专利名称：用作组胺h3拮抗剂的碳连接的取代哌啶及其衍生物的制作方法
专利说明用作组胺H3拮抗剂的碳连接的取代哌啶及其衍生物 发明领域 本发明涉及可以用作组胺H3拮抗剂的碳连接的取代哌啶及其衍生物。本发明还涉及包含所述化合物的药物组合物和它们在治疗炎性疾病、变应性状况、肥胖病、新陈代谢综合症、认知缺陷疾病、心血管和中枢神经系统疾病中的用途。本发明还涉及本发明的组胺H3拮抗剂与组胺H1化合物的联用用途，用于治疗炎性疾病和变应性状况，以及本发明的组胺H3拮抗剂与其它可以用于治疗肥胖病、新陈代谢综合症或者认知缺陷疾病的活性物的联用用途。还预期含有一种或者多种本发明新颖的组胺H3拮抗剂化合物与一种或者多种组胺H1化合物或者一种或多种可以用于治疗肥胖病、新陈代谢综合症或者认知缺陷疾病的化合物的组合的药物组合物。
背景技术：
组胺受体H1、H2、H3和H4的特征在于它们的药理学行为。H1受体是那些介导被常规抗组胺剂所拮抗的响应的受体。H1受体存在于，例如，人类和其它哺乳动物的回肠、皮肤和支气管平滑肌中。最显著的H2受体-介导的反应是哺乳动物胃酸的分泌和分离的哺乳动物心房中的变速性作用。H4受体主要表达在嗜酸性粒细胞和肥大细胞上，并且已经证实其涉及两种细胞类型的化学活性物质运载剂中。
在外周中，H3受体部位发现于交感神经上，在此它们调节交感神经传递和减弱多种受交感神经系统控制的末端器官反应。明确地，通过组胺H3受体活化，减弱去甲肾上腺素流出，从而抵抗和容纳血管，导致血管舒张。此外，在啮齿类动物中，末梢的H3受体表达在褐色脂肪组织中，表明它们可能涉及生热作用调整。
H3受体还存在于CNS中。在大脑皮质、海马组织、下丘脑和人类与动物大脑的其它部分中，已经观察到H3受体表达。H3受体在组胺类神经元上表达和在涉及其它神经递质系统的神经元上表达为杂受体，其中H3受体活化导致神经递质释放的突触前抑制作用。在组胺类神经元的特定情形中，H3受体与组胺下丘脑状况的调整具有复杂的联系，这反过来同睡眠、进食和人类大脑的认知过程相联系(参见，例如，Leurs等人，Nature Reviews，Drug Discovery，4，(2005)，107)。
还已知并且在文献中已经描述，组胺涉及人类大脑中的认知和记忆过程的调节(参见，例如，Life Sciences，72，(2002)，409-414)。因此，通过中枢H3受体进行的组胺类大脑功能的间接调节可能是调节这些过程的方式。不同类别的H3受体配体已经得到了描述和它们用于神经学和精神类疾病的用途已经被提出(参见，例如，US 20040224953、WO2004089373、WO2004101546)。H3受体拮抗剂可以用于治疗多种神经精神病学状况，其中认知缺陷是所述疾病不可分割的部分，明确而言为ADHD、精神分裂症和阿尔茨海默氏病(参见，例如，Hancock，A.；Fox，G.，Drug Therapy(ed.Buccafusco，JJ.).(Birkhauser，Basel，2003)。
咪唑H3受体拮抗剂在本领域中是熟知的。最近，非咪唑H3受体拮抗剂已经在美国专利6,720,328和6,849,621以及2004/0019099中得到了公开。WO 2003/103669和WO 2003/088967(美国公开申请2004/0097483和2004/0048843)公开了1-(4-哌啶基)-苯并咪唑酮和1-(4-哌啶基)苯并咪唑衍生物；这些化合物在本申请中被排除。所有这些专利或者公开出版物都在此引入作为参考。
US 5,869,479公开了用于治疗过敏性鼻炎症状的组合物，其使用至少一种组胺H-1受体拮抗剂和至少一种组胺H3受体拮抗剂的组合。
发明概述 本发明提供了新颖的式I化合物
或者其药学上可接受的盐，其中 a为0、1或者2； b为0、1或者2； d为0或者1； e为0或者1； n为1、2或者3； p为1、2或者3； M1为CH或者N； M2为CH、CF或者N； M3为CH或者N； 条件是，当M2和M3各自为N时，p为2或者3； Y为-C(＝O)-、-C(＝S)-、-(CH2)q-、-C(＝NOR7)-或者-SO1-2-； q为1～5，条件是当M1和M2都是N时，q为2～5； Z为一个键、-[C(R8)(R8’)]n’，-CH(R20)-CH(R20)-O-，-CH(R20)-CH(R20)-N-，-CH(R20)-[C(R21)(R21’)]1-5-，-CH(R20)-C(R20)＝C(R20)-，-CH(R20)-C(R20)＝C(R20)-[C(R21)(R21’)]1-3-或者-[C(R8)(R8’)]n’其中至少一个C(R8)(R8’)被亚环烷基或者亚杂环烷基基团中断，条件是当M3为N和Z为被通过环氮原子键接的亚杂环烷基基团中断的R8-亚烷基时，Z基团的亚烷基部分在M3和所述氮原子之间具有2-4个碳原子； n’为1～6的整数； R1为H、烷基、烯基、R10-环烷基、R10-芳基、R10-单杂芳基(优选R10-吡啶基或者R10-喹啉基)、R10-杂环烷基或者下式的基团
其中环A为单杂芳基环，所述单杂芳基或者单杂芳基环为具有1～4个选自O、S和N的杂原子的单环，所述杂原子中断的芳香碳环结构具有1～6个碳原子，条件是不存在相邻的氧和/或硫原子，优选所述单杂芳基环为，比如异噻唑、异_唑、_唑、三唑、四唑、噻唑、噻吩、呋喃、吡咯、吡唑、吡喃、嘧啶、吡嗪、呋咱基、哒嗪和吡啶(包括吡啶N-氧化物)； 和R3和R4独立地选自H、卤素、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基烷基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-OR12，-CN，-(CH2)f-N(R12)2，-(CH2)f-N(R19)-SO2R12，-(CH2)f-N(R19)-C(O)R12，-(CH2)f-NHC(O)NHR12，-(CH2)f-NHC(O)OR12，-O-C(O)NHR12，-(CH2)f-C(O)OR12和-O-(CH2)f-C(O)OR12，条件是当R3和R4中之一为杂原子-连接的取代基时，另一个为H； f为0、1或者2； 或者R3和R4与它们连接的碳原子合起来形成-C(＝C(R15)(R18)-、R13取代的3-7元环烷基环、R13取代的3-7元杂环烷基环、R13-苯基环或者R13取代的5-6元杂芳基环； 或者当d为1，或者e为1，或者d和e都为1时，R3和R4与它们连接的碳原子合起来形成-C(O)-； 或者R1-(CH2)d-C(R3)(R4)-(CH2)e-形成
R2为R16-烷基、R16-烯基、R16-芳基、R16-杂芳基、R16-环烷基或者R16-杂环烷基； R5和R6各自独立地选自卤素、烷基、-OH、烷氧基、卤代烷基，优选-CF3和-CN；或者在相同碳原子上的两个R5取代基形成＝O； R7为H、烷基、卤代烷基、R10-芳基或者R10-杂芳基； R8和R8′独立地为1、2或者3个独立地选自H、R10-环烷基、R10-杂环烷基、R10-芳基、R10-杂芳基和卤代烷基的取代基，优选-CF3； R9各自独立地选自H和烷基； R10为1～4个独立地选自以下的取代基H、卤素、烷基、-OH、烷氧基、R10’-环烷基、R10’-芳基、R10’-杂芳基、R10’-芳氧基、卤代烷基(优选-CF3、-CHF2)、卤代烷氧基(优选OCF3)、-NO2、-CO2R11、-N(R11)2、-CON(R11)2、-NHC(O)R11、-NHC(O)OR11、-NHSO2R11、-SO2N(R11)2和-CN； R10′各自为1～4个独立地选自以下的取代基H、卤素、烷基、-OH、烷氧基、芳基、杂芳基、芳氧基、卤代烷基(优选-CF3或者-CHF2)、卤代烷氧基(优选OCF3)、-NO2、-CO2R11、-N(R11)2、-CON(R11)2、-NHC(O)R11、-NHC(O)OR11、-NHSO2R11、-SO2N(R11)2和-CN； R11各自独立地选自H、烷基、卤代烷基、R18-芳基、R18-杂芳基、R18-芳基烷基、R18-环烷基和R18-杂环烷基； R12各自独立地选自H、烷基、烯基、卤代烷基、R18-芳基、R18-芳基烷基、R18-杂芳基、R18-杂芳基烷基、R18-环烷基、R18-环烷基烷基和R18-杂环烷基； R13为1～4个独立地选自H、卤素、烷基、-OH、烷氧基、羟烷基、烷氧基烷基、-CO2R14、-C(O)N(R14)2、卤代烷基(优选-CF3)和-CN的取代基；或者在相同碳原子上的两个R13取代基形成＝O； R14各自独立地选自H和烷基； R15为H、烷基、卤素、芳基或者卤代烷基，优选-CF3； R16为1～3个独立地选自以下的取代基H、卤素、烷基、-OH、烷氧基、R10-芳基、R10-芳氧基、卤代烷基(优选-CF3)、卤代烷氧基(优选-OCF3)、-NO2、-CO2R17、-N(R17)2、-CON(R17)2、-NHC(O)R17、-NHC(O)OR17、-NHSO2R17、-SO2N(R17)2和-CN； R17各自独立地选自H、烷基、卤代烷基、R10-芳基、R10-杂芳基、R10-环烷基和R10-杂环烷基； R18为H、烷基、卤素、芳基、卤代烷基(优选-CF3)、烷氧基、杂芳基、-O-C(O)R12、-C(O)N(R12)2、-C(O)OR12、-NO2、-CN或者-C(O)-杂环烷基； R19为H、烷基或者R10-杂环烷基烷基，优选R10-吡啶基甲基，最优选吡啶基甲基； R20独立地选自H和烷基；和 R21独立地为1、2或者3个独立地选自以下的取代基H、R10-环烷基、R10-杂环烷基、R10-芳基、R10-杂芳基、卤代烷基(优选-CF3)、卤素、-CN、-OH、烷氧基、卤代烷氧基(优选-OCF3)、-NO2和-N(R9)2；和 R21’独立地为1、2或者3个独立地选自以下的取代基H、R10-环烷基、R10-杂环烷基、R10-芳基、R10-杂芳基、卤代烷基(优选-CF3)、-OH、烷氧基、卤代烷氧基(优选-OCF3)、-NO2和-N(R9)2。
本发明还提供了包含有效量的至少一种式I化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
本发明进一步提供了治疗以下疾病的方法过敏反应、过敏反应诱发的气道(例如，上气道)反应(例如，瘙痒症、喷嚏、鼻溢、粘膜炎症；参见，例如，McLeod，JPET，305(2003)1037)、充血(例如，鼻充血)、血压过低、心血管疾病、GI带疾病、胃肠道过分和不足-运动性和酸分泌、新陈代谢综合症、肥胖病、睡眠障碍(例如，睡眠过度、嗜眠和嗜眠病)、中枢神经系统活性不足和过强(例如，精神激动和抑郁症)、认知缺陷疾病(比如注意力涣散多动症(ADHD)、阿尔茨海默氏病(AD)和精神分裂症)、非酒精脂肪肝疾病(NAFLD)、肝脂质沉着症、非酒精脂肪性肝炎(NASH)、肝硬化、肝细胞癌和/或其它CNS疾病(比如偏头痛)，包含给药需要所述治疗的患者有效量的至少一种式I化合物。“患者”意指哺乳动物，一般是人类，不过还预期兽医学应用。
特别是，本发明化合物特别可以用于治疗充血、新陈代谢综合症、肥胖病和认知缺陷疾病。
本发明进一步提供了含有有效量的至少一种式I化合物和至少一种H1受体拮抗剂协同药学上可接受的载体的组合的药物组合物。
本发明进一步提供了治疗过敏反应、过敏反应诱发的气道反应和/或充血的方法，包括给药需要所述治疗的患者有效量的至少一种式I化合物和至少一种H1受体拮抗剂的组合物。
本发明进一步提供了一种药物组合物，其包含有效量的至少一种式I化合物和至少一种可以用于治疗肥胖病、新陈代谢综合症、认知缺陷疾病、NAFLD、肝脂质沉着症、NASH、肝硬化或者肝细胞癌的其它化合物联合药学上可接受的载体的组合。
本发明进一步提供了治疗肥胖病、新陈代谢综合症或者认知缺陷疾病的方法，包括给药需要所述治疗的患者有效量的至少一种式I化合物和至少一种可以用于治疗肥胖病、新陈代谢综合症、认知缺陷疾病、NAFLD、肝脂质沉着症、NASH、肝硬化或者肝细胞癌的组合。
本发明还预期将式I化合物包含在药物组合物中和将分离的H1受体拮抗剂包含在药物组合物中以单独包装的试剂盒，还预期将式I化合物包含在药物组合物中，和将分离的可以用于治疗肥胖病、新陈代谢综合症、认知缺陷疾病、NAFLD、肝脂质沉着症、NASH、肝硬化或者肝细胞癌的化合物包含在药物组合物中以单独包装的试剂盒。
发明详述 式I结构中变量的优选定义如下R1优选为R10-芳基或者R10-杂芳基。更优选R1为R10-苯基或者R10-杂芳基，其中杂芳基为6元环，特别是R10-吡啶基。R10优选为1个或者2个独立地选自H、烷基、卤素、-CF3、-CHF2和-CN的取代基。
优选变量d和e各自为0。
M1优选为N。M2优选为CH或者CF，更优选CF。M3优选为N。
优选变量n和p各自为2。
变量a和b各自独立地优选为0或者1，更优选0。Y优选为-C(＝O)-。
Z优选为C1-C3亚烷基、-CH(R20)-[C(R21)(R23’)]1-5-、-CH(R20)-C(R20)＝C(R20)-、-(CH2)2-O-或者通过亚环烷基基团中断的C1-C3亚烷基，其中R20优选为H和R21为卤素。更优选Z为以下之一-CH2-、-(CH2)3-、-CH2-CH＝CH-、-(CH2)2-CH(F)-、-CH2-CH(F)-CH2-、-(CH2)2-O-或者
R2优选为R16-杂芳基，更优选5或者6元R16-杂芳基，特别是R16-吡啶基、R16-嘧啶基、R16-哒嗪基或者R16-噻唑基。还优选其中R2为R16-杂环烷基的化合物，更优选R16-氮杂环丁烷基或者R16-四氢吡喃基。R16优选为1或者2个独立地选自H、-CH3、-NH2和-NHCH3的取代基。最优选为2-氨基吡啶。
当R3和R4没有连接在一起时，优选R3为氢和R4为氢、卤素、-OH、烷氧基烷基或者-(CH2)f-N(R19)SO2R12，其中R19为H和f为0；更优选R3为H和R4为烷氧基烷基。
当R3和R4与它们连接的碳原子连接在一起时，优选它们形成-C(＝C(R15)(R18)-，其中R15和R18各自为H，或者其中R15为H和R18为卤素或者烷氧基，更优选甲氧基或者氟。还优选其中R3、R4和它们连接的碳原子合起来形成R13-取代的环烷基环，优选R13-环丙基的化合物。
R5和R6优选独立地选自H、烷基、OH或者氟。
在以下例证中，优选的化合物为实施例1、2、3、5、8、9、10、12、13、14、17、26、27、28、30、33、34、35、41、58、60、63、66、68、77、81、86、87、90、91、94、95、96、97、99、100、101和108。
更优选实施例1、2、5、8、9、10、13、14、27、28、30、34、35、60、66、77、81、86、87和91的化合物。
除非另有说明，在此使用的以下术语具有以下含义 基于式I中的变量的位置，所有二价基团的左侧都连接在式I的左侧部分上和所有二价基团的右侧都连接在式I的右侧；例如，当Z为-CH(R20)-C(R20)＝C(R20)-时，变量的“-CH(R20)”部分连接在M3上和“C(R20)＝C(R20)-”部分连接在R2上。
烷基(包括，例如，芳基烷基和烷氧基的烷基部分)表示直链和支链碳链并且含有1～6个碳原子； 亚烷基表示二价直链或者支链烷基链，例如亚乙基(-CH2-)或者亚丙基(-CH2CH2CH2-)； 烯基表示含有一个或者两个碳-碳双键的直链或者支链C1～C6碳链；亚烯基表示二价烯基基团； 卤代烷基或者卤代烷氧基表示其中一个或者多个氢原子被卤素原子替换的如上所定义的烷基或者烷氧基，例如-CF3、CF3CH2CH2-、CF3CF2-或者CF3O-； 芳基(包括芳基烷基的芳基部分)表示含有6～15个碳原子并且具有至少一个芳环的单环或者多环碳环基团(例如，芳基为苯基或者萘基环)，同时碳环基团的所有可取代碳原子为可能的连接点； 芳基烷基表示连接如上所定义的烷基的如上所定义的芳基，其中所述烷基为连接点； 环烷基表示3～6个碳原子的饱和碳环； 亚环烷基表示二价环烷基环，例如
卤素表示氟、氯、溴和碘； 杂芳基表示具有1～4个选自O、S或者N的杂原子的环状基团，所述杂原子中断碳环结构并且具有提供芳香性的充分数目的离域π电子，同时优选芳香杂环基团含有2～14个碳原子。所述环不含有相邻的氧和/或硫原子。其实例包括但不限于异噻唑基、异_唑基、_唑基、呋咱基、三唑基、四唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、吡喃基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基(例如，2-、3-或者4-吡啶基)、吡啶基N-氧化物(例如，2-、3-或者4-吡啶基N-氧化物)、三嗪基、喋啶基、吲引哚基(苯并吡咯基)、吡啶并吡嗪基、异喹啉基、喹啉基、萘啶基；所有可取代的碳原子和氮原子可以如以上限定被取代； 杂环烷基表示含有3～15个碳原子，优选4～6个碳原子的饱和碳环，所述碳环被1～3个选自-O-、-S-、-SO-、-SO2或者-NR40-的杂原子中断，其中R40表示H、C1～C6烷基、芳基烷基、-C(O)R30、-C(O)OR30或者-C(O)N(R30)2(其中R30各自独立地选自H、烷基、苯基和苄基)；其实例包括但不限于2-或者3-四氢呋喃基、2-或者3-四氢噻吩基、2-、3-或者4-哌啶基、2-或者3-吡咯烷基、2-或者3-哌啶基、2-或者4-二_烷基、1，3-二氧戊环基、1，3，5-三噻烷基、五亚甲基硫醚、全氢异喹啉基、十氢喹啉基、氧杂环丁烷、氮杂环丁烷基、1-氮杂环庚烷基、1，3-二噻烷基、1，3，5-三_烷基、吗啉基、硫代吗啉基、1，4-噻_烷基和1，3，5-六氢三嗪基、噻唑烷基、四氢吡喃基； 亚杂环烷基表示二价杂环烷基环； 杂环烷基烷基表示连接如上所定义的烷基的如上所定义的杂环烷基基团，其中所述烷基为连接点。
并且，在此使用的“上气道”通常是指上呼吸道系统，即，鼻、喉和伴生构造。
“有效量”或者“治疗有效量”意图是描述有效抑制上述疾病并且由此产生期望治疗学、改善、抑制或者预防作用的本发明化合物或者组合物的量。
拉入环中的线表示所示键可以连接在任何可取代环碳原子上。
术语“取代”是指指定原子上的一个或者多个氢原子被替换为选定的指定基团，条件是在当前条件下没有超出指定原子的正常价，并且所述取代可以形成稳定的化合物。只有当所述结合能够产生稳定的化合物时，取代基和/或变量的结合才是允许的。术语“稳定化合物”或者“稳定结构”是指具有足以从反应混合物中分离至有效纯度和配制成有效治疗剂的稳定性的化合物。
术语“任选取代”是指任选被特定基团、自由基或者部分取代。
对于化合物，术语“纯化”、“纯化形式”或者“分离和纯化的形式”是指在从合成工艺或者天然来源或者其组合中分离之后的所述化合物的物理状态。由此，对于化合物而言，术语“纯化的”、“纯化形式”或者“分离和纯化的形式”是指通过在此所述的标准分析技术或者本领域熟练技术人员熟知的标准分析技术表征为充分纯度的由纯化工艺或者在此所述的方法或者本领域熟练技术人员熟知的方法获得之后的所述化合物的物理状态。
还应当指出，在此认为正文、方案、实施例和表格中出现的具有不饱和化合价的任何碳原子以及杂原子具有饱和其化合价的充分数量氢原子。
当化合物中的官能团被称为“受保护”官能团时，这是指该基团处于修饰形式，从而当所述化合物进行反应时排除受保护位置的不期望副反应。适宜的保护基团可以由本领域熟练技术人员确认并且可以参考标准教科书，比如，例如T.W.Greene等人的Protective Groups in organicSynthesis(1991)，Wiley，New York。
当任何变量(例如，芳基、杂环烷基、R5等等)在任何组分或者在式I中出现超过一次时，它在各次出现时的定义独立于其它各次出现时的定义。
在本文中使用的术语“组合物”意图包括含有指定量的指定成分的产品，以及任何由指定量的指定成分组合直接或者间接得到的产品。
在此还预期本发明化合物的前药和溶剂化物。关于前药的论述提供于T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems(1987)Volume 14 of the A.C.S.Symposium Series以及提供于BioreversibleCarriers in Drug Design，(1987)Edward B.Roche主编，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press中。术语“前药”是指体内转化形成式(I)化合物或者化合物的药学上可接受的盐、水合物或者溶剂化物的化合物(例如，药物前体)。所述转化可以通过多种机制存在(例如，通过新陈代谢或者化学过程)，比如，例如通过在血液中水解。关于使用前药的论述由T.Higuchi和V.Stella，“Pro-drugs as NovelDelivery Systems”，Volume 14 of the A.C.S.Symposium Series提供以及由Bioreversible Carriers in Drug Design，Edward B.Roche主编，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press，1987提供。
例如，如果式I化合物或者药学上可接受的盐、化合物的水合物或者溶剂化物含有羧酸官能团时，前药可以包括通过用以下基团替换酸根中的氢原子形成的酯，所述基团比如，例如为(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷酰基-氧基甲基、具有4～9个碳原子的1-(烷酰氧基)乙基、具有5～10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)-乙基、具有3～6个碳原子的烷氧基羰基氧基甲基、具有4～7个碳原子的1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有5～8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有3～9个碳原子的N-(烷氧基羰基)氨甲基、具有4～10个碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-crotonolactonyl、γ-丁内酯-4-基、二-N，N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(比如β-二甲基氨基乙基)、氨基甲酰基-(C1-C2)烷基、N，N-二(C1-C2)烷基氨基甲酰基-(C1-C2)烷基和哌啶子基、吡咯烷基或者吗啉代(C2-C3)烷基等等。
类似地，如果式(I)化合物含有醇官能团，前药可以通过用以下基团替换醇基团中的氢原子得到形成，所述基团比如，例如为(C1-C6)烷酰氧基甲基、1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、(C1-C6)烷氧基羰基氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C1-C6)烷酰基、α-氨基(C1-C4)烷基、芳基酰基和α-氨酰基或者α-氨酰基-α-氨酰基，其中各个α-氨酰基基团独立地选自天然存在的L-氨基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或者糖基(通过除去半缩醛式碳水化合物的羟基得到的自由基)等等。
如果式(I)化合物含有胺官能团，前药可以通过用以下基团替换胺基中的氢原子得到形成，所述基团比如，例如为R″-羰基、R″O-羰基、NR″R_-羰基(其中R″和R_各自独立地为(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、苄基或者R″-羰基为天然的α-氨酰基或者天然的α-氨酰基)、-C(OH)C(O)OY1(其中Y1是H、(C1-C6)烷基或者苄基)、-C(OY2)Y3(其中Y2为(C1-C4)烷基和Y3为(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C4)烷基或者单-N-或者二-N，N-(C1-C6)烷基氨基烷基)、-C(Y4)Y5(其中Y4为H或者甲基和Y5为单-N-或者二-N，N-(C1-C6)烷基氨基)、吗啉代、哌啶-1-基或者吡咯烷-1-基等等。
“溶剂化物”是指本发明化合物与一个或多个溶剂分子的物理结合。这种物理结合涉及不同程度的离子键和共价健，包括氢键连接。在某些情形中所述溶剂化物可以进行分离，例如，当一个或者多个溶剂分子结合入结晶固体的晶格中时。“溶剂化物”包括溶液相和可分离的溶剂化物。适宜的溶剂化物的非限制性实例包括乙醇化物和甲醇化物等等。“水合物”为其中溶剂分子为H2O的溶剂化物。
式I化合物可以形成盐，这些盐也包括在本发明范围内。除非另有说明，在此涉及的式I化合物应当理解为包括其盐。在此使用的术语“盐”表示与无机和/或有机酸形成的酸式盐以及与无机和/或有机碱形成的碱式盐。此外，当式I化合物兼具碱性部分(比如但不限于，吡啶或者咪唑)和酸性部分(比如但不限于，羧酸)时，可以形成两性离子(“内盐”)，其包括在在此使用的术语“盐”中。优选药学上可接受的(即，无毒、生理学可接受的)盐是优选的，不过其它盐也是可用的。式I化合物的盐可以通过以下方式形成，例如，通过使式I化合物与一定量(比如等当量)的酸或者碱在比如一种沉淀盐的介质或者水介质中反应，随后将其冻干。
例证性的酸加成盐包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、乙二酸盐、磷酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐和甲苯磺酸盐(亦称甲苯磺酸盐)等等。此外，通常认为适用于由碱性药物化合物形成药学上有效的盐的酸在以下文献中得到了论述，例如，P.Stahl等人，Camille G.(eds.)Handbook ofPharmaceutical Salts.Properties，Selection and Use.(2002)ZurichWiley-VCH；S.Berge等人，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.of Pharmaceutics(1986)33 201-217；Anderson等人，The Practice of Medicinal Chemistry(1996)，Academic Press，New York；和The Orange Book(Food & Drug Administration，Washington，D.C.在其网址上)。这些公开文献都在此引入作为参考。
例证性的碱式盐包括铵盐、碱金属盐(比如，钠、锂和钾盐)、碱土金属盐(比如，钙和镁盐)、与有机碱(例如，有机胺)形成的盐(比如，二环己基胺、叔丁胺)和与氨基酸(比如，精氨酸和赖氨酸等等)形成的盐。碱性含氮基团可以与以下试剂进行季铵化，所述试剂比如低级卤代烷基(例如，甲基、乙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)、二烷基硫酸酯(例如，二甲基、二乙基和二丁基硫酸酯)、长链卤化物(例如，癸基、月桂基和硬脂酰氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物(例如，苄基和苯乙基溴化物)以及其它溶剂。
认为所有上述酸式盐和碱式盐都是本发明范围内的药学上可接受的盐，并且基于本发明的目的，认为所有的酸式盐和碱式盐都等同于相应化合物的游离形式。
本发明化合物的药学上可接受的酯包括以下组(1)通过酯化羟基获得的羧酸酯，其中酯基羧酸部分的非羰基部分选自直链或者支链烷基(例如，乙酰基、正丙基、叔丁基或者正丁基)、烷氧基烷基(例如，甲氧基甲基)、芳烷基(例如，苄基)、芳氧基烷基(例如，苯氧基甲基)、芳基(例如，任选被，例如卤素、C1-4烷基或者C1-4烷氧基或者氨基取代的苯基)；(2)磺酸酯，比如烷基或者芳烷基磺酸酯(例如，甲基磺基酯)；(3)氨基酸酯(例如，L-缬氨酰或者L-异白氨酸酯)；(4)膦酸酯和(5)单、二或者三磷酸酯。所述磷酸酯可以通过，例如C1-20醇或者其活性衍生物或者通过2，3-二(C6-24)酰基甘油进行进一步酯化。
本发明的一种或者多种化合物还可以以溶剂化物形式存在或者任选可转化为溶剂化物。溶剂化物的制备通常是已知的。由此，例如，M.Caira等人，J.Pharmaceutical ScL，93(3)，601-611(2004)描述了抗真菌氟康唑在乙酸乙酯以及水中的溶剂化物的制备。溶剂化物、半溶剂合物和水合物等等的类似制备由E.C.van Tonder等人，AAPSPharmSciTech.，5(1)，article 12(2004)；和A.L.Bingham等人，Chem.Commun.，603-604(2001)进行了描述。一般的非限制性方法涉及在高于环境温度的温度下将本发明化合物溶于期望量的期望溶剂(有机溶剂或者水或者其混合物)中，并且以足以形成晶体的速度冷却溶液，然后通过标准方法进行分离。分析技术，比如，例如为I.R.光谱，表明了在为溶剂化物(或者水合物)的晶体中溶剂(或者水)的存在。
式I化合物及其盐、溶剂化物、酯和前药可以以它们的互变异构形式(例如，作为酰胺或者亚氨醚)存在。在此预期所有上述互变异构形式都包括在本发明范围内。
本发明化合物(包括这些化合物的盐、溶剂化物、酯和前药以及前药的盐、溶剂化物和酯)的所有立体异构体(例如，几何异构体和光学异构体等等)都预期包括在本发明范围内，比如由于多种取代基上的不对称碳原子而可能存在的立体异构体，包括光学异构体形式(即使在不存在不对称碳原子时都可以存在)、旋光异构体、阻转异构体和非对映异构体形式，比如位置异构体(比如，例如4-吡啶基和3-吡啶基)。本发明化合物的单一立体异构体可以，例如，基本上不含其它异构体，或者可以例如，混合为外消旋物存在或者与其它所有或其它选定的立体异构体混合。本发明手性中心可以具有如IUPAC 1974 Recommendations所定义的S或者R构型。术语“盐”、“溶剂化物”、“酯”和“前药”等等的应用意图同样适用于本发明化合物对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体、外消旋物或者前药的盐、溶剂化物、酯和前药。
式I化合物以及式I化合物的盐、溶剂化物、酯和前药的多晶形式确定包括在本发明范围内。
本发明化合物可以与H1受体拮抗剂联用(即，本发明化合物可以在药物组合物中与H1受体拮抗剂联用，或者本发明化合物可以与H1受体拮抗剂一起给药)。
多种化学物质已知具有组胺H1受体拮抗活性并且由此可以用于本发明的方法中。代表性的H1受体拮抗剂包括但不限于阿司咪唑、阿扎他定、氮卓斯汀、阿伐斯汀、溴非尼腊明、西替利嗪、扑尔敏、氯马斯汀、新止吐嗪、卡瑞斯汀、塞庚啶、吡氯下氧胺、地洛他定、可他敏、多西拉敏、二甲吡茚、依巴斯汀、依匹斯汀、乙氟利嗪、非索非那定、羟嗪、甲哌噻庚酮、氯雷他定、左卡巴斯汀、美克洛嗪、咪唑斯汀、美喹他嗪、米塞林、诺柏斯汀、诺司咪唑、哌香豆司特、吡拉明、普鲁米近、特非那丁、特赖皮伦胺、替美斯汀、阿利马嗪和曲普利啶。其它化合物可以通过已知的方法轻易评价其对H1受体的活性，包括特异性阻断分离的豚鼠回肠组胺的收缩性响应。参见，例如，公开于1998年2月19日的WO98/06394。
本领域熟练技术人员应当理解，H1受体拮抗剂以其已知的治疗学有效剂量使用，或者H1受体拮抗剂以其通常指定的剂量使用。
优选所述H1受体拮抗剂选自阿扎他定、溴非尼腊明、西替利嗪、扑尔敏、卡瑞斯汀、地洛他定、可他敏、依巴斯汀、非索非那定、氯雷他定或者诺司咪唑。更优选所述H1拮抗剂选自氯雷他定、地洛他定、非索非那定或者西替利嗪。
优选，在上述H3和H1拮抗剂的组合中，对鼻充血进行治疗。
术语“新陈代谢综合症”是指the National Cholesterol EducationProgram’s Adult Treatment Panel III报告鉴定的心血管疾病(CVD)的风险系数的组合。参见，例如，Grundy等人在Circulation，109(2004)，433-438中的论述。新陈代谢综合症的组成为1)腹部肥胖病；2)致动脉粥样化血脂异常；3)升高的血压；4)胰岛素抵抗；5)炎症前期状态；和6)血栓前状态。
减肥药物包括食欲抑制剂、代谢速度增强剂和营养吸收抑制剂。可以用于治疗肥胖病或者新陈代谢综合症的食欲抑制剂包括类大麻醇受体1(CB1)拮抗剂或者反向激动剂(例如，利莫那班)；神经肽Y(NPY1、NPY2、NPY4和NPY5)拮抗剂；代谢型谷氨酸盐亚型5受体(mGluR5)拮抗剂(例如，2-甲基-6-(苯基乙炔基)-吡啶和3-[(2-甲基-1，4-噻唑-4-基)乙炔基]吡啶)；黑色素浓缩激素受体(MCH1R和MCH2R)拮抗剂；黑素皮质素受体激动剂(例如，Melanotan-ll和Mc4r激动剂)；5-羟色胺摄取抑制剂(例如，右芬氟拉明和氟西汀)；5-羟色胺(5HT)运送抑制剂(例如，帕罗西汀、氟西汀、苯氟拉明、氟伏沙明、舍曲林和丙咪嗪)；去甲肾上腺素(NE)转运蛋白抑制剂(例如，去甲丙咪嗪、他舒普仑和诺米芬新)；ghrelin拮抗剂；瘦素或者其衍生物；阿片样物质拮抗剂(例如，纳美芬、3-甲氧纳曲酮、纳洛酮和纳曲酮)；orexin拮抗剂；铃蟾素受体亚型3(BRS3)激动剂；缩胆囊素-A(CCK-A)激动剂；睫状神经营养因子CNTF)或者其衍生物(例如，butabindide和阿索开)；一元胺再摄取抑制剂(例如，西布茶明)；胰高血糖素样肽1(GLP-1)激动剂；托吡酯；和phytopharm化合物57。代谢速度增强剂包括乙酰辅酶A羧化酶-2(ACC2)抑制剂；β肾上腺素能受体3(β3)激动剂；甘油二酯酰基转移酶抑制剂(DGAT1和DGAT2)；脂肪酸合酶(FAS)抑制剂(例如，浅蓝菌素)；磷酸二酯酶(PDE)抑制剂(例如，茶碱、己酮可可豆碱、敏喘宁、西地那非、氨利酮、米利酮、西洛酰胺、洛利普南和西洛司特)；甲状腺激素β激动剂；分开蛋白质活化剂(UCP-1、2或者3)(例如，植烷酸、4-[(E)-2-(5，6，7，8-四甲基-2-萘基)-1-丙烯基]苯甲酸和视黄酸)；酰基-雌激素(例如，油酰基-雌甾酮)；肾上腺糖皮质激素拮抗剂；11-β羟基甾族化合物脱氢酶类型1(11βHSD-1)抑制剂；黑素皮质素-3受体(Mc3r)激动剂；和硬脂酰-CoA脱氢酶-1(SCD-1)化合物。营养吸收抑制剂包括脂肪酶抑制剂(例如，奥利司他、泥泊司他汀、四氢泥泊司他汀、茶皂素和二乙基伞形酮磷酸盐)；脂肪酸转运蛋白抑制剂；乙基酯转运蛋白抑制剂；葡糖转运蛋白抑制剂；和磷酸盐转运蛋白抑制剂。
组合用于治疗肥胖病和新陈代谢综合症的具体化合物包括利莫那班、2-甲基-6-(苯基乙炔基)-吡啶、3-[(2-甲基-1，4-噻唑-4-基)乙炔基]吡啶、Melanotan-ll、右芬氟拉明、帕罗西汀、氟西汀、苯氟拉明、氟伏沙明、舍曲林、丙咪嗪、去甲丙咪嗪、他舒普仑、诺米芬新、瘦素、纳美芬、3-甲氧纳曲酮、纳洛酮、纳曲酮、butabindide、阿索开、西布茶明、托吡酯、phytopharm化合物57、浅蓝菌素、茶碱、己酮可可豆碱、敏喘宁、西地那非、氨利酮、米利酮、西洛酰胺、洛利普南、西洛司特、植烷酸、4-[(E)-2-(5，6，7，8-四甲基-2-萘基)-1-丙烯基]苯甲酸、视黄酸、油酰基-雌甾酮、奥利司他、泥泊司他汀、四氢泥泊司他汀、茶皂素和二乙基伞形酮磷酸盐。
优选组合用于治疗肥胖病和新陈代谢综合症的化合物包括利莫那班、右芬氟拉明、苯氟拉明、苯丁胺、瘦素、纳美芬、阿索开、西布茶明、托吡酯、phytopharm化合物57、油酰基-雌甾酮和奥利司他。
还优选一种或者多种式I化合物和一种或者多种HMG-CoA还原酶抑制剂和/或一种或者多种用于治疗新陈代谢综合症或者肥胖病的取代的氮杂环丁酮或者取代的β-内酰胺甾醇吸收抑制剂的组合。
一般的HMG-CoA还原酶抑制剂包括抑制素，比如洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿伐他汀、氟伐他汀、瑞素伐他汀、西立伐他汀、利伐他汀和匹伐他汀。
在此使用的“甾醇吸收抑制剂”是指能够抑制一种或者多种甾醇吸收的化合物，包括但不限于胆固醇、植物甾醇(比如谷甾醇、菜油甾醇、豆甾醇和avenosterol)、5α-甾烷醇(比如胆甾烷醇、5α-菜油甾烷醇、5α-谷甾烷醇)和/或其混合物，当给药时，其以治疗有效(甾醇和/或5α-甾烷醇吸收抑制)量给药至哺乳动物或者人类。
适宜的取代氮杂环丁酮的非限制性实例及其制备方法包括公开于以下中的那些美国专利Nos.RE 37,721，5,306,817，5,561,227，5,618,707，5,624,920，5,631,365，5,656,624，5,627,176，5,633,246，5,661,145，5,688,785，5,688,787，5,688,990，5,698,548，5,728,827，5,739,321，5,744,467，5,756,470，5,767,115，5,846,966，5,856,473，5,886,171，5,919,672，6,093,812，6,096,883，6,133,001，6,207,822，6,627,757，6,632,933，美国专利公开Nos.2003/0105028，2004/0180860，2004/0180861，和2004/0198700，N-磺酰基-2-氮杂环丁酮，比如公开于美国专利No.4,983,597中，4-(2-氧代氮杂环丁-4-基)苯氧基-烷羧酸乙酯，比如公开于Ram等人，Indian J.Chem.Sect.B.29B，12(1990)，p.1134-7中，和公开于以下文献中的二苯基氮杂环丁酮和衍生物美国专利公开Nos.2002/0039774，2002/0128252，2002/0128253和2002/0137689，和PCT公开申请Nos.WO2002/066464，WO 04/000805，WO 04/005247，WO 04/000804，WO 04/000803，WO04/014947，WO 04/087655，WO 05/009955，WO 05/023305，WO 05/021495，WO05/021497，WO 05/044256，WO 05/042692，WO 05/033100，WO 05/030225，WO05/047248，WO 05/046662，WO 05/061451，WO 05/061452，WO 05/062824，WO05/02897，WO 05/000353，它们各自在此引入作为参考。
适宜的取代氮杂环丁酮化合物的实例由以下式(A)(依泽替米贝)表示
或者式(A)化合物的药学上可接受的盐或者溶剂化物。式(A)化合物可以为无水或者水合形式。含有依泽替米贝化合物的产品在市场上由MSP Pharmaceuticals获得，为ZETIA_依泽替米贝制剂。
对于治疗ADHD，一般用于与治疗认知缺陷疾病的本发明H3拮抗剂联用的化合物为托莫西汀和右哌甲酯，对于治疗精神分裂症为奥氮平、利培酮或者阿立哌唑，和对于治疗阿尔茨海默氏病为多奈哌齐、庚基毒扁豆碱、塔克林、卡巴拉汀或者加兰他敏。
在其中本发明H3拮抗剂与H1拮抗剂或者其它可以用于治疗肥胖病、新陈代谢或者认知缺陷疾病的化合物联用的本发明方法中，H3拮抗剂和其它化合物可以同时(同时，在单一剂型或者分离的剂型中)或者顺序(首先给药一种，然后在一段时间之后给药另一种)给药。
式I化合物的制备可以通过本领域熟练技术人员熟知的多种方式得到实现。以下是制备多种化合物的一般方法；其它方法同样适用，并且可以对所述方法进行改进，以制备其它在式I范围内的化合物。本领域熟练技术人员应当认可，合成路线将取决于附属取代基的选择进行最佳化。另外，本领域熟练技术人员应当认可，在一些情形中，必须对合成的顺序进行控制，从而避免官能团的不相容性。
本发明化合物可以通过以下方案1和2所示的两种通用方法中之一进行制备；在以下所示结构中，d和e各自为0，Y为-C(O)-和M1为N。方案1显示了一种综合合成方法，其中分子的AB和CD部分连接在一起AB+CD＝ABCD。
方案1
另外地，在方案2中，化合物以线性合成进行制备，通过偶联AB和C部分(PG为保护基)合并ABC部分，然后加成在D片段(Hal为卤素原子)上AB+C＝ABC；ABC+D＝ABCD。
方案2
特别是，这些方法的具体实施例，其中M1-Y构成所示方案中的酰胺片段，包括表示AB片段的仲胺1和分别表示CD或者C片段的羧酸锂盐2或者3之间的酰胺偶联反应。另外地，可以将羧酸锂盐2或者3转化为相应的酰基氯2a或者3a，然后使其与胺1进行偶联。ABC中间体向最终化合物的转化可以通过以下方式得到实现，例如，在M3表示N的特定情形中，使仲胺脱保护，随后使其与亲电D片段反应，所述亲电的D片段通常一般为醛4(还原氨基化)或者卤化物4a(烷基化)(方案2)，但是也可以由环氧化物或者其它亲电试剂表示。取决于基团R1、R2、R3和R4的本性，上述任意合成顺序中的最后步骤将涉及存在于分子中的保护基的裂解，从而得到最终化合物5。
在一些情形中，其中M1-Y-M2构成酮(即，M1为CH，Y为-C(O)-和M2为CH)，B和C片段之间的连接可以通过以下方式得到实现，使由相应的B-环环烷基卤化物衍生得到的适当基于B环的碳亲核试剂(例如，格氏试剂或者基于过渡金属的试剂(Zn，Pd，Sn))与由酸3产生的基于C环的Weinreb酰胺或者醛(参见方案2)或者任何其它适宜的亲电试剂(比如，例如，乙烯基卤化物)反应。本领域熟练技术人员应当认可，该方法随后需要熟知的合成工艺以最终形成酮官能团，比如醇的氧化或者臭氧分解烯烃。
C和D片段以及在CD部分合成中使用的方法、单独的C和D部分与C和然后D片断在初始的AB片断上的加成的多种实施例已经先前得到了公开，例如，在US 6,720,378和US 2004/0097483中。
分子AB部分的组装如方案3中所示实现。 方案3
中间体AB由类型A(a)的有机金属试剂(其来源于R1，最一般Met为Li或者MgCl，但是也可以由过渡金属(例如Pd)介导)与适当的类型B(a)的亲电试剂反应进行制备，所述亲电试剂最一般为醛或者酰胺，但是也可以是烷基硼烷或者其它一般的亲电试剂。然后，A(a)和B(a)之间的反应随之进行官能团转化反应，从而装配期望的基团R3和R4。多种AB片段的该合成中使用的详细步骤描述在以下实施例中。
在制备所述化合物中使用的原料和试剂或者可以由市售供应商(比如Aldrich Chemical Co.(Wisconsin，USA)和Acros Organics Co.(NewJersey，USA)获得或者通过本领域熟练技术人员熟知的文献方法进行制备。
式I化合物可以通过上述的一般方法进行制备。明确例证说明的化合物如以下实施例所述，由本领域已知的原料或者如下所述制备的原料进行制备。这些实施例提供用于进一步说明本发明。它们仅仅是用于例证说明的目的；并不认为本发明的范围以任何方式由此进行限制。
除非另有说明，以下缩略语具有以下实施例中所述的含义 Me＝甲基； Et＝乙基； Bu＝丁基； Pr＝丙基； Ph＝苯基； t-BOC或者BOC＝叔丁氧羰基； 和Ac＝乙酰基 9-BBN＝9-硼双环[3.3.1]壬烷 DAST＝二乙基氨基硫三氟化物 DCM＝二氯甲烷 DIBAL＝二异丁基氢化铝 DIPEA＝二异丙基乙胺 DMAP＝4-二甲基氨基吡啶 DMF＝二甲基甲酰胺 DMSO＝二甲亚砜 EDCl＝1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺 HOBT＝1-羟基苯并三唑 rt＝室温 TBSCl＝叔丁基二甲基氯化硅 TFA＝三氟乙酸 THF＝四氢呋喃 TEMPO＝2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧基，自由基 TLC＝薄层色谱法 HRMS＝高分辨质谱法 LRMS＝低分辨率质谱 nM＝纳米 Ki＝基质/受体配合物的解离常数 pA2＝-logEC50，如J.Hey，Eur.J.Pharmacol，，(1995)，Vol.294，329-335中所定义 Ci/mmol＝Curie/mmol(比活度的测度) 实施例1
步骤1
将2-溴-5-氟吡啶(2.0g，11.4mmol)的甲苯(20ml)溶液缓缓加入到冷却至-78℃的n-BuLi(5.0ml，12.5mmol)甲苯(80ml)溶液中，并且在-78℃下将所得混合物搅拌30分钟。将醛6(3.64g，17.0mmol)的甲苯(20ml)溶液加入其中，并且在-78℃下将反应混合物搅拌2小时。在-78℃下用AcOH将其猝灭并且用水进行稀释。所得产品用CH2Cl2提取，和所得有机层用Na2SO4干燥。通过快速色谱法(0-1％2N NH3的MeOH/CH2Cl2溶液)进行纯化，得到3.50g(99％)为浅黄色油的醇7。
步骤2
在室温下，将胺7(315mg，1.02mmol)的TFA/CH2Cl2(10ml，25％)溶液搅拌6小时。在真空下对混合物进行浓缩，并且对所得残余物进行快速色谱(4％2N NH3的MeOH/CH2Cl2溶液)分离，从而得到游离胺(176mg，0.84mmol)。将所得胺与酰基氯2d(参见实施例2步骤2，452mg；1.26mmol)的CH2Cl2(15ml)与1滴DMF溶液合并，在室温下搅拌1小时，在真空下将其浓缩至干燥，并且向其中加入DIPEA(0.51ml；2.93mmol)的CH2Cl2(20ml)溶液。在室温下将所得混合物搅拌2小时，对其进行NaHCO3水溶液处理、CH2Cl2提取、随后进行快速色谱法(1-2％2N NH3的MeOH/CH2Cl2溶液)，从而得到为灰白色固体的偶联产品(153mg，0.28mmol)。将所得固体溶于TFA/CH2Cl2(10ml，25％)中，并且在室温下将所得溶液搅拌6小时。在真空下对所得混合物进行浓缩，对所得残余物进行NaHCO3水溶液处理、CH2Cl2提取、随后进行快速色谱法(2-4％2N NH3的MeOH/CH2Cl2溶液)，从而得到94mg(0.21mmol)为白色固体的标题化合物。MS(M+H)446. 实施例2
步骤1
向冷却至-78℃的醇7(1.0g，3.22mmol)的CH2Cl2(15ml)溶液中加入DAST(0.51ml，3.87mmol)，并且在-78℃下将所得反应混合物搅拌1小时。使其升温至室温并且将其搅拌1小时。将水加入其中，随后将饱和NaHCO3水溶液加入其中。所得产品用CH2Cl2提取，和所得有机层用Na2SO4干燥。通过快速色谱法(1-2％EtOAc/CH2Cl2)进行纯化，提供为浅黄色油的8(0.614g，1.97mmol)。
步骤2
在室温下，将Boc-保护的胺8的TFA/CH2Cl2(20ml，25％)溶液搅拌6小时。在真空下对所得混合物进行浓缩，并且对所得残余物进行NaHCO3水溶液后处理、CH2Cl2提取，从而得到为浅黄色油的粗游离胺(417mg)。为了进行酰胺偶联，将粗胺(83mg)与N-Boc-酸锂盐2d(167mg，0.47mmol)[如WO2002/032893实施例31的步骤1-4所述进行制备，其在此引入作为参考]、HOBT(79mg，0.58mmol)、Et3N(0.13ml，0.97mmol)和EDCl(112mg，0.58mmol)的CH2Cl2-DMF(10ml，1∶1混合物)合并在一起。在70℃下将上述混合物搅拌8小时，然后在室温下将其搅拌过夜。用NaHCO3水溶液进行后处理、进行CH2Cl2提取和快速色谱法(1-2％MeOH/CH2Cl2)，从而提供为白色固体的偶联产品(145mg)。随后如实施例1所述用TFA/CH2Cl2进行去保护，从而得到118mg(0.26mmol)为浅黄色泡沫的标题化合物。MS(M+H)448. 实施例3
向-78℃的吡啶9(1.00g，6.06mmol)的THF(40ml)溶液中加入BuLi的己烷溶液(2.4ml，2.5M)(6.00mmol)，并且在-78℃下将反应混合物搅拌1小时。然后，将醛6(1.90g；8.91mmol)的THF溶液加入其中，并且在-78℃下将反应混合物另外搅拌2小时。上述反应混合物用水猝灭并且用AcOH酸化至pH7，然后用CH2Cl2进行提取。对有机相进行浓缩，并且对所得残余物进行快速色谱(1％MeOH/CH2Cl2)分离，从而产生为黄色油的10(660mg，1.74mmol)。
使用如实施例2所述的BOC去保护和酰胺偶联步骤，获得标题化合物。MS(M+H)516。
实施例4
向醇11(0.40g，0.98mmol)[如实施例3所述进行制备]的1，4-二_烷(5ml)溶液中加入NaOH水溶液(0.08g，2.00mmol)(5ml)，随后向其中加入锌粉(0.18g，2.75mmol)，并且在室温下将反应混合物搅拌过夜。所得混合物用饱和NH4Cl水溶液中和，并且用CH2Cl2对产品进行提取。通过快速色谱法(0-1％MeOH/CH2Cl2)进行纯化，提供为透明油的12(0.26g，0.79mmol)。
随后如先前实施例所述，将其转化为标题化合物。MS(M+H)451. 实施例5
步骤1
向醇7(9.0g，29.0mmol)的CH2Cl2(200ml)溶液中加入饱和NaHCO3水溶液(3.0g，35.6mmol)和NaBr(0.15g，1.49mmol)。将上述混合物冷却至0℃，并且将TEMPO(0.05g，0.32mmol)加入其中，随后在15分钟时间内分份将市售漂白剂(NaOCl)(0.7M，85ml，59.5mmol)加入其中。在0℃下将反应混合物搅拌30分钟，然后用饱和Na2S2O3水溶液将其猝灭。所得产品用CH2Cl2提取，和所得有机层用Na2SO4干燥。通过快速色谱法(CH2Cl2)进行纯化，提供6.31g为浅黄色油的13。
步骤2
向冷却至-78℃的甲基三苯基溴化_(6.08g，17.0mmol)的THF(60ml)悬浮液中加入n-BuLi(6.48ml，2.5M己烷溶液，16.2mmol)，在-78℃下将混合物搅拌30分钟，然后在0℃下将其搅拌45分钟。将其冷却回-78℃，并且将酮13(2.50g，8.1mmol)的THF(20ml)溶液加入其中。在-78℃下将上述反应混合物搅拌30分钟，并且将其升温至室温。用水将其猝灭，并且所得产品用CH2Cl2进行提取。所得有机层用Na2SO4干燥并且通过快速色谱法(1∶9∶10EtOAc/己烷/CH2Cl2)进行纯化，从而提供1.45g为黄色油的14。
使用如实施例2所述的BOC去保护和酰胺偶联步骤，获得标题化合物。MS(M+H)442。
实施例6
步骤1
向酮13(0.60g，1.95mmol)和3-(氨甲基)吡啶(0.24ml，2.34mmol)的CH2Cl2(2ml)溶液中加入Ti(Oi-Pr)4(1.16ml，3.89mmol)，并且在室温下将所得混合物搅拌过夜。然后将其冷却到0℃，并且将NaBH3CN(0.37g，5.84mmol)的MeOH(4ml)溶液加入其中。在室温下将反应混合物搅拌5小时，并且用1N NaOH水溶液进行中和。所得产品用CH2Cl2提取，和所得有机层用Na2SO4干燥。通过快速色谱法(1-3％MeOH/CH2Cl2)进行纯化，从而提供0.35g为浅黄色油的15。
步骤2
向胺15(0.076g，0.19mmol)的CH2Cl2(3ml)溶液中加入三氟醋酐(0.04ml，0.28mmol)，随后向其中加入Et3N(0.08ml，0.57mmol)；在室温下将反应混合物搅拌3小时。用饱和NaHCO3水溶液将其猝灭，并且所得产品用CH2Cl2进行提取。有机层用Na2SO4干燥并且进行浓缩，从而提供0.094g为浅黄色油的16。
使用如实施例2所述的BOC去保护和酰胺偶联步骤，获得标题化合物。MS(M+H)632。
实施例7
在60℃下，将实施例6(0.010g，0.016mmol)的EtOH(1ml)溶液用NaBH4(0.006g，0.16mmol)处理3小时。用饱和NaHCO3水溶液将反应混合物猝灭，并且用CH2Cl2对产品进行提取。所得有机层用Na2SO4干燥并且通过制备TLC(10％MeOH/CH2Cl2)进行纯化，从而提供为浅黄色固体的标题化合物(0.004g)。MS(M+H)536. 实施例8
向冷却至-78℃的(甲氧基甲基)三苯基氯化_(3.50g，10.2mmol)的THF(30ml)悬浮液中缓缓加入n-BuLi(3.89ml，2.5M己烷溶液，9.73mmol)，在-78℃下将橙色混合物搅拌30分钟，然后在0℃下将其搅拌45分钟。将其冷却回-78℃，并且将酮13(1.50g，4.86mmol)的THF(20ml)溶液加入其中。在-78℃下将上述反应混合物搅拌30分钟，并且将其升温至室温。用水将其猝灭，并且所得产品用CH2Cl2进行提取。所得有机层用Na2SO4干燥并且通过快速色谱法(0-1％EtOAc/CH2Cl2)进行纯化，从而提供1.36g(83％)为浅黄色油的17。
使用如实施例2所述的BOC去保护和酰胺偶联步骤，获得标题化合物。MS(M+H)472。
实施例9
向17(0.15g，0.46mmol)的MeOH(5ml)溶液中加入10％Pd/C(0.05g，0.047mmol)，并且在H2(1atm)下，在室温中将反应混合物搅拌过夜。将催化剂滤出在硅藻土上并且用MeOH洗涤。对所得滤液进行浓缩，从而提供0.15g为浅黄色油的18。
使用如实施例2所述的BOC去保护和酰胺偶联步骤，获得标题化合物。MS(M+H)474。
实施例10
化合物19由化合物14使用与实施例9中相同的方法进行制备。
使用如实施例2所述的BOC去保护和酰胺偶联步骤，获得标题化合物。MS(M+H)444。
实施例11
步骤1
向冷却至-78℃的甲基三苯基溴化_(1.76g，4.93mmol)的THF(30ml)悬浮液中加入n-BuLi(1.88ml，2.5M己烷溶液，4.68mmol)，在-78℃下将混合物搅拌30分钟，然后在0℃下将其搅拌45分钟。将其冷却回-78℃，并且将醛6(0.50g，2.34mmol)的THF(5ml)溶液加入其中。在-78℃下将上述反应混合物搅拌30分钟，并且将其升温至室温。用水将其猝灭，并且所得产品用CH2Cl2进行提取。所得有机层用Na2SO4干燥并且通过快速色谱法(0.5％MeOH/CH2Cl2)进行纯化，从而提供0.24g为透明油的20。
步骤2使用如实施例2中所述的BOC去保护和酰胺偶联步骤，从而获得标题化合物。MS(M+H)347。
实施例12
步骤1
在搅拌的同时，将1M乙基-3-硝基-1-亚硝基胍(3.00g，20.4mmol)分成小份加入到冷却至0℃的5M NaOH水溶液(14ml)和醚(70ml)混合物中。将所得黄色醚层倾析入在冰浴中预冷却并且含有一些用于干燥的KOH颗粒的烧瓶中。向冷却至0℃的烯烃20(0.20g，0.95mmol)的醚(5ml)溶液中加入Pd(OAc)2(0.006g，0.03mmol)，随后向其中分份加入醚制的CH2N2溶液(如上所述进行制备)，并且在室温下将反应混合物搅拌5小时。用AcOH将其猝灭，并且用饱和NaHCO3水溶液进行稀释。所得产品用CH2Cl2提取，和所得有机层用Na2SO4干燥。通过快速色谱法(CH2Cl2)进行纯化，提供0.16g为透明液体的21。
步骤2使用如实施例2中所述的BOC去保护和酰胺偶联步骤，从而获得标题化合物。MS(M+H)361。
实施例13
化合物22通过与实施例12第一段中相同的方法进行制备。通过对22进行BOC去保护和酰胺偶联步骤，如实施例2所述，获得标题化合物。MS(M+H)456。
实施例14
步骤1
向化合物23(6.20g，19.2mmol)的异丙醇(250ml)悬浮液中加入NaBH4(0.91g，24.0mmol)。在室温下将上述反应混合物搅拌16小时。将溶剂蒸发，将所得粗产品溶于CH2Cl2(200ml)中并且用水洗涤。对有机提取物进行干燥(MgSO4)、过滤和浓缩，从而给出6.10g(18.7mmol，98％)为白色固体的产品24。
步骤2
在N2下，经注射管向溶于无水DMF(20ml)和冷却至0℃的化合物24(1.00g，3.07mmol)溶液中加入KN(TMS)2(0.5M甲苯溶液，7.4ml，3.68mmol)。在0℃下将反应混合物搅拌30分钟，然后将CH3I(0.65g，0.29ml，4.60mmol)加入其中。在室温下将上述所得液搅拌16小时。将溶剂蒸发，将水(50ml)加入其中，并且用CH2Cl2对所得产品进行提取。对合并的有机提取液进行干燥(MgSO4)、过滤和浓缩。通过硅胶色谱法(5％EtOAc/CH2Cl2)进行纯化，给出0.80g(2.35mmol，80％)为油的产品25。
步骤3
向溶于CH2Cl2(15ml)的化合物25(0.80g，2.35mmol)溶液中加入4N HCl的二_烷溶液(3.5ml，14.1mmol)。在室温下将上述反应混合物搅拌6小时，然后对其进行浓缩，从而给出0.65g(2.35mmol，100％)为白色泡沫的产品26。
步骤4
使胺26与N-Boc-羧酸锂盐2c[按照WO 2002/032893实施例1的步骤1-5所述的方法进行制备]进行偶联，以类似于实施例2所述的方式进行制备，从而获得标题化合物。MS(M+H)457 实施例15
步骤1
向溶于CH2Cl2(20ml)中的化合物24(1.00g，3.07mmol)溶液中加入Et3N(0.93g，1.3ml，9.21mmol)和乙酰氯(0.48g，0.44ml，6.14mmol)。将上述反应混合物加热回流16小时。将水(30ml)加入其中，并且用CH2Cl2对所得产品进行提取。对合并的有机提取液进行干燥(MgSO4)、过滤和浓缩。通过硅胶色谱法(5％EtOAc/CH2Cl2)进行纯化，给出0.60g(1.63mmol，53％)为无色油的产品27。
步骤2以类似于实施例2中所述的方法，使胺27去保护和与羧酸锂盐2c偶联，从而获得标题化合物。MS(M+H)485. 实施例16
步骤1
向溶于无水THF(10ml)的化合物24(0.60g，1.84mmol)的溶液中加入异丙基异氰酸酯(0.36g，0.41ml，4.14mmol)。将上述反应混合物加热回流16小时。将溶剂蒸发，将水(30ml)加入其中，并且用CH2Cl2对所得产品进行提取。对合并的有机提取液进行干燥(MgSO4)、过滤和浓缩。通过硅胶色谱法(1∶2EtOAc∶己烷)进行纯化，从而给出0.75g(1.863mmol，99％)为白色泡沫的产品28。
步骤2以类似于实施例2中所述的方法，使胺28去保护和与羧酸锂盐2c偶联，从而获得标题化合物。MS(M+H)528. 实施例17
步骤1
向溶于无水THF(20ml)并且冷却至0℃的化合物29(1.00g，2.51mmol)[如实施例14所述，由醇24和溴乙酸甲酯进行制备]的溶液中加入LiAlH4(0.095g，2.51mmol)。在0℃下将上述反应混合物搅拌30分钟，然后在室温下搅拌3小时。将水(0.1ml)小心地加入其中，然后将1N NaOH(0.1ml)加入其中，随后将水(0.3ml)加入其中。将CH2Cl2加入其中并且在室温下搅拌30分钟。将铝盐过滤，和用CH2Cl2对所得固体进行洗涤。对所得滤液进行浓缩，并且通过硅胶色谱法(洗脱液1∶1 EtOAc∶己烷)进行纯化，从而给出0.70g(1.89mmol，75％)为无色油的产品30。
步骤2以类似于实施例2中所述的方法，使胺30去保护和与羧酸锂盐2c偶联，从而获得标题化合物。MS(M+H)487. 实施例18
步骤1
化合物31由化合物30利用实施例15中所述的方法进行制备。
步骤2以类似于实施例2中所述的方法，使胺31去保护和与羧酸锂盐2c偶联，从而获得标题化合物。MS(M+H)529. 实施例19
步骤1
经注射管向溶于CH2Cl2(75ml)和冷却至0℃的化合物24(5.28g，16.2mmol)的溶液中滴加加入Et3N(3.28g，4.5ml，32.4mmol)，然后向其中滴加加入CH3SO2Cl(2.32g，1.6ml，20.3mmol)。在0℃下将上述反应混合物搅拌1小时，然后在室温下搅拌1小时。将水(100ml)加入其中，并且用CH2Cl2对所得产品进行提取。对合并的有机提取物进行干燥(MgSO4)、过滤和浓缩，从而给出6.54g(16.2mmol，100％)为白色固体的甲磺酸盐中间体。
向甲磺酸盐(6.54g，16.2mmol)的DMF(60mL)溶液中加入NaN3(2.10g，32.4mmol)。在80℃下将上述反应混合物加热3小时。将溶剂蒸发，将水加入其中，并且用CH2Cl2对所得产品进行提取。对合并的有机提取物进行干燥(MgSO4)、过滤和浓缩，从而给出5.68g(16.2mmol，100％)为黄色油的叠氮化物中间体。
向叠氮化物(5.68g，16.2mmol)的THF(80ml)和水(8ml)溶液中加入三苯基膦(25.5g，97.2mmol)。将上述反应混合物加热回流16小时。将溶剂蒸发，将水加入其中，并且用CH2Cl2对所得产品进行提取。对合并的有机提取液进行干燥(MgSO4)、过滤和浓缩。通过硅胶色谱法(洗脱液5％-10％MeOH-CH2Cl2)进行纯化，从而给出4.15g(12.8mmol，79％)为黄色油的产品32。
步骤2
化合物33由化合物32利用实施例15的方法进行制备。
步骤3 以类似于实施例2中所述的方法，使Boc-保护的胺33去保护和与羧酸锂盐2c偶联，从而获得标题化合物。MS(M+H)485. 实施例20
利用实施例15的方法，化合物34由化合物32制备得到。
以类似于实施例2中所述的方法，使胺34去保护和与羧酸锂盐2c偶联，从而获得标题化合物。MS(M+H)513. 实施例21
步骤1
化合物35由化合物32利用实施例16的方法进行制备。
步骤2
化合物36由化合物35利用制备化合物25的实施例14的方法进行制备。
步骤3 以类似于实施例2中所述的方法，使胺36去保护和与羧酸锂盐2c偶联，从而获得标题化合物。MS(M+H)588. 实施例22和22A
步骤1
向冷却至0℃的NaH(在油中为60wt％，2.17g，54.3mmol)的无水DMF(30ml)悬浮液中加入三甲基膦酰基乙酸酯(9.90g，54.3mmol)。在室温下将上述反应混合物搅拌15分钟，然后经加料漏斗将在50ml无水DMF中的化合物23(5.86g，18.1mmol)滴加加入其中。在80℃下将所得溶液加热16小时。将溶剂蒸发，将水加入其中，并且用EtOAc对所得产品进行提取。对合并的有机提取液进行干燥(MgSO4)、过滤和浓缩。通过硅胶色谱法(洗脱液10％EtOAc-己烷)进行纯化，给出1.01g(2.66mmol，15％)顺式产品37，3.36g(8.85mmol，49％)37和38的顺式和反式混合物，和2.05g(5.40mmol，30％)38的反式产品。
步骤2以类似于实施例2中所述的方法，使胺37和38去保护和与羧酸锂盐2c偶联，从而获得标题化合物。MS(M+H)497. 实施例23和23A
步骤1
酮39如WO2002032893中所述进行制备。如实施例22所速将酮转化为羧酸酯。
步骤2以类似于实施例2中所述的方法，使胺40和41去保护和与羧酸锂盐2c偶联，从而获得标题化合物。MS(M+H)464. 实施例24
步骤1
向溶于30ml 1∶1甲醇∶水的化合物37(530mg，1.40mmol)的溶液中加入LiOH(117mg，2.79mmol)。将上述反应混合物加热回流16小时。将溶剂蒸发，从而给出553mg(1.40mmol，100％)为白色固体的产品42(与一当量LiOH)。
步骤2
向溶于20ml 1∶1DMF∶CH2Cl2的化合物42(500mg，1.35mmol)的溶液中加入吗啉(0.152ml，1.74mmol)、HOBT(275mg，2.03mmol)和EDCl-HCl(390mg，2.03mmol)。在室温下将上述反应混合物搅拌16小时。将溶剂蒸发，将0.5N NaOH加入其中，并且用CH2Cl2对所得产品进行提取。对合并的有机提取液进行干燥(MgSO4)、过滤和浓缩。通过硅胶色谱法(洗脱液2％-5％MeOH-CH2Cl2)进行纯化，从而给出184mg(0.423mmol，31％)的产品43。
步骤3 以类似于实施例2中所述的方法，使胺43去保护和与羧酸锂盐2c偶联，从而获得标题化合物。MS(M+H)552. 实施例25
步骤1
向溶于MeOH(50ml)的化合物38(5.70g，15.0mmol)的溶液中加入0.40g PtO2催化剂。在50psi氢气压力下，在Parr装置上将上述反应混合物振摇16小时。通过过滤将催化剂除去并且用MeOH对其进行洗涤。对所得滤液进行浓缩，并且通过硅胶色谱法(洗脱液10％EtOAc-己烷)进行纯化，从而给出1.40g(3.67mmol，24％)为无色油的产品44。
步骤2以类似于实施例2中所述的方法，使胺44去保护和与羧酸锂盐2c偶联，从而获得标题化合物。MS(M+H)499. 实施例26
步骤1
化合物45利用制备化合物30的实施例17的方法进行制备。
步骤2以类似于实施例2中所述的方法，使胺45去保护和与羧酸锂盐2c偶联，从而获得标题化合物。MS(M+H)471. 实施例27
步骤1
化合物46利用制备化合物25的实施例14的方法进行制备。
步骤2以类似于实施例2中所述的方法，使胺46去保护和与羧酸锂盐2c偶联，从而获得标题化合物。MS(M+H)485. 实施例28
步骤1
向化合物47(4.82g，15.0mmol)[利用合成化合物14的实施例5中所述的方法进行制备]中加入9-BBN(0.5M THF溶液，90ml，44.9mmol)。将上述反应混合物加热回流2小时，然后将其冷却至0℃。将EtOH(25ml)小心地加入其中，并且在室温下将所得溶液搅拌60分钟，然后再将其冷却至0℃。将H2O2(30％，50ml)小心地加入其中，并且在室温下将所得溶液搅拌16小时。将溶剂蒸发，将水(100ml)加入其中，并且用CH2Cl2对所得产品进行提取。对合并的有机提取液进行干燥(MgSO4)、过滤和浓缩。通过硅胶色谱法(洗脱液2％-7％MeOH-CH2Cl2)进行纯化，从而给出5.09g(15.0mmol，100％)为无色油的产品48。
步骤2以类似于实施例2中所述的方法，使胺48去保护和与羧酸锂盐2c偶联，从而获得标题化合物。MS(M+H)457. 实施例29
步骤1
向溶于EtOH(30ml)的化合物47A(1.85g，6.42mmol)的溶液中加入N-甲基羟胺盐酸盐(1.18g，14.1mmol)、甲醛(0.42g，14.1mmol)和Et3N(1.40g，1.9ml，13.8mmol)。将上述反应混合物加热回流16小时。将溶剂蒸发，将1N NaOH(50ml)加入其中，并且用CH2Cl2对所得产品进行提取。对合并的有机提取液进行干燥(MgSO4)、过滤和浓缩。通过硅胶色谱法(洗脱液EtOAc)进行纯化，从而给出1.80g(5.18mmol，81％)为黄色油的产品49。
步骤2以类似于实施例2中所述的方法，使胺49去保护和与羧酸锂盐2c偶联，从而获得标题化合物。MS(M+H)465. 实施例30
步骤1
在85℃下，以0.01ml/min的速度经注射管将硝基乙烷(0.3ml，4.2mmol)和Et3N(0.66ml，4.7mmol)的甲苯(2ml)溶液加入到烯烃47(0.51g，1.6mmol)和异氰酸苯酯(0.6ml，3.31mmol)的甲苯(8ml)溶液中。将所得混合物回流过夜，冷却至室温，然后将1N NH4Cl水溶液(10ml)加入其中并且将所得混合物搅拌1小时。将水层分离并且用Et2O提取。将有机提取物合并、进行干燥(MgSO4)、过滤和浓缩。。通过柱色谱(用EtOAc/己烷洗脱，1∶3)对所得残余物进行纯化，从而给出为黄色泡沫的期望加合物50(0.47g，78％)。
步骤2以类似于实施例2中所述的方法，使胺50去保护和与羧酸锂盐2c偶联，从而获得标题化合物。MS(M+H)496. 实施例31
步骤1
经注射管向溶于无水THF(30ml)和冷却至0℃的化合物23(3.54g，10.9mmol)的溶液中滴加加入乙基氯化镁(2.0M THF溶液，11ml，21.9mmol)将上述反应混合物加热回流3小时。将溶剂蒸发，将饱和NH4Cl加入其中，并且用EtOAc对所得产品进行提取。对合并的有机提取液进行干燥(MgSO4)、过滤和浓缩。通过硅胶色谱法(洗脱液10％-20％EtOAc-己烷)进行纯化，从而给出2.34g(6.62mmol，60％)为白色泡沫的产品51。
步骤2以类似于实施例2中所述的方法，使胺51去保护和与羧酸锂盐2c偶联，从而获得标题化合物。MS(M+H)471. 实施例32和32A
步骤1
以1.5ml/h的速度，经注射管将重氮乙酸乙酯的DCM(0.45M，150ml，67.5mmol)溶液加入到烯烃44(13.0g，40.2mmol)和Rh2(OAc)4(1.37g，3.10mmol)的DCM(80ml)浆液中。将所得混合物滤过硅藻土，并且在真空中对所得滤液进行浓缩。通过柱色谱(用EtOAc/己烷洗脱，1∶12)对所得残余物进行纯化，从而给出为白色固体的顺式加合物52(3.63g，24％)和为黄色泡沫的反式加合物53(4.40g，25％)。
步骤2以类似于实施例2中所述的方法，使胺52和53去保护和与羧酸锂盐2c偶联，从而获得标题化合物。MS(M+H)525. 实施例33
步骤1
将LiOH(0.48g，11.4mmol)加入到酯52(2.32g，5.70mmol)的MeOH-H2O(v/v，1∶1；24ml)溶液中。在80℃下将上述混合物加热过夜，冷却至室温，然后将MeOH加入其中并且对所得混合物进行浓缩。在高真空下对所得淡黄色固体进行干燥，从而给出为白色固体的期望产品54(2.38g，100％)。
步骤2
在DMF(10ml)中，将锂盐54(0.52g，1.3mmol)、EDCl(0.50g，2.6mmol)、HOBt(0.39g，2.9mmol)和2N MeNH2的THF溶液(2ml，4.0mmol)混合物混合。在室温下将该上述混合物搅拌过夜。所得混合物用DCM稀释和用0.3N NaOH洗涤，将水层分离和用DCM提取。合并的有机层用盐水洗涤、进行干燥(MgSO4)、过滤和在真空下进行浓缩。通过柱色谱(用EtOAc/己烷1∶1洗脱，)对所得残余物进行纯化，从而给出为白色固体的期望产品55(0.35g，63％)。
步骤3 以类似于实施例2中所述的方法，使胺55去保护和与羧酸锂盐2c偶联，从而获得标题化合物。MS(M+H)510. 实施例34
步骤1
将酯52(1.19g，2.92mmol)的THF(30ml)溶液冷却至-78℃。将DIBAL(1.0M DCM溶液，10ml)加入其中。在-78℃～0℃下将所得溶液搅拌1.5小时。将MeOH(2ml)加入其中，随后将10％酒石酸钾钠溶液(30ml)加入其中。将冷却浴除去，在室温下将混合物搅拌过夜并且将其滤过硅藻土。将水层分离并且用DCM提取。将有机提取物合并、进行干燥(MgSO4)并且在真空中进行浓缩。通过柱色谱(用EtOAc/己烷洗脱，1∶1)对所得残余物进行纯化，从而给出为白色固体的期望醇56(0.58g，54％)。
步骤2以类似于实施例2中所述的方法，使胺56去保护和与羧酸锂盐2c偶联，从而获得标题化合物。MS(M+H)483. 实施例35
步骤1
在0℃下，将NaH(47mg，1.2mmol)加入到原料醇56(0.30g，0.80mmol)的DMF(8ml)溶液中。将CH3I(0.10ml，1.6mmol)加入其中。在室温下将上述浆液搅拌过夜。对所得混合物进行浓缩，并且通过柱色谱(用EtOAc/己烷洗脱，1∶3)进行纯化，从而给出为无色油的期望醚57(0.22g，71％)。
步骤2以类似于实施例2中所述的方法，使胺57去保护和与羧酸锂盐2c偶联，从而获得标题化合物。MS(M+H)497. 实施例36
步骤1
将醇48(2.08g，6.14mmol)溶于DCM(25ml)中并且用冰浴进行冷却。将Et3N(2ml，14mmol)和CH3SO2Cl(0.67ml，8.7mmol)顺序加入其中。将所得混合物搅拌0.5小时、用DCM稀释并且用1N HCl(25ml)洗涤。将水层分离并且用DCM提取。将有机层合并、进行干燥(MgSO4)、过滤和浓缩。将所得固体溶于DMF(25mL)中，并且将NaN3(0.80g，12.3mmol)加入其中。在80℃下将所得浆液加热过夜、冷却至室温并且用Et2O(100ml)进行稀释。所得混合物用水(4×25ml)洗涤，和合并的水层用Et2O提取。将有机提取物合并、进行干燥(MgSO4)、过滤和浓缩。。通过柱色谱(用EtOAc/己烷洗脱，1∶5)对所得残余物进行纯化，从而给出为无色油的期望叠氮化物(1.32g，59％)。
将叠氮化物溶于THF(25ml)-H2O(2.5ml)中，并且将Ph3P(2.03g，7.74mmol)加入其中。在70℃下将上述混合物加热过夜、冷却至室温、用EtOAc进行稀释并且用盐水洗涤。将有机层分离、进行干燥(MgSO4)、过滤和浓缩。通过柱色谱(用MeOH/DCM，1∶10洗脱)对所得残余物进行纯化，从而给出为黄色油的期望胺58(0.91g，74％)。
步骤2
将胺58(0.55g，1.6mmol)溶于DCM(10ml)中并且将其冷却至0℃。将Et3N(0.45ml，3.6mmol)和Tf2O(0.38ml，2.3mmol)顺序加入其中，并且在0℃～室温下将所得混合物搅拌4小时。将水加入其中并且用DCM提取。将有机提取物合并、进行干燥(MgSO4)和浓缩。通过柱色谱(用EtOAc/己烷洗脱，1∶2)对所得残余物进行纯化，从而给出为黄色油的期望产品59(0.47g，62％)。
步骤3 以类似于实施例2中所述的方法，使胺59去保护和与羧酸锂盐2c偶联，从而获得标题化合物。MS(M+H)588. 实施例37
步骤1
将胺58(0.51g，1.5mmol)溶于DCM(10ml)中并且将其冷却至0℃。将Et3N(0.52ml，3.7mmol)、TFAA(0.32ml，2.3mmol)和DMAP(48mg，0.39mmol)加入其中，并且在室温下将其搅拌4小时。将水加入其中并且用DCM提取。将有机提取物合并、进行干燥(MgSO4)和浓缩。。通过柱色谱(用EtOAc/己烷洗脱，1∶2)对所得残余物进行纯化，从而给出为白色泡沫的期望产品60(0.50g，76％)。
步骤2以类似于实施例2中所述的方法，使胺60去保护和与羧酸锂盐2c偶联，从而获得标题化合物。MS(M+H)552. 实施例38
步骤1
向23(1.0g，3.1mmol)的10ml EtOAc和H2O(1∶1)溶液中加入KCN(0.3g，4.6mmol)和(NH4)2CO3(1.0g，10.8mmol)。在N2下，在100℃下搅拌20小时之后，将所得混合物冷却至25℃。将冰/H2O加入到混合物中，在0℃下搅拌0.5h之后，所得产品用EtOAc和H2O提取、用盐水洗涤、用Na2SO4干燥并且进行过滤。在真空中对所得滤液进行浓缩，并且通过快速色谱法进行纯化，从而给出671mg(55％)61。
步骤2以类似于实施例2中所述的方法，使胺61去保护和与羧酸锂盐2c偶联，从而获得标题化合物。MS(M+H)511. 实施例39
步骤1
在0℃下，向SeO2(2.8g，25.3mmol)的CH2Cl2(150mL)悬浮液中加入叔丁基过氧化物(14ml，10.1mmol)。在0℃下搅拌15分钟之后，将62(10.0g，50.6mmol)的CH2Cl2(20ml)溶液滴加加入其中。在N2下，在0℃下将上述混合物搅拌1小时，然后在室温下将其搅拌20小时。将产品倾倒入250ml 10％NaHSO4水溶液中、用CH2Cl2提取、用盐水洗涤、用Na2SO4干燥并且进行过滤。在真空中对所得滤液进行浓缩，并且通过快速色谱法进行纯化，从而给出63(4.8g，44％)。
步骤2
向63(4.8g，22.3mmol)的CH2Cl2(100ml)溶液中加入TBSCl(4.0g，26.7mmol)、Et3N(4.7ml，33.6mmol)和DMAP(0.5g，4.5mmol)。在N2下，在室温中搅拌20小时之后，将NaOH(0.5N)水溶液加入其中，所得混合物用CH2Cl2提取、用盐水洗涤、用Na2SO4干燥并且进行过滤。在真空中对所得滤液进行浓缩，并且通过快速色谱法进行纯化，从而给出64(5.6g，77％)。
步骤3
在N2下，向64(4.5g，13.7mmol)中加入THF(9ml)和9-BBN(0.5M THF溶液，41.2ml，20.6mmol)。在N2下，在70℃下搅拌3小时之后，将所得混合物冷却至室温，将Pd(dppf)Cl2(1.0g，1.2mmol)、2-碘吡啶(3.4g，16.4mmol)、K2CO3(2.8g，20.6mmol)、DMF(30ml)和H2O(3ml)加入其中。在N2下，在80℃下搅拌20小时之后，在真空中对所得混合物进行浓缩，并且将所得产品倾倒入H2O中。将NaOH(10％)水溶液加入其中，从而将溶液的pH值调节至11。上述混合物用EtOAc进行提取、用H2O和盐水洗涤、用Na2SO4干燥并且进行过滤。在真空中对所得滤液进行浓缩，并且通过快速色谱法进行纯化，从而给出65(5.0g，90％)。
步骤4
向65(5.0g，12.3mmol)的THF(50ml)溶液中加入四正丁基氟化铵(1M THF溶液，18.4ml，18.4mmol)。在50℃下搅拌20小时之后，将溶剂除去，将所得产品溶于CH2Cl2中、用H2O和盐水洗涤、用Na2SO4干燥并且进行过滤。在真空中对所得滤液进行浓缩，并且通过快速色谱法进行纯化，从而给出66(2.5g，70％)。
步骤5
向66(0.7g，2.4mmol)的5ml CH2Cl2溶液中加入5ml TFA。在室温下搅拌1.5h之后，将浓NH4OH加入到该混合物中。上述产品用CH2Cl2提取、用盐水洗涤、用Na2SO4干燥并且进行过滤。在真空下对所得滤液进行浓缩，从而给出0.42g 66a。
步骤6
向66a(0.19g，1.0mmol)和酸锂盐66(0.3g，1.2mmol)的10mlDMF溶液中加入n-乙基吗啉(0.7ml，5.0mmol)和1-丙烷磷酸环酐(1.0ml，50wt.％EtOAc溶液，1.7mmol)；化合物66b由描述在JP 63-227573中的醛66c，通过使用类似于WO2002/032893实施例1中步骤4和5所述的方法进行制备
其在此引入作为参考。
在N2下，在50℃下搅拌20小时之后，在真空中将溶剂除去，通过快速色谱法(2-4％2N NH3的MeOH/CH2Cl2溶液)对所得产品进行纯化，从而给出0.12g实施例39。MS(M+H)411. 实施例40
步骤1
向-78℃的草酰氯(0.6ml，7.3mmol)的CH2Cl2(30ml)溶液中加入DMSO(1.0ml，14.5mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液。在-78℃下搅拌15分钟之后，将66(1.7g，5.8mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液加入其中，并且在-78℃下将所得混合物搅拌2小时。将Et3N的CH2Cl2溶液(在5ml溶剂中的2.4ml)加入其中，并且在-78℃下继续搅拌0.5h。使上述混合物缓慢升温至室温，将饱和NaHCO3水溶液加入其中，和所得产品用CH2Cl2提取、用盐水洗涤、用Na2SO4干燥并且进行过滤。在真空中对所得滤液进行浓缩，并且通过快速色谱法进行纯化，从而给出67(1.5g，89％)。
步骤2以类似于实施例39中所述的方法，使胺67去保护和与羧酸锂盐2d偶联，从而获得标题化合物。MS(M+H)409. 实施例41
步骤1
用nBuLi(2.8ml，1.6M/己烷)对呋喃(0.30g，4.5mmol)的Et2O(5ml)溶液进行处理，同时保持温度为-10℃～-5℃。在20℃下将反应搅拌1小时，冷却至0℃并且用39(0.86g，3.0mmol)的Et2O(10ml)溶液进行缓慢处理。然后，将所得混合物搅拌过夜，用饱和NH4Cl水溶液猝灭并且用醚提取两次。然后，对合并的有机提取物进行浓缩，从而给出为油状黄色固体的68(1.1g)。
步骤2以类似于实施例2中所述的方法，使胺68去保护和与羧酸锂盐2c偶联，从而获得标题化合物。MS(M+H)476. 实施例42
步骤1
在-78℃下，用nBuLi(5.7ml，1.6M/己烷)对N-甲基咪唑(0.73ml，9.2mmol)的THF(5ml)溶液进行处理，搅拌1小时(-78℃)，然后用39(1.8g，6.1mmol)的THF(30ml)溶液进行缓慢处理。然后，将所得混合物搅拌过夜、用饱和NH4Cl水溶液猝灭、用CH2Cl2提取两次、用MgSO4干燥并且对其进行浓缩。进行色谱(2-5％1N NH3-MeOH/EtOAc)分离，提供为白色固体的69(2.13g，94％)。
步骤2以类似于实施例2中所述的方法，使胺69去保护和与羧酸锂盐2c偶联，从而获得标题化合物。MS(M+H)490. 实施例43
步骤1
用氰基膦酸二乙酯(2.1ml，12.4mmol)和LiCN(24.7ml，0.5M)对39(1.2g，4.1mmol)的THF(10ml)溶液进行处理，并且在20℃下将其搅拌3小时。所得反应混合物用水洗涤、用EtOAc提取、用MgSO4干燥并且进行浓缩。将SmI2(165ml，0.1M/THF)和tBuOH(0.59ml，6.2mmol)加入其中，并且在20℃下将所得混合物搅拌过夜。该反应用1N HCl猝灭、用10％NaOH中和并且用CH2Cl2提取(2×)。用MgSO4对合并的有机提取物进行干燥并且对其进行浓缩。色谱分离(40-60％EtOAc/己烷)，提供为黄色油的70(0.94g，76％)。
步骤2
化合物71由化合物70利用实施例2步骤2的方法进行制备。
步骤3 用叠氮基三丁基锡(0.28ml，1mmol)对化合物71(0.26g，0.5mmol)的甲苯(5ml)溶液进行处理，然后在110℃下将其加热3天。所得溶液用10％NaOH水溶液进行处理并且将其搅拌4小时。在用3NHCl酸化至pH3之后，所得水层用己烷洗涤(2×)并且进行浓缩。将所得残余物吸收在MeOH中并且进行过滤，从而提供标题化合物(0.058g，25％)。MS(M+H)462. 实施例44
步骤1
用Raney Ni和H2PtCl6对71(0.54g，1.0mmol)的NH3-MeOH(1M，30ml)溶液进行处理，并且在50psi H2下，进行氢化1天。进行色谱(1NNH3-MeOH/EtOAc)分离，提供为白色固体的72(0.38g，70％)。
步骤2
将72(0.37g，0.7mmol)的CH2Cl2(5ml)悬浮液冷却至0℃，用CH3SO2Cl(0.07ml，0.85mmol)和Et3N(0.2ml，1.4mmol)处理，并且在20℃下将其搅拌过夜。所得黄色悬浮液用CH2Cl2稀释、用10％NaOH水溶液洗涤、用MgSO4干燥并且进行浓缩。进行色谱(10％1NNH3-MeOH/EtOAc)分离，提供为白色固体的73(0.25g，59％)。
步骤3 对化合物73进行去保护，从而获得标题化合物。MS(M+H)501. 实施例45
步骤1
向-20℃的2-甲基吡啶(0.687g，7.38mmol)的无水THF(5ml)溶液中缓慢加入BuLi(5.54ml，1.6M己烷溶液，8.86mmol)，导致形成暗橙色溶液。在-20℃下，将反应混合物搅拌105分钟。在2小时时间内，用导管将冷却的上述反应混合物转入-40℃的39(1.79g，6.2mmol)的无水THF(10ml)溶液中。在-40℃下将上述反应混合物搅拌2小时，然后使其升温至室温。将饱和NH4Cl水溶液(20ml)加入其中，和所得混合物用CH2Cl2进行提取(2×40ml)。将有机层分离和用Na2SO4干燥，随后进行浓缩和快速色谱法(0-20％丙酮/CH2Cl2)，从而提供为透明油的74(0.968g，6.2mmol；41％)。
步骤2以类似于实施例2中所述的方法，使胺74去保护和与羧酸锂盐2c偶联，从而获得标题化合物。MS(M+H)501. 实施例46
步骤1
向KHMDS(10.3g，52mmol)的无水THF(30ml)溶液中加入二乙基膦酰基乙酸甲酯(9.5ml，52mmol)。将上述反应混合物搅拌1小时，随后加入75(8.58g，43mmol)。在65℃下将该反应混合物搅拌过夜。上述混合物用饱和NH4Cl水溶液猝灭，随后用CH2Cl2提取、进行浓缩和快速色谱法(50-100％CH2Cl2/己烷)，从而提供6.01g为白色固体的不饱和酯。
向不饱和酯(6.01g)的EtOH(100ml)溶液中加入10％Pd/C催化剂(500mg)。在H2(1atm)下，在室温中将反应混合物搅拌过夜。对所得滤液进行浓缩，从而得到4.01g为透明油的76。
步骤2
向-78℃的2-溴吡啶(1.86ml，19.5mmol)的无水THF(30ml)溶液中缓慢加入1.6M BuLi的己烷溶液(10.8ml，17.3mmol)，形成暗橙色溶液。在-78℃下，将反应混合物搅拌90分钟。在2小时时间内，用导管将冷却的上述反应混合物转入-78℃的76(2.5g，9.72mmol)的无水THF(20ml)溶液中。在-78℃下将上述反应混合物搅拌2.5小时，然后使其升温至室温。反应混合物用AcOH猝灭，随后用CH2Cl2进行提取(3×70ml)。所得有机层用Na2SO4干燥，随后进行浓缩和快速色谱法(50％己烷/CH2Cl2～10％丙酮/CH2Cl2)，从而提供0.41g为黄色油的77(2.83g；14％)。
步骤3 以类似于实施例2中所述的方法，使胺77去保护和与羧酸锂盐2c偶联，从而获得标题化合物。MS(M+H)501. 实施例47
步骤1
向溶于无水THF(20ml)和冷却至-50℃的化合物78(1.00g，4.39mmol)的溶液中加入仲丁基锂(1.3M环己烷溶液，7.1ml，9.22mmol)。在-40℃的内部温度下将反应混合物搅拌60分钟，然后将其冷却至-78℃。经注射管将溶于无水THF(5ml)中的化合物6(0.94g，4.39mmol)加入其中。将内部温度升温至-40℃并且在-40℃下将所得混合物搅拌20分钟。将冰乙酸(0.75ml)加入其中，并且将所得溶液升温至室温。将饱和NH4Cl(50ml)加入其中，并且用EtOAc对所得产品进行提取。对合并的有机提取液进行干燥(MgSO4)、过滤和浓缩。通过硅胶色谱法(洗脱液1％-2％MeOH-CH2Cl2)进行纯化，从而给出1.35g(3.06mmol，70％)为黄色泡沫的产品79。
步骤2
在N2下，经注射管向溶于甲苯(20ml)和冷却至0℃的化合物79(1.34g，3.04mmol)溶液中滴加加入正丁基锂(2.5M己烷溶液，1.28ml，3.19mmol)。将上述反应混合物加热回流4小时。将溶剂蒸发。通过硅胶色谱法(洗脱液5％MeOH-CH2Cl2)进行纯化，从而给出1.08g(2.94mmol，97％)为黄色泡沫的产品80。
以类似于实施例2中所述的方法，使胺80去保护和与羧酸锂盐2c偶联，从而获得标题化合物。MS(M+H)484. 实施例48
步骤1
化合物81由化合物79利用实施例5步骤1的方法进行制备。
以类似于实施例47中所述的方法，使胺81去保护和与羧酸锂盐2c偶联，从而获得标题化合物。MS(M+H)480. 利用与如上所述相似的方法，以下化合物得到制备
实施例111
步骤1
向-78℃的4-甲基吡啶(2.05g，22.0mmol)的THF(50ml)溶液中滴加加入2.5M BuLi的己烷溶液(9ml，22.5mmol)。在-78℃下将上述混合物搅拌30分钟，然后将Weinreb酰胺78(4.00g，20.0mmol)的THF(10ml)溶液引入其中。使上述混合物升温至室温并且将其搅拌过夜。用NH4Cl水溶液将上述反应混合物猝灭并用醚进行提取。将有机相分离，用MgSO4干燥和进行浓缩，从而得到稠浆液，通过放置发生结晶。在异丙醚-己烷中对粗物质进行重结晶，从而得到2.5g为黄色固体的酮79。
步骤2
将酮79(2.4g，10.4mmol)的AcOH(70ml)溶液与Pd/C催化剂(10％，0.25g)混合，并且在30psi下将上述混合物氢化18小时。将催化剂滤出，对滤液进行浓缩，并且用7M HCl的异丙醇溶液对所得粗残余物进行处理。随后使其与乙醇-醚一起研磨，从而提供2.12g为白色固体的80的盐酸盐，用0.5M NaOH水溶液对其进行碱化。用CH2Cl2提取，随后浓缩有机相，从而产生1.5g为灰白色固体的醇80。
步骤3
用胺80，使用实施例1中所述的偶联羧酸锂盐2c的方法，将化合物80转化为81。
步骤4
使用实施例5步骤1的方法，将化合物81转化为82。
步骤5 如实施例1步骤2所述对82进行BOC去保护，从而获得标题化合物。MS(M+H)455. 实施例112
步骤1
在140℃下，将溴吡啶83(1.5g；8.52mmol)、1-BOC-哌嗪(2.7g；14.5mmol)、K2CO3(3.0g；21.7mmol)的5ml DMF混合物加热12小时。将DMF在真空下除去。对所得残余物进行快速色谱法(20％乙酸乙酯/己烷)，从而得到1.0g为黄色油的84。
步骤2
化合物85由化合物84利用实施例2步骤2中所述的去TFA保护方法进行制备。
利用4-甲酰基-N-BOC-哌啶的标准还原氨基化方法(NaBH(OAc)3，CH2Cl2，室温)，随后进行NaHCO3水溶液后处理和浓缩有机相，将化合物85转化为化合物86。通过快速色谱法(20％乙酸乙酯/己烷)对粗化合物86进行纯化。
利用实施例14步骤3和4中所述的方法，将化合物86转化为标题化合物796453。MH+＝496 利用如上所述的多种方法，以下化合物得到制备
H3受体结合测定的一般方法 该试验中的H3受体源为豚鼠脑。另外地，H3受体源为在HEK-293(人类胚肾)细胞中表达的重组细胞人类受体。
动物体重为400-600g。用50mM Tris，pH7.5溶液对脑组织进行均质化。组织在均质缓冲液中的最终浓度为10％w/v。为了除去组织凝块和碎片，在1,000xg下将均浆离心10分钟。然后，为了沉积细胞膜，在50,000xg下将所得上清液离心20分钟，随后在均质缓冲液中将其洗涤三次(50,000xg，每次20分钟)。将所得细胞膜冷冻和贮存于-70℃下，直至需要为止。
将所有欲进行测试的化合物溶于DMSO中，然后将其稀释入结合缓冲液(50mM Tris，pH7.5)中，使得最后浓度为2μg/ml，含有0.1％DMSO。然后，将细胞膜加入(400μg蛋白质，在重组细胞人类受体的情形中为5μg)到反应管中。通过加入3nM[3H]R-α-甲基组胺(8.8Ci/mmol)或者3nM[3H]Nα-甲基组胺(80Ci/mmol)，反应得到启动，并且在30℃培养下持续30分钟。通过过滤将结合的配体与未结合的配体分离，通过液体闪烁光谱测定法对结合到细胞膜上的放射性配体的量进行定量。所有培养都一式两份，标准误差通常小于10％。对抑制放射性配体与受体的特异结合大于70％的化合物进行系列稀释，从而确定Ki(nM)。
式I化合物的Ki为约0.3～约2000nM。优选的式I化合物的Ki为约0.3～约100nM。更优选的式I化合物的Ki为约0.3～约20nM。实施例92化合物在豚鼠受体测定中的Ki为0.35nM，同时实施例88化合物在重组细胞人类受体测定中的Ki为1.1nM。
在此说明书中，术语“至少一种式I化合物”是指可以将1～3种不同的式I化合物用于药物组合物或者治疗方法中。优选使用一种式I化合物。类似地，“至少一种H1受体拮抗剂”或者“至少一种其它用于治疗肥胖病、新陈代谢综合症或者认知缺陷疾病的化合物(或者试剂)”是指可以将1～3种不同的H1拮抗剂或者其它化合物用于药物组合物或者治疗方法中。优选将一种H1拮抗剂或者一种其它用于治疗肥胖病、新陈代谢综合症或者认知缺陷疾病的化合物用于组合物中。
为了由本发明所述化合物制备药物组合物，惰性、药学上可接受的载体可以为固体或者液体。固体形式的制剂包括粉剂、片剂、可分散的粒剂、胶囊、扁囊剂和栓剂。粉剂和片剂可以包括约5％～约95％的活性成分。适宜的固体载体在本领域是已知的，例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、蔗糖或者乳糖。片剂、粉剂、扁囊剂和胶囊可以用作适于口服给药的固体剂型。药学上可接受的载体的实例和制造多种组合物的方法可以发现于A.Gennaro(主编)，RemingtonThe Science and Practice ofPharmacy，第20版，2000)，Lippincott Williams & Wilkins，Baltimore，MD中。
液态制剂包括液剂、混悬剂和乳剂。可以提及的实例是，用于胃肠外注射的水或者水-丙二醇液剂或者加入甜味剂和遮光剂用于口服液剂、混悬剂和乳剂。液体形式的制剂还可以包括用于鼻内给药的液剂。
适用于吸入的气雾制剂可以包括液剂或者粉末形式的固体，其可以协同有药学上可接受的载体，比如惰性压缩气体(例如，氮气)。
还包括用于口服或者胃肠外给药的固体制剂，其在临使用前转化为液体制剂。上述液体形式包括液剂、混悬剂和乳剂。
本发明化合物还可以经皮递送。经皮给药组合物可以为乳膏剂、洗剂、气雾剂和/或乳剂的形式，并且可以包含在本领域用于此目的通常所用的基质或者容器型透皮贴片中。
优选所述化合物口服给药。
优选所述药物制剂为单位剂型形式。在这种形式下，制剂被再分成含有适当量的活性成分的适宜大小的单位剂量，例如实现期望目的的有效量。
单位制剂剂量中活性化合物的量可以根据具体应用进行变化或者调节，其量为约1mg～约150mg，优选约1mg～约75mg，更优选约1mg～约50mg。
取决于患者需要以及进行治疗的症状的严重程度，使用的实际剂量可以变化。对于具体情形确定适当的剂量方案在本领域熟练技术人员的能力范围内。为了方便起见，可以根据需要在每日期间将总每日剂量分开和分份给药。
本发明化合物和/或其药学上可接受的盐的给药量和给药频率可以根据伺服临床医生的判断进行调节，考虑比如患者年龄、状况和计量以及进行治疗的症状的严重程度。一般口服给药的推荐日剂量方案可以为约1mg/天～约300mg/天，优选1mg/天～75mg/天，分为2～4个剂量服用。
当本发明包括H3拮抗剂和H1拮抗剂化合物的组合物时，两种活性组分可以同时或者顺序共同给药，或者可以给药将H3拮抗剂和H1拮抗剂包含在药学上可接受的载体中的单一药物组合物。所述组合组分可以逐个给药或者在任何常规的剂型中一起给药，所述剂型比如胶囊、片剂、粉剂、扁囊剂、混悬剂、液剂、栓剂、鼻喷入剂等等。H1拮抗剂的剂量可以根据公开资料进行确定，并且可以为每剂量1～1000mg。当组合使用时，因为有利的联用效果，单个组分的剂量水平优选低于推荐的单个剂量。
当意图给药分离的H3和H1拮抗剂的药物组合物时，它们可以提供于包含于单一包装中的试剂盒中，一个容器在药学上可接受的载体中含有H3拮抗剂，和分离容器在药学上可接受的载体中含有H1拮抗剂，同时H3和H1拮抗剂以使得组合物治疗有效的量存在。对于联合给药，当例如各组分必须在不同的时间间隔给药或者当它们为不同的剂型时，试剂盒是有利的。
类似地，当本发明包含H3拮抗剂和至少一种其它用于治疗肥胖病、新陈代谢综合症、认知缺陷疾病、NAFLD、肝脂质沉着症、NASH、肝硬化或者肝细胞癌的化合物的组合物时，两种活性组分可以同时或者顺序共同给药，或者可以给药将H3拮抗剂和其它化合物包含在药学上可接受的载体中的单一药物组合物。所述组合组分可以逐个给药或者在任何常规的剂型中一起给药，所述剂型比如胶囊、片剂、粉剂、扁囊剂、混悬剂、液剂、栓剂、鼻喷入剂等等。用于治疗肥胖病、新陈代谢综合症或者认知缺陷疾病的其它化合物的剂量可以从公开文献中确定，并且可以为每剂量1～1000mg。
当意欲给药含有H3拮抗剂和一种用于治疗肥胖病、新陈代谢综合症或者认知缺陷疾病的其它化合物的分离药物组合物时，它们可以提供于包含单独包装的试剂盒中，一种容器将H3拮抗剂包含在药学上可接受的载体中，和一种分离容器将治疗肥胖病、新陈代谢综合症、认知缺陷疾病、NAFLD、肝脂质沉着症、NASH、肝硬化或者肝细胞癌的化合物包含在药学上可接受的载体中，其中H3拮抗剂和其它化合物以使得组合物治疗有效的量存在。对于联合给药，当例如各组分必须在不同的时间间隔给药或者当它们为不同的剂型时，试剂盒是有利的。
本发明已经结合上述具体实施方案进行了描述，由此其多种替换方案、变型和变体对于本领域熟练技术人员将是显而易见的。所有这些替换方案、变型和变体都意图包括在本发明的精神和范围之内。
权利要求
1.以下结构式表示的化合物
或者其药学上可接受的盐，其中
a为0、1或者2；
b为0、1或者2；
d为0或者1；
e为0或者1；
n为1、2或者3；
p为1、2或者3；
M1为CH或者N；
M2为CH、CF或者N；
M3为CH或者N；
条件是当M2和M3各自为N时，p为2或者3；
Y为-C(＝O)-、-C(＝S)-、-(CH2)q-、-C(＝NOR7)-或者-SO1-2-；
q为1～5，条件是当M1和M2都是N时，q为2～5；
Z为一个键、-[C(R8)(R8’]n′、-CH(R20)-CH(R20)-O-、-CH(R20)-CH(R20)-N-、-CH(R20)[C(R21)(R21′]1-5-、-CH(R20)-C(R20)＝C(R20)-、-CH(R20)-C(R20)＝C(R20)-[C(R21)(R21’)]1-3-或者-[C(R8)(R8’)]n′，其中至少一个C(R8)(R8′)被环亚烷基或者亚杂环烷基基团中断，条件是当M3为N和Z为被通过环氮原子键接的亚杂环烷基基团中断的R8-亚烷基时，Z基团的亚烷基部分在M3和所述氮原子之间具有2-4个碳原子；
n’为1～6的整数；
R1为H、烷基、烯基、R10-环烷基、R10-芳基、R10-单杂芳基、R10-杂环烷基或者下式的基团
其中环A为单杂芳基环，所述单杂芳基或者单杂芳基环为具有1～4个选自O、S和N的杂原子的单环，所述杂原子中断具有1～6个碳原子的芳香碳环结构；
和R3和R4独立地选自H、卤素、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基烷基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-OR12，-CN，-(CH2)f-N(R12)2，-(CH2)f-N(R19)-SO2R12，-(CH2)f-N(R19)-C(O)R12，-(CH2)f-NHC(O)NHR12，-(CH2)f-NHC(O)OR12，-O-C(O)NHR12，-(CH2)f-C(O)OR12和-O-(CH2)f-C(O)OR12，条件是当R3和R4中之一为杂原子-连接的取代基时，另一个为H；
f为0、1或者2；
或者R3和R4与它们连接的碳原子合起来形成-C(＝C(R15)(R18)-、R13取代的3-7元环烷基环、R13取代的3-7元杂环烷基环、R13-苯基环或者R13取代的5-6元杂芳基环；
或者当d为1，或者e为1，或者d和e都为1时，R3和R4与它们连接的碳原子合起来形成-C(O)-；
或者R1-(CH2)d-C(R3)(R4)-(CH2)e-形成
R2为R16-烷基、R16-烯基、R16-芳基、R16-杂芳基、R16-环烷基或者R16-杂环烷基；
R5和R6各自独立地选自卤素、烷基、-OH、烷氧基、卤代烷基和-CN；
或者在相同碳原子上的两个R5取代基形成＝O；
R7为H、烷基、卤代烷基、R10-芳基或者R10-杂芳基；
R8和R8′独立地为1、2或者3个独立地选自H、R10-环烷基、R10-杂环烷基、R10-芳基、R10-杂芳基和卤代烷基的取代基；
R9各自独立地选自H和烷基；
R10为1～4个独立地选自以下的取代基H、卤素、烷基、-OH、烷氧基、R10’-环烷基、R10’-芳基、R10’-杂芳基、R10’-芳氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、-NO2、-CO2R11、-N(R11)2、-CON(R11)2、-NHC(O)R11、-NHC(O)OR11、-NHSO2R11、-SO2N(R11)2和-CN；
R10′各自为1～4个独立地选自以下的取代基H、卤素、烷基、-OH、烷氧基、芳基、杂芳基、芳氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、-NO2、-CO2R11、-N(R11)2、-CON(R11)2、-NHC(O)R11、-NHC(O)OR11、-NHSO2R11、-SO2N(R11)2和-CN；
R11各自独立地选自H、烷基、卤代烷基、R18-芳基、R18-杂芳基、R18-芳基烷基、R18-环烷基和R18-杂环烷基；
R12各自独立地选自H、烷基、烯基、卤代烷基、R18-芳基、R18-芳基烷基、R18-杂芳基、R18-杂芳基烷基、R18-环烷基、R18-环烷基烷基和R18-杂环烷基；
R13为1～4个独立地选自H、卤素、烷基、-OH、烷氧基、羟烷基、烷氧基烷基、-CO2R14、-C(O)N(R14)2、卤代烷基、-CF3和-CN的取代基；或者在相同碳原子上的两个R13取代基形成＝O；
R14各自独立地选自H和烷基；
R15为H、烷基、卤素、芳基或者卤代烷基；
R16为1～3个独立地选自以下的取代基H、卤素、烷基、-OH、烷氧基、R10-芳基、R10-芳氧基、卤代烷基、-CF3、卤代烷氧基、-NO2、-CO2R17、-N(R17)2、-CON(R17)2、-NHC(O)R17、-NHC(O)OR17、-NHSO2R17、-SO2N(R17)2和-CN；
R17各自独立地选自H、烷基、卤代烷基、R10-芳基、R10-杂芳基、R10-环烷基和R10-杂环烷基；
R18为H、烷基、卤素、芳基、卤代烷基、烷氧基、杂芳基、-O-C(O)R12、-C(O)N(R12)2、-C(O)OR12、-NO2、-CN或者-C(O)-杂环烷基；
R19为H、烷基或者R10-杂环烷基烷基；
R20独立地选自H和烷基；
和R21独立地为1、2或者3个独立地选自以下的取代基H、R10-环烷基、R10-杂环烷基、R10-芳基、R10-杂芳基、卤代烷基、卤素、-CN、-OH、烷氧基、卤代烷氧基、-NO2和-N(R9)2；和
R21′独立地为1、2或者3个独立地选自以下的取代基H、R10-环烷基、R10-杂环烷基、R10-芳基、R10-杂芳基、卤代烷基、-OH、烷氧基、卤代烷氧基、-NO2和-N(R9)2。
2.权利要求1的化合物，其中R1为R10-苯基、R10-吡啶基或者R10-喹啉基。
3.权利要求2的化合物，其中R1为R10-苯基或者R10-吡啶基，和R10为1或者2个独立地选自H、烷基、卤素、-CF3、-CHF2和-CN的取代基。
4.权利要求1的化合物，其中d和e各自为0。
5.权利要求1的化合物，其中M1为N，M2为CH或者CF，M3为N，n和p各自为2，和a和b各自独立地为0或者1。
6.权利要求1的化合物，其中Y为-C(＝O)-。
7.权利要求1的化合物，其中Z为C1-C3亚烷基、-CH(R20)-[C(R21)(R21’)]1-5-、-CH(R20)-C(R20)＝C(R20)-、-(CH2)2-O-或者被亚环烷基基团中断的C1-C3亚烷基。
8.权利要求7的化合物，其中Z为-CH2-、-(CH2)3-、-CH2-CH＝CH-、-(CH2)2-CH(F)-、-CH2-CH(F)-CH2-、-(CH2)2-O-或者
9.权利要求1的化合物，其中R2为R16-吡啶基、R16-嘧啶基、R16-哒嗪基、R16-噻唑基、R16-氮杂环丁烷基或者R16-四氢吡喃基，和R16为1或者2个独立地选自H、-CH3、-NH2和-NHCH3的取代基。
10.权利要求1的化合物，其中R3为氢，和R4为氢、卤素、-OH、烷氧基烷基或者-(CH2)f-N(R19)SO2R12，其中R19为H和f为0。
11.权利要求10的化合物，其中R3为H和R4为烷氧基烷基。
12.权利要求1的化合物，其中R3和R4与它们连接的碳原子合起来形成-C(＝C(R15)(R18)-，其中R15和R18各自为H，或者其中R15为H和R18为卤素或者烷氧基。
13.权利要求1的化合物，其中R3、R4和它们连接的碳原子合起来形成R13-取代的环烷基环。
14.权利要求1的化合物，选自实施例1、2、3、5、8、9、10、12、13、14、17、26、27、28、30、33、34、35、41、58、60、63、66、68、77、81、86、87、90、91、94、95、96、97、99、100、101和108的化合物。
15.一种包含有效量的权利要求1化合物和药学上有效的载体的药物组合物。
16.一种治疗以下疾病的方法过敏反应、过敏反应诱发的气道反应、充血、血压过低、心血管疾病、Gl tract疾病、胃肠道过度运动和运动不足以及胃肠道酸过度分泌与酸分泌不足、新陈代谢综合症、肥胖病、睡眠障碍、中枢神经系统活性不足和活动过强、认知缺陷疾病、非酒精脂肪肝疾病、肝脂质沉着症、非酒精脂肪性肝炎、肝硬化、肝细胞癌和偏头痛，包括给药需要所述治疗的患者有效量的权利要求1化合物。
17.权利要求16的方法，其中对过敏反应诱发的气道反应、鼻充血、新陈代谢综合症、肥胖病或者认知缺陷疾病进行治疗。
18.一种药物组合物，包含有效量的权利要求1化合物和有效量的H1体拮抗剂以及药学上有效的载体。
19.一种治疗过敏反应、过敏反应诱发的气道反应和充血的方法，包括给药需要所述治疗的患者有效量的权利要求1化合物协同有效量的H1受体拮抗剂。
20.一种药物组合物，其包含有效量的权利要求1化合物和有效量的至少一种可以用于治疗肥胖病、新陈代谢综合症、非酒精脂肪肝疾病、肝脂质沉着症、非酒精脂肪性肝炎、肝硬化、肝细胞癌或者认知缺陷疾病的其它化合物以及药学上有效的载体。
21.权利要求20的组合物，其中至少一种可以用于治疗肥胖病或者新陈代谢综合症的其它化合物选自食欲抑制剂、代谢速度增强剂、营养吸收抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、取代氮杂环丁酮和取代的β-内酰胺甾醇吸收抑制剂，和其它可以用于治疗认知缺陷疾病的化合物选自托莫西汀、右哌甲酯、奥氮平、利培酮、阿立哌唑、多奈哌齐、庚基毒扁豆碱、塔克林、卡巴拉汀(rivastigmine)和加兰他敏。
22.权利要求21的组合物，其中除了根据权利要求1的化合物之外，还包括HMG-CoA还原酶抑制剂和食欲抑制剂。
23.一种治疗肥胖病、新陈代谢综合症或者认知缺陷疾病的方法，包括给药需要所述治疗的患者有效量的权利要求1化合物协同有效量的至少一种可以用于治疗肥胖病、新陈代谢综合症、非酒精脂肪肝疾病、肝脂质沉着症、非酒精脂肪性肝炎、肝硬化、肝细胞癌或者认知缺陷疾病的其它化合物。
24.权利要求23的方法，其中可以用于治疗肥胖病或者新陈代谢综合症的化合物选自食欲抑制剂、代谢速度增强剂和营养吸收抑制剂。
25.权利要求24的方法，其中食欲抑制剂选自类大麻醇受体1拮抗剂或者反向激动剂、神经肽Y拮抗剂、代谢型谷氨酸盐亚型5受体拮抗剂、黑色素浓缩激素受体拮抗剂、黑素皮质素受体激动剂、5-羟色胺摄取抑制剂、5-羟色胺运送抑制剂、去甲肾上腺素转运蛋白抑制剂、ghrelin拮抗剂、瘦素或者其衍生物、阿片样物质拮抗剂、orexin拮抗剂、铃蟾素受体亚型3激动剂、缩胆囊素-A激动剂、睫状神经营养因子或者其衍生物、一元胺再摄取抑制剂、胰高血糖素样肽1激动剂、托吡酯和phytopharm化合物57；代谢速度增强剂选自乙酰辅酶A羧化酶-2抑制剂、β肾上腺素能受体3激动剂、甘油二酯酰基转移酶抑制剂、脂肪酸合酶抑制剂、磷酸二酯酶抑制剂、甲状腺激素β激动剂；非偶联蛋白质活化剂，酰基-雌激素；肾上腺糖皮质激素拮抗剂；11-β羟基甾族化合物脱氢酶类型1抑制剂、黑素皮质素-3受体激动剂和硬脂酰-CoA脱氢酶-1化合物；和营养吸收抑制剂选自脂肪酶抑制剂、脂肪酸转运蛋白抑制剂、二羧酸酯转运蛋白抑制剂、葡糖转运蛋白抑制剂和磷酸盐转运蛋白抑制剂。
26.权利要求25的方法，其中可以用于治疗肥胖病或者新陈代谢综合症的化合物选自利莫那班、2-甲基-6-(苯基乙炔基)-吡啶、3-[(2-甲基-1，4-噻唑-4-基)乙炔基]吡啶、Melanotan-ll、Mc4r激动剂、右芬氟拉明、氟西汀、帕罗西汀、苯氟拉明、氟伏沙明、舍曲林、丙咪嗪、去甲丙咪嗪、他舒普仑、诺米芬新、瘦素或者其衍生物；纳美芬、3-甲氧基-纳曲酮、纳洛酮、纳曲酮、butabindide、阿索开、西布茶明、托吡酯、phytopharm化合物57、浅蓝菌素、茶碱、己酮可可豆碱、敏喘宁、西地那非、氨利酮、米利酮、西洛酰胺、洛利普南、西洛司特、植烷酸、4-[(E)-2-(5，6，7，8-四甲基-2-萘基)-1-丙烯基]苯甲酸、视黄酸、油酰基-雌甾酮、奥利司他、泥泊司他汀、四氢泥泊司他汀、茶皂素和二乙基伞形酮磷酸盐。
27.权利要求23的方法，其中可以用于治疗认知缺陷疾病的化合物选自托莫西汀、右哌甲酯、奥氮平、利培酮、阿立哌唑、多奈哌齐、庚基毒扁豆碱、塔克林、卡巴拉汀(rivastigmine)和加兰他敏。
28.权利要求23的方法，用于治疗新陈代谢综合症、非酒精脂肪肝疾病、肝脂质沉着症、非酒精脂肪性肝炎、肝硬化、肝细胞癌或者肥胖病，其中权利要求1的化合物协同至少一种选自HMG-CoA还原酶抑制剂或者取代氮杂环丁酮或者取代β-内酰胺甾醇吸收抑制剂的用于治疗新陈代谢综合症或者肥胖病的化合物给药。
29.权利要求28的方法，其中权利要求1的化合物与选自洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿伐他汀、氟伐他汀、瑞素伐他汀、西立伐他汀、利伐他汀、普伐他汀和依泽替米贝的化合物一起给药。
30.根据权利要求28的方法，其中根据权利要求1的化合物与HMG-CoA还原酶抑制剂和食欲抑制剂一起给药。
全文摘要
本发明公开了式(I)化合物；或者其药学上可接受的盐，其中M1和M3为CH或者N；M2为CH、CF或者N；Y为-C(＝O)-、-C(＝S)-、-(CH2)q-、-C(＝NOR7)-或者-SO1-2-；Z为一个键或者任选取代的亚烷基或者亚烯基；R1为H、烷基、烯基或者任选取代的环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或者式(II)的基团；其中环A为单杂芳基环；R2为任选取代的烷基、烯基、芳基、杂芳基、环烷基或者杂环烷基；和剩余的变量如说明书中所定义；组合物和单独或者协同其它试剂使用所述化合物治疗过敏反应诱发的气道反应、充血、肥胖病、新陈代谢综合症、非酒精脂肪肝疾病、肝脂质沉着症、非酒精脂肪性肝炎、肝硬化、肝细胞癌或者认知缺陷疾病的方法。
文档编号C07D401/12GK101203510SQ200680022172
公开日2008年6月18日 申请日期2006年6月19日 优先权日2005年6月20日
发明者R·G·阿斯拉尼安, M·Y·伯林, Y·黄, K·D·麦科尔米克, M·W·穆塔希, N·-Y·施, P·C·廷, W·C·汤姆, J·郑 申请人:先灵公司