现的相对于生殖系的氨基酸替代中的一或多个。亦可存在在抗体1_116—1(其利用与抗体1—257—1相同的Vk基因)的V^中所发现的相对于生殖系的一或多个氨基酸替代。在某些实施方案中，氨基酸变化在该相同位置中之一或多个上，但包括不同于参考抗体的替代。在所有情况下，具有短划线的抗体克隆的叙述与具有圆点的相同抗体克隆等效(例如1_257_1=1.257.1)。某些实施方案中，相对于生殖系的氨基酸替代发生在一或多个与抗体1—116—1，1—136_3，1_257—1，1_46—1，2—112—1，1—314—1，1_66—1，2—43_1，2_177—1，1一132_1，1—268—1，1—116—1L-Q45K;1_257—1L-L21I;1—314—1H-T92A;1—46—1H画L81M;2—112一1H-I12V;2一112一1L-F58I;2—112—1L-I85V;2112—1H-L81M,L國F58I;2—112—1H画L81M，L画I85V或2—112—1H-L81M，L-F58I,I85V的任何VL中相对于生殖系的替代相同的位置处，但该替代可以是在该位置处相对于参考抗体中的氨基酸的保守性氨基酸替代。举例而言，若这些抗体之一中的特定位置相对于生殖系发生改变且为谷氨酸，则可在该位置用天冬氨酸替代。类似地，若在例示抗体中相对于生殖系的氨基酸替代为丝氨酸，则可在该位置保守性地用苏氨酸替代丝氨酸。保守性氨基酸替代在本申请通篇中如上进行了讨论。某些实施方案中，抗肌肉生长抑制素抗体包含选自由SEQIDNO:4、8、12、16、20、24、28、32、36、40及44组成的组的轻链氨基酸序列。其他实施方案中，轻链包含抗体1一116—1L-Q45K、1_257—1L-L211、2—112—1L-F58I、2—112—1L-I85V或2—112—1L-F58I,185V的轻链氨基酸序列。某些实施方案中，人类抗肌肉生长抑制素抗体的轻链包含抗体1—1161(SEQIDNO:4)、1136—3(SEQIDNO:12)、1—257—1(SEQIDNO:16)、1—46—1(SEQIDNO:24)、2—112—1(SEQIDNO:28)、1—314—1(SEQIDNO:20)、1_66—1(SEQIDNO:36)、2—43—1(SEQIDNO:44)、2177—1(SEQIDNO:40)、1—1321(SEQIDNO:8)或1—268—1(SEQIDNO:32)的V^氨基酸序列，或具有至多1、2、3、4或5个保守性氨基酸替代和/或总共至多3个非保守性氨基酸替代的所述氨基酸序列。其他实施方案中，人类抗肌肉生长抑制素抗体的轻链包含抗体1一116一1L曙Q45K、1—257_1L-L21I、2—1121L國F581、2一112一1L-I85V或2—112—1L-F58I,I85V的Vl氛基酸序列。某些实施方案中，轻链包含前述抗体中任一抗体从CDR1始端至CDR3末端的氨基酸序列。某些实施方案中，轻链可包含独立地选自两种或两种以上单克隆抗体的分别轻链CDR1、CDR2及CDR3区或各自具有少于3个或少于2个保守性氨基酸替代和/或总共3个或更少非保守性氨基酸替代的所述CDR区的CDR1、CDR2及CDR3区的氨基酸序列，所述两种或两种以上单克隆抗体选自1—116—1(SEQIDNO:4)、1—136—3(SEQIDNO:12)、1—257—1(SEQIDNO:16)、1—46—1(SEQIDNO:24)、2—1121(SEQIDNO:28)、1—314—1(SEQIDNO:20)、1一66一1(SEQIDNO:36)、2一43一1(SEQIDNO:44)、2_177一1(SEQIDNO:40)、1一132一1(SEQIDNO:8)或1—268—1(SEQIDNO:32)。某些实施方案中，抗肌肉生长抑制素抗体的轻链包含选自1一116—1(SEQIDNO:4)、1—136—3(SEQIDNO:12)、1_257一1(SEQIDNO:16)、1—46—1(SEQIDNO:24)、2—112—1(SEQIDNO:28)、1—314—1(SEQIDNO:20)、1_66_1(SEQID脆36)、2—43—1(SEQIDNO:44)、2一177一1(SEQIDNO:40)、1一132一1(SEQIDNO:8)或1—268—1(SEQIDNO:32)的抗体的轻链CDRl、CDR2及CDR3区或各自具有少于3个或少于2个保守性氨基酸替代和/或总共3个或更少非保守性氨基酸替代的所述CDR区的氨基酸序列。关于重链，某些实施方案中，可变域(VH)利用人类VH1-02、VH3-21或VH3-23基因。某些实施方案中，抗肌肉生长抑制素抗体的VH序列含有一或多个相对于生殖系VH氨基酸序列的氨基酸替代、缺失或插入(添加)，统称"突变"。某些实施方案中，重链的可变域包含l、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11个相对于生殖系VH氨基酸序列的突变。某些实施方案中，相比于生殖系氨基酸序列，该突变为非保守性替代。某些实施方案中，该突变处在重链的CDR区中。某些实施方案中，氨基酸替代处在一个或者多个与抗体1_116_1,1—136_3，1_257_1，1—46—1，2—112—1，1—3141，1_66_1，2_43—1，2—177—1，1_132—1，1—268—1，1—116—1L画Q45K;1—257—1L-L21I;1—3141H画T92A;146—1H-L81M;2—112—1H-I12V;2_112—1L_F58I;2一1121L誦I85V;2—112—1H-L81M，L-F58I;2—112—1H-L81M，L画I85V或2—112—1H-L81M，L-F58I,I85V的VH的任一或多个中相对于生殖系的替代相同的位置处。其他实施方案中，该氨基酸变化处在该一个或者多个相同位置处，但包括与参考抗体中不同的替代。某些实施方案中，重链包含选自由SEQIDNO:2、6、10、14、18、22、26、30、34、38及42组成的组的氨基酸序列。其他实施方案中，重链包含抗体1_314—1H-T92A、1—46_1H-L81M或2—112_1H-I12V的重链氨基酸序列。某些实施方案中，重链包含抗体1—116—1(SEQIDNO:2)、1—136一3(SEQIDNO:10)、1_257_1(SEQIDNO:14)、1—46—1(SEQIDNO:22)、2一112一1(SEQIDNO:26)、1一314—1(SEQIDNO:18)、1—66—1(SEQIDNO:34)、2—43—1(SEQIDNO:42)、2—177—1(SEQIDNO:38)、1一132一1(SEQIDNO:6)及1—268_1(SEQIDNO:30)的Vh氛基酸序列，或具有至多1、2、3、4、6、8、9、10或11个保守性氨基酸替代和/或总共至多3个非保守性氨基酸替代的该vh氨基酸序列。其他实施方案中，重链包含抗体1—314—1H-T92A、1_46—1H-L81M或2—112_lH-I12V的vh氨基酸序列。某些实施方案中，重链包含前述抗体中任一抗体从CDRl的始端至CDR3的末端的氨基酸序列。某些实施方案中，重链包含抗体1—116—1，1—136—3，1—257—1，1_461，2112—1,1—3141，1—66—1，2—43—1,2—177—1,1_132—1,1—268—1，11161L画Q45K;1—257—1L-L211;1—3141H誦T92A;1—461H-L81M;2—112—1H-I12V;21121L-F58I:21121L-I85V;21121H-L81M，L-F58I;2—112—1H誦L81M，L-I85V或2—112—1H-L81M，I國F581，185V的重链CDR1、CDR2及CDR3区，或各自具有少于8个、少于6个、少于4个或少于3个保守性氨基酸替代和/或总共3个或更少非保守性氨基酸替代的该CDR区。某些实施方案中，重链CDR区是独立地选自两种或两种以上选自抗体1—116_1;1—136_3;1—257—1:1一46—1:2—112—1:1—314—1;1—66—1;2_43—1;2—177—1:1—132—1;1—268—1;1—116—1L-Q45K;1_257—1L画L21I;1_314—1H画T92A;1—46—1H曙L81M;2—112—1H-I12V;2一112一1L-F581;2—1121L-I85V;2—1121H-L81M，L-F58I;2—112—1H-L81M，L画I85V;或2—1121H-L81M,L曙F581，I85V的抗体的CDR区。另一实施方案中，抗体包含如上文所公开的轻链及如上文所公开的重链。另一实施方案中，轻链CDR及重链CDR是来自相同抗体。各种实施方案中，抗肌肉生长抑制素抗体具有本文所提供的抗肌肉生长抑制素抗体的全长重链及全长轻链氨基酸序列；Vh及Vt氨基酸序列；重链CDRl、CDR2及CDR3与轻链CDR1、CDR2及CDR3氨基酸序列；或自CDR1的始端至CDR3的末端的重链氨基酸序列及自CDR1的始端至CDR3的末端的轻链氨基酸序列。可进行的一类氨基酸替代为将抗体中的一或多个半胱氨酸(其可为化学反应性的)改变成另一残基，诸如(不限于)丙氨酸或丝氨酸。一实施方案中，存在非规范半胱氨酸的替代。该替代可于抗体的可变域的CDR区或构架区内或恒定域内进行。某些实施方案中，所述半胱氨酸为规范半胱氨酸。可进行的另一类氨基酸替代为移除抗体中潜在的蛋白水解位点。该位点可存在于抗体的可变域的CDR区或构架区内或恒定域内。半胱氨酸残基的替代及蛋白水解位点的移除可降低抗体产物的异质性风险并由此增加其均质性。另一类型的氨基酸替代为藉由改变形成潜在的脱酰胺位点的天冬酰胺-甘氨酸对中的一个或两个残基来去除该天冬酰胺-甘氨酸对。某些实施方案中，切割本发明的抗肌肉生长抑制素抗体的重链的C-末端赖氨酸。本发明的各种实施方案中，抗肌肉生长抑制素抗体的重链及轻链可任选地包括信号序列。'一方面，本发明提供11种抑制性人类抗肌肉生长抑制素单克隆抗体及产生其的杂交瘤细胞系。表l列出编码全长重链与轻链及这些链中含有可变域的部分的核酸及对应的全长推测氨基酸序列的序列识别符(SEQIDNO)。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>本发明进一步提供以上所列人类抗肌肉生长抑制素抗体中某些抗体的包含一或多个氨基酸修饰的重链和/或轻链变异体。为命名这些变异体，首字母为天然抗体链的氨基酸的单字母符号，数字是指该氨基酸的位置(其中位置1为FRI的N-末端氨基酸)，且第二个字母为变异体氨基酸的单字母符号。本发明提供单克隆抗体1_116_1的轻链变异体，称作1—116—1L-Q45K，其在SEQIDNO:4的位置45具有赖氨酸。另一轻链变异体为1—257—1L-L21I,其在SEQIDNO:16的位置21具有异亮氨酸残基。1—314—1单克隆抗体的重链变异体被称作1—314—1H-T92A，其在SEQIDNO:18的位置92具有丙氨酸残基。本发明进一步提供单克隆抗体1—46一1的重链变异体，称作1—46—1H-L81M,其在SEQIDNO:22的位置81具有甲硫氨酸。本发明提供单克隆抗体2一112一1的重链变异体(I12V)及两种轻链变异体(F58I与I85V)。被称作2—112—1H-I12V的重链变异体在SEQIDNO:26的位置12具有缬氨酸。一种轻链变异体2—112—1L-F85I在SEQIDNO:28的位置85具有异亮氨酸。被称作2—112—1L-I85V的另一轻链变异体在SEQIDNO:28的位置85具有缬氨酸。本发明亦提供包含两种突变的轻链变异体，即2_112_1L-F851，I85V。本发明亦包括包含所述重链变异体以及所述轻链突变中之一者或两者的抗体，即21121H-I12V，L-F58I;21121H國I12V，L画I85V;及2112一1H-I12V，L-F58I,185V。其他实施方案中，本发明包括包含与任何以上所列人类抗肌肉生长抑制素抗体的可变域氨基酸序列具有80%以上、85%以上、90%以上、95%以上、96%以上、97%以上、98%以上或99。/。以上序列一致性的可变域氨基酸序列的抗体。抗肌肉生长抑制素抗体的类别及亚类抗肌肉生长才中制素抗体的类另'j及.法加以判定。一般而言，可使用对特定抗体类别及亚类呈特异性的抗体来判定抗体的类别及亚类。此类抗体有市售。类别及亚类可由ELISA或Western印迹法(WesternBlot)以及其他技术加以判定。或者，类别及亚类可藉由如下方法来加以判定对抗体的重链和/或轻链的恒定域的全部或一部分进行测序、将其氨基酸序列与各种类别及亚类。某些实施方案中，抗肌肉生长抑制素抗体为单克隆抗体。抗肌肉生长抑制素抗体可为IgG、IgM、IgE、IgA或IgD分子。优选实施方案中，抗肌肉生长抑制素抗体为IgG且为IgGl、IgG2、IgG3、IgG4亚类。另一优选实施方案中，抗体为IgG2亚类。鉴定由抗肌肉生长抑制素抗体所识别的肌肉生长抑制素表位本发明提供结合肌肉生长抑制素且与以下抗体竟争或交叉竟争和/或与以下抗体结合相同表位的人类抗肌肉生长抑制素单克隆抗体(a)选自1一116一1;1一136一3;l一257一1;1一46一1:2一112_1;1—314一1;1—66—1;2—43_1;2一177一1;1一132—1:1_268—1;1一116一1L画Q45K;1—257_1L-L21I;1—314—1H-T92A;1—46_1H-L81M;2—112—1H-I12V:2—112_1L-F58I;2—112一1L-I85V;2一112—1H國L81M，L-F58I;2_112—1H-L81M，L-I85V或2—112—1H-L81M，L-F58I,185V的抗体；(b)包含具有SEQIDNO:2、6、10、14、18、22、26、30、34、38、42、45、49、53、57、61、65、69、73、77、81或85中任一个的VH域的氨基酸序列的重链可变域的抗体；(c)包含具有SEQIDNO:4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、47、51、55、59、63、67、71、75、79、83或87中任一个的VL域的氨基酸序列的轻链可变域的抗体；(d)包含如(b)中所定义的重链可变域及如(c)中所定义的轻链可变域的抗体。是否与抗肌肉生长抑制素抗体交叉竟争结合。一实施方案中，可使本着测量所测试的抗体结合至肌肉生长抑制素的能力。若测试抗体能与参考抗肌肉生长抑制素抗体同时结合至肌肉生长抑制素，则测试抗体与参考抗肌肉生长抑制素抗体与不同的表位结合。然而，若测试抗体不能同时结合至肌肉生长抑制素，则测试抗体结合至相同表位、重叠表位或与本发明的抗肌肉生长抑制素抗体所结合的表位紧密毗邻的表位。可使用ELISA、RIA、BIACORETM或流式细胞测量术进行此实验。为测试抗肌肉生长抑制素抗体是否与另一抗肌肉生长抑制素抗体交叉竟争，可在两个方向上使用上述竟争方法，即，判定已知抗体是否阻断测试抗体以及反过来判定测试抗体是否阻断已知抗体。一优选实施方案中，使用ELISA进行该实验。以抗肌肉生长抑制素抗体抑制肌肉生长抑制素活性可使用多种试验法鉴别抑制肌肉生长抑制素结合的抗肌肉生长抑制素单克隆抗体。举例而言，抗肌肉生长抑制素中和抗体可藉由其在经如实施例III中所述的Smad效应元件/萤光素酶构建体转染的A204细胞中阻断由肌肉生长抑制素诱导的萤光素酶活性的能力加以鉴别。优选的抗肌肉生长抑制素抗体具有不超过500nM、250nM、100nM、75nM、50nM、40nM、30nM、20nM、10nM、lnM、0.5nM或O.lnM的IC50。也可以通过如实施例IV所述使转染了Smad2/3-结合元件/p内酰胺酶构建体的L6大鼠成肌细胞接触抗肌肉生长抑制素抗体，以确定抗肌肉生长抑制素抗体阻断肌肉生长抑制素诱导的Smad蛋白活化的能力。在多种实施方案中，抗肌肉生长抑制素抗体在该试验中具有不超过500nM、250nM、100nM、75nM、50nM、40iiM、30nM、20nM、10nM、lnM、0.5nM或O.lnM的IC50。或者，中和性抗肌肉生长抑制素抗体可藉由其在如实施例V中所述的Western印迹法中抑制Smad2或3磷酸化的能力加以鉴别。其他实施方案中，本发明的抗肌肉生长抑制素抗体调制与肌肉细胞增殖及分化相关的基因的表达。该调制包括(但不限于)降低细胞周期抑制因子P21蛋白及促细胞凋亡Bax蛋白的表达、增强Rb的磷酸化以及增强Cdk2的表达。某些实施方案中，本发明的拮抗剂抗肌肉生长抑制素抗体增强MyoD、肌细胞生成素及Myf5的表达。可使的影响。(例如参见实施例VI)。某些实施方案中，本发明的中和性抗肌肉生长抑制素抗体增强成肌细胞分化。如实施例VII中所述的，藉由使用例如C2C12细胞的试验，可判定抗体增强该增殖及分化的能力。竟争性对非竟争性人类抗肌肉生长抑制素抗体使用免疫沉淀实验，可将本发明的人类抗肌肉生长抑制素抗体分类为与其他抑制性肌肉生长抑制素结合蛋白呈竟争性及非竟争性的。举例而言，与成熟GDF8形成复合物的前肽为一种抑制性蛋白。来自于表达GDF8的293T细胞的条件培养基含有成熟GDF8、成熟GDF8/前肽复合物及未经加工的GDF8。使用此条件培养基进行免疫沉淀研究以测试本发明的人类抗肌肉生长抑制素抗体与成熟GDF8/前肽复合物的结合。如实施例X中所述，抗体2—112_1、2_43—1及2_177_1结合成熟GDF8、成熟GDF8/前肽复合物及未经加工的GDF8并使其免疫沉淀。抗体1—66—1结合成熟GDF8及成熟GDF8/前肽复合物并使其免疫沉淀。其他抗体均不使成熟GDF、前肽或未经加工的GDF8免疫沉淀。因此，抗体2—112—1、2—43_1及2—177—1为非竟争性抗体，且抗体1—66—1亦为非竟争性抗体但为结合至肌肉生长抑制素的不同表位的抗体。非竟争性中和抗体、即在其他抑制性蛋白存在下结合肌肉生长抑制素的抗体，具有较竟争性抗体更优的体内功效。其他实施方案中，本发明的抗肌肉生长抑制素抗体使来自于小鼠血清的成熟GDF8免疫沉淀。如实施例XI中所述，单克隆抗体2—112、2—43—1及2—177较1—116—1及1—66—1造成更多的成熟GDF8沉淀。物种特异性及分子选择性本发明的另一方面，抗肌肉生长抑制素抗体显示出物种特异性及分子选择性。某些实施方案中，抗肌肉生长抑制素抗体可以结合人类、小鼠、褐家鼠(Rattusnorvegicus)(挪威大鼠(Norwayrat))、猕猴(cynomolgusmacaque)(monkey)、长尾猕猴(Macacafascicularis)(食蟹猴(crab-eatingmacaque))、火鸡(Meleagrisgallopavo)(turkey)、猪(Susscrofa)(pig)、鸡(Gallusgallus)(chicken)、鸡(Gallusgallus)(chicken)、狗(Canisfamiliaris)(dog)、马(Equuscaballus)(horse)、小鹤鹁(Coturnixchinensis)(Quail)、鹌鹁(Coturnixcoturnix)(普通鹤鸦(commonquail))及家鴒(Col體balivia)(domesticpigeon)肌肉生长抑制素。遵循本说明书的教导，可使用本领域中熟知的方法判定抗肌肉生长抑制素抗体的物种特异性。举例而言，可使用Western印迹法、表面等离子体共振法(例如BIAcore)、ELISA，免疫沉淀法或RIA判定物种特异性。其他实施方案中，抗肌肉生长抑制素抗体对肌肉生长抑制素与对GDF11相比具有选择性，该选择性为至少50倍或至少100倍。GDF11为肌肉生长抑制素的关系亲近的家族成员，在其成熟蛋白中两者享有90%—致性。某些实施方案中，抗肌肉生长抑制素抗体对肌肉生长抑制素之外的任何其他蛋白不显示出任何明显的特异结合。遵循本说明书的教导，可使用本领域中熟知的方法判定抗肌肉生长抑制素抗体对于肌肉生长抑制素的选择性。举例而言，可使用Western印迹法、流式细胞测量术、ELISA、免疫沉淀法或RIA判定选择性。本发明的其他实施方案中，抗肌肉生长抑制素抗体对GDF8并不具有高于GDF11的此高度选择性。制备抗体及抗体生产细胞系的方法免疫某些实施方案中，藉由以肌肉生长抑制素抗原免疫基因组内包含人类免疫球蛋白重链及轻链基因座的一些或全部的非人类转基因动物来产生人类抗体。一优选实施方案中，非人类动物为XENOMOUSE动物。(Abgenix，Inc.,Fremont，CA)。XENOMOUSE小鼠为包含人类免疫球蛋白重链及轻链基因座的大片段且在小鼠抗体产生方面有所缺陷的基因工程小鼠林系。例如参见Green等人，NatureGenetics7:13-21(1994)及美国专利第5，916，771、5，939，598、5，985，615、5,998,209、6，075，181、6，091，001、6，114，598、6,130,364、6，162，963及6,150,584号。亦参见W091/10741、WO94/02602、WO96/34096、W096/33735、W098/16654、W098/24893、WO98/50433、WO99/45031、WO99/53049、WO00/09560及WO00/037504。另一方面，本发明提供藉由以肌肉生长抑制素抗原免疫包含人类免疫球蛋白基因座的非人类转基因动物以自非人类、非小鼠动物制备抗肌肉生长抑制素抗体的方法。使用上述文献中描述的方法可产生此类动物。这些文献中所公开的方法可如美国专利第5,994,619号中所述加以修饰，该专利以引用的方式特此并入本文中。美国专利第5,994,619号描述用于产生来源于猪及牛的新颖培养的内细胞团(CICM)细胞及细胞系以及其中已插入异源DNA的转基因CICM细胞的方法。CICM转基因细胞可用于产生克隆的转基因胚胎、胎儿及后代。第5,994,619号专利亦描述产生能够将异源DNA传递给其后代的转基因动物的方法。本发明的优选实施方案中，所述非人类动物为哺乳动物，尤其是大鼠、绵羊、猪、山羊、牛、马或鸡。XENOMOUSE小鼠产生具有全部人类抗体的成人样人类抗体库并产生抗原特异性人类抗体。某些实施方案中，经由在酵母人工染色体(YAC)中引入人类重链基因座及k轻链基因座的百万碱基大小的生殖系构造的片段，XENOMOUSETM小鼠可以含有人类抗体V基因库的大约80%。其他实施方案中，XENOMOUSETM小鼠进一步含有几乎全部的人类X轻链基因座。参见Mendez等人，NatureGenetics15:146-156(1997),Green及Jakobovits，J.Exp.Med.188:483-495(1998)，及WO98/24893，其7>开内容以引用的方式并入本文中。某些实施方案中，包含人类免疫球蛋白基因的非人类动物为具有人类免疫球蛋白"微基因座，，的动物。在微基因座方法中，经由包括来自于Ig基因座的各基因来模拟外源性Ig基因座。因此，可以使一或多个Vh基因、一或多个Dh基因，一或多个Jh基因、mu恒定域及第二恒定域(优选为y恒定域)形成用于插入动物中的构建体。此方法尤其描迷于美国专利第5，545，807号、第5，S45，806号、第5,569,825号、第5,625,126号、第5,633,425号、第5,661,016号、第5,770,429号、第5,789,650号、第5,814,318号、第5，591，669号、第5,612,205号、笫5，721，367号、第5，789，215号及5,643,763号中，这些专利以引用的方式并入本文。另一方面，本发明提供制备人源化抗肌肉生长抑制素抗体的方法。某些实施方案中，在容许抗体产生的条件下如下文所迷以肌肉生长抑制素抗原免疫非人类动物。自动物分离出抗体生产细胞，并从经分离的抗体生产细胞中或从自该细胞所产生的永生化细胞系中分离出编码目的抗肌肉生长抑制素抗体的重链及轻链的核酸。随后，使用本领域技术人员已知的技术且如下文进一步所述对这些核酸进行基因工程化以减少非人类序列的量，意即使抗体人源化以降低在人体中的免疫反应。某些实施方案中，肌肉生长抑制素抗原为经分离和/或经纯化的肌肉生长抑制素。某些实施方案中，肌肉生长抑制素抗原为人类肌肉生长抑制素。然而，由于来自于人类、小鼠、大鼠、狗、鹌鹁、鸡、火鸡、猪、马及猴的c-末端成熟肌肉生长抑制素相同且在细胞中不经糖基化，因此来自于这些物种及其他物种、具有相同成熟蛋白序列的肌肉生长抑制素亦可用作免疫原。其他实施方案中，肌肉生长抑制素抗原为表达或过度表达肌肉生长抑制素的细胞。其他实施方案中，肌肉生长抑制素抗原为由重组技术自酵母、昆虫细胞、细菌(诸如大肠杆菌)或其他来源表达的重组蛋白。可由本领域中已知的任何方法免疫动物。例如参见Harlow及Lane，Antibodies:ALaboratoryManual,NewYork:ColdSpringHarborPress,1990。使诸如小鼠、大鼠、绵羊、山羊、猪、牛及马等非人类动物免疫的方法在本领域中是熟知的。例如参见Harlow及Lane,同上引文及美国专利第5,994,619号。一优选实施方案中，将肌肉生长抑制素抗原与佐剂一起施用以刺激免疫反应。示例性佐剂包括完全或不完全弗氏佐剂(CompleteorincompleteFreund'sadjuvant)、RIBI(胞壁酰二肽)或ISCOM(免疫刺激性复合物)。该佐剂可藉由将多肽隔绝于局部堆积处来防止多肽快速分散，或其可含有能够刺激宿主分泌对巨噬细胞及免疫系统的其他组分具有趋化性的因子的物质。优选地，若施用多肽，则免疫方案将包括分散于数周中的两次或两次以上的多肽施用。实施例I例示在XenoMouseTM小鼠中产生抗肌肉生长抑制素单克隆抗体的方法。制备抗体及抗体生产细胞系以肌肉生长抑制素抗原免疫动物后，可自该动物获取抗体和/或抗体生产细胞。某些实施方案中，通过自动物取血或处死该动物而自该动物获取含有抗肌肉生长抑制素抗体的血清。可以将自该动物获得的血清就此使用，可自该血清获得免疫球蛋白级分，或可自该血清纯化抗肌肉生长抑制素抗体。某些实施方案中，由自免疫动物分离的细胞制备抗体生产细胞系。免疫后，处死动物并以本领域中已知的任何方式使淋巴结和/或脾脏B细胞永生化。使细胞永生化的方法包括(但不限于)以癌基因转染所述细胞、以致癌病毒感染所述细胞并在可以选出永生化细胞的条件下培养所述细胞、使所述细胞接触致癌化合物或突变化合物、使所述细胞与永生化细胞(例如骨髓瘤细胞)融合及使肿瘤抑制基因失活。例如参见Hariow及Lane，同上引文。若使用与骨髓瘤细胞融合，则骨髓瘤细胞优选不分泌免疫球蛋白多肽(非分泌性细胞系)。使用肌肉生长抑制素或其部分筛检永生化细胞。一优选实施方案中，使用酶联免疫试验法(ELISA)或放射性免疫试验法进行最初筛检。ELISA筛检法的实例提供于WO00/37504中，其以引用的方式并入本文中。选择、克隆抗肌肉生长抑制素抗体生产细胞(例如杂交瘤)，并进一步基于所需特征，包括强劲生长，高抗体产量及如下文进一步论述的所需抗体特征对该生产细胞进行筛检。杂交瘤可在同系动物、缺乏免疫系统的动物(例如棵鼠)中体内扩增，或在细胞培养基中体外扩增。选择、克隆及扩增杂交瘤的方法已为本领域技术人员所熟知。一优选实施方案中，所述经免疫的动物为表达人类免疫球蛋白基因的非人类动物且使脾脏B细胞与来自于与该非人类动物相同的物种的骨髓瘤细胞系融合。一更优选实施方案中，所述经免疫的动物为XENOMOUSE小鼠，且骨髓瘤细胞系为非分泌性小鼠骨髓瘤。一甚至更优选的实施方案中，骨髓瘤细胞系为P3-X63-Ag8.653(美国典型培养物保藏中心(AmericanTypeCultureCollection))。例如参见实施例I。因此，一实施方案中，本发明提供制备产生抗肌肉生长抑制素的人类单克隆抗体或其片段的细胞系的方法，其包含(a)以肌肉生长抑制素、肌肉生长抑制素之一部分或表达肌肉生长抑制素的细胞或组织免疫本文所述的非人类转基因动物；(b)使转基因动物对肌肉生长抑制素产生免疫反应；(c)自转基因动物分离抗体生产细胞；(d)使抗体生产细胞永生化(e)产生永生化抗体生产细胞的各单克隆群体及(f)筛检此永生化抗体生产细胞以鉴别针对肌肉生长抑制素的抗体。另一方面，本发明提供产生人类抗肌肉生长抑制素抗体的细胞系。某些实施方案中，所述细胞系为杂交瘤细胞系。某些实施方案中，杂交瘤为如上文所述的小鼠杂交瘤。其他实施方案中，杂交瘤是在诸如大鼠、绵羊、猪、山羊、牛或马等非人类、非小鼠物种中产生的。另一实施方案中，杂交瘤为人类杂交瘤。另一实施方案中，以肌肉生长抑制素抗原免疫转基因动物，自免疫的转基因动物中分离原代细胞(例如脾或外周血B细胞)，并鉴别对期望抗原产生特异性抗体的各单细胞。自各单细胞分离多聚腺苷酸化mRNA，并使用与可变域序列退火的有义引物(例如识别人类重链及轻链可变域基因的FR1区的大部分或全部的简并引物)及与恒定区或连接区序列退火的反义引物，进行反转录聚合酶链式反应(RT-PCR)。接着克隆重链及轻链可变域的cDNA，且在任何合适的宿主细胞(例如骨髓瘤细胞)中表达为具有相应免疫球蛋白恒定区(诸如重链及K或X恒定域)的嵌合抗体。参见Babcook，J.S.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA93:7843-48，1996，其以引用的方式并入本文中。接着可如本文所述鉴别并分离抗肌肉生长抑制素抗体。另一实施方案中，可使用噬菌体展示技术提供含有对肌肉生长抑制素具有不同亲和性的抗体集合的文库。为产生该抗体集合，不必使来自经免疫的动物的B细胞永生化。相反，可以将原代B细胞直接用作mRNA的来源。自B细胞(例如来源于脾脏)获得的cDNA的混合物用于制备表达文库，例如转染入大肠杆菌(E.coli)内的噬菌体展示文库。测试所得细胞对肌肉生长抑制素的免疫反应性。自此类文库中鉴别高亲和性人类抗体的技术见Griffiths等人，EMBOJ.，13:3245-3260(1994);Nissim等人，同上引文，第692-698页及Griffiths等人，同上引文，12:725-734的描述，这些文献以引用的方式并入本文中。最终，自所述文库鉴定对抗原产生期望程度的结合亲和性的克隆，且回收编码负责该结合的产物的DNA并操作其以便进行标准重组表达。亦可以使用先前操作的核苷酸序列构建噬菌体展示文库且以类似方式对其进行筛检。一般而言，独立地提供或连接编码重链及轻链的cDNA以形成用于在噬菌体文库中生产的Fv类似物。接着篩检噬菌体文库以选择对肌肉生长抑制素具有最大亲和性的抗体并自适宜的克隆中回收遗传材料。更多轮的筛检可增加所分离的原始抗体的亲和性。核酸，栽体，宿主细胞及制备抗体的重组方法核酸本发明亦涵盖编码抗肌肉生长抑制素抗体或其抗原结合片段的核酸分子。某些实施方案中，由不同的核酸分子编码抗肌肉生长抑制素免疫球蛋白的重链及轻链。其他实施方案中，由相同的核酸分子编码抗肌肉生长抑制素免疫球蛋白的重链及轻链。某些实施方案中，编码轻链可变域(Vj的核酸分子利用人类A3，A30或L2VK^因及人类JKl、Jk3或Jk4基因。某些实施方案中，此核酸分子利用人类A30、A3或L2VK基因及人类Jk4基因。其他实施方案中，此核酸分子利用人类A30、A3或L2基因及人类Jk1基因。某些实施方案中，编码轻链的核酸分子编码在生殖系氨基酸序列中包含l、2、3、4、5、6、7、8、9或10个替代的氨基酸序列。某些实施方案中，该核酸分子包含编码相比于生殖系Vk及Jk序列含有1、2、3、4或5个保守性氨基酸替代和/或1、2或3个非保守性替代的Vt氨基酸序列的核苷酸序列。替代可发生在CDR区，构架区或在恒定域内。某些实施方案中，核酸分子编码相对于生殖系序列包含一或多个突变的V^氨基酸序列，其中所述突变与在下列任一抗体的Vt中所发现的不同于生殖系的突变相同1—116—1;1—136_3;1_257—1;1_46_1:2—112—1;1—314_1;1_66一1;2一43一1;2一177一1:1一132_1;1—268—1;1一116一1L-Q45K;1—257一1L-L21I;1一314一1H-T92A:1一46一1H一L81M;2一112JH画I12V;2一112一1L誦F581;2一112—1L國I85V;2112_1H-L81M，L-F58I;2—112_1H-L81M，L-I85V或21121H-L81M,L誦F581，I85V。某些实施方案中，核酸分子编码至少3个在下列任一抗体的Vl中所发现的相对于生殖系序列的氨基酸替代1—116—1;1—136_3;1一257一1;1_46一1;2」12一1:1—3141;1—66—1;2—43」；2—177—1;1—1321;12681;1116—1L隱Q45K;1257一1L國L21I;13141H-T92A;1—461H-L81M;21121H-I12V:21121L-F58I;21121L-I85V;21121H-L81M，L-F58I;2—112—1H陽L81M,L-I85V或2—1121H-L81M，L-F58I,185V。某些实施方案中，核酸分子包含编码单克隆抗体1—116一1(SEQIDNO:4)、11363(SEQIDNO:12)、1—257—1(SEQIDNO:16)、1—46—1(SEQIDNO:24)、2—112_1(SEQIDNO:28)，1—3141(SEQIDNO:20——)、1_66_1(SEQIDNO:36)、2—43—1(SEQIDNO:28)、2一177_1(SEQIDNO:40)、1—1321(SEQIDNO:8)或1—268_1(SEQIDNO:32)的Vt氨基酸序列或其变异体或部分的核苷酸序列。某些实施方案中，核酸编码包含以上所列一种抗体的轻链CDR的氨基酸序列。某些实施方案中，所述部分为包含CDR1-CDR3的连续部分。某些实施方案中，核酸分子包含编码SEQIDNO:4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、47、51、55、59、63、67、71、75、79、83或87中一者的氨基酸序列的核苷酸序列。某些实施方案中，核酸分子包含SEQIDNO:3、7、11、15、19、23、27、31、35、39，43、48、52、56、60、68、72、80、64、76、84或88的核苷酸序列或其部分。某些实施方案中，核酸编码所述抗体轻链的1,2或全部3个CDR的氨基酸序列。某些实施方案中，所述部分编码来自抗肌肉生长抑制素抗体轻链的CDR1-CDR3的连续区。某些实施方案中，核酸分子编码与抗体1_116_1;1_136一3;1_257—1;1—46_1;2—112—1;1—314—1;1—66—1;2_43_1;2—177一1;1—132—1;1268—1;1一116一1L國Q45K;1_257_1L-L21I;1一314一1H-T92A;1_46_1H-L81M;2—112—1H-I12V;2一112一1L國F58I;2_112_1L-I85V或2112—1H-L81M，L-F58I;2—112—1H-L81M，L-I85V或2—112—1H-L81M,L-F58I,I85V中之任一抗体的Vl氛基酸序列或与SEQIDNO:4、8、12、16、20、24、28、32、36、40，44、47、51、55、59、63、67、71、75、79、83或87中任一个的VL区的氨基酸序列至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%或99%—致的Vl氛基酸序列。本发明的核酸分子包括与编码SEQIDNO:4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、47、51、55、59、63、67、71、75、79、83或87的VL区的氨基酸序列的核酸或与包含SEQIDNO:3、7、11、15、19、23、27、31、35、39、43、48、52、56、60、68、72、80、64、76、84或88的VL区核苷酸序列的核酸在高严格性条件(诸如上述那些条件)下杂交或者具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%或99%—致性的核酸。其他优选实施方案中，核酸分子编码利用人类1-02、3-21或3-23VH基因序列或自其衍生的序列的重链可变域(VH)。在多种实施方案中，核酸分子利用人类VH1-02基因、D4-23基因及人类JH6b基因；人类Vh3-21基因、人类D3-16或D5-12基因及人类Ja6b基因；人类VH3-21基因、人类D1-26或D5-5基因及人类JH4b基因；人类VH3-23基因、人类Dl-7基因及人类JH3b基因。某些实施方案中，核酸分子编码相对于人类V、D或J基因的生殖系氨基酸序列包含l、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11个突变的氨基酸序列。某些实施方案中，所述突变在Vh区中。某些实施方案中，所述突变在CDR区中。某些实施方案中，核酸分子编码相对于生殖系Vh序列包含一或多个氨基酸突变的Vh序列，所述突变与在单克隆抗体1—116—1;1一136一3;1_257—1;1—46—1;2一112一1;1一314一1;1—66—1;2—43—1;2—177一1;1一132_1;1—268一1;1—116—1L誦Q45K;1一257—1L-L21I;1_314—1H-T92A;1一46一1H陽L81M;2一112一1H-I12V;2一112一1L-F58I;2一112一1L—I85V;2—112—1H-L81M，L画F58I;21121H-L81M，L-I85V或2—112—1H-L81M，L-F58I，I85V的VH中所发现的氨基酸突变相同。某些实施方案中，核酸编码至少3个相对于生殖系序列的氨基酸突变，所述突变与以上所列单克隆抗体之一中所发现的至少3个氨基酸突变相同。某些实施方案中，核酸分子包含编码选自1—116—1(SEQIDNO:2)、1136—3(SEQIDNO:10)、1—257—1(SEQIDNO:14)、1—46—1(SEQIDNO:22)、21121(SEQIDNO:26)、1—3141(SEQIDNO:18)、1—66—1(SEQIDNO:34)、243—1(SEQIDNO:42)、2—177—1(SEQIDNO:38)、1—1321(SEQIDNO:6)或1—268—1(SEQIDNO:30)的单克隆抗体的至少一部分Vw氨基酸序列、其变异体、或具有保守性氨基酸突变和/或总共3个或3个以下非保守性氨基酸替代的该序列的核苷酸序列。在多种实施方案中，所述序列编码以上所列抗肌肉生长抑制素抗体的一个或多个CDR区(优选为CDR3区)、全部3个CDR区、包括CDR1-CDR3的连续部分或整个Vh区。某些实施方案中，核酸分子包含编码SEQIDNO:2、6、10、14、18、22、26、30、34、38、42、45、49、53、57、61、65、69、73、77、81或85中一者的氨基酸序列的核苷酸序列。在多种优选实施方案中，核酸分子包含SEQIDNO:1、5、9，13、17、21、25、29、33、37、41、46、50、54、58、62、66、70、74、78、82或86的核苷酸序列的至少一部分。某些实施方案中，该部分编码VH区、CDR3区、全部3个CDR区或包括CDR1至CDR3的连续区。某些实施方案中，核酸分子编码与SEQIDNO:2、6、10、14、18、22、26、30、34、38、42、45，49、53、57、61、65、69、73、77、81或85中任一个的VH氨基酸序列至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%或99%—致的Vh氛基酸序列。本发明的核酸分子包括与编码SEQIDNO:2、6、10、14、18、22、26、30、34、38或42的氨基酸序列的核酸或与其VH区或与包含SEQIDNO:1，5、9、13、17、21、25、29、33、37或41的核苷酸序列或编码其VH区的核苷酸序列的核酸在高严格性条件(诸如上述那些)下杂交或者具有至少70%、75%、80%、85%、卯％、95%、97%、98%或99%一致性的核酸。另一实施方案中，核酸编码选自1—116—1;1—136—3;1_257—1;146—1;2112_1;1_314—1;1—66—1;2一43_1;2177—1;1一132」；1268—1;11161L-Q45K;1一257一1L画L211;1314—1H誦T92A;1—46—1H画L81M;2112—1H画I12V;2112—1L-F58I;2—112—1L-I85V;21121H國L81M，L-F58I;2112—1H-L81M，L-I85V或21121H-L81M，L-F58I,I85V的抗体的全长重链或包含SEQIDNO:2、6、10、14、18、22、26、30、34、38或42的氨基酸序列的重链。此外，核酸可包含SEQIDNO:1、5、9、13、17、21、25、29、33、37或41的核苷酸序列。可自产生抗肌肉生长抑制素抗体的任何来源分离出编码该抗体的重链或轻链或其部分的核酸分子。多种实施方案中，自分离自肌肉生长抑制素所免疫的动物的表达抗肌肉生长抑制素抗体的B细胞或自来源于该B细胞的永生化细胞，分离核酸分子。分离编码抗体的核酸的方法在本领域中是熟知的。例如参见Sambrook等人。可分离mRNA并使用其产生cDNA以用于抗体基因的聚合酶链式反应(PCR)或cDNA克隆。一优选实施方案中，核酸分子自具有来自于非人类转基因动物的细胞作为融合伙伴之一的杂交瘤中分离，其中所述细胞产生人类免疫球蛋白。一甚至更优选实施方案中，产生人类免疫球蛋白的细胞自XENOMOUSETM动物中分离。另一实施方案中，产生人类免疫球蛋白的细胞自如上文所述的非人类、非小鼠转基因动物中分离。另一实施方案中，核酸自非人类、非转基因动物中分离。自非人类、非转基因动物中分离的核酸分子可用于例如包含来自于本发明的人类抗肌肉生长抑制素抗体的一个或多个氨基酸序列的人源化抗体。某些实施方案中，编码本发明的抗肌肉生长抑制素抗体的重链的核酸可包含编码本发明的VH域的核苷酸序列，该核苷酸序列在读框内与来自任何来源的编码重链恒定域的核苷酸序列连接。类似地，编明的Vt域的核苷酸序列，该核苷酸序列在读框内与任何来源的编码轻链恒定域的核苷酸序列连接。本发明的再一方面，编码重链(Vh)和/或轻链(VL)的可变域的核酸分子被"转换"为全长抗体基因。一实施方案中，编码VH或VL域的核酸分子藉由插入已分别编码重链恒定域(Ch)或轻链恒定域(ClJ的表达栽体中以致该Vh段操作性連接至栽体内的Ch段上和/或该V^段操作性连接至栽体内的Cl段上，而转换为全长抗体基因。另一实施方案中，藉由使用标准分子生物学技术将编码Vh和/或Vl域的核酸分子连接(例如接合)至编码CH和/或C^域的核酸分子上，而将编码VH和/或VL域的核酸分子转换成全长抗体基因。人类重链及轻链免疫球蛋白恒定域基因的核酸序列在本领域中是已知的。例如参见Kabat等人，SequencesofProteinsofImmunologicalInterest,第5版，NIHPubl.No.91-3242，1991。接着可自其中已引入编码全长重链和/或轻链的核酸分子的细胞表达该核酸分子并分离出抗肌肉生长抑制素抗体。核酸分子可用于重组表达大量的抗肌肉生长抑制素抗体。核酸分子亦可用于产生如下文进一步描述的嵌合抗体、双特异性抗体、单链抗体、免疫粘附素、diabody、突变抗体及抗体衍生物。若核酸分子来源于非人类、非转基因动物，则核酸分子可用于抗体人源化，亦见下文的描述。另一实施方案中，本发明的核酸分子用作特异性抗体序列的探针或PCR引物。举例而言，核酸可用作诊断方法中的探针或用作PCR核酸分子的DNA区。某些实施方案中，核酸分子为寡核苷酸。某些实施方案中，寡核苷酸来自于目的抗体的重链及轻链的高可变域。某些实施方案中，寡核苷酸编码如本文所述的抗体1一116一1;1一136_3;l一257一1;1—46一1;2一112一1;1一314_1;1—66_1;2—43—1;2一177_1;1_132—1;1_268—1;1—116—1L-Q45K;1一257一1L國L21I;1一314一1H-T92A;1_46—1H-L81M;2—112一1H-I12V;2—112一1L-F58I;2—112一1L-I85V;2—112—1H誦L81M,L-F58I或2112—1H画L81M，L-I85V或2112—1H-L81M，L-F58I,I85V或其变异体的一或多个CDR之全部或部分。载体本发明提供包含编码本发明的抗肌肉生长抑制素抗体重链或其抗原结合部分的核酸分子的载体。本发明亦提供包含编码该抗体轻链或其抗原结合部分的核酸分子的载体。本发明进一步提供包含编码融合蛋白、修饰抗体、抗体片段的核酸分子及其探针的载体。某些实施方案中，藉由将编码部分或全长轻链及重链的DNA(如上述获得的)插入表达载体中，使得该基因操作性连接必要的表达控制序列(诸如转录及翻译控制序列)，来表达本发明的抗肌肉生长抑制素抗体或抗原结合部分。表达载体包括质粒、反转录病毒、腺病毒、腺相关病毒(AAV)、植物病毒(诸如花椰菜花叶病毒、烟草花叶病毒)、粘粒、YAC、来源于EBV的游离体及其类似物。将抗体基因连接至载体内，使得栽体内的转录及翻译控制序列可以行使其调节抗体基因的转录及翻译的预定功能。选择表达栽体及表达控制序列以与所使用的表达宿主细胞相容。抗体轻链基因及抗体重链基因可插入不同载体中。一优选实施方案中，两种基因均插入相同表达载体中。以标准方法(例如，抗体基因片段及载体上的互补限制性位点的连接，或若不存在限制性位点则平端连接)将抗体基因插入表达栽体中。适宜栽体为编码功能性完整的人类Ch或Cl免疫球蛋白序列及遠当限制性位点的载体，其中所述限制性位点经工程化使得任何Vh或VL序列均可容易地实现插入和表达(如上文所述)。该栽体中，剪接通常发生在插入的J区中的剪接供体位点与人类C域之前的剪接受体位点之间，以及人类CH外显子内所存在的剪接区。多聚腺苷酸化及转录终止发生于编码区下游的天然染色体位点。重组表达栽体亦可编码有助于抗体链自宿主细胞中分泌的信号肽。抗体链基因可克隆入载体中使得信号肽在读框内连接至免疫球蛋白链的氨基末端。信号肽可为免疫球蛋白信号肽或异源信号肽(意即来自于非免疫球蛋白的蛋白质的信号肽)。除抗体链基因外，本发明的重组表达载体亦携带控制宿主细胞内抗体链基因表达的调控序列。本领域技术人员明了表达栽体的设计(包括调控序列的选择)可视诸如待转化的宿主细胞的选择、所要的蛋白表达水平等因素而定。用于哺乳动物宿主细胞表达的优选调控序列包括可以指导哺乳动物细胞内高水平蛋白表达的病毒元件，诸如来源于反转录病毒LTR的启动子和/或增强子、来源于巨细胞病毒(CMV)的启动子和/或增强子(诸如CMV启动子/增强子)、来源于猿病毒40(SV40)的启动子和/或增强子(诸如SV40启动子/增强子)、来源于腺病毒的启动子和/或增强子(例如腺病毒主要晚期启动子(AdMLP))、来源于多瘤病毒的启动子和/或增强子及强力哺乳动物启动子(诸如天然免疫球蛋白及肌动蛋白启动子)。对于病毒调控元件及其序列的更多说明，例如参见美国专利第5，168，062号、美国专利第4，510，245号及美国专利第4，968，615号。在植物中表达抗体的方法(包括启动子及载体的描述以及植物的转化)在本领域中是已知的。例如参见美国专利第6，517，529号，其以引用的方式并入本文中。在细菌细胞或真菌细胞(例如酵母细胞)中表达多肽的方法在本领域中亦是熟知的。除抗体链基因及调控序列外，本发明的重组表达载体可携带额外序列，诸如调控宿主细胞中栽体复制的序列(例如复制起点)及选择标记基因。选择标记基因有助于选择载体己引入其中的宿主细胞(例如参见美国专利第4，399，216号、第4，634，665号及第5，179,017号，其以引用的方式并入本文)。举例而言，典型地，选择标记基因将耐药(诸如G418、潮霉素或氨甲蝶呤)性赋予载体己引入其中的宿主细胞。优选的选择标记基因包括二氬叶酸还原酶(DHFR)基因(与氨甲蝶呤选择/扩增一起用于dhfr-宿主细胞中)、neo基因(用于G418选择)及谷氨酸合成酶基因。非杂交瘤宿主细胞及重组产生蛋白的方法编码抗肌肉生长抑制素抗体的核酸分子及包含该核酸分子的载体可用于转染合适哺乳动物、植物、细菌或酵母宿主细胞。可以以任何已知方法进行转化以将多核苷酸引入宿主细胞。将异源多核苷酸引入法、磷酸钙沉淀法、polybrene介导的转染法、原生质体融合法、电穿孔法、于脂质体中包嚢多核苷酸的方法及DNA直接显微注入细胞核的方法。此外，核酸分子可由病毒载体引入哺乳动物细胞。转化细胞的方法在本领域中是熟知的。例如参见美国专利第4，399，216号、第4，912，040号、第4，740，461号及第4，959，455号，这些专利以引用的方式并入本文中。转化植物细胞的方法在本领域中是熟知的，例如包括农杆菌力、导的转化法、生物轰击转化法、直接注射法、电穿孔法及病毒转化法。转化细菌及酵母细胞的方法在本领域中亦是熟知的。可用作表达宿主的哺乳动物细胞系在本领域中是熟知的且包括可自美国典型培养物保藏中心(ATCC)获得的诸多永生化细胞系。这些细胞系尤其包括中国仓鼠卵巢(CHO)细胞、NS0细胞、SP2细胞、HEK-293T细胞、NIH-3T3细胞、HeLa细胞、幼仓鼠肾(BHK)细胞、非洲绿猴肾细胞(COS)、人类肝细胞癌细胞(例如HepG2)、A549细胞及多种其他细胞系。经由测定何种细胞系具有高表达水平来选择尤其优选的细胞系。亦可使用哺乳动物来源之外的细胞系。该细胞系包括昆虫细胞系(诸如Sf9或Sf21细胞)、植物细胞(包括来自于烟草(Nicotiana)、拟南芥(Arabidopsis)、浮萍(duckweed)、玉米、小麦、马铃薯等的那些细胞)、细菌细胞(包括大肠杆菌(E.coli)及链霉菌(Streptomyces))及酵母细胞(包括粟酒裂殖酵母(Schizosaccharomycespombe)、酉良酒酵母(Saccharomycescerevisiae)及巴斯德毕赤酵母(Pichiapastoris))。当将编码抗体基因的重组表达栽体引入宿主细胞时，可藉由将宿主细胞培养足以允许在宿主细胞中表达抗体或更优选地分泌抗体进入生长该宿主细胞的培养基中的时间长度来产生该抗体。可以使用标准蛋白质纯化方法自培养基中回收抗体。可使用诸多已知技术增强自生产细胞系的本发明抗体的表达。举例而言，谷氨酰胺合成酶基因表达系统(GS系统)为在某些条件下增强表达的普通方法。欧洲专利第0216846号、第0256055号、第0323997号及笫0338841号完整或部分地讨论了GS系统。有彼此不同的糖基化。然而，由本文所提供的核酸分子编码的或包含本文所提供的氨基酸序列的全部抗体均为本发明的部分，而与这些抗体的糖基化无关。转基因动物及植物亦可经由产生就目的免疫球蛋白重链及轻链序列而言为转基因型的哺乳动物或植物以及自所述动物或植物产生可回收形式的抗体，来转基因地产生本发明的抗肌肉生长抑制素抗体。关于哺乳动物中的转基因性生产，可在山羊、牛或其他哺乳动物的乳汁中产生抗肌肉生长抑制素抗体且自其回收抗肌肉生长抑制素抗体。例如参见美国专利第5，827，690号、第5,756，687号、第5，750，172号及第5，741，957号，这些专利以引用的方式并入本文中。某些实施方案中，如上文所述，以肌肉生长抑制素或其免疫原性部分免疫包含人类免疫球蛋白基因座的非人类转基因动物。在植物中制备抗体的方法例如描述于美国专利第6，046，037及5，959，177号中，这些专利以引用的方式并入本文中。某些实施方案中，藉由以标准转基因技术将一或多个编码本发明转基因动物或植物。参见Hogan及美国专利第6,417，429号，同上。用于制备转基因动物的转基因细胞可为胚胎干细胞或体细胞或受精卵。转基因非人类生物体可为嵌合、非嵌合的杂合子、及非嵌合的纯合子。例如参见Hogan等人，ManipulatingtheMouseEmbryo:ALaboratoryManual,第2版，ColdSpringHarborPress(1999):Jackson等人，MouseGeneticsandTransgenics:APracticalApproach,OxfordUniversityPress(2000)及Pinkert,TransgenicAnimalTechnology:ALaboratoryHandbook，AcademicPress(1999)，所有该文献均以引用的方式并入本文中。某些实施方案中，藉由编码目的重链和/或轻链的靶向构建体，实现转基因型非人类动物中的定向破坏和置换。一优选实施方案中，转基因动物包含且表达编码特异性结合肌肉生长抑制素、优选为人类肌肉生长抑制素的重链及轻链的核酸分子。某些实施方案中，转基因动物包含编码修饰抗体(诸如单链抗体、嵌合抗体或人源化抗体)的核酸分子。抗肌肉生长抑制素抗体可于任何转基因动物中制得。一优选实施方案中，所述非人类动物为小鼠、大鼠、绵羊、猪、山羊、牛或马。非人类转基因动物在血液、#L、尿、唾液、泪液、粘液及其他体液中表达所述编码的多肽。噬菌体展示文库本发明提供产生抗肌肉生长抑制素抗体或其抗原结合部分的方法，其包括以下步骤在噬菌体上合成人类抗体文库，以肌肉生长抑制素或其抗体结合部分筛检该文库，分离出结合肌肉生长抑制素的噬菌体且自该噬菌体获得抗体。例如，一种在噬菌体展示技术中使用的抗体文库的制备方法包括以下步骤以肌肉生长抑制素或其抗原性部分免疫包含人类免疫球蛋白基因座的非人类动物以产生免疫反应，自免疫的动物提取抗体生产细胞，自该提取的细胞分离编码本发明抗体的重链及轻链的RNA，反转录RNA以产生cDNA，使用引物扩增cDNA且将cDNA插入噬菌体展示载体中使得抗体于噬菌体上表达。本发明的重组抗肌肉生长抑制素抗体可以以此方式获得。藉由筛检重组组合抗体文库可分离出本发明的重组人类抗肌肉生长抑制素抗体。该文库优选为scFv噬菌体展示文库，其使用自B细胞分离的mRNA所制备的人类Vl及VhcDNA而产生。制备及筛检该文库的方法在本领域中是已知的。用于制备噬菌体展示文库的试剂盒有市售(例如，PharmaciaRecombinantPhageAntibodySystem,目录号27-9400-01;及StratageneSurfZAP噬菌体展示试剂盒，目录号240612)。亦存在其他方法及试剂可用于产生及筛检抗体展示文库(例如参见美国专利第5，223，409号；PCT公开案第W092/18619号、第W091/17271号，第WO92/20791号、第W092/15679号、第WO93/01288号、第WO92/01047号、第WO92/09690号；Fuchs等人，Bio/Technology9:1370-1372(1991);Hay等人，Hum.Antibod.Hybridomas3:81-85(1992);Huse等人，Science246:1275-1281(1989);McCafferty等人，Nature348:552-554(1990);Griffiths等人，EMBOJ.12:725-734(1993);Hawkins等人，J.Mol.Biol.226:889-896(1992);Clackson等，Nature352:624-628(1991);Gram等人，Proc.Natl.Acad.Sd.USA89:3576-3580(1992);Garrad等人Bio/Technology9:1373-1377(1991);Hoogenboom等人，Nuc.AcidRes.19:4133-4137(1991)及Barbas等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA88:7978-7卵2(1991),其全部以引用的方式并入本文中。在一个实施方案中，为分离并产生具有期望特征的人类抗肌肉生长抑制素抗体，使用PCT公开案第WO93/06213号(并入此处作为参考)中所述的表位印记方法首先将如本文所述的人类抗肌肉生长抑制素抗体用于选择对肌肉生长抑制素具有类似结合活性的人类重链及轻链序列。此方法中所用的抗体文库优选为如PCT公开案第WO92/01047号；McCafferty等人，Nature348:552-554(1990)及Griffiths等人，EMBOJ.12:725-734(1993)(其全部以引用的方式并入本文)中所述制备并筛检的scFv文库。优选使用人类肌肉生长抑制素作为抗原来筛检该scFv抗体文库。在选择了最初的人类Vl及Vh域之后，进行"混合及匹配"实验，其中基于肌肉生长抑制素的结合，筛检不同的初选Vl及VH片段对，以选择优选的Vi7VH对组合。此外，为进一步改良抗体的品质，可以在类似于体内体细胞突变方法的方法中，对所述优选的VJVH对的VH和Vj^段，优选地在于天然免疫反应过程中负责抗体亲和力成熟的VH和/或VL的CDR3区内，进行随机突变。可藉由使用分别与VHCDR3或VLCDR3互补的PCR引物扩增Vh及Vl域，实现此体外亲和力成熟，其中所述引物在某些位置被"搀入"了4种核苷酸碱基的随机混合物，从而使得所得PCR产物编码其中已将随机突变引入该Vh和/或Vl段CDR3区中的Vh及Vl段。可针对与肌肉生长抑制素的结合，再筛检该随机突变的Vh及Vl段。继自重组免疫球蛋白展示文库筛检并分离出本发明的抗肌肉生长抑制素抗体之后，可以标准重组DNA技术自所述展示包装(例如从噬菌体基因组)中回收编码所选抗体的核酸，并亚克隆入其他表达载体中。若需要，则核酸可进一步经操作以产生如下文所述的本发明的其他抗体形式。为表达藉由篩检组合文库所分离的重组人类抗体，将编码该抗体的DNA克隆入重组表达载体中并引入如上文所述哺乳动物宿主细胞中。类别转换本发明另一方面提供将抗肌肉生长抑制素抗体的类别或亚类转化为另一类别或亚类的方法。某些实施方案中，使用本领域中熟知的方法分离不包括编码Cl或CH的序列的编码Vl或Vh的核酸分子。接着使核酸分子操作性连接至编码来自于期望免疫球蛋白类别或亚类的Cl或Ch的核酸序列。逸可以使用如上所述包含Cl或Cu链的载体或核酸分子而达成。举例而言，原先为IgM的抗肌肉生长抑制素抗体可类别转换为IgG。此外，类别转换可用于将一种IgG亚类转化为另一亚类，例如自IgGl转化为IgG2。产生包含期望同种型的本发明抗体的另一方法包括以下步骤分离编码抗肌肉生长抑制素抗体重链的核酸及编码抗肌肉生长抑制素抗体轻链的核酸，分离编码Vh区的序列，将该VH序列连接至编码期望同种型的重链恒定域的序列，在细胞中表达轻链基因及重链构建体，并收集具有期望同种型的抗肌肉生长抑制素抗体。去免疫抗体本发明另一方面，可使用例如PCT公开案第W098/52976号及第WO00/34317号(其以引用的方式并入本文)中所述的4支术4吏抗体去免疫以降低其免疫原性。突变抗体另一实施方案中，可使用核酸分子、载体及宿主细胞制备突变的抗肌肉生长抑制素抗体。该抗体可在重链和/或轻链的可变域内突变，例如，以改变抗体的结合性质。举例而言，可在CDR区之一或多个中进行突变，以增加或降低抗体对于肌肉生长抑制素的KD、以增加或降低k。ff、或以改变抗体的结合特异性。定点诱变技术在本领域中是熟知的。例如参见Sambrook等人及Ausubel等人，同上引文。另一实施方案中，在单克隆抗体1—116—1:1—136_3;1—257—1;1—46—1;2—1121;1—3141;1—66_1;2—43—1;2—177—1;1—132—1;1268—1;1—116—1L-Q45K;1_257—1L-L21I;1_3141H-T92A;1_46—1H-L81M;21121H-I12V;2—1121L画F58I;2—112—1L画I85V;2112—1H-L81M，L-F58I;2—1121H-L81M，L画I85V或2112—1H-L81M，L-F58I,I85V中已知相对于生殖系发生改变的氨基酸残基上进行一或多个突变。这些突变可在可变域的CDR区或构架区内或恒定域内形成。一优选实施方案中，所述突变在可变域内形成。某些实施方案中，在如下氨基酸序列的可变域的CDR区或构架区中已知相对于生殖系发生改变的氨基酸残基上进行一或多个突变，其中所述氨基酸序列选自SEQIDNO:2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、45、47、49、51、53、55、57、59、61、63、65、67、69、71、73、75、77、79、81、83、85或87或其核酸序列呈现于SEQIDNO:1、3、5、7、9、11、13、15、17，19，21、23、25、27、29、31、33、35、37、39、41、43、46、48、50、52、54、56、58、60、62、64、66、68、70、72、74、76、78、80、82、84、86或88中。另一实施方案中，构架区经突变使得所得构架区具有相应生殖系基因的氨基酸序列。该突变可在构架区或恒定域内进行以增加抗肌肉生长抑制素抗体的半衰期。例如参见PCT^^开案笫WO00/09560号，其以引用的方式并入本文。亦可在构架区或恒定域内进行突变，以改变抗体的免疫原性、以提供用于共价或非共价结合另一分子的位点、或以改变诸如补体固定、FcR结合及抗体依赖型细胞介导的细胞毒性(ADCC)等性质。根据本发明，一个抗体可在可变域的任一或多个CDR或构架区内或在恒定域内具有突变。某些实施方案中，相比于突变前的抗肌肉生长抑制素抗体，在突变的抗肌肉生长抑制素抗体的Vh或Vl域中存在1至8个(包括其间的任何数目)氨基酸突变。在任何上述突变中，突变可发生于一或多个CDR区中。此外，任何突变均可为保守性氨基酸替代。某些实施方案中，在恒定域中存在不超过5、4、3、2或1个氨基酸改变。修饰抗体(modifiedantibody)另一实施方案中，可制备融合抗体或免疫粘附素，其包含与另一多肽连接的本发明的抗肌肉生长抑制素抗体的全部或部分。一优选实施方案中，仅抗肌肉生长抑制素抗体的可变域连接至所述多肽。另一优选实施方案中，抗肌肉生长抑制素抗体的VH域连接至第一多肽，而抗肌肉生长抑制素抗体的Vt域连接至第二多肽，该第二多肽与该第一多肽以使得该VH与VL域可彼此相互作用以形成抗原结合位点的方式相结合。另一优选实施方案中，以接头将Vh域与Vl域分幵，使得该Vh与Vl域可彼此相互作用(参见下文单链抗体)。接着将此VH-接头-VL抗体与目的相关多肽连接。此外，可产生融合抗体，其中两个(或两个以上)单链抗体彼此连接。若欲在单一多肽链上产生二价或多价抗体，或若欲产生双特异性抗体，则这是有用的。为产生单链抗体(scFv),将VH-及Vt-编码DNA片段操作性连接至编码柔性接头(例如编码氨基酸序列(Gly4-Ser)3(SEQIDNO:122))的另一片段上，使得VH及VL序列可表达为连续的单链蛋白，其中Vh及VL域由所述柔性接头连接。例如参见Bird等人，Science242:423-426(1988);Huston等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA85:5879-5883(1988);McCafferty等人，Nature348:552-554(1990)。单链抗体可为单价(若仅使用单个Vh与,可为二价(若使用两个Vh与VL)或可为多价(若使用两个以上的Vh与VL)。可产生特异性结合肌肉生长抑制素及另一分子的双特异性或多价抗体。其他实施方案中，可使用编码抗肌肉生长抑制素抗体的核酸分子来制备其他修饰抗体。举例而言，可使用标准分子生物学技术遵循本说明书的教导，制备"K抗体，，(111等人，ProteinEng.10:949-57(1997))、"微型抗体(minibody)"(Martin等人，EMBOJ.13:5303-9(1994))、"diabody"(Holliger等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA90:6444-6448(1993))或"Janusin，，(Tra騰cker等人，EMBOJ.10:3655-3659(1991)及Traimecker等人，Int.J.Cancer(增子'J)7:51-52(1992))。可以各种方法产生双特异性抗体或抗原结合片段，所述方法包括杂交瘤的融合法或Fab'片段的连接法。例如参见Songsivilai及Lachmann，Clin.Exp.Immunol.79:315-321(1990)，Kostelny等人，J.Immunol.148:1547-1553(1992)。此外，双特异性抗体可以以"diabody"或"Janusin"形式形成。某些实施方案中，双特异性抗体结合肌肉生长抑制素的两个不同的表位。某些实施方案中，双特异性抗体具有来自于单克隆抗体1—116—1;1—136—3:1—257—1;1—46—1;2一112一1;1—314_1;1一66—1;2—43_1;2一177一1:1—132—1;1—268_1;1—116—1L-Q45K;1一257一1L-L21I;1—314_1H-T92A;;1—46一1H-L81M;2—112_1H-I12V;2一112一1L-F58I;2_112_1L-I85V;2—112一1H-L81M，L画F58I;2—112—1H画L81M,L誦I85V或2—1121H-L81M,L-F58I,I85V的第一重链及第一轻链以及另外的抗体重链及轻链。某些实施方案中，所述另外的轻链及重链亦来自于上述单克隆抗体之一，但有别于第一重链及轻链。某些实施方案中，使用来自于本文所提供的人类抗肌肉生长抑制素单克隆抗体的一或多个可变域或CDR区制备上述修饰抗体。衍生抗体及标记抗体即分子(例如另一肽或蛋白)连接。一般而言，对该抗体或其部分进行衍生，使得衍生作用或标记不会不利地影响肌肉生长抑制素的结合。抑制素抗体的完整形式及修饰形式。举例而言，可(藉由化学偶联、遗传融合、非共价连接或其他方式)使本发明的抗体或抗体部分功能性地连接至一或多个其他分子实体，诸如另一抗体(例如双特异性抗体或diabody)、检测剂、药剂和/或能介导本发明抗体或抗体部分与另一分子结合的蛋白或肽(诸如链霉抗生物素蛋白核心区或聚组氨酸标签)。可以藉由使两种或两种以上的抗体(相同类型或不同类型，例如以产生双特异性抗体)交联来产生一种类型的衍生抗体。合适的交联联剂(例如，间马来酰亚胺苯曱酰基-N-鞋基琥珀酰亚胺酯)或同双官能性交联剂(例如辛二酸二琥珀酰亚胺酯)。此类交联剂可自PierceChemicalCompany,Rockford，II购得。另一类型的衍生抗体为标记抗体。可用于衍生本发明的抗体或抗原结合部分的有用检测剂包括荧光化合物，包括荧光素、焚光素异硫氰酸酯、若丹明、5-二甲基胺-l-萘磺酰氯、藻红素(phycoerythrin)、镧系元素磷及其类似物。抗体亦可经适用于检测的酶标记，诸如辣根过氧化物酶、p-半乳糖酶、萦光素酶、碱性磷酸酶、葡萄糖氧化酶及其类似物。当抗体经可检测酶标记时，藉由添加酶在产生可识别的反应产物时用到的额外试剂来检测抗体。举例而言，当存在试剂辣根过氧化物酶时，添加过氧化氢及二氨基联苯胺可导致可检测的有色反应产物。抗体亦可经生物素标记且经由间接测量抗生物素蛋白或链霉抗生物素蛋白的结合来加以检测。抗体亦可经二级报道分子所识别的预定多肽表位(例如亮氨酸拉链配对序列、用于二级抗体的结合位点、金属结合域、表位标签)标记。某些实施方案中，标记通过各种长度的间隔臂而附着以降低潜在的位阻。亦可以用诸如聚乙二醇(PEG)、甲基或乙基基团或碳水化合物基团等化学基团衍生抗肌肉生长抑制素抗体。这些基团可以用于改良抗体的生物特征，例如增加血清半衰期。药物组合物及药盒"印组合物。本发明的拮抗剂抗肌肉生长抑制素抗体可以用于预防或治疗其中需要增加骨骼肌质量和/或骨骼的多种病症及病状。某些情况中，该病症及病状可为年龄相关或疾病相关的。本发明的拮抗剂抗肌肉生长抑制素抗体可用于治疗、预防或抑制年龄相关的肌肉质量及强度的丧失，包括因例如不活动所导致的肌肉萎缩。此外，本发明的拮抗剂抗肌肉生长抑制素抗体可以用于治疗或预防与肌肉质量损失关联的消耗性疾病或其他疾病或病症中的肌肉损失，所述疾病或病症包括(但不限于)创伤(包括肌肉、神经及骨的创伤)、烧伤、AIDS、癌症、髋部骨折(尤其在老年人中)、关节置换、急性膝损伤、关节炎、慢性肾衰竭(CRF)、充血性心脏衰竭(CHF)、慢性阻塞性肺病(COPD)、多发性硬化症(MS)，帕金森氏症(Parkinson'sDisease)、慢性重大疾病、中枢神经系统(CNS)损伤、中风、恶病质、肌肉萎缩综合症、手术及关节损伤。本发明的拮抗剂抗肌肉生长抑制素抗体亦可以用于治疗代谢性病症。该病症包括2型糖尿病、代谢综合症(诸如综合症X)、胰岛素抗性、葡萄糖耐受不良及肥胖症。此外，本发明的拮抗剂抗肌肉生长抑制素抗体可以用于治疗或预防与骨损失关联的病状，该病状包括(但不限于)年龄相关或激素相关的骨质疏松、骨质减少、骨关节炎及骨质疏松相关的骨折。治疗可包括单独或与药学上可接受的栽体一起施用一或多种本发明的抑制性抗肌肉生长抑制素单克隆抗体。本发明的抑制性抗肌肉生长抑制素抗体及包含其的组合物可与一或多种其他治疗剂、诊断剂或预防剂联合施用。所述其它治疗剂包括抗肌肉萎缩剂(包括诸如泼尼松(prednisone)、地夫可特(deflazacort)的类固醇类化合物)及促蛋白合成类固醇、沙丁胺醇(albuterol)、营养增补剂(诸如肌酸)及抗生素(诸如庆大霉素(gentamycin))。其它治疗剂亦包括抗糖尿病剂，包括(但不限于)二甲双胍(metformin)、磺酰脲、胰岛素、普兰林肽(pramlintide)(SYMLIN)、TZD(诸如罗格列酮(rosiglitazone)(Avandia)及p比格歹iJ酉同(pioglitazone)(Actos))、GLP-1类似物(诸如艾辛泰德(exenitide))及DPP-IV抑制剂(诸如LAF237)。此外，其它治疗剂包括抗骨质疏松剂，包括(但不限于)双膦酸盐(诸如阿仑膦酸盐(alendronate)(Fosamax)及利塞膦酸盐(risedronate)(Actonel))、降钓素(calcitonin)(Miacalcin)、雷诺昔酚(Raloxifene)(Evista)、激素药剂(诸如雌激素及甲状旁腺素)。此类其它药剂可包括于相同组合物中或分开施用。如本文所使用，"药学上可接受的载体"意指生理上相容的任何及所有溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂及抗真菌剂、等渗剂及吸收延迟剂等等。药学上可接受的载体的某些实例为水、盐水、磷酸盐緩沖盐水、右旋糖，甘油、乙醇及其类似物以及它们的组合。许多情况下，优选在组合物中包括例如糖、多元醇(诸如甘露醇、山梨醇)或氯化钠的等渗剂。药学上可接受的物质的其它实例为湿润剂或可增加抗体的保存期或效力的少量辅助物质，诸如湿润或乳化剂、防腐剂或緩冲剂。本发明的组合物可呈各种形式，例如液体、半固体及固体剂型，诸如液体溶液(例如可注射溶液及可输注溶液)、分散液或悬浮液、片剂、丸剂、粉剂、脂质体及栓剂。优选形式视预定的施用模式及治疗应用而定。典型的优选组合物呈可注射溶液或可输注溶液的形式，诸如类似于用于人类被动免疫的那些组合物的组合物。优选的施用模式为胃肠外方式(例如静脉内、皮下、腹膜内，肌内)。一优选实施方案中，抗体藉由静脉内输注或注射来施用。另一优选实施方案中，抗体藉由肌内或皮下注射来施用。治疗组合物典型地在制造及储存条件下必须为无菌的及稳定的。该组合物可配制为适于高药物浓度的溶液、微乳、分散体、脂质体或其他有序结构。无菌可注射溶液可藉由将抗肌肉生长抑制素抗体以所需量混入具有以上所列举的成分之一或其组合的适当溶剂中继之(根据需要)过滤灭菌而制备。分散体一般藉由将活性化合物并入含有基本分散介质及来自以上所列举的那些物质的所需其他成分的无菌赋形剂中而制备。对于用于制备无菌可注射溶液的无菌粉剂，优选的制备方法为真空干燥及冷冻干燥以自先前无菌过滤的相应溶液产生活性成分加任何额外所要成分的粉剂。溶液的适宜流动性可例如藉由使用包衣(诸如卵磷脂)、藉由在分散体的情况下维持所需粒度及藉由使用表面活性剂来维持。可注射组合物的延长吸收可藉由在该组合物中包括延迟吸收的药剂(例如单硬脂酸盐及明胶)来达成。一实施方案中，抗体以呈无菌水溶液形式的制剂形式施用，该水溶液具有约5.0至约6.5范围内的pH值且包含约lmg/ml至约200mg/ml抗体、约1毫摩尔至约100毫摩尔组氨酸緩冲液、约0.01mg/ml至约10mg/ml聚山梨醇酯80、约100毫摩尔至约400毫摩尔海藻糖及约0.01毫摩尔至约1.0毫摩尔二水合乙二胺四乙酸二钠。尽管对于很多治疗应用而言优选的施用途径/模式为皮下、肌内或静脉内输注，但本发明的抗体可利用本领域中已知的各种方法施用。如本领域人员所明了的，施用途径和/或模式将视期望的结果而改变。某些实施方案中，可以用保护抗体免于快速释放的载体制备抗体组合物的活性化合物，诸如緩释制剂，包括植入物、经皮贴剂及微囊化递送系统。可使用生物可降解的生物相容性聚合物，诸如乙烯乙酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、胶原蛋白、聚原酸酯及聚乳酸。制备此类制剂的诸多方法已取得专利权或为本领域技术人员普遍所知。例如参见SustainedandControlledReleaseDrugDeliverySystems(J.R.Robinson编，MarcelDekker，Inc.,NewYork,1978)。某些实施方案中，本发明的抗肌肉生长抑制素抗体可与例如惰性稀释剂或可吸收的可食用载体一起口服。化合物(及其他成分，若需要)亦可封装于硬或软明胶胶囊内、压缩成片或直接掺入受检者的饮食中。对于口服治疗施用，抗肌肉生长抑制素抗体可与赋形剂混合且以吞咽片剂、口腔片剂、锭剂、胶嚢、酏剂、悬浮剂、糖浆、糯米纸嚢剂等形式使用。为以非肠胃外施用方式给予本发明的化合物，可能必需以防止化合物失活的材料包被该化合物，或将该化合物与该材料共同施用。额外活性化合物亦可并入组合物中。某些实施方案中，本发明的抑制性抗肌肉生长抑制素抗体与一或多种额外治疗剂共同配制和/或共同施用。这些药剂包括(但不限于)结合其他目标的抗体、抗癌剂、抗瘤剂、化疗剂、抑制肌肉生长抑制素的肽类似物或结合II型膜受体分子。该组合疗法可能需要更低剂量的抑制性抗肌肉生长抑制素抗体以及所述共同施用的药剂，从而避免与各种单一疗法关联的可能毒性或并发症。本发明的抑制性抗肌肉生长抑制素抗体及包含其的组合物亦可与其他治疗方案组合施用，尤其是与运动和/或饮食(包括营养)补充相组合。某些实施方案中，本发明的抑制性抗肌肉生长抑制素抗体与上文所论述之一或多种额外治疗剂共同配制和/或共同施用。这些药剂包括抑制肌肉生长抑制素的那些药剂。此外，该组合疗法亦可用于治疗、预防或抑制任何上述疾病及病症。该组合疗法可能需更低剂量的抑制性抗肌肉生长抑制素抗体以及所述共同施用的药剂，从而避免与各种单一疗法关联的可能毒性或并发症。本发明的组合物可包括"治疗有效量"或"预防有效量，，的本发明的抗体或抗原结合部分。"治疗有效量，，是指在必需的剂量及时间下可以有效达成所要的治疗效果的量。治疗有效量的抗体或抗体部分可根据诸如以下的因素而改变个体的疾病病况、年龄、性别及体重以及抗体或抗体部分在个体内引发期望反应的能力。治疗有效量亦为使抗体或抗体部分的任何毒性或有害效应低于治疗有益效应的量。"预防有效量"是指在必需的剂量及时间下有效达成期望的预防效果的量。典型地，由于预防剂量在疾病之前或在疾病早期于受检者中使用，因此预防有效量可小于治疗有效量。可调整给药方案以提供最佳的期望反应(例如治疗或预防反应)。举例而言，可给予单--次浓注(bolus)，可随着时间给予若干分剂量或可根据治疗情形的紧急性的指示来按比例降低或增加剂量。为便于给药及剂量的均一性，以单位剂型配制肠胃外组合物尤其有利。如本文所使用的单位剂型是指适于作为单位剂量用于欲治疗的哺乳动物受检者的物理上离散的单位；每个单位均含有经计算可产生期望治疗效应的预定量的活性化合物以及所需医药载体。本发明单位剂型的规格受控于且直接取决于(a)抗肌肉生长抑制素抗体或其部分的独特特征及欲达成的特定治疗或预防效应；及(b)将此类抗体配制用于治疗个体灵敏性的领域固有的局限性。本发明抗体或抗体部分的治疗或预防有效量的非限制性示例范围为0.025至50mg/kg，更优选为0.1至50mg/kg，更优选0.1至25、0.1至10或0.1至3mg/kg。某些实施方案中，制剂含有在20mM柠檬酸钠pH5.5、140mMNaCl及0.2mg/ml聚山梨醇酯80的緩沖液中的5mg/ml抗体。应注意剂量值可随欲减轻的病症的类型及严重程度而改变。还可以理解，对于任何特定受检者而言，应根据个体需要及施用组合物或监督组合物施用的人员的专业判断随时间调整具体给药方案，且本文所述的那些剂量范围仅为例示性的且不意欲对所要求保护的组合物的范畴或实践构成限制。本发明的另一方面提供包含本发明的抗肌肉生长抑制素抗体或抗原结合部分或包含该抗体或部分的組合物的药盒。除抗体或组合物外，药盒还可包括诊断剂或治疗剂。药盒亦可包括用于诊断或治疗方法中的说明。一优选实施方案中，药盒包括抗体或包含其的组合物及可用于下述方法中的诊断剂。另一优选实施方案中，药盒包括抗体或包含其的组合物及一或多种可用于下述方法中的治疗剂。有用的诊断方法另一方面，本发明提供诊断方法。抗肌肉生长抑制素抗体可用于体外或活体内检测生物样品中的肌肉生长抑制素。抗肌肉生长抑制素抗体可用于常规免疫试验法中，其包括(但不限于)ELISA、RIA、流式细胞测量术、组织的免疫组织化学、Western印迹法或免疫沉淀法。本发明的抗肌肉生长抑制素抗体可用于检测来自于人类的肌肉生长抑制素。另一实施方案中，抗肌肉生长抑制素抗体可用于检测例如来自于小鼠、猕猴、大鼠、狗、鹌鹁、鸡、火鸡、猪及马的肌肉生长抑制素。本发明提供检测生物样品中的肌肉生长抑制素的方法，该方法包括将生物样品与本发明的抗肌肉生长抑制素抗体接触并检测经结合的抗体。一实施方案中，抗肌肉生长抑制素抗体直接用可检测标记物标记。另一实施方案中，未标记抗肌肉生长抑制素抗体(第一抗体)而标记可结合该抗肌肉生长抑制素抗体的第二抗体或其他分子。如本领域技术人员所熟知的，选择能特异性结合特定种类及类别的第一抗体的第二抗体。举例而言，若抗肌肉生长抑制素抗体为人类IgG，则第二抗体可为抗人类IgG。可结合抗体的其他分子包括(但不限于)蛋白质A及蛋白质G，两者均可购自例如PierceChemicalCo.。适用于所述抗体或第二抗体的标记物公开如上，且包括各种酶、辅基、荧光材料、发光材料及放射性材料。合适酶的实例包括辣根过氧化物酶、碱性磷酸酯酶、P-半乳糖酶或乙酰胆碱酯酶；合适辅基复合物的实例包括链霉抗生物素蛋白/生物素及抗生物素蛋白/生物素；合适荧光材料的实例包括伞形酮(umbelliferone)、荧光素、荧光素异硫氰酸盐、若丹明、二氯三溱基胺荧光素、丹磺酰氯或藻红素；发光材料的实例包括鲁米诺(luminol);且合适放射性材料的实例包括1251、1311、35s或3h。其他实施方案中，可利用标记有可检测物质的肌肉生长抑制素标准及未经标记的抗肌肉生长抑制素抗体，藉由竟争免疫试验法分析生物样品中的肌肉生长抑制素。此试验中，将生物样品、经标记的肌肉生长抑制素标准及抗肌肉生长抑制素抗体混合，并测定结合至未经标记的抗体上的经标记的肌肉生长抑制素标准的量。生物样品中肌肉生长抑制素的量与结合至抗肌肉生长抑制素抗体上的经标记的肌肉生长抑制素标准的量成反比。以上所公开的免疫试验法可用于多种目的。举例而言，抗肌肉生长抑制素抗体可用于检测培养细胞中的肌肉生长抑制素。一优选实施方案中，抗肌肉生长抑制素抗体用于测定经各种化合物处理的细胞所产生的肌肉生长抑制素的量。此方法可用于鉴定能够调制肌肉生长抑制素蛋白质水平的化合物。根据此方法，以测试化合物将细胞的一份样品处理一段时间而使另一份样品未经处理。若欲测量肌肉生长抑制素的总水平，则裂解细胞且使用上述免疫试验法之一测量肌肉生长抑制素总水平。将经处理的细胞与未经处理细胞中的肌肉生长抑制素总水平相比较以判定测试化合物的效应。一种用于测量肌肉生长抑制素总水平的优选免疫试验法为流式细胞测量术或免疫组织化学。诸如ELISA、RIA、流式细胞测量术、Western印迹法、免疫组织化学、整合膜蛋白的细胞表面标记法及免疫沉淀法等方法在本领域中是熟知的。例如参见Harlow及Lane,同上引文。此外，对于高通量篩检而言可按比例扩大该免疫试验以便测试大量化合物对用于肌肉生长抑制素表达的激活或抑制。本发明的抗肌肉生长抑制素抗体亦可用于测定组织或血清中肌肉生长抑制素的水平。某些实施方案中，组织为患病组织。该方法的某些实施方案中，自患者切下组织或其活检材料。该方法包括以下步骤将可检测标记的抗肌肉生长抑制素抗体或包含其的组合物施用给需要该诊断性测试的患者，并对该患者进行成像分析以判定肌肉生长抑制素表达组织的位置。成像分析法在医学领域中是熟知的，且包括(但不限于)X光分析，磁共振成像(MRI)或电脑断层扫描(CT)。抗体可经任何适于活体内成像的药剂标记，所述药剂例如可用于x光分析的造影剂，诸如钡；或可用于MRI或CT的磁性造影剂，诸如钆螯合剂。其他标记试剂包括(但不限于)放射性同位素，诸如"Tc。另一实施方案中，抗肌肉生长抑制素抗体未经标记且藉由施用可检测的并可结合该抗肌肉生长抑制素抗体的第二抗体或其他分子进行成像。实施方案中，自患者获得活检组织以判定目的组织是否表达肌肉生长抑制素。有用的治疗方法另一实施方案中，本发明提供藉由将抗肌肉生长抑制素抗体施用给有需要的患者来抑制肌肉生长抑制素活性的方法。本文所述的任何类型的抗体均可以在治疗上使用。各种实施方案中，抗肌肉生长抑制素抗体为人类、嵌合或人源化抗体。一优选实施方案中，肌肉生长抑制素为人类肌肉生长抑制素且患者为人类患者。或者，患者可为表达与抗肌肉生长抑制素抗体交叉反应的肌肉生长抑制素的哺乳动物。抗物(例如大鼠、小鼠或猕猴)以用于兽医目的或用作人类疾病的动物模型。该动物模型可以用于评估本发明的抗体的治疗功效。这些抗体可用于在家畜(牛、猪、绵羊、马、鸡，火鸡及鱼)及陪伴动物(狗、猫及马)中促进肌肉生长、增加重量及帮助预防虚弱。另一实施方案中，本发明提供在有需要的牛、猪、绵羊、鸡、火鸡、马、鱼、狗及猫中促进肌肉生长、增加重量及帮助预防虚弱的方法，该方法包括将本文所述的抗体或抗原结合部分施用给所述受检者的步骤。如本文所用，术语"可藉由降低肌肉生长抑制素活性来预防或治疗的病症，，意欲包括如下疾病及其他病状，在所述疾病及病症中在罹患该病状的受检者中存在的高水平的肌肉生长抑制素已经被证实或被怀疑将为该病状的病理生理学所负责或是有助于该病状恶化的因素。此类病状例如可由在罹患该病状的受检者的患病细胞或组织中组织及液体中肌肉生长抑制素水平的增加或肌肉组织中磷酸化Smad2或3水平的增加来证明。肌肉生长抑制素水平的升高可以例如使用如上所述的抗肌肉生长抑制素抗体检测。另一优选实施方案中，抗肌肉生长抑制素抗体可施用给表达不当的高水平肌肉生长抑制素的患者。本领域中已知肌肉生长抑制素的高水平表达会导致各种消耗性病症、骨损失且导致脂肪质量积累。一实施方案中，该方法涉及治疗其中需要藉由中和肌肉生长抑制素的效应来降低骨骼肌质量的损失或增加骨骼肌质量、降低骨损失或增加骨质量和/或减少脂肪质量的疾病及病症。该病症及疾病如上所提及。另一优选实施方案中，抗肌肉生长抑制素抗体可施用给不表达不当水平(高或低)的肌肉生长抑制素但其病症仍可以藉由使用抗肌肉生长抑制素疗法成功加以治疗或预防的患者。一实施方案中，该方法涉及治疗其中需要藉由中和肌肉生长抑制素的效应来抑制肌肉生长抑制素活性以治疗骨骼肌质量的损失或提高骨骼肌质量、治疗骨损失或增加骨质量和/或治疗脂肪质量的疾病及病症。该疾病及病症在本领域中是已知的，且将包括与可能包括骨损失及脂肪质量积累的各种消耗性病症相关联的疾病及病症，例如，年龄相关的退行性疾病及非退行性的正常年龄相关病症。抗体可施用一次，但更优选为施用多次。抗体可每日施用三次至每六个月或更长时间施用一次。施用可按进度进行，诸如每日三次、每日两次、每日一次、每两日一次、每三日一次、每周一次、每两周一次、每月一次、每两个月一次、每三个月一次及每六个月一次。抗体亦可经由袖珍泵连续施用。抗体可经由口、粘膜、口腔、鼻内、吸入、静脉内、皮下、肌内或胃肠外途径施用。抗体可施用一次、至少两次或至少持续至病症获得治疗、减轻或治愈的时候。一般，只要病症存在，就持续施用抗体。抗体一般作为如上所述的药物组合物的部分施用。抗体剂量一般在0.1-100mg/kg、更优选0.5-50mg/kg、更优选l-20mg/kg且甚至更优选l-101mg/kg的范围内。抗体的血清浓度可由本领域中已知的任何方法加以测量。抗体与其它治疗剂的共同施用(组合疗法)涵盖施用包含抗肌肉生长抑制素抗体及该其它治疗剂的药物组合物，以及施用两种或两种以上单独的药物组合物，一种包含抗肌肉生长抑制素抗体且另一种(其他)包含所述其它治疗剂。此外，尽管共同施用或组合疗法通常意指抗体及其它治疗剂彼此同时施用，但其亦涵盖其中抗体及其它治疗剂在不同时间施用的情况。举例而言，抗体可每三日施用一次，而其它治疗剂每日施用一次。或者，抗体可在以其它治疗剂治疗病状之前或之后(例如在以其它药剂治疗患者失败之后)施用。类似地，抗肌肉生长抑制素抗体的施用可在其他疗法(诸如运动和/或饮食(包括营养)补充)之前或之后进行。抗体及一或多种其它治疗剂(组合疗法)可施用一次、两次或至少持续至病症获得治疗、减轻或治愈的时候。组合疗法优选为多次施用。组合疗法可每日施用三次至每六个月施用一次。所述施用可以按进度进行，诸如每日三次、每日两次、每日一次、每两日一次、每三日一次、每周一次、每两周一次、每月一次、每两个月一次、每三个月一次及每六个月一次，或可经由袖珍泵连续施用。组合疗法可经由口、粘膜、口腔、鼻内、吸入、静脉内、皮下、肌内或胃肠外途径施用。基因疗法本发明的核酸分子可经由基因疗法给予有此需要的患者。该疗法可为活体内或体外的。一优选实施方案中，将编码重链及轻链的核酸分子施用给患者。一更优选实施方案中，施用核酸分子使得其稳定整合入B细胞的染色体中，因为该细胞专门用于产生抗体。一优选实施方案中，离体转染或感染前B细胞，并将其再移植入有此需要的患者中。另一实施方案中，使用已知可感染目的细胞类型的病毒在活体内感染前B细胞或其他细胞。用于基因疗法的典型载体包括脂质体、质粒及病毒栽体。例示性病毒栽体为反转录病毒、腺病毒及腺相关病毒。活体内或体外感染之后，可藉由自所治疗的患者获取样品且使用本领域中已知或本文所论述的任何免疫试验法监控抗体表达程度。一优选实施方案中，基因疗法包括以下步骤施用编码抗肌肉生长抑制素抗体的重链或其抗原结合部分的经分离的核酸分子，及表达该核酸分子。另一实施方案中，基因疗法包括以下步骤施用编码抗肌肉生长抑制素抗体的轻链或其抗原结合部分的经分离的核酸分子，及表达该核酸分子。一更优选方法中，基因疗法包括以下步骤施用编码本发明的抗肌肉生长抑制素抗体的重链或其抗原结合部分的经分离的核酸分经分离的核酸分子，及表达这些核酸分子。基因疗法亦可包含施用一或多种其它治疗剂(诸如上文所提及的那些治疗剂)的步骤。为更好地理解本发明，给予以下实施例。这些实施例仅用于举例说明且不应解释为以任何方式限制本发明的范畴。实施例I产生抗肌肉生长抑制素抗体的杂交瘤的产生如下制备、选择并试验本发明的抗体以C-末端成熟肌肉生长抑制素(10网/剂量/小鼠)(R&DSystems,目录号弁788-G8)或以全长猕猴成熟肌肉生长抑制素使8至10周龄XenoMouse小鼠经腹膜内或经其后脚掌内免疫。经3至4周时期重复该剂量7次。融合前4天，对小鼠最后注射在PBS中的肌肉生长抑制素。将来自免疫小鼠的脾及淋巴结淋巴细胞与非分泌性骨髓瘤P3-X63-Ag8.653细胞系融合，且使该融合细胞经受如前所述的HAT选择(Galfre及Milstein,MethodsEnzymol.73:3國46，1981)。回收一组均分泌肌肉生长抑制素特异性人类IgG2或IgG4抗体的杂交GDF8及GDF11ELISA试验方案ELISA试验用于检测结合至肌肉生长抑制素或GDF11的抗体。在4r下用50mM碳酸氢钠緩冲液中4pg/ml的肌肉生长抑制素或GDF11包被96孑LImmulon微量滴定板(NUNC-ImmunoTM板MaxiSorpTM表面，NalgeNuncInternational,目录号439454)过夜。洗涤板，并接着以含有0.1%Tween-20及0.5%牛血清白蛋白的磷酸盐緩沖盐水(PBS)将其封闭。将抗体添加至经封闭的ELISA板中，孵育1小时且以含有Tween-20的PBS洗涤。以抗人类IgG-辣根过氧化物酶(Pierce目录号31420)继之添加ABTS(Pierce目录号37615)来检测结合。在微量板读取仪(我们使用SpectraMaxPlus384,MolecularDevices)中在405nm下进行比色测量。选择11种杂交瘤用于进一步研究且命名为1—116—1、1—136—3、1一257一1、1—46—1、2_112—1，1—3141、1—66—1、243」、2—1771、1—132—1及1—268—1。该11种杂交瘤才艮据布达佩斯条约(BudapestTreaty)的条款由美国典型培养物保藏中心(ATCC)，10801UniversityBlvd.,Manassas,VA20110-2209在2005年2月10日保藏。已指派给这些杂交瘤以下保藏号抗体杂交瘤标识符ATCC保藏号1_116_1PF8-1-116-1(LN15902)PTA-656611321PF8-1-132-1(LN15903)PTA-65671_136_.3PF8-1-136-3(LN15904)PTA-65681—257_.1PF8-1-257-1(LN15905)PTA-65691_268_1PF8-l-268-l(LN15906)PTA-65701一314_1PF8-1-314-1(LN15907)PTA-6571146—1PF8-l-46-l(LN15908)PTA-65721661PF8-1-66-1(LN15909)PTA-65732_112—1PF8-2画112画1(LN15910)2—43—1PF8画2-43画1(LN15911)2一177—1PF8-2誦177-1(LN15912)实施例II根据本发明所制备的抗肌肉生长抑制素抗体的序列为分析根据本发明所产生的抗体的结构，从产生抗肌肉生长抑制素单克隆抗体的杂交瘤克隆编码重链及轻链片段的核酸。如下完成抗体可变区的克隆及测序<吏用Fast-Track试剂盒(Invitrogen)自来源于以肌肉生长抑制素免疫的XenoMouse小鼠的约2xl()5个杂交瘤细胞分离Poly(A)+mRNA。使用随机引物自mRNA合成cDNA。使用人类Vh或人矣VK家族特异性可变域引物(Marks等人，"Oligonucleotideprimersforpolymerasechainreactionamplificationofhumanimmunoglobulinvariablegenesanddesignoffamily-specificoligonucleotideprobes."Eur.J.Immunol.21:985-991(1991))或通用人类VH引物[MG-30，5'-CAGGTGCAGCTGGAGCAGTCIGG-3'I(SEQIDNO:91)，联合对人类CY2恒定区呈特异性的引物MG-40d[5，-GCTGAGGGAGTAGAGTCCTGAGGA-3，](SEQIDNO:92)或对人类CK恒定区呈特异性的引物[hKP2，如先前Green等人，1994中所述来扩增所述通过随机引物得到的cDNA。使用上述引物藉由poly(A+)RNA通过PCR扩增，自产生抗肌肉生长抑制素抗体的杂交瘤获得编码人类重链及K轻链转录物的核酸分子。使用TA克隆试剂盒(Invitrogen)将PCR产物克隆入[pCRII(Invitrogen)中，并使用Prism染料终止子测序试剂盒(AppliedBiosystemsInc)及ABI377测序仪(AppliedBiosystemsInc)对两条链测序。使用MacVector(Accelrys，SanDiego，CA)及GeneworksHindmarsh，S.A.Australia)软件程序通过与"VBASE序列目录，，(Tomlinson等人，MRCCentreforProteinEngineering,Cambridge,UK)比对来PTA-6574PTA-6575PTA-6576分析所有序列。为获得根据本发明所产生的抗体的全长表达核酸序列，自产生抗肌肉生长抑制素抗体的杂交瘤克隆编码全长重链及轻链编码区的核酸。如下完成克隆及测序使用RNeasy微型试剂盒(Qiagen)分离Poly(A)+mRNA,并使用oligo(dT)引物延伸法以AdvantageRT-for-PCR试剂盒(BDBiosciences)自mRNA合成cDNA。使用经设计用于杂交至人类Vh或人矣VK基因段5，非翻译区(5'UTR)的简并引物(表2A及2B)，联合对IGHG2或IGHG4[G_3UTR_R，5'TACGTGCCAAGCATCCTCGC(SEQIDNO:93)或IGKK3UTRR，5'AGGCTGGAACTGAGGAGCAGGTG(SEQIDNO:94)的3'UTR中的区域呈特异性的非简并引物，在两个独立反应中扩增所述经oligo(dT)引物延伸的cDNA。使用ExpandHighFidelityPCR试剂盒(Roche)及PTC-200DNAEngine(MJResearch)以如下循环达成扩增在94。C下2分钟；23X(在94°C下30秒；在52C下50秒；在72。C下2分钟)；在72。C下8分钟。对于重链反应及轻链反应两者，使用TOPO-TA克隆试剂盒(Invitrogen)将来自于两个独立PCR的PCR产物克隆入pCR2.1中，并使用Grills16thBDTv3.1/dGTP化学(AppliedBiosystemslnc)及3730x1DNA分析仪(AppliedBiosystemslnc)对两个克隆的两条链进4亍测序。表2A重链及轻链5，扩增引物引<table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table>表2B<table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table>基因使用分析根据抗体的核酸序列及预测氨基酸序列，鉴别各抗体链的基因用法。表3给出根据本发明的抗体的所选杂交瘤克隆的基因利用。表3重链及轻链基团段的利用<table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table>将抗体构架区成熟期间发生的突变重新修饰成如图19的序列比对中所示的生殖系序列。具体而言，将单克隆抗体2一112_1的重链(SEQIDNO:26及77)中的残基12自lie修饰成Val。在轻链(SEQIDNO:28及79)中，将残基58自Phe修饰成He且将残基85自He修饰成Val。藉由设计引物并使用购自Stratagene的QuickChange定点诱变试剂盒，按照制造商说明进行抗体2—112_1的重链及轻链的特定残基的诱变。藉由自动测序来确认突变，且将经诱变的插入序列亚克隆入表达栽体中。将这些表达载体转染至NSO(ECACC#85110503)及HEK-293T细胞(美国典型培养物保藏中心)中以表达本发明的重组抗体。将具有回复突变的构架区的所得抗体命名为抗体2—112一K。实施例III以人类抗肌肉生长抑制素抗体抑制肌肉生长抑制素(A204萤光素酶试验)使用肌肉生长抑制素反应性报导基因试验法(参见Thies等人，GrowthFactors,(2001)18:251-259)体外评定活性肌肉生长抑制素的生物活性。此试验使用与营光素酶偶联的报导载体pGL3(CAGA)15。CAGA盒序列(AGCCAGACA)(SEQIDNO:101)经净艮导为TGF-p-诱导的基因PAI-1的启动子区中的TGF-P-效应元件(Zawel等人，Mol.Cell,(1998)1:611-617)。藉由将15个CAGA盒拷贝插入pGL3-启动子载体(Promega,目录号E1761)的Smal及Xhol位点中来产生此报导载体。使用Fugene6转染试剂(RocheDiagnostics,目录号1814443)以pGL3(CAGA)15及CMVP-GAL瞬时转染人类横紋肌肉瘤细胞系A204(ATCC细胞编号HTB-82)。将经转染的细胞在补充有10%胎牛血清、100U/ml链霉素及lOO^g/ml青霉素的McCoy氏5A培养基(Invitrogen，目录号16600)中培养16小时。将细胞移换至饥饿培养基(含有链霉素、青霉素及lmg/ml牛血清白蛋白的McCoy氏5A培养基)中，并接着在37匸下以肌肉生长抑制素、GDF11或活化素处理6小时。使用Dual-light⑧萤光素酶试验系统(AppliedBiosytems，目录号T1004)测量萤光素酶活性。肌肉生长抑制素将报道分子激活至约10倍，其中EC50为约8ng/ml。GDF11以非常类似的反应激活报道分子。藉由将抗体与肌肉生长抑制素一起预孵育30分钟随后添加至A204细胞中来测定抗体的中和活性。如图1所示，本发明的人类抗肌肉生长抑制素抗体抑制A204细胞中肌肉生长抑制素刺激的萤光素酶活性。亦使用GDF11进行类似实验以研究本发明的抗体的特异性。数据总结于图1中。多数抗体对GDF8较对GDF11具有强得多的中和活性。单克隆抗体1—46—1及1—132—1以同等效能中和GDF8及GDF11。实施例IV以人类抗肌肉生长抑制素抗体抑制肌肉生长抑制素(L6P-内酰胺酶试验)在抗肌肉生长抑制素抗体存在下体外试验测量结合至II型膜受体的肌肉生长抑制素，以判定抗肌肉生长抑制素抗体是否能够抑制该结合及其抑制程度。进行L6Aurora报道分子试验以评定体外活性肌肉生长抑制素的生物活性。L6肌肉生长抑制素LD10为稳定表达P-内酰胺酶报导基因的细胞系。在所插入的报道分子中的启动子区由16个拷贝的Smad-结合元件(SBE，GTCTAGAC(SEQIDNO:102)，Zawel等人，Mol.Celll:611-17(1998))组成。将细胞于补充有10%热失活胎牛血清(FBS)、200曙400)ig/mlZeocin、100U/ml链霉素及100fig/ml青霉素的DMEM高葡萄糖(Invitrogen，目录号11995)中培养。第一天将细胞接种于96孔板，并在第二天下午移换至饥饿培养基(含有Zeocin、链霉素、青霉素及0.1%FBS的DMEM)。第三天上午，在37匸下以肌肉生长抑制素、GDF11或活化素将细胞处理4小时。使用AuroraCCF2加载试剂盒按照制造商建议(Invitrogen，目录号K1032)分析P-内酰胺酶活性。肌肉生长抑制素将smad-介导的报道分子表达激活至约2-3倍，其中EC50为约5ng/ml。GDF11及活化素以非常类似的反应激活该孝艮道分子。藉由将抗体与肌肉生长抑制素一起预孵育30分钟随后添加至L6肌肉生长抑制素LD10细胞中来测定抗体的中和活性。如图2及11所示，所测试的全部人类抗肌肉生长抑制素抗体在约1至约225nM范围内抑制smad蛋白活化。实施例V抑制肌肉生长抑制素诱导的Smad2磷酸化(Western印迹法)将HepG2人类肝细胞癌细胞(ATTC细胞编号HB-8065)于补充有10%胎牛血清(FBS)、100U/ml链霉素及100|ig/ml青霉素的DMEM高葡萄糖(Invitrogen,目录号11995)中培养。将60-70%汇合的细胞移换至饥饿培养基(含有链霉素、青霉素及0.5%FBS的DMEM)中过夜。以肌肉生长抑制素将细胞处理30分钟。藉由将抗体与肌肉生长抑制素一起预孵育30分钟随后添加至HepG2细胞中来测定抗体的中和活性。将细胞裂解以用于Western印迹法。使用兔抗4-Smad2抗体(CellSignalling,目录号3101)检观'J磷酸化的Smad2，接着以抗-RabbitAlex680(MolecularProbes,目录号A21076)对所述兔抗-磷-Smad2抗体进行检测。使用Odyssey红外成像仪(Li-Cor)定量磷酸化的Smad2的量。甘油醛-3-磷酸脱氢酶(GAPDH)用于标准化。如图3所示，所测试的所有中和性人类抗肌肉生长抑制素抗体均抑制smad2的磷酸化。实施例VI以人类抗肌肉生长抑制素抗体增强myf5的表达将C2C12成肌细胞(ATTC细胞编号CRL-1772)于补充有10%胎牛血清(FBS)、100U/ml链霉素及100ng/ml青霉素的DMEM高葡萄糖(Invitrogen，目录号11995)中培养。以300ng/ml肌肉生长抑制素将细胞处理2小时。藉由将抗体与肌肉生长抑制素一起预孵育30分钟随后添加至C2C12细胞中来测定抗体的中和活性。收获细胞并使用RNeasy小规模纯化试剂盒(Qiagen，目录号74104)纯化RNA。以RiboGreenRNA定量试剂盒(MolecularProbes,目录号R11490)定量经纯化的RNA。将等量的总RNA用于即时PCR分析以检测zwj;/5RNA表达。用于小鼠myf5RNA检测的引物/探针组购自Assays-On-DemandTM基因表达产物(AppliedBiosystems，目录号Hs00271574一ml)。所使用的试验条件符合制造商的建议。在序列检测系统ABI7卯0(AppliedBiosystems)上运行一步法RT-PCR。如图4所示，本发明的中和性人类抗肌肉生长抑制素抗体增强myf5表达。一种非中和性人类抗肌肉生长抑制素抗体，1—159—1,不增强myf5表达。实施例VII以人类抗肌肉生长抑制素抗体增强细胞分化在C2C12成肌细胞中，就肌肉生长抑制素介导的对成肌细胞分化的抑制作用，评定抗体对该抑制作用的抑制能力。以25，000个细胞/孔将C2C12细胞种在96孔板中的200plDMEM/20%FBS/Penn-Strep中。24小时后，吸出培养基，以HIT培养基(DMEM/2。/o马血清/Penn-Strep)漂洗1次细胞，且添加单独的200pHIT培养基或仅补充有300ng/mlGDF-8(R&DSystems)或还补充有各种浓度的抗体的200jilHIT培养基。48小时后，抽出培养基，并将细胞裂解于100pl裂解緩冲液(25mMTrispH7.5、3mMEDTA、l%NP-40、1%脱氧胆酸盐、0.1%SDS及1片RocheComplete蛋白酶抑制剂/25ml裂解緩冲液)中。藉由以下步骤测定裂解物中的胚胎肌球蛋白重链(MHC)水平将5jul裂解物点在HighBindMA6000板(MSD#P11XB-1，MesoScaleDiscovery,MSD)的各单孔中；空气干燥1小时；添加lOOnl阻断剂A(MSD#R93BA-2);在25匸下于振荡下孵育1小时；以PBS/0.05%Tween-20洗涤4次添加50^1胚胎MHC抗体(来自于ATCC#CRL-2039杂交瘤的条件培养基)；在25匸下于振荡下孵育1.5小时；如前洗涤4次；添加50^1已在抗体稀释剂(MSD#R50AA-2)中1:1000稀释的磺酰基-TAG抗小鼠IgG(MSD#R32AC);在25C下于振荡下孵育1.5小时；如前洗涤4次；添加的IX读取緩冲液(MSD#R92TC-2)并在SectorImager6000(MSD)中分析化学发光。如图5所示，中和性人类抗肌肉生长抑制素抗体在MHC试验中逆转了肌肉生长素对肌肉分化的阻断作用。实施例VIII肌肉生长抑制素肽结合由成熟GDF8产生11种肽以测试且定位抗体结合(参见图6)。在戊二醛包被的ELISA板上及在未经包被的ELISA板(NUNC-ImmunoTM板MaxiSorp顶表面，NalgeNuncInternational,目录号439454)上进4亍肽ELISA。藉由使250W戊二醛(50%w/v)与50ml去离子水混合并将200^1溶液添加入各孔中来制备戊二醛包被的板。在室温下将板孵育至少1小时。将戊二醛自板中抖掉并倒置在纸巾上猛拍以在使用前移除所有液体。以1.0微克/孔/50微升用肽(于碳酸氢钠緩冲液pH9.6中)将ELISA板包被至少4小时，且接着以200nl封闭剂(1%BSA、1%乙醇胺pH7.4)封闭最少4小时。用PBST以200微升/孔将板洗涤3次。将50^1抗体(lpg/ml于PBST中，含有0.05%Tween-20的磷酸盐緩冲盐水(PBS))样品添加至孔中维持1小时。接着以PBST将板洗涤3次。添加50jil于PBST中稀释的抗人类IgG-辣根过氧化物酶(HRP)(Pierce,目录号#31420)维持另外一'J、时。以TBST将孔再次洗涤3次，并接着以去离子水洗涤2次。添加50plABTS(MOSS)维持5-20分钟，并在比色板读取器中在405nm下检测信号。结合实验的结果展示于图6中。该11种肽展示于图7中。实施例IX表位作图研究使用BIACORE3000仪器(BiacoreInternationalAB，Uppsala，Sweden及Piscataway，N.J)遵循制造商实验方案进行交叉竟争实验。在25X:下于BIACORETM3000仪器中，在0.01MHEPESpH7.4、(U5MNaCl、3mMEDTA、0.005%Tween-20中进行实验。使用标准胺偶联程序将肌肉生长抑制素固定在CM5芯片(Biacore)上，得到约1300RU(共振单位)。制备50nM的抗体样品且成对注射，例如历时10分钟注射参考mAb随后立即进行10分钟的测试mAb注射。使表面再生，并以相反顺序重复注射。对所有可能的抗体对重复该程序。由一对抗体获得的总反应与由各个抗体的单独重复注射获得的总反应进行交叉比较，以找到彼此发生竟争性结合的抗体，例如竟争性地与抗原结合的抗体。如果反应大于由任一重复注射所观察到的反应则表示结合至不同表位，而如果反应介于由两个抗体的分别单独重复注射所观察到的两个反应之间则表示结合至相同或重叠或毗邻的表位。此实验的结果展示于图8中且总结于图13中。实施例X自细胞培养基中免疫沉淀肌肉生长抑制素进行免疫沉淀研究以测试肌肉生长抑制素抗体与成熟GDF8及成熟GDF8/前肽复合物的结合。以GDF-8表达构建体转染293T细胞。转染后7天收获条件培养基，其含有成熟GDF8及潜在复合物。在4'C下将10lig肌肉生长抑制素抗体与100nl条件培养基一起孵育16小时。添加蛋白质ADynabead(Dynal，Norway)并在4*€下孵育90分钟。使用MPC-E磁力浓缩器(Dynal,Norway)收集免疫沉淀物，并以PBS洗涤4次。将免疫沉淀物再悬浮于还原样品緩沖液中并加载于4-12%Bis-TrisNuPage凝胶(Invitrogen)上。使用Odyssey红夕卜成像系统(Li-Cor)进行Western印迹法。使用山羊抗肌肉生长抑制素抗体(R&Dsystems,目录号幷AF788)检测成熟GDF8及未经加工的GDF8。使用兔抗前肽多克隆抗体(自制)检测前肽及未经加工的GDF8。如图9所示，抗体2—112_1、2—43—1与2—177—1使成熟GDF8、成熟GDF8/前肽复合物及未经加工的GDF8免疫沉淀；抗体1_66—1使成熟GDF8及成熟GDF8/前肽复合物免疫沉淀。其他抗体都不使成熟GDF8、前肽或未经加工的GDF8免疫沉淀。泳道4为1/10培养基上样对照，且泳道7为仅具有培养基的免疫沉淀对照。实施例XI自小鼠血清中免疫沉淀肌肉生长抑制素进行免疫沉淀研究以测试肌肉生长抑制素抗体与来自于小鼠血清的成熟GDF8的结合。在4。C下将200nl小鼠血清(Roekland，目录号弁D208-00)与20pg肌肉生长抑制素抗体一起孵育16小时。添加蛋白质ADynabead，并在4。C下孵育90分钟。使用MPC-E磁力浓缩器(Dynal，Norway)收集免疫沉淀物，并以PBS洗涤4次。将免疫沉淀物再悬浮于还原样品緩冲液中并加载于4-12%Bis-TrisNuPage凝股(Invitrogen)上。4吏用Odyssey红夕卜成4象系统(Li-Cor)进行Western印迹。使用生物素化的山羊抗肌肉生长抑制素抗体(R&Dsystems,目录号弁BAF788)检测成熟GDF8。如图10所示，抗体2—112—1、2—43—1及2j77一l使来自于小鼠血清的成熟GDF8免疫沉淀，而1—116_1与1—66—l则不能。已知血清中的成熟GDF8与诸多抑制性蛋白，诸如前肽、FLRG及GASAP1结合(Hill等人(2002)Themyostatinpropeptideandthefollistatin-relatedgeneareinhibitorybindingproteinsofmyostatininnormalserum.J.Biol.Chem.277:40735-40741;Hill等人(2003)Regulationofmyostatininvivobygrowthanddifferentiationfactor-associatedSerumprotein曙l:anovelprotdnwithproteaseinhibitorandfolliStatindomains.Mol.Endocrin.17(6):1144-1154)。此实验表示抗体2—112—1、2—43—1及2_177_1确实为非竟争性中和抗体，意即这些抗体中和肌肉生长抑制素但不阻断血清中所存在的抑制性结合蛋白的结合。此类非竟争性中和抗体在体内将是有利的。实施例XII体内抗肌肉生长抑制素抗体的比较持续5周以每周1次皮下给药10mg/kg单克隆抗体2—43—1,2—177_1及2J12JC或载体(PBS)以处理5周龄KKAy/a小鼠(TheJacksonLaboratory(BarHarbor,Maine))。在研究结束后，对动物实施安乐死，并解剖腓肠肌-跖肌-比目鱼肌(GPS)、胫骨前肌(TA)及四头肌(Quads)肌群并称重。以2—112—k抗体进行的处理显著增力口(p<0.05)GPS(+15.5%)与Quads(+30.6%)的绝对肌肉质量。2—177抗体仅显著增加Quads(+11.5%)。尽管经抗体2—112—K处理后TA增加(+16.8%),但此增加在统计上并不显著(p=0.330)。体重经5周增加，但在此研究期间任一时间点在治疗组之间并无显著差别。当基于体重校正肌肉质量(肌肉质量指数)时，仅2_112—K处理具有显著差异(GPS中为+11.4%且Quads中为+20.6%)。此实验的结果展示于图14及15中。实施例XIII抗体的体内药理学及功效小鼠中评估抗体2一112—K的体内药理学及功效。为避免由小鼠抗人类抗体(MAHA)反应导致的潜在免疫调制作用，在免疫缺陷型浅棕色重度联合免疫缺陷(SCID)小鼠中进行体内研究。为期5周以10mg/kg/周将抗体2_112_K皮下施用给这些小鼠，该施用使骨骼肌质量增加19-25%且使肌强度增加约15%。将此处理的持续时间延长至10周导致肌强度进一步增加至21%但肌肉质量未进一步增加(18-27%)。此外，为期10周皮下施用50mg/kg/周的剂量，与10mg/kg/周相比，并未导致肌肉质量或肌强度的更多增加。此实验的结果展示于图16中。实施例XIV剂量及浓度反应效应当以无效剂量至最大可行剂量范围内的剂量(0.01、0.1、1及1Omg/kg/周)皮下给予SCID小鼠时，5周后骨骼肌质量以抗体2—112_K剂量依赖性方式分别增加约0%、3%、7%及28%(图17)。将处理的持续时间延长至10周并未导致肌肉质量出现任何进一步增加，但倾向于使胫骨肌强度少量增加额外的5%。此外，相对于PBS对照，为期5周0.01、0.1、1.0及10mg/kg/周的给药，使这些小鼠的身体脂肪组成以抗体剂量依赖性方式改变+10%、+1%、-10%、-22%。假定肌肉质量的增加以10mg/kg/周的剂量达成最大功效，则通过对剂量及浓度反应数据的非线性四参数分析，得到分别为3.6mg/kg/周及20.4mg/mL(136nM)的ED50及EC50估计值。抗体2—112—K的剂量或血清浓度与肌肉质量变化之间的关系展示于图18中。实施例XV抗体降低肌肉萎缩的功效将10周龄KK小鼠(JAXlaboratories,BarHarbor,Maine)随机分成3组安慰剂/栽体、可的松/载体及可的松/抗体2_112_K。以载体(PBS)或10mg/kg抗体2jl2JC对小鼠皮下给药5周，随后植入安慰剂或可的松丸。5天后，对小鼠实施安乐死，处死后评定肌肉质量及脂肪垫质量。为评定肌肉质量，解剖腓肠肌-跖肌-比目鱼肌(GPS)、胫骨前肌(TA)及四头肌(Quads)肌群并称重。可的松植入导致肌肉质量显著降低(p<0.05)至安慰剂/栽体水平的85.1±2.2%(GPS)、85.5±3.90/0(TA)及84.1±3.70/0(quads)。k乂抗体2—112—K进行的处理完全改善了GPS(102.0±2.2%)、TA(99.5±3.6)及quads(104.6±2.8%)中可的松诱导的安慰剂/栽体水平的消耗。当基于每克体重标准化时，值是相似的。为测试此效应是否为肌肉质量所特异的，测定脂肪垫质量。对于脂肪垫质量而言，对腹股沟、附睾及腹部脂肪垫进行解剖并称重。对于腹股沟(可的松/栽体(75.1±4.7%)及可的松/2_112—K(82.3±5.3%))、附睾(可的松/载体(79.3±5.0%)及可的松/2—112—K(87.1±3.9%))及腹部(可的松/载体(79.5±5.5%)及可的松/2—112_K(82.2±4.2%))脂肪垫而言，以抗体2_112—K进行的处理并不显著地(p<0.05)消除由可的松植入导致的脂肪垫质量损失。相对于安慰剂/载体脂肪垫来进行值的表示。此实验的结果展示于图20A及20B中。实施例XVI肌肉生长抑制素抗体的蛋白质A纯化过滤(2微米)1至2升浓缩的(10倍)HEK293培养基并以2mL/min上样于经平衡的蛋白质A柱(AmershamBiosciences,Piscataway,NJ)(53mL，以5倍柱体积的D-PBSpH7.0平衡)上。以5倍柱体积的乙酸盐緩沖液(20mM乙酸钠，pH5.5)洗涤柱子，并以4倍体积的pH3.2-3.5乙酸钠(20mM)洗脱蛋白质。若需要，以氢氧化钠将洗脱液的pH值调节至pH5.5且过滤。最后将材料浓缩至10mg/mL，在140mM氯化钠、20mM乙酸钠pH5.5中透析，过滤且在摄氏4度下储存。处，就如同已特异地逐个地将各个出版物或专利申请以引用^f方式并入一般。尽管已经为了理解清晰的目的通过举例说明及实施例的方式略为详细地描述了上述发明，但鉴于本发明的教导，本领域技术人员将易于明了可在不偏离随附权利要求的精神或范畴的情况下对上述发明进行某些改变及修改。专利合作条约美国受理局申请人PFIZERINC.等提交同此提交发明名称肌肉生长抑制素的抗体通过快递邮件(标签号EV723207475US)专利局长阁下邮政信箱1450亚历山大市，弗吉尼亚州22313-1450投递点PCT-RO/US有关说明书中提及的保藏生物材料的专家方案的i兑明先生有关保藏的生物材料的说明全部包含在说明书中。以下额外说明不要求构成说明书的一部分，而应作为"单独说明"来对待。它们仅涉及专家方案。以下给出的额外说明涉及说明书第9页第11行第14页第20、25行第15页第1、22、25行第74页第22行上称作杂交瘤PF8-1-116-1(LN15卯2)的保藏的生物材料。该保藏物于200，年2月10日(10.02.2005)保藏在美国典型培养物保藏中心(ATCC)10801UniversityBoulevardManassas,Virginia20110-2209美国保藏号PTA-6566。额外说明如下对于CA(加拿大)指定关于加拿大的指定，依据加拿大专利法专利实施细则第107和108条，在该加拿大专利授权之前或者在申请被驳回、或者被放弃并且不再恢复、或者被撤回之日前，只有局长指定的独立专家(细则第104(4)条)可获得该保藏的生物材料的样品。对于HR(克罗地亚)指定关于克罗地亚的指定，该保藏的生物材料的样品在申请公布和专利授权之间应仅可被独立专家获得。如果专利获得授权，尽管专利^f皮撤销或无效，任何请求获得该生物材料样品的人均可获得该生物材料样品，条件是请求疼得该生物材料样品的人承诺在该专利生效期间1)不向第三方提供该生物材料或者源自该生物材料的任何材料；2)只将该生物材料或者源自该生物材料的任何材料用于实验或研究目的，除非专利申请人或者，如果适用的话，专利权人明确放弃该承诺。对于DK(丹麦)指定关于丹麦的指定，该保藏的生物材料的样品，在申请(通过丹麦专利商标局)公开供公众审查之前，或者在尚未公开供公众审查的情况下在丹麦专利商标局最终对申请作出决定之前，样品应仅提供给本领域的专家。任何由第三方作出的提供样品的请求应说明使用该样品的专家。该专家可以是进入丹麦专利商标局拟定的公认专家表的任何人或者是在本个案中由申请人批准的任何人。对于EP(欧洲专利)指定关于EPO的指定，依据EPC实施细则第28(3)条，在有关该欧洲专利授权的记载公布之前，或者如果申请被驳回或撤回或视为撤回则在自申请日起20年之前，只有请求人指定的专家才可获得该保藏的生物材料的样品(EPC细则第28(4)条)。对于FI(芬兰)指定关于芬兰的指定，在芬兰国家专利注册委员会授权的记栽公布前，或者如果芬兰国家专利注册委员会对申请已经作出最终决定但未导致授予专利权则自申请日起20年，该保藏的生物材料的样品仅提供给本领域专家。对于DE(德国)指定关于德国的指定，在专利授权之前，或者如果申请被驳回或撤回则自申请日起20年，该保藏的生物材料的样品应仅发放给申请人指定的独立专家。对于GB(英国)指定关于英国的指定，申请人特此正式通知，只将该保藏的生物材料的样品提供给本领域的专家。对于IS(水岛)指定关于水岛的指定，在冰岛专利局授予专利权之前，或者如果对申请已经作出最终决定但未导致授予专利权则在冰岛专利局作出最终决定之前，该保藏的生物材料的样品仅提供给本领域专家。对于MG(马其顿)指定关于马其顿的指定，该保藏的生物学材料的样品提供给第三方的条件是，该第三方(a)有权要求获得该存活的生物学或微生物学材料的样品；(b)承诺保证在规定的专利有效期期满之前申请人不授权任何第三方取得该保藏的活生物学材料的样品。对于NO(挪威)指定关于挪威的指定，在申请(通过挪威专利局)公开供公众审查之前，或者在尚未公开供^^众审查的情况下在挪威专利局对申请作出最终决定之前，该保藏的生物材料的样品应仅提供给本领域的专家。任何由第三方作出的提供样品的请求应说明使用该样品的专家。该专家可以是进入挪威专利局拟定的公认专家表的任何人或者是在本个案中由申请人批准的任何人。对于SI(斯洛文尼亚)指定有关斯洛文尼亚的指定，该保藏的生物学材料的样品提供给第三方的条件是，该请求方(a)有权要求获得该微生物的样品；(b)承诺保证在规定的专利有效期期满之前申请人不授权任何第三方取得该保藏的微生物的样品。对于ES(西班牙)指定有关西班牙的指定，在西班牙专利授权的记载公布之前，或者如果申请被驳回或撤回则自申请日起20年，该生物学材料的样品应根据SPL第45条的规定仅可被独立专家获得。对于SG(新加坡)指定申请人特此正式通知，根据专利细则1995第四程序之第3段，上述培养物的样品应仅提供给专家。对于SE(瑞典)指定关于瑞典的指定，在申请(通过瑞典专利局)公开供公众审查之前，或者在尚未公开供4^众审查的情况下在瑞典专利局对申请作出最终决定之前，该保藏的生物材料的样品将仅提供给本领域的专家。对于CH(瑞士)指定关于瑞士的指定，样品提供给第三方的条件是，该方向保藏机构说明其名称和地址以便通知保藏人并且该方承诺(a)不向让第三方获得该保藏的培养物或者源于其的培养物；(b)不在法律条款之外使用该培养物；(c)如果存在争议，出示未违背(a)和(b)项的义务的证据。专利合作条约美国受理局申请人PFIZERINC.等提交同此提交发明名称肌肉生长抑制素的抗体通过快递邮件(标签号EV723207475US)专利局长阁下邮政信箱1450亚历山大市，弗吉尼亚州22313-1450投递点PCT-RO/US有关说明书中提及的保藏生物材料的专家方案的说明先生有关保藏的生物材料的说明全部包含在说明书中。以下额外说明不要求构成说明书的一部分，而应作为"单独说明"来对待。它们仅涉及专家方案。以下给出的额外说明涉及说明书第9页第11行第14页第20、25行第15页第1、22、25行第74页第23行上称作杂交瘤PF8-1-132-1(LN15卯3)的保藏的生物材料。该保藏物于2005年2月10日(10.02.2005)保藏在美国典型培养物保藏中心(ATCC)10801UniversityBoulevardManassas,Virginia20110-2209美国保藏号PTA-6567。额外说明如下对于CA(加拿大)指定关于加拿大的指定，依据加拿大专利法专利实施细则第107和108条，在该加拿大专利授权之前或者在申请被驳回、或者被放弃并且不再恢复、或者被撤回之日前，只有局长指定的独立专家(细则第104(4)条)可获得该保藏的生物材料的样品。对于HR(克罗地亚)指定关于克罗地亚的指定，该保藏的生物材料的样品在申请公布和专利授权之间应仅可被独立专家获得。如果专利获得授权，尽管专利被撤销或无效，任何请求获得该生物材料样品的人均可获得该生物材料样品，条件是请求获得该生物材料样品的人承诺在该专利生效期间1)不向第三方提供该生物材料或者源自该生物材料的任何材料；2)只将该生物材料或者源自该生物材料的任何材料用于实验或研究目的，除非专利申请人或者，如果适用的话，专利权人明确放弃该承诺。对于DK(丹麦)指定关于丹麦的指定，该保藏的生物材料的样品，在申请(通过丹麦专利商标局)公开供公众审查之前，或者在尚未公开供公众审查的情况下在丹麦专利商标局最终对申请作出决定之前，样品应仅提供给本领域的专家。任何由第三方作出的提供样品的请求应说明使用该样品的专家。该专家可以是进入丹麦专利商标局拟定的公认专家表的任何人或者是在本个案中由申请人批准的任何人。对于EP(欧洲专利)指定关于EPO的指定，依据EPC实施细则第28(3)条，在有关该欧洲专利授权的记载公布之前，或者如果申请被驳回或撤回或视为撤回则在自申请日起20年之前，只有请求人指定的专家才可获得该保藏的生物材料的样品(EPC细则第28(4)条)。对于FI(芬兰)指定关于芬兰的指定，在芬兰国家专利注册委员会授权的记栽公布前，或者如果芬兰国家专利注册委员会对申请已经作出最终决定但未导致授予专利权则自申请日起20年，该保藏的生物材料的样品仅提供给本领域专家。对于DE(德国)指定关于德国的指定，在专利授权之前，或者如果申请被驳回或撤回则自申请日起20年，该保藏的生物材料的样品应仅发放给申请人指定的独立专家。对于GB(英国)指定关于英国的指定，申请人特此正式通知，只将该保藏的生物材料的样品提供给本领域的专家。对于IS(冰岛)指定关于冰岛的指定，在冰岛专利局授予专利权之前，或者如果对申请已经作出最终决定但未导致授予专利权则在冰岛专利局作出最终决定之前，该保藏的生物材料的样品仅提供给本领域专家。对于MG(马其顿)指定关于马其顿的指定，该保藏的生物学材料的样品提供给第三方的条件是，该第三方(a)有权要求获得该存活的生物学或微生物学材料的样品；(b)承诺保证在规定的专利有效期期满之前申请人不授权任何第三方取得该保藏的活生物学材料的样品。对于NO(挪威)指定关于挪威的指定，在申请(通过挪威专利局)公开供公众审查之前，或者在尚未公开供公众审查的情况下在挪威专利局对申请作出最终决定之前，该保藏的生物材料的样品应仅提供给本领域的专家。任何由第三方作出的提供样品的请求应说明使用该样品的专家。该专家可以是进入挪威专利局拟定的公认专家表的任何人或者是在本个案中由申请人批准的任何人。对于SI(斯洛文尼亚)指定有关斯洛文尼亚的指定，该保藏的生物学材料的样品提供给第三方的条件是，该请求方(a)有权要求获得该微生物的样品；(b)承诺保证在规定的专利有效期期满之前申请人不授权任何第三方取得该保藏的微生物的样品。对于ES(西班牙)指定有关西班牙的指定，在西班牙专利授权的记载公布之前，或者如果申请被驳回或撤回则自申请日起20年，该生物学材料的样品应根据SPL第45条的规定仅可被独立专家获得。对于SG(新加坡)指定申请人特此正式通知，根据专利细则1995第四程序之第3段，上述培养物的样品应仅提供给专家。对于SE(瑞典)指定关于瑞典的指定，在申请(通过瑞典专利局)公开供公众审查之前，或者在尚未公开供公众审查的情况下在瑞典专利局对申请作出最终决定之前，该保藏的生物材料的样品将仅提供给本领域的专家。对于CH(瑞士)指定关于瑞士的指定，样品提供给第三方的条件是，该方向保藏机构说明其名称和地址以便通知保藏人并且该方承诺(a)不向让第三方获得该保藏的培养物或者源于其的培养物；(b)不在法律条款之外使用该培养物；(c)如果存在争议，出示未违背(a)和(b)项的义务的证据。专利合作条约美国受理局申请人PFIZERINC.等提交同此提交发明名称肌肉生长抑制素的抗体通过快递邮件(标签号EV723207475US)专利局长阁下邮政信箱1450亚历山大市，弗吉尼亚州22313-1450投递点PCT-RO/US有关说明书中提及的保藏生物材料的专家方案的i兌明先生有关保藏的生物材料的说明全部包含在说明书中。以下额外说明不要求构成说明书的一部分，而应作为"单独说明"来对待。它们仅涉及专家方案。以下给出的额外说明涉及说明书第9页第11行第14页第20、25行第15页第1、22、26行第74页第24行上称作杂交瘤PF8-l-136-3(LN15卯4)的保藏的生物材料。该保藏物于2005年2月10日(10.02.2005)保藏在美国典型培养物保藏中心(ATCC)10801UniversityBoulevardManassas,Virginia20110-2209美国保藏号PTA-6568。额外说明如下对于CA(加拿大)指定关于加拿大的指定，依据加拿大专利法专利实施细则第107和108条，在该加拿大专利授权之前或者在申请被驳回、或者^Ut弃并且不再恢复、或者被撤回之日前，只有局长指定的独立专家(细则第104(4)条)可获得该保藏的生物材料的样品。对于HR(克罗地亚)指定关于克罗地亚的指定，该保藏的生物材料的样品在申请公布和专利授权之间应仅可被独立专家获得。如果专利获得授权，尽管专利被撤销或无效，任何请求获得该生物材料样品的人均可获得该生物材料样品，条件是请求获得该生物材料样品的人承诺在该专利生效期间1)不向第三方提供该生物材料或者源自该生物材料的任何材料；2)只将该生物材料或者源自该生物材料的任何材料用于实验或研究目的，除非专利申请人或者，如果适用的话，专利M明确放弃该承诺。对于DK(丹麦)指定关于丹麦的指定，该保藏的生物材料的样品，在申请(通过丹麦专利商标局)公开供公众审查之前，或者在尚未公开供公众审查的情况下在丹麦专利商标局最终对申请作出决定之前，样品应仅提供给本领域的专家。任何由第三方作出的提供样品的请求应说明使用该样品的专家。该专家可以是进入丹麦专利商标局拟定的公认专家表的任何人或者是在本个案中由申请人批准的任何人。对于EP(欧洲专利)指定关于EPO的指定，依据EPC实施细则第28(3)条，在有关该欧洲专利授权的记栽公布之前，或者如果申请被驳回或撤回或视为撤回则在自申请日起20年之前，只有请求人指定的专家才可获得该保藏的生物材料的样品(EPC细则第28(4)条)。对于FI(芬兰)指定关于芬兰的指定，在芬兰国家专利注册委员会授权的记载公布前，或者如果芬兰国家专利注册委员会对申请已经作出最终决定但未导致授予专利权则自申请日起20年，该保藏的生物材料的样品仅提供给本领域专家。对于DE(德国)指定关于德国的指定，在专利授权之前，或者如果申请被驳回或撤回则自申请日起20年，该保藏的生物材料的样品应仅发放给申请人指定的独立专家。对于GB(英国)指定关于英国的指定，申请人特此正式通知，只将该保藏的生物材料的样品提供给本领域的专家。对于IS(水島)指定关于冰岛的指定，在水岛专利局授予专利权之前，或者如果对申请已经作出最终决定但未导致授予专利权则在水岛专利局作出最终决定之前，该保藏的生物材料的样品仅提供给本领域专家。对于MG(马其顿)指定关于马其顿的指定，该保藏的生物学材料的样品提供给第三方的条件是，该第三方(a)有权要求获得该存活的生物学或微生物学材料的样品；(b)承诺保证在规定的专利有效期期满之前申请人不授权任何第三方取得该保藏的活生物学材料的样品。对于NO(挪威)指定关于挪威的指定，在申请(通过挪威专利局)公开供公众审查之前，或者在尚未公开供公众审查的情况下在挪威专利局对申请作出最终决定之前，该保藏的生物材料的样品应仅提供给本领域的专家。任何由第三方作出的提供样品的请求应说明使用该样品的专家。该专家可以是进入挪威专利局拟定的公认专家表的任何人或者是在本个案中由申请人批准的任何人。对于SI(斯洛文尼亚)指定有关斯洛文尼亚的指定，该保藏的生物学材料的样品提供给第三方的条件是，该请求方(a)有权要求获得该微生物的样品；(b)承诺保证在规定的专利有效期期满之前申请人不授权任何第三方取得该保藏的微:生物的样品。对于ES(西班牙)指定有关西班牙的指定，在西班牙专利授权的记载公布之前，或者如果申请被驳回或撤回则自申请日起20年，该生物学材料的样品应根据SPL第45条的规定仅可被独立专家获得。对于SG(新加坡)指定申请人特此正式通知，根据专利细则1995第四程序之第3段，上述培养物的样品应仅提供给专家。对于SE(瑞典)指定关于瑞典的指定，在申请(通过瑞典专利局)公开供公众审查之前，或者在尚未^^开供^^众审查的情况下在瑞典专利局对申请作出最终决定之前，该保藏的生物材料的样品将仅提供给本领域的专家。对于CH(瑞士)指定关于瑞士的指定，样品提供给第三方的条件是，该方向保藏机构说明其名称和地址以便通知保藏人并且该方承诺(a)不向让第三方获得该保藏的培养物或者源于其的培养物；(b)不在法律条款之外使用该培养物；(c)如果存在争议，出示未违背(a)和(b)项的义务的证据。专利合作条约美国受理局申请人PFIZERINC.等提交同此提交发明名称肌肉生长抑制素的抗体通过快递邮件(标签号EV723207475US)专利局长阁下邮政信箱1450亚历山大市，弗吉尼亚州22313-1450投递点PCT-RO/US有关说明书中提及的保藏生物材料的专家方案的i兌明先生有关保藏的生物材料的说明全部包含在说明书中。以下额外说明不要求构成说明书的一部分，而应作为"单独说明"来对待。它们仅涉及专家方案。以下给出的额外说明涉及说明书第9页第12行第14页第20、25行第15页第1、22、26行第74页第25行上称作杂交瘤PF8-l-257-l(LN15卯5)的保藏的生物材料。该保藏物于2005年2月10日(10.02.2005)保藏在美国典型培养物保藏中心(ATCC)10801UniversityBoulevardManassas,Virginia20110-2209美国保藏号PTA-6569。额外说明如下对于CA(加拿大)指定关于加拿大的指定，依据加拿大专利法专利实施细则第107和108条，在该加拿大专利授权之前或者在申请被驳回、或者M弃并且不再恢复、或者^皮撤回之日前，只有局长指定的独立专家(细则第104(4)条)可获得该保藏的生物材料的样品。对于HR(克罗地亚)指定关于克罗地亚的指定，该保藏的生物材料的样品在申请公布和专利授权之间应仅可被独立专家获得。如果专利获得授权，尽管专利被撤销或无效，任何请求获得该生物材料样品的人均可获得该生物材料样品，条件是请求获得该生物材料样品的人承诺在该专利生效期间1)不向第三方提供该生物材料或者源自该生物材料的任何材料；2)只将该生物材料或者源自该生物材料的任何材料用于实验或研究目的，除非专利申请人或者，如果适用的话，专利权人明确放弃该承诺。对于DK(丹麦)指定关于丹麦的指定，该保藏的生物材料的样品，在申请(通过丹麦专利商标局)公开供公众审查之前，或者在尚未公开供公众审查的情况下在丹麦专利商标局最终对申请作出决定之前，样品应仅提供给本领域的专家。任何由第三方作出的提供样品的请求应说明使用该样品的专家。该专家可以是进入丹麦专利商标局拟定的公认专家表的任何人或者是在本个案中由申请人批准的任何人。对于EP(欧洲专利)指定关于EPO的指定，依据EPC实施细则第28(3)条，在有关该欧洲专利授权的记载公布之前，或者如果申请被驳回或撤回或视为撤回则在自申请日起20年之前，只有请求人指定的专家才可获得该保藏的生物材料的样品(EPC细则第28(4)条)。对于FI(芬兰)指定关于芬兰的指定，在芬兰国家专利注册委员会授权的记载公布前，或者如果芬兰国家专利注册委员会对申请已经作出最终决定但未导致授予专利权则自申请日起20年，该保藏的生物材料的样品仅提供给本领域专家。对于DE(德国)指定关于德国的指定，在专利授权之前，或者如果申请被驳回或撤回则自申请日起20年，该保藏的生物材料的样品应仅发放给申请人指定的独立专家。对于GB(英国)指定关于英国的指定，申请人特此正式通知，只将该保藏的生物材料的样品提供给本领域的专家。对于IS(冰岛)指定关于冰岛的指定，在水岛专利局授予专利权之前，或者如果对申请已经作出最终决定但未导致授予专利权则在冰岛专利局作出最终决定之前，该保藏的生物材料的样品仅提供给本领域专家。对于MG(马其顿)指定关于马其顿的指定，该保藏的生物学材料的样品提供给第三方的条件是，该第三方(a)有权要求获得该存活的生物学或微生物学材料的样品；(b)承诺保证在规定的专利有效期期满之前申请人不授权任何第三方取得该保藏的活生物学材料的样品。对于NO(挪威)指定关于挪威的指定，在申请(通过挪威专利局)公开供公众审查之前，或者在尚未公开供公众审查的情况下在挪威专利局对申请作出最终决定之前，该保藏的生物材料的样品应仅提供给本领域的专家。任何由第三方作出的提供样品的请求应说明使用该样品的专家。该专家可以是进入挪威专利局拟定的公认专家表的任何人或者是在本个案中由申请人批准的任何人。对于SI(斯洛文尼亚)指定有关斯洛文尼亚的指定，该保藏的生物学材料的样品提供给第三方的条件是，该请求方(a)有权要求获得该微生物的样品；(b)承诺保证在规定的专利有效期期满之前申请人不授权任何第三方取得该保藏的微生物的样品。对于ES(西班牙)指定有关西班牙的指定，在西班牙专利授权的记载公布之前，或者如果申请被驳回或撤回则自申请日起20年，该生物学材料的样品应根据SPL第45条的规定仅可被独立专家获得。对于SG(新加坡)指定申请人特此正式通知，根据专利细则1995第四程序之第3段，上述培养物的样品应仅提供给专家。对于SE(瑞典)指定关于瑞典的指定，在申请(通过瑞典专利局)公开供公众审查之前，或者在尚未公开供公众审查的情况下在瑞典专利局对申请作出最终决定之前，该保藏的生物材料的样品将仅提供给本领域的专家。对于CH(瑞士)指定关于瑞士的指定，样品提供给第三方的条件是，该方向保藏机构说明其名称和地址以便通知保藏人并且该方承诺(a)不向让第三方获得该保藏的培养物或者源于其的培养物；(b)不在法律条款之外使用该培养物；(c)如果存在争议，出示未违背(a)和(b)项的义务的证据。专利合作条约美国受理局申请人PFIZERINC.等提交同此提交发明名称肌肉生长抑制素的抗体通过快递邮件(标签号EV723207475US)专利局长阁下邮政信箱1450亚历山大市，弗吉尼亚州22313-1450投递点PCT-RO/US有关说明书中提及的保藏生物材料的专家方案的说明先生有关保藏的生物材料的说明全部包含在说明书中。以下额外说明不要求构成说明书的一部分，而应作为"单独说明"来对待。它们仅涉及专家方案。以下给出的额外说明涉及说明书第9页第12行第14页第20、25行第15页第1、22、26行第74页第26行上称作杂交瘤PF8-l-268-l(LN15卯6)的保藏的生物材料。该保藏物于2005年2月10日(10.02.2005)保藏在美国典型培养物保藏中心(ATCC)10801UniversityBoulevardManassas,Virginia20110-2209美国保藏号PTA-6570。额外说明如下对于CA(加拿大)指定关于加拿大的指定，依据加拿大专利法专利实施细则第107和108条，在该加拿大专利授权之前或者在申请被驳回、或者被放弃并且不再恢复、或者被撤回之日前，只有局长指定的独立专家(细则第104(4)条)可获得该保藏的生物材料的样品。对于HR(克罗地亚)指定关于克罗地亚的指定，该保藏的生物材料的样品在申请公布和专利授权之间应仅可被独立专家获得。如果专利获得授权，尽管专利被撤销或无效，任何请求获得该生物材料样品的人均可获得该生物材料样品，条件是请求获得该生物材料样品的人承诺在该专利生效期间1)不向第三方提供该生物材料或者源自该生物材料的任何材料；2)只将该生物材料或者源自该生物材料的任何材料用于实验或研究目的，除非专利申请人或者，如果适用的话，专利权人明确放弃该承诺。对于DK(丹麦)指定关于丹麦的指定，该保藏的生物材料的样品，在申请(通过丹麦专利商标局)公开供公众审查之前，或者在尚未公开供公众审查的情况下在丹麦专利商标局最终对申请作出决定之前，样品应仅提供给本领域的专家。任何由第三方作出的提供样品的请求应说明使用该样品的专家。该专家可以是进入丹麦专利商标局拟定的公认专家表的任何人或者是在本个案中由申请人批准的任何人。对于EP(欧洲专利)指定关于EPO的指定，依据EPC实施细则第28(3)条，在有关该欧洲专利授权的记载公布之前，或者如果申请被驳回或撤回或视为撤回则在自申请日起20年之前，只有请求人指定的专家才可获得该保藏的生物材料的样品(EPC细则第28(4)条)。对于FI(芬兰)指定关于芬兰的指定，在芬兰国家专利注册委员会授权的记栽公布前，或者如果芬兰国家专利注册委员会对申请已经作出最终决定但未导致授予专利权则自申请日起20年，该保藏的生物材料的样品仅提供给本领域专家。对于DE(德国)指定关于德国的指定，在专利授权之前，或者如果申请被驳回或撤回则自申请日起20年，该保藏的生物材料的样品应仅发放给申请人指定的独立专家。对于GB(英国)指定关于英国的指定，申请人特此正式通知，只将该保藏的生物材料的样品提供给本领域的专家。对于IS(水岛)指定关于冰岛的指定，在冰岛专利局授予专利权之前，或者如果对申请已经作出最终决定但未导致授予专利权则在冰岛专利局作出最终决定之前，该保藏的生物材料的样品仅提供给本领域专家。对于MG(马其顿)指定关于马其顿的指定，该保藏的生物学材料的样品提供给第三方的条件是，该第三方(a)有权要求获得该存活的生物学或微生物学材料的样品；(b)承诺保证在规定的专利有效期期满之前申请人不授权任何第三方取得该保藏的活生物学材料的样品。对于NO(挪威)指定关于挪威的指定，在申请(通过挪威专利局)公开供公众审查之前，或者在尚未公开供公众审查的情况下在挪威专利局对申请作出最终决定之前，该保藏的生物材料的样品应仅提供给本领域的专家。任何由第三方作出的提供样品的请求应说明使用该样品的专家。该专家可以是进入挪威专利局拟定的公认专家表的任何人或者是在本个案中由申请人批准的任何人。对于SI(斯洛文尼亚)指定有关斯洛文尼亚的指定，该保藏的生物学材料的样品提供给第三方的条件是，该请求方(a)有权要求获得该微生物的样品；(b)承诺保证在规定的专利有效期期满之前申请人不授权任何第三方取得该保藏的微生物的样品。对于ES(西班牙)指定有关西班牙的指定，在西班牙专利授权的记载公布之前，或者如果申请被驳回或撤回则自申请日起20年，该生物学材料的样品应根据SPL第45条的规定仅可被独立专家获得。对于SG(新加坡)指定申请人特此正式通知，根据专利细则1995第四程序之第3段，上述培养物的样品应仅提供给专家。对于SE(瑞典)指定关于瑞典的指定，在申请(通过瑞典专利局)公开供公众审查之前，或者在尚未公开供公众审查的情况下在瑞典专利局对申请作出最终决定之前，该保藏的生物材料的样品将仅提供给本领域的专家。对于CH(瑞士)指定关于瑞士的指定，样品提供给第三方的条件是，该方向保藏机构说明其名称和地址以便通知保藏人并且该方承诺(a)不向让第三方获得该保藏的培养物或者源于其的培养物；(b)不在法律条款之外使用该培养物；(c)如果存在争议，出示未违背(a)和(b)项的义务的证据。专利合作条约美国受理局申请人PFIZERINC.等提交同此提交发明名称肌肉生长抑制素的抗体通过快递邮件(标签号EV723207475US)专利局长阁下邮政信箱1450亚历山大市，弗吉尼亚州22313-1450投递点PCT-RO/US有关说明书中提及的保藏生物材料的专家方案的说明先生有关保藏的生物材料的说明全部包含在说明书中。以下额外说明不要求构成说明书的一部分，而应作为"单独说明"来对待。它们仅涉及专家方案。以下给出的额外说明涉及说明书第9页第12行第14页第20、26行第15页第1、23、26行第74页第27行上称作杂交瘤PF8-1-314-1(LN15907)的保藏的生物材料。该保藏物于2005年2月10日(10.02.2005)保藏在美国典型培养物保藏中心(ATCC)10801UniversityBoulevardManassas,Virginia20110-2209美国保藏号PTA-6571。额外说明如下对于CA(加拿大)指定关于加拿大的指定，依据加拿大专利法专利实施细则第107和108条，在该加拿大专利授权之前或者在申请被驳回、或者被放弃并且不再恢复、或者被撤回之日前，只有局长指定的独立专家(细则第104(4)条)可获得该保藏的生物材料的样品。对于HR(克罗地亚)指定关于克罗地亚的指定，该保藏的生物材料的样品在申请公布和专利授权之间应仅可被独立专家获得。如果专利获得授权，尽管专利被撤销或无效，任何请求获得该生物材料样品的人均可获得该生物材料样品，条件是请求获得该生物材料样品的人承诺在该专利生效期间1)不向第三方提供该生物材料或者源自该生物材料的任何材料；2)只将该生物材料或者源自该生物材料的任何材料用于实验或研究目的，除非专利申请人或者，如果适用的话，专利权人明确放弃该承诺。对于DK(丹麦)指定关于丹麦的指定，该保藏的生物材料的样品，在申请(通过丹麦专利商标局)公开供公众审查之前，或者在尚未公开供公众审查的情况下在丹麦专利商标局最终对申请作出决定之前，样品应仅提供给本领域的专家。任何由第三方作出的提供样品的请求应说明使用该样品的专家。该专家可以是进入丹麦专利商标局拟定的公认专家表的任何人或者是在本个案中由申请人批准的任何人。对于EP(欧洲专利)指定关于EPO的指定，依据EPC实施细则第28(3)条，在有关该欧洲专利授权的记载公布之前，或者如果申请被驳回或撤回或视为撤回则在自申请日起20年之前，只有请求人指定的专家才可获得该保藏的生物材料的样品(EPC细则第28(4)条)。对于FI(芬兰)指定关于芬兰的指定，在芬兰国家专利注册委员会授权的记载公布前，或者如果芬兰国家专利注册委员会对申请已经作出最终决定但未导致授予专利权则自申请日起20年，该保藏的生物材料的样品仅提供给本领域专家。对于DE(德国)指定关于德国的指定，在专利授权之前，或者如果申请被驳回或撤回则自申请日起20年，该保藏的生物材料的样品应仅发放给申请人指定的独立专家。对于GB(英国)指定关于英国的指定，申请人特此正式通知，只将该保藏的生物材料的样品提供给本领域的专家。对于IS(冰岛)指定关于冰岛的指定，在水島专利局授予专利权之前，或者如果对申请已经作出最终决定但未导致授予专利权则在冰岛专利局作出最终决定之前，该保藏的生物材料的样品仅提供给本领域专家。对于MG(马其顿)指定关于马其顿的指定，该保藏的生物学材料的样品提供给第三方的条件是，该第三方(a)有权要求获得该存活的生物学或微生物学材料的样品；(b)承诺保证在规定的专利有效期期满之前申请人不授权任何第三方取得该保藏的活生物学材料的样品。对于NO(挪威)指定关于挪威的指定，在申请(通过挪威专利局)公开供公众审查之前，或者在尚未公开供^^众审查的情况下在挪威专利局对申请作出最终决定之前，该保藏的生物材料的样品应仅提供给本领域的专家。任何由第三方作出的提供样品的请求应说明使用该样品的专家。该专家可以是进入挪威专利局拟定的公认专家表的任何人或者是在本个案中由申请人批准的任何人。对于SI(斯洛文尼亚)指定有关斯洛文尼亚的指定，该保藏的生物学材料的样品提供给第三方的条件是，该请求方(a)有权要求获得该微生物的样品；(b)承诺保证在规定的专利有效期期满之前申请人不授权任何第三方取得该保藏的微生物的样品。对于ES(西班牙)指定有关西班牙的指定，在西班牙专利授权的记栽公布之前，或者如果申请被驳回或撤回则自申请日起20年，该生物学材料的样品应根据SPL第45条的规定仅可被独立专家获得。对于SG(新加坡)指定申请人特此正式通知，根据专利细则1995第四程序之第3段，上述培养物的样品应仅提供给专家。对于SE(瑞典)指定关于瑞典的指定，在申请(通过瑞典专利局)公开供公众审查之前，或者在尚未公开供公众审查的情况下在瑞典专利局对申请作出最终决定之前，该保藏的生物材料的样品将仅提供给本领域的专家。对于CH(瑞士)指定关于瑞士的指定，样品提供给第三方的条件是，该方向保藏机构说明其名称和地址以便通知保藏人并且该方承诺(a)不向让第三方获得该保藏的培养物或者源于其的培养物；(b)不在法律条款之外使用该培养物；(c)如果存在争议，出示未违背(a)和(b)项的义务的证据。专利合作条约美国受理局申请人PFIZERINC.等提交同此提交发明名称肌肉生长抑制素的抗体通过快递邮件(标签号EV723207475US)专利局长阁下邮政信箱1450亚历山大市，弗吉尼亚州22313-1450投递点PCT-RO/US有关说明书中提及的保藏生物材料的专家方案的说明先生有关保藏的生物材料的说明全部包含在说明书中。以下额外说明不要求构成说明书的一部分，而应作为"单独说明"来对待。它们仅涉及专家方案。以下给出的额外说明涉及说明书第9页第12行第14页第21、26行第15页第1、23、26行第74页第28行上称作杂交瘤PF8-l-46-l(LN15908)的保藏的生物材料。该保藏物于2005年2月10日(10.02.2005)保藏在美国典型培养物保藏中心(ATCC)10801UniversityBoulevardManassas,Virginia20110-2209美国保藏号PTA-6572。额外说明如下对于CA(加拿大)指定关于加拿大的指定，依据加拿大专利法专利实施细则第107和108条，在该加拿大专利授权之前或者在申请被驳回、或者被放弃并且不再恢复、或者被撤回之日前，只有局长指定的独立专家(细则第104(4)条)可获得该保藏的生物材料的样品。对于HR(克罗地亚)指定关于克罗地亚的指定，该保藏的生物材料的样品在申请公布和专利授权之间应仅可被独立专家获得。如果专利获得授权，尽管专利被撤销或无效，任何请求获得该生物材料样品的人均可获得该生物材料样品，条件是请求获得该生物材料样品的人承诺在该专利生效期间1)不向第三方提供该生物材料或者源自该生物材料的任何材料；2)只将该生物材料或者源自该生物材料的任何材料用于实验或研究目的，除非专利申请人或者，如果适用的话，专利权人明确放弃该承诺。对于DK(丹麦)指定关于丹麦的指定，该保藏的生物材料的样品，在申请(通过丹麦专利商标局)公开供公众审查之前，或者在尚未公开供公众审查的情况下在丹麦专利商标局最终对申请作出决定之前，样品应仅提供给本领域的专家。任何由第三方作出的提供样品的请求应说明使用该样品的专家。该专家可以是进入丹麦专利商标局拟定的公认专家表的任何人或者是在本个案中由申请人批准的任何人。对于EP(欧洲专利)指定关于EPO的指定，依据EPC实施细则第28(3)条，在有关该欧洲专利授权的记载公布之前，或者如果申请被驳回或撤回或视为撤回则在自申请日起20年之前，只有请求人指定的专家才可获得该保藏的生物材料的样品(EPC细则第28(4)条)。对于FI(芬兰)指定关于芬兰的指定，在芬兰国家专利注册委员会授权的记载公布前，或者如果芬兰国家专利注册委员会对申请已经作出最终决定但未导致授予专利权则自申请日起20年，该保藏的生物材料的样品仅提供给本领域专家。对于DE(德国)指定关于德国的指定，在专利授权之前，或者如果申请被驳回或撤回则自申请日起20年，该保藏的生物材料的样品应仅发放给申请人指定的独立专家。对于GB(英国)指定关于英国的指定，申请人特此正式通知，只将该保藏的生物材料的样品提供给本领域的专家。对于IS(水岛)指定关于冰岛的指定，在冰岛专利局授予专利权之前，或者如果对申请已经作出最终决定但未导致授予专利权则在冰岛专利局作出最终决定之前，该保藏的生物材料的样品仅提供给本领域专家。对于MG(马其顿)指定关于马其顿的指定，该保藏的生物学材料的样品提供给第三方的条件是，该第三方(a)有权要求获得该存活的生物学或微生物学材料的样品；(b)承诺保证在规定的专利有效期期满之前申请人不授权任何第三方取得该保藏的活生物学材料的样品。对于NO(挪威)指定关于挪威的指定，在申请(通过挪威专利局)公开供公众审查之前，或者在尚未/>开供公众审查的情况下在挪威专利局对申请作出最终决定之前，该保藏的生物材料的样品应仅提供给本领域的专家。任何由第三方作出的提供样品的请求应说明使用该样品的专家。该专家可以是进入挪威专利局拟定的公认专家表的任何人或者是在本个案中由申请人批准的任何人。对于SI(斯洛文尼亚)指定有关斯洛文尼亚的指定，该保藏的生物学材料的样品提供给第三方的条件是，该请求方(a)有权要求获得该微生物的样品；(b)承诺保证在规定的专利有效期期满之前申请人不授权任何第三方取得该保藏的微生物的样品。对于ES(西班牙)指定有关西班牙的指定，在西班牙专利授权的记载公布之前，或者如果申请被驳回或撤回则自申请日起20年，该生物学材料的样品应根据SPL第45条的规定仅可被独立专家获得。对于SG(新加坡)指定申请人特此正式通知，根据专利细则1995第四程序之第3段，上述培养物的样品应仅提供给专家。对于SE(瑞典)指定关于瑞典的指定，在申请(通过瑞典专利局)公开供公众审查之前，或者在尚未公开供公众审查的情况下在瑞典专利局对申请作出最终决定之前，该保藏的生物材料的样品将仅提供给本领域的专家。对于CH(瑞士)指定关于瑞士的指定，样品提供给第三方的条件是，该方向保藏机构说明其名称和地址以便通知保藏人并且该方承诺(a)不向让第三方获得该保藏的培养物或者源于其的培养物；(b)不在法律条款之外使用该培养物；(c)如果存在争议，出示未违背(a)和(b)项的义务的证据。专利合作条约美国受理局申请人PFIZERINC.等提交同此提交发明名称肌肉生长抑制素的抗体通过快递邮件(标签号EV723207475US)专利局长阁下邮政信箱1450亚历山大市，弗吉尼亚州22313-1450投递点PCT-RO/US有关说明书中提及的保藏生物材料的专家方案的说明先生有关保藏的生物材料的说明全部包含在说明书中。以下额外说明不要求构成说明书的一部分，而应作为"单独说明"来对待。它们仅涉及专家方案。以下给出的额外说明涉及说明书第9页第12行第14页第21、26行第15页第1、23、26行第74页第29行上称作杂交瘤PF8-l-66-l(LN15卯9)的保藏的生物材料。该保藏物于2005年2月10日(10.02.2005)保藏在美国典型培养物保藏中心(ATCC)10801UniversityBoulevardManassas,Virginia20110-2209美国保藏号PTA画6573。额外说明如下对于CA(加拿大)指定关于加拿大的指定，依据加拿大专利法专利实施细则第107和108条，在该加拿大专利授权之前或者在申请被驳回、或者被放弃并且不再恢复、或者被撤回之日前，只有局长指定的独立专家(细则第104(4)条)可获得该保藏的生物材料的样品。对于HR(克罗地亚)指定关于克罗地亚的指定，该保藏的生物材料的样品在申请公布和专利授权之间应仅可被独立专家获得。如果专利获得授权，尽管专利被撤销或无效，任何请求获得该生物材料样品的人均可获得该生物材料样品，条件是请求获得该生物材料样品的人承诺在该专利生效期间1)不向第三方提供该生物材料或者源自该生物材料的任何材料；2)只将该生物材料或者源自该生物材料的任何材料用于实验或研究目的，除非专利申请人或者，如果适用的话，专利权人明确放弃该承诺。对于DK(丹麦)指定关于丹麦的指定，该保藏的生物材料的样品，在申请(通过丹麦专利商标局)公开供公众审查之前，或者在尚未公开供公众审查的情况下在丹麦专利商标局最终对申请作出决定之前，样品应仅提供给本领域的专家。任何由第三方作出的提供样品的请求应说明使用该样品的专家。该专家可以是进入丹麦专利商标局拟定的公认专家表的任何人或者是在本个案中由申请人批准的任何人。对于EP(欧洲专利)指定关于EPO的指定，依据EPC实施细则第28(3)条，在有关该欧洲专利授权的记载公布之前，或者如果申请被驳回或撤回或视为撤回则在自申请日起20年之前，只有请求人指定的专家才可获得该保藏的生物材料的样品(EPC细则第28(4)条)。对于FI(芬兰)指定关于芬兰的指定，在芬兰国家专利注册委员会授权的记栽公布前，或者如果芬兰国家专利注册委员会对申请已经作出最终决定但未导致授予专利权则自申请日起20年，该保藏的生物材料的样品仅提供给本领域专家。对于DE(德国)指定关于德国的指定，在专利授权之前，或者如果申请被驳回或撤回则自申请日起20年，该保藏的生物材料的样品应仅发放给申请人指定的独立专家。对于GB(英国)指定关于英国的指定，申请人特此正式通知，只将该保藏的生物材料的样品提供给本领域的专家。对于IS(冰岛)指定关于水岛的指定，在冰岛专利局授予专利权之前，或者如果对申请已经作出最终决定但未导致授予专利权则在冰岛专利局作出最终决定之前，该保藏的生物材料的样品仅提供给本领域专家。对于MG(马其顿)指定关于马其顿的指定，该保藏的生物学材料的样品提供给第三方的条件是，该第三方(a)有权要求获得该存活的生物学或微生物学材料的样品；(b)承诺保证在规定的专利有效期期满之前申请人不授权任何第三方取得该保藏的活生物学材料的样品。对于NO(挪威)指定关于挪威的指定，在申请(通过挪威专利局)公开供公众审查之前，或者在尚未公开供公众审查的情况下在挪威专利局对申请作出最终决定之前，该保藏的生物材料的样品应仅提供给本领域的专家。任何由第三方作出的提供样品的请求应说明使用该样品的专家。该专家可以是进入挪威专利局拟定的公认专家表的任何人或者是在本个案中由申请人批准的任何人。对于SI(斯洛文尼亚)指定有关斯洛文尼亚的指定，该保藏的生物学材料的样品提供给第三方的条件是，该请求方(a)有权要求获得该微生物的样品；(b)承诺保证在规定的专利有效期期满之前申请人不授权任何第三方取得该保藏的微生物的样品。对于ES(西班牙)指定有关西班牙的指定，在西班牙专利授权的记载公布之前，或者如果申请被驳回或撤回则自申请日起20年，该生物学材料的样品应根据SPL第45条的规定仅可被独立专家获得。对于SG(新加坡)指定申请人特此正式通知，根据专利细则1995第四程序之第3段，上述培养物的样品应仅提供给专家。对于SE(瑞典)指定关于瑞典的指定，在申请(通过瑞典专利局)公开供公众审查之前，或者在尚未公开供公众审查的情况下在瑞典专利局对申请作出最终决定之前，该保藏的生物材料的样品将仅提供给本领域的专家。对于CH(瑞士)指定关于瑞士的指定，样品提供给第三方的条件是，该方向保藏机构说明其名称和地址以便通知保藏人并且该方承诺(a)不向让第三方获得该保藏的培养物或者源于其的培养物；(b)不在法律条款之外使用该培养物；(c)如果存在争议，出示未违背(a)和(b)项的义务的证据。专利合作条约美国受理局申请人PFIZERINC.等提交同此提交发明名称肌肉生长抑制素的抗体通过快递邮件(标签号EV723207475US)专利局长阁下邮政信箱1450亚历山大市，弗吉尼亚州22313-1450投递点PCT-RO/US有关说明书中提及的保藏生物材料的专家方案的说明先生有关保藏的生物材料的说明全部包含在说明书中。以下额外说明不要求构成说明书的一部分，而应作为"单独说明"来对待。它们仅涉及专家方案。以下给出的额外说明涉及说明书第9页笫12行第14页第21、26行第15页第2、23、27行第75页第1行上称作杂交瘤PF8-2-112-l(LN15910〗的保藏的生物材料。该保藏物于2005年2月10日(10.02.2005)保藏在美国典型培养物保藏中心(ATCC)10801UniversityBoulevardMa雄sas，Virginia20110-2209美国寸呆藏号PTA-6574。额外说明如下对于CA(加拿大)指定关于加拿大的指定，依据加拿大专利法专利实施细则第107和108条，在该加拿大专利授权之前或者在申请被驳回、或者祐放弃并且不再恢复、或者被撤回之日前，只有局长指定的独立专家(细则第104(4)条)可获得该保藏的生物材料的样品。对于HR(克罗地亚)指定关于克罗地亚的指定，该保藏的生物材料的样品在申请公布和专利授权之间应仅可被独立专家获得。如果专利获得授权，尽管专利被撤销或无效，任何请求获得该生物材料样品的人均可获得该生物材料样品，条件是请求获得该生物材料样品的人承诺在该专利生效期间1)不向第三方提供该生物材料或者源自该生物材料的任何材料；2)只将该生物材料或者源自该生物材料的任何材料用于实验或研究目的，除非专利申请人或者，如果适用的话，专利权人明确放弃该承诺。对于DK(丹麦)指定关于丹麦的指定，该保藏的生物材料的样品，在申请(通过丹麦专利商标局)公开供公众审查之前，或者在尚未公开供公众审查的情况下在丹麦专利商标局最终对申请作出决定之前，样品应仅提供给本领域的专家。任何由第三方作出的提供样品的请求应说明使用该样品的专家。该专家可以是进入丹麦专利商标局拟定的公认专家表的任何人或者是在本个案中由申请人批准的任何人。对于EP(欧洲专利)指定关于EPO的指定，依据EPC实施细则第28(3)条，在有关该欧洲专利授权的记载公布之前，或者如果申请被驳回或撤回或视为撤回则在自申请日起20年之前，只有请求人指定的专家才可获得该保藏的生物材料的样品(EPC细则第28(4)条)。对于FI(芬兰)指定关于芬兰的指定，在芬兰国家专利注册委员会授权的记栽公布前，或者如果芬兰国家专利注册委员会对申请已经作出最终决定但未导致授予专利权则自申请日起20年，该保藏的生物材料的样品仅提供给本领域专家。对于DE(德国)指定关于德国的指定，在专利授权之前，或者如果申请被驳回或撤回则自申请日起20年，该保藏的生物材料的样品应仅发放给申请人指定的独立专家。对于GB(英国)指定关于英国的指定，申请人特此正式通知，只将该保藏的生物材料的样品提供给本领域的专家。对于IS(冰岛)指定关于冰岛的指定，在冰岛专利局授予专利权之前，或者如果对申请已经作出最终决定但未导致授予专利权则在冰岛专利局作出最终决定之前，该保藏的生物材料的样品仅提供给本领域专家。对于MG(马其顿)指定关于马其顿的指定，该保藏的生物学材料的样品提供给第三方的条件是，该第三方(a)有权要求获得该存活的生物学或微生物学材料的样品；(b)承诺保证在规定的专利有效期期满之前申请人不授权任何第三方取得该保藏的活生物学材料的样品。对于NO(挪威)指定关于挪威的指定，在申请(通过挪威专利局)公开供公众审查之前，或者在尚未公开供公众审查的情况下在挪威专利局对申请作出最终决定之前，该保藏的生物材料的样品应仅提供给本领域的专家。任何由第三方作出的提供样品的请求应说明使用该样品的专家。该专家可以是进入挪威专利局拟定的公认专家表的任何人或者是在本个案中由申请人批准的任何人。对于SI(斯洛文尼亚)指定有关斯洛文尼亚的指定，该保藏的生物学材料的样品提供给第三方的条件是，该请求方(a)有权要求获得该;敝生物的样品；(b)承诺保证在规定的专利有效期期满之前申请人不授权任何第三方取得该保藏的微生物的样品。对于ES(西班牙)指定有关西班牙的指定，在西班牙专利授权的记栽公布之前，或者如果申请被驳回或撤回则自申请日起20年，该生物学材料的样品应根据SPL第45条的规定仅可被独立专家获得。对于SG(新加坡)指定申请人特此正式通知，根据专利细则1995第四程序之第3段，上述培养物的样品应仅提供给专家。对于SE(瑞典)指定关于瑞典的指定，在申请(通过瑞典专利局)公开供公众审查之前，或者在尚未公开供公众审查的情况下在瑞典专利局对申请作出最终决定之前，该保藏的生物材料的样品将仅提供给本领域的专家。对于CH(瑞士)指定关于瑞士的指定，样品提供给第三方的条件是，该方向保藏机构说明其名称和地址以便通知保藏人并且该方承诺(a)不向让第三方获得该保藏的培养物或者源于其的培养物；(b)不在法律条款之外使用该培养物；(c)如果存在争议，出示未违背(a)和(b)项的义务的证据。专利合作条约美国受理局申请人PFIZERINC.等提交同此提交发明名称肌肉生长抑制素的抗体通过快递邮件(标签号EV723207475US)专利局长阁下邮政信箱1450亚历山大市，弗吉尼亚州22313-1450投递点PCT-RO/US有关说明书中提及的保藏生物材料的专家方案的说明先生有关保藏的生物材料的说明全部包含在说明书中。以下额外说明不要求构成说明书的一部分，而应作为"单独说明"来对待。它们仅涉及专家方案。以下给出的额外说明涉及说明书第9页第13行第14页第21、26行第15页第2、23、27行第75页第2行上称作杂交瘤PF8-2-43-l(LN15911)的保藏的生物材料。该保藏物于2005年2月10日(10.02.2005)保藏在美国典型培养物保藏中心(ATCC)10801UniversityBoulevardMa謂sas，Virginia20110-2209美国保藏号PTA-6575。额外说明如下对于CA(加拿大)指定关于加拿大的指定，依据加拿大专利法专利实施细则第107和108条，在该加拿大专利授权之前或者在申请被驳回、或者M弃并且不再恢复、或者被撤回之日前，只有局长指定的独立专家(细则第104(4)条)可获得该保藏的生物材料的样品。对于HR(克罗地亚)指定关于克罗地亚的指定，该保藏的生物材料的样品在申请公布和专利授权之间应仅可被独立专家获得。如果专利获得授权，尽管专利被撤销或无效，任何请求获得该生物材料样品的人均可获得该生物材料样品，条件是请求获得该生物材料样品的人承诺在该专利生效期间1)不向第三方提供该生物材料或者源自该生物材料的任何材料；2)只将该生物材料或者源自该生物材料的任何材料用于实验或研究目的，除非专利申请人或者，如果适用的话，专利相人明确放弃该承诺。对于DK(丹麦)指定关于丹麦的指定，该保藏的生物材料的样品，在申请(通过丹麦专利商标局)公开供公众审查之前，或者在尚未公开供公众审查的情况下在丹麦专利商标局最终对申请作出决定之前，样品应仅提供给本领域的专家。任何由第三方作出的提供样品的请求应说明使用该样品的专家。该专家可以是进入丹麦专利商标局拟定的公认专家表的任何人或者是在本个案中由申请人批准的任何人。对于EP(欧洲专利)指定关于EPO的指定，依据EPC实施细则第28(3)条，在有关该欧洲专利授权的记载公布之前，或者如果申请被驳回或撤回或视为撤回则在自申请日起20年之前，只有请求人指定的专家才可获得该保藏的生物材料的样品(EPC细则第28(4)条)。对于FI(芬兰)指定关于芬兰的指定，在芬兰国家专利注册委员会授权的记载公布前，或者如果芬兰国家专利注册委员会对申请已经作出最终决定但未导致授予专利权则自申请日起20年，该保藏的生物材料的样品仅提供给本领域专家。对于DE(德国)指定关于德国的指定，在专利授权之前，或者如果申请被驳回或撤回则自申请日起20年，该保藏的生物材料的样品应仅发放给申请人指定的独立专家。对于GB(英国)指定关于英国的指定，申请人特此正式通知，只将该保藏的生物材料的样品提供给本领域的专家。对于IS(冰岛)指定关于水乌的指定，在水岛专利局授予专利权之前，或者如果对申请已经作出最终决定但未导致授予专利权则在冰岛专利局作出最终决定之前，该保藏的生物材料的样品仅提供给本领域专家。对于MG(马其顿)指定关于马其顿的指定，该保藏的生物学材料的样品提供给第三方的条件是，该第三方(a)有权要求获得该存活的生物学或微生物学材料的样品；(b)承诺保证在规定的专利有效期期满之前申请人不授权任何第三方取得该保藏的活生物学材料的样品。对于NO(挪威)指定关于挪威的指定，在申请(通过挪威专利局)公开供公众审查之前，或者在尚未公开供公众审查的情况下在挪威专利局对申请作出最终决定之前，该保藏的生物材料的样品应仅提供给本领域的专家。任何由第三方作出的提供样品的请求应说明使用该样品的专家。该专家可以是进入挪威专利局拟定的公认专家表的任何人或者是在本个案中由申请人批准的任何人。对于SI(斯洛文尼亚)指定有关斯洛文尼亚的指定，该保藏的生物学材料的样品提供给第三方的条件是，该请求方(a)有权要求获得该微生物的样品；(b)承诺保证在规定的专利有效期期满之前申请人不授权任何第三方取得该保藏的微生物的样品。对于ES(西班牙)指定有关西班牙的指定，在西班牙专利授权的记载公布之前，或者如果申请被驳回或撤回则自申请日起20年，该生物学材料的样品应根据SPL第45条的规定仅可被独立专家获得。对于SG(新加坡)指定申请人特此正式通知，根据专利细则1995第四程序之第3段，上述培养物的样品应仅提供给专家。对于SE(瑞典)指定关于瑞典的指定，在申请(通过瑞典专利局)公开供公众审查之前，或者在尚未公开供公众审查的情况下在瑞典专利局对申请作出最终决定之前，该保藏的生物材料的样品将仅提供给本领域的专家。对于CH(瑞士)指定关于瑞士的指定，样品提供给第三方的条件是，该方向保藏机构说明其名称和地址以便通知保藏人并且该方承诺(a)不向让第三方获得该保藏的培养物或者源于其的培养物；(b)不在法律条款之外使用该培养物；(c)如果存在争议，出示未违背(a)和(b)项的义务的证据。专利合作条约美国受理局申请人PFIZERINC.等提交同此提交发明名称肌肉生长抑制素的抗体通过快递邮件(标签号EV723207475US)专利局长阁下邮政信箱1450亚历山大市，弗吉尼亚州22313-1450投递点PCT-RO/US有关说明书中提及的保藏生物材料的专家方案的说明先生有关保藏的生物材料的说明全部包含在说明书中。以下额外说明不要求构成说明书的一部分，而应作为"单独说明"来对待。它们仅涉及专家方案。以下给出的额外说明涉及说明书第9页第13行第14页第21、26行第15页第2、23、27行第75页第3行上称作杂交瘤PF8-2-177-l(LN15912)的保藏的生物材料。该保藏物于2005年2月10日(10.02.2005)保藏在美国典型培养物保藏中心(ATCC)10801UniversityBoulevardManassas,Virginia20110-2209美国保藏号PTA画6576。额外说明如下对于CA(加拿大)指定关于加拿大的指定，依据加拿大专利法专利实施细则第107和108条，在该加拿大专利授权之前或者在申请被驳回、或者被放弃并且不再恢复、或者被撤回之日前，只有局长指定的独立专家(细则第104(4)条)可获得该保藏的生物材料的样品。对于HR(克罗地亚)指定关于克罗地亚的指定，该保藏的生物材料的样品在申请公布和专利授权之间应仅可被独立专家获得。如果专利获得授权，尽管专利被撤销或无效，任何请求获得该生物材料样品的人均可获得该生物材料样品，条件是请求获得该生物材料样品的人承诺在该专利生效期间1)不向第三方提供该生物材料或者源自该生物材料的任何材料；2)只将该生物材料或者源自该生物材料的任何材料用于实验或研究目的，除非专利申请人或者，如果适用的话，专利权人明确放弃该承诺。对于DK(丹麦)指定关于丹麦的指定，该保藏的生物材料的样品，在申请(通过丹麦专利商标局)公开供公众审查之前，或者在尚未公开供公众审查的情况下在丹麦专利商标局最终对申请作出决定之前，样品应仅提供给本领域的专家。任何由第三方作出的提供样品的请求应说明使用该样品的专家。该专家可以是进入丹麦专利商标局拟定的公认专家表的任何人或者是在本个案中由申请人批准的任何人。对于EP(欧洲专利)指定关于EPO的指定，依据EPC实施细则第28(3)条，在有关该欧洲专利授权的记载公布之前，或者如果申请被驳回或撤回或视为撤回则在自申请日起20年之前，只有请求人指定的专家才可获得该保藏的生物材料的样品(EPC细则第28(4)条)。对于FI(芬兰)指定关于芬兰的指定，在芬兰国家专利注册委员会授权的记载公布前，或者如果芬兰国家专利注册委员会对申请已经作出最终决定但未导致授予专利权则自申请日起20年，该保藏的生物材料的样品仅提供给本领域专家。对于DE(德国)指定关于德国的指定，在专利授权之前，或者如果申请被驳回或撤回则自申请日起20年，该保藏的生物材料的样品应仅发放给申请人指定的独立专家。对于GB(英国)指定关于英国的指定，申请人特此正式通知，只将该保藏的生物材料的样品提供给本领域的专家。对于IS(水岛)指定关于冰岛的指定，在水岛专利局授予专利权之前，或者如果对申请已经作出最终决定但未导致授予专利权则在冰岛专利局作出最终决定之前，该保藏的生物材料的样品仅提供给本领域专家。对于MG(马其顿)指定关于马其顿的指定，该保藏的生物学材料的样品提供给第三方的条件是，该第三方(a)有权要求获得该存活的生物学或微生物学材料的样品；(b)承诺保证在规定的专利有效期期满之前申请人不授权任何第三方取得该保藏的活生物学材料的样品。对于NO(挪威)指定关于挪威的指定，在申请(通过挪威专利局)公开供公众审查之前，或者在尚未公开供公众审查的情况下在挪威专利局对申请作出最终决定之前，该保藏的生物材料的样品应仅提供给本领域的专家。任何由第三方作出的提供样品的请求应说明使用该样品的专家。该专家可以是进入挪威专利局拟定的公认专家表的任何人或者是在本个案中由申请人批准的任何人。对于SI(斯洛文尼亚)指定有关斯洛文尼亚的指定，该保藏的生物学材料的样品提供给第三方的条件是，该请求方(a)有权要求获得该微生物的样品；(b)承诺保证在规定的专利有效期期满之前申请人不授权任何第三方取得该保藏的微生物的样品。对于ES(西班牙)指定有关西班牙的指定，在西班牙专利授权的记载公布之前，或者如果申请被驳回或撤回则自申请日起20年，该生物学材料的样品应根据SPL第45条的规定仅可被独立专家获得。对于SG(新加坡)指定申请人特此正式通知，根据专利细则1995第四程序之第3段，上述培养物的样品应仅提供给专家。对于SE(瑞典)指定关于瑞典的指定，在申请(通过瑞典专利局)公开供公众审查之前，或者在尚未公开供公众审查的情况下在瑞典专利局对申请作出最终决定之前，该保藏的生物材料的样品将仅提供给本领域的专家。对于CH(瑞士)指定关于瑞士的指定，样品提供给第三方的条件是，该方向保藏机构说明其名称和地址以便通知保藏人并且该方承诺(a)不向让第三方获得该保藏的培养物或者源于其的培养物；(b)不在法律条款之外使用该培养物；(c)如果存在争议，出示未违背(a)和(b)项的义务的证据。权利要求1.可以特异地与肌肉生长抑制素结合的人类单克隆抗体、嵌合单克隆抗体或人源化单克隆抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体或部分结合肌肉生长抑制素较GDF11的选择性为至少50倍，并且其中所述抗体或部分可以抑制肌肉生长抑制素与活化素I型或II型受体的结合。2.具有至少一种选自下组的性质的单克隆抗体或其抗原结合部分(a)与选自由1116_1;11363;1_257—1;1—461;2—1121;1—3141;1—66—1;243—1;2—177—1;1—132—1;1—268—1;2」12_K;1—116—1L画Q45K;1—257_1L-L21I;1—314—1H-T92A;1—46—1H-L81M;21121H國I12V;2—112一1L画F58I;2—112一1L誦I85V;21121H画L81M，L画F58I;21121H誦L81M，L誦I85V及2—1121H-L81M，L-F58I,I85V组成的组的抗体竟争结合至肌肉生长抑制素；和(b)与选自由1—116—1;1—136—3;1—257—1;1—46—1;2一112一1;1—3141;1—66—1;2—43—1;2—177—1;1—132」；1—268—1;2—112—K'，1—116—1L画Q45K;1一257」L画L21I;1—314—1H-T92A;1_46—1H-L81M;2_112_1H-I12V;2—112—1L-F58I;2一112—1L-I85V;2—112一1H-L81M，L-F58I;2—1121H-L81M，L-I85V及2—112—1H-L81M，L-F58I,I85V组成的组的抗体结合至相同的肌肉生长抑制素表位。3.单克隆抗体或其抗原结合部分，包含(a)CDR组CDRl、CDR2及CDR3，其按顺序一起，与包括于SEQIDNO:45、49、53、57，61、65、69,73、77、81、85及118中任一个所示的氨基酸序列中的重链CDR，CDR1、CDR2及CDR3，按顺序一起，在氨基酸序列上至少90%—致；(b)CDR组CDRl、CDR2及CDR3，其按顺序一起，与包括于SEQI關O:47、51、55、59、63、67、71、75，83、87及120中任一个所示的氨基酸序列中的轻链CDR，CDR1、CDR2及CDR3，按顺序一起，在氨基酸序列上至少90%—致；或(c)(a)中的第一CDR组与(b)中的第二CDR组。4.可以特异性结合肌肉生长抑制素的单克隆抗体或其抗原结合部分，其中(a)重链包含选自由1一116一1;1一136_3;l一257一1;1—46—1;2—112—1;1—314—1;1—66_1;2—43」；2_177一1;1一1321;1一268一1;2—112—K;1一116一1L-Q45K;1_257_1L-L21I;1一314一1H-T92A;1—46—1H誦L81M;2112—1H誦I12V;2—112一1L-F58I;2一112一1L-I85V;2—112—1H-L81M，L-F58I;2112—1H-L81M，L誦I85V及2112—1H-L81M，L-F58I,I85V组成的组的抗体的重链CDR1、CDR2及CDR3氨基酸序列；(b)轻链包含选自由1—116—1;1—136—3;1—257—1;1—46—1;2112—1;1—3141;1—66—1;2—43—1;2177—1;1—132—1;1—268—1;2112—K;1116—1L-Q45K;1257—1L-L21I;13141H画T92A;1—461H-L81M;2112一1H-I12V;2112一1L國F58I;2112—1L誦I85V;2112一1H-L81M，L-F58I;2—112—1H画L81M，L-I85V及2—112—1H-L81M,L-F58I,I85V组成的组的抗体的轻链CDR1、CDR2及CDR3氨基酸序列；或(c)该抗体包含(a)的重链与(b)的轻链。5.—种选自由以下各抗体组成的组的单克隆抗体(a)包含SEQIDNO:2及SEQIDNO:4中所列的氨基酸序列的抗体；(b)包含SEQIDNO:6及SEQIDNO:8中所列的氨基酸序列的抗体；(c)包含SEQIDNO:10及SEQIDNO:12中所列的氨基酸序列的抗体；(d)包含SEQIDNO:14及SEQIDNO:16中所列的氨基酸序列的抗体；(e)包含SEQIDNO:18及SEQIDNO:20中所列的氨基酸序列的抗体；(f)包含SEQIDNO:22及SEQIDNO:24中所列的氨基酸序列的抗体；(g)包含SEQIDNO:26及SEQIDNO:28中所列的氨基酸序列的抗体；(h)包含SEQIDNO:30及SEQIDNO:32中所列的氨基酸序列的抗体；(i)包含SEQIDNO:34及SEQIDNO:36中所列的氨基酸序列的抗体(j)包含SEQIDNO:38及SEQIDNO:40中所列的氨基酸序列的抗体；(k)包含SEQIDNO:42及SEQIDNO:44中所列的氨基酸序列的抗体；及O)包含SEQIDNO:115及SEQIDNO:117中所列的氨基酸序列的抗体。6.—种选自由以下各物组成的组的单克隆抗体或其抗原结合部分:(a)包含SEQIDNO:2及SEQIDNO:4中所列的可变域氨基酸序列的抗体或抗原结合部分；(b)包含SEQIDNO:6及SEQIDNO:8中所列的可变域氨基酸序列的抗体或抗原结合部分；(c)包含SEQIDNO:10及SEQIDNO:12中所列的可变域氨基酸序列的抗体或抗原结合部分；(d)包含SEQIDNO:14及SEQIDNO:16中所列的可变域氨基酸序列的抗体或抗原结合部分；(e)包含SEQIDNO:18及SEQIDNO:基酸序列的抗体或抗原结合部分；(f)包含SEQIDNO:22及SEQIDNO:基酸序列的抗体或抗原结合部分；(g)包含SEQIDNO:26及SEQIDNO:基酸序列的抗体或抗原结合部分；(h)包含SEQIDNO:30及SEQIDNO:基酸序列的抗体或抗原结合部分；(i)包含SEQIDNO:34及SEQIDNO:基酸序列的抗体或抗原结合部分；(j)包含SEQIDNO:38及SEQIDNO:基酸序列的抗体或抗原结合部分(k)包含SEQI關O:42及SEQIDNO:基酸序列的抗体或抗原结合部分；及(1)包含SEQIDNO:115及SEQIDNO氨基酸序列的抗体或抗原结合部分。7.—种包含第一CDR序列组及第二CDR序列组的单克隆抗体或其抗原结合部分，该第一CDR序列组包含第一CDR1、第一CDR2及第一CDR3且该第二CDR序列组包含第二CDR1、第二CDR2及第二CDR3，其中该第一CDR组及该第二CDR组各自按顺序一起，与分别以下序列的CDR1、CDR2及CDR3序列，按顺序一起，具有至少90%的一致性(a)SEQIDNO:2及SEQIDNO:4;(b)SEQIDNO:6及SEQIDNO:8;(c)SEQIDNO:10及SEQIDNO:12;(d)SEQIDNO:14及SEQIDNO:16;(e)SEQIDNO:18及SEQIDNO:20;20中所列的可变域氨24中所列的可变域氨28中所列的可变域氨32中所列的可变域氨36中所列的可变域氨40中所列的可变域氨44中所列的可变域氨:117中所列的可变域(f)SEQIDNO:(g)SEQIDNO:(h)SEQIDNO:(i)SEQIDNO:(k)SEQIDNO:(1)SEQIDNO:(m)SEQIDNO:22及SEQIDNO:24;26及SEQIDNO:28;30及SEQIDNO:32;34及SEQIDNO:36;38及SEQIDNO:40;42及SEQIDNO:44;及115及SEQIDNO:117。8.—种包含第一CDR序列组及第二CDR序列组的单克隆抗体或其抗原结合部分，该第一CDR序列组包含第一CDR1、第一CDR2及第一CDR3且该第二CDR序列组包含第二CDR1、第二CDR2及第二CDR3，其中该第一CDR组及该第二CDR組各自为分别以下序列的按顺序一起的CDR1、CDR2及CDR3序列(a)SEQIDNO:2及SEQIDNO:4;(b)SEQIDNO:(c)SEQIDNO:(d)SEQIDNO:(e)SEQIDNO:(f)SEQIDNO:(g)SEQIDNO:(h)SEQIDNO:(i)SEQIDNO:(k)SEQIDNO:(1)SEQIDNO:(m)SEQIDNO6及SEQIDNO:8;10及SEQIDNO:12;14及SEQIDNO:16;18及SEQIDNO:20;22及SEQIDNO:24;26及SEQIDNO:28;30及SEQIDNO:32;34及SEQIDNO:36;38及SEQIDNO:40;42及SEQIDNO:44;及115及SEQIDNO:117。9.一种可以特异性结合肌肉生长抑制素的单克隆抗体，其包含SEQIDNO:115中所列的重链氨基酸序列及SEQIDNO:117中所列的轻链氨基酸序列。10.—种包含SEQIDNO:115及SEQIDNO:117中所含的可变区的单克隆抗体或其抗原结合部分。11.一种可以特异性结合肌肉生长抑制素的单克隆抗体或其抗原结合部分，其包含SEQIDNO:115及SEQIDNO:117中所舍的CDR，CDR1、CDR2及CDR3。12.—种单克隆抗体或其抗原结合部分，该单克隆抗体或抗原结合部分可以结合至肌肉生长抑制素的肽1及肽5部分，其中肽l包含SEQIDNO:103的氨基酸序列且肽5包含SEQIDNO:107的氨基酸序列。13.—种由具有选自由PTA-6566、PTA-6567、PTA-6568、PTA-6569、PTA-6570,PTA-6571、PTA-6572、PTA画6573、PTA-6574、PTA-6575及PTA-6576组成的组的ATCC保藏指定编号的细胞所产生的抗体。14.一种包含权利要求l-13之任一项的抗体或抗原结合部分及药学上可接受的栽体的药物组合物。15.—种方法，包括将权利要求l-13之任一项的抗体或抗原结合部分或权利要求14的药物组合物投予受检者的步骤，其中该抗体、抗原结合部分或药物组合物可以抑制肌肉生长抑制素活性，其中该受检者需要增加肌肉质量、促进骨骼肌发育、治疗肌肉萎缩病状或增强骨骼肌生长。16.—种产生权利要求1-13之任一项的抗体或抗原结合部分或该抗体或该抗原结合部分的重链或轻链的分离细胞系。17.—种包含编码权利要求1-13之任一项的抗体的重链或其抗原结合部分或轻链或其抗原结合部分的核普酸序列的分离核酸分子。18.—种方法，包括将权利要求l-13之任一项的抗体或其抗原结合部分投予受检者，其中该抗体或抗原结合部分可以抑制肌肉生长抑制素活性，其中该受检者需要改良葡萄糖自身稳定；降低脂肪质量；增强胰岛素敏感性；改良肾功能；降低脂肪积累；治疗、预防或抑制特征为骨损失的疾病或状况，该疾病或状况包括骨质疏爭>症、骨质减少症、骨关节炎及骨折；治疗代谢性综合症；或在该受检者正经历糖皮质激素或类固醇激素治疗期间遏制因糖皮质激素或类固醇激素的持续投予所导致的肌肉萎缩。19.一种降低有此需要的受检者中肌肉生长抑制素活性的方法，其包括将权利要求1-13之任一项的单克隆抗体或其抗原结合部分投予该受检者，其中该单克隆抗体或抗原结合部分可以抑制肌肉生长抑制素活性。20.—种逆转有此需要的受检者中年龄相关的肌肉质量下降的方法，其包括将权利要求l-13之任一项的抗体或抗原结合部分投予该受检者，其中该抗体或抗原结合部分可以抑制肌肉生长抑制素活性。21.—种哺乳动物宿主细胞系，其包含编码人类、嵌合或人源化单克隆抗体的重链及轻链的多核苷酸，其中该抗体或其部分具有至少一种选自由以下各性质组成的組的性质(a)与选自由1—116—1;1—136—3;l一257一1;1—46_1;2_112一1;1—314一1;1—66—1;2—43—1;2—177—1;1_132一1;1—268一1;2—112一K;1—116—1L誦Q45K;1257—1L画L21I;1—3141H-T92A;146—1H-L81M;2112—1H-I12V;2—1121L画F58I;21121L-I85V;21121H画L81M，L-F58I;2112—1H-L81M，L-I85V及2—112—1H画L81M，L-F58I,I85V组成的組的抗体竟争结合至肌肉生长抑制素；(b)与选自由1_116—1;1一136一3;1一257一1;1一46_1;2—112—1;1—314—1;1—66一1;2一43一1;2一177_1;1一132一1;1_268—1;2—112一K;1—116—1L-Q45K;1—257—1L-L21I;1—314—1H-T92A;1—46一1H-L81M;2—112—1H-I12V;2一112一1L-F581;2—112一1L-I85V;2_112—1H-L81M，L-F58I;2_112—1H画L81M，L画I85V及2_112_1H-L81M，L-F58I,I85V组成的組的抗体结合至相同的肌肉生长抑制素表位；(c)为与杂交瘤细胞所产生的抗体具有相同的氨基酸序列的抗体，所述杂交瘤细胞具有选自由以下各编号组成的组的ATCC保藏指定编号PTA-6566、PTA-6567、PTA誦6568、PTA閥6569、PTA-6570、PTA-6571、PTA-6572、PTA國6573、PTA-6574、PTA-6575及PTA-6576;及(d)为选自由ATCC保藏指定编号PTA-6566、PTA-6567、PTA-6568、PTA-6569、PTA-6570,PTA-6571、PTA-6572、PTA-6573、PTA-6574、PTA-6575及PTA-6576组成的组的杂交瘤细胞系。22.—种在有需要的牛、猪、绵羊、鸡、火鸡、马、鱼、狗及猫中促进肌肉生长、增加重量或帮助预防虚弱的方法，其包括将权利要求1-13之任一项的抗体或抗原结合部分投予所述对象的步骤，其中该抗体或抗原结合部分可以抑制肌肉生长抑制素活性。全文摘要本发明是关于包括可结合至肌肉生长抑制素及其功能为抑制肌肉生长抑制素的人类抗体的抗体及其抗原结合部分。本发明亦关于人类抗肌肉生长抑制素抗体及其抗原结合部分。本发明亦关于为嵌合抗体、双特异性抗体、衍生化抗体、单链抗体或融合蛋白部分的抗体。本发明亦关于来源于人类抗肌肉生长抑制素抗体的经分离重链及轻链免疫球蛋白以及编码该免疫球蛋白的核酸分子。本发明亦关于制造人类抗肌肉生长抑制素抗体的方法、包含该抗体的组合物及使用该抗体及组合物用于诊断及治疗的方法。本发明亦提供基因疗法，该方法是使用编码包含人类抗肌肉生长抑制素抗体的重链和/或轻链免疫球蛋白分子的核酸分子。本发明亦关于包含本发明核酸分子的转殖。文档编号C07K14/705GK101272802SQ200680022035公开日2008年9月24日申请日期2006年4月24日优先权日2005年4月25日发明者C·艾比邦约,E·R·秦,J·扎赫维加,L·格林,P·A·克拉斯尼,叶江明申请人:辉瑞大药厂;安进弗里蒙特公司