通过消去反应制备腈类的方法

专利名称：通过消去反应制备腈类的方法
通过消去反应制备腈类的方法
腈类是在有机合成中重要的且可多方面应用的中间产物。该化合物类别表现出C，N多重键的高反应性，经此使得不可计数的杂羰基反 应成为可能。在现代有机合成中的重要性仅受限于该化合物类别的可 获得性。用于制备腈类的标准方法是羧酰胺的脱氢作用，其中可以使 用不可计数的反应试剂如P0C13。
在现代有机合成中，化学、区域和立体选择性反应试剂的重要性 爆炸性地增加。如果例如在具有大量(部分仅具有极小的反应性差异) 的官能基团的复杂分子中将特定的酸基团转化为酰胺，而在此不影响 其它基团(例如手性官能性的差向异构化)，不能再使用非选择性的 方法如SOCh。用于极其选择性地酰胺键的键接的高选择性试剂，其甚 至在多肽中提供突出的无差向异构化的选择性和产率，是丙烷膦酸酐 (T3P )。这种试剂在不同的溶剂中商购可得并易于使用。这种试剂的 性能高，以使得在复杂分子中键接酰胺和肽键的问题如今可以被看作 是解决的了。
至今缺乏可相比较的用于将羧酸和N-烷基羧酰胺转化为相应的 腈类的问题解决方案。已知的试剂虽然可以实现所希望的转化，但经 常同样影响其它基团。在许多情形下，由于所必须的激烈条件，即使 间隔较远的立体中心也被差向异构化。
因此很希望具有能通过脱氢作用将羧酸和N-烷基羧酰胺转化为 相应的腈类的方法，其同时具有很高的化学选择性，并且此外可在经 济可行的方法中应用。已知的反应试剂不能解决这些问题，如一些实 例所显示的尽管P0C13与碱的组合可以实现所述反应，但几乎每个
可能的官能基团同样与该反应试剂反应。与二环己基碳二亚胺(DCC) 同样可以进行所希望的转化，但其中经常出现部分差向异构化作用； 通常还更糟糕的是作为次级产物形成的二环己基脲的性质，其经常不 能或仅通过色傳法分离才可与产物分离。水溶性DCC衍生物的应用大 多通过很高的价格和不易获得性而在经济方面是不可行的。
令人惊奇的是，烷基膦酸酐解决了所有这些问题并且是用于通过 脱氢作用将羧酸和N-烷基羧酰胺转化为相应的腈类的理想的且高选 择性的反应试剂，其同时观察到最大的区域和立体选择性和所希望的 无差向异构化作用。
本发明因此涉及用于制备式(II)的腈类的高选择性方法，
R-C=N (II)
其通过在-30至180℃的温度范围下任选地存在有于有机溶剂中
的碱的情形下使
■ N-烷基羧酰胺(RCO-NHR1)或 ■羧酸的铵盐(RCOO-NH3R1+)或
■在烷基胺或铵盐(RCOOH + NH2R1, RCOOH + NH3R1+)存在下的羧酸
其中R为任意经取代的直链或支化的C1-C12-烷基残基、C3-C12-环 烷基残基、烯基残基、炔基残基或芳基残基或杂芳基残基，且R1为任 意经取代的直链或支化的C2-C12-烷基残基、C3-C12-环烷基残基、烯基 残基、炔基残基， 与膦酸酐反应。
根据本发明的优选实施方式，所述膦酸酐为式(I)的2，4，6-取 代的1， 3， 5， 2， 4， 6-三氧杂三膦(phosphinan ) -2， 4， 6-三氧化物，<formula>see original document page 6</formula>
R，彼此独立地为开链或支化的、饱和或不饱和的、直链的d至
de-烷基残基，特别是C2至d广烷基残基或环状的G至C16-烷基残基或
芳基或杂芳基。特别优选的是式(I)的膦酸酐，其中R，为甲基、乙 基、正-丙基、异丙基、正-丁基、2-丁基、异丁基、戊基、己基，特 别是乙基残基、丙基残基和/或丁基残基，特别优选丙烷膦酸酐(T3P)。
生成腈类(11)的脱氢作用在此通常在-30至+180匸的温度范围下 进行，优选温度范围为0至120°C，特别是+30至+70。C，其中较低的 温度通常与较高的选择性相关联。反应时间取决于所使用的温度并通 常为1至12小时，特别是3至6小时。
所述膦酸酐可以作为熔体或溶于溶剂的液体混合物加入反应介质 中。在此适宜的溶剂是不与膦酸酐产生副反应的那些，其为所有非质 子有机溶剂，例如轻石油、丁烷、戊烷、己烷、庚烷、辛烷、环戊烷、 环己烷、环庚烷、环辛烷、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、1，2-二氯乙 烷、1，1，2，2-四氯乙烷、乙酸曱酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、 二甲基甲酰胺、二乙基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二乙基乙酰胺、二乙 基醚、二异丙基醚、叔-丁基甲基醚、THF、 二噁烷、乙腈或它们的混
合物，特别优选二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、 二曱基甲酰胺、二乙基甲酰胺、二曱基乙酰胺、二乙基乙酰胺、二异 丙基醚、叔-丁基甲基醚、THF、 二噁烷、乙腈或它们的混合物、更特
别优选二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二甲基甲酰胺、二曱 基乙酰胺、叔-丁基甲基醚、THF、 二噁烷、乙腈或它们的混合物、特
别优选THF、乙酸乙酯，或乙酸丁酯。
相对于起始混合物(羧酸)至少以化学计量加入膦酸酐，但也可以是过化学计量，例如以2: 1的比例。
优选如此进行反应，将相应的N-烷基胺预置于溶剂中，然后加热 到反应温度并随后通过计量加入作为熔体或在前述溶剂中的溶液的膦 酸酐转化为所希望的腈类。
优选通过水解和简单的相分离进行反应产物的分离，因为膦酸酐 的次级产物一般是良好水溶性的。分别根据待分离的产物的性质在此 还可以需要精萃取。所形成的膦酸酐-次级产物原则上不破坏后续反 应，以致直接使用所获得的反应溶液也带来很好的结果。
在进一步优选的实施方式中，通过简单加热将羧酸的铵盐 (RC00-NH3R1+)用膦酸酐以类似上述的方法转化为腈类。由此获得用于 直接将羧酸转化为腈类的极好的并同样极其选择性的方法，其中将任 意的铵盐加入羧酸并随后在碱的存在下用膦酸酐转化。
适宜的碱是例如叔胺如三乙胺、三丙胺、苄基二甲胺、N，N-二甲 苯胺或吡啶。所述碱通常基于羧酸以1至5当量、优选1至3，特别 是1至2当量的比例添加。
所述方法还可以如此进行，将在烃或酯如乙酸乙酯或乙酸丁酯中 的待转化的羧酸的溶液或悬浮液与至少一当量的N-烷基胺反应并随 后用膦酸酐处理。
所有上述方法方式在同时无副反应和差向异构化作用的情形下表 现出很好的产率(典型地90~100%，特别是>95%)。根据本发明的 反应的选择性在97~100%，特别是99~100%。
根据本发明的方法应通过随后的实施例说明，而不以此限制本发
明
实施例
实施例1:由苯甲酸生成千腈
将1 mol的苯甲酸、1. 1 mol的叔-丁胺和2 mol的NEt3预置于 150ml的乙酸乙酯中。在1小时的过程中计量加入于乙酸乙酯中的1. 2 mol的T3P溶液(50 % w/w)，随后在该温度下再搅拌3小时。于此时 刻，反应-GC显示出100%的反应。该反应混合物加热至沸腾3小时， 冷却至室温后加入180ml的水并进行相分离。将有机相蒸馏，该反应 的所分离的产率为96%、 HPLC-纯度为98% (a/a)。
实施例2:由4-甲氧基苯曱酸-叔-辛酰胺生成4-甲氧基千腈
1 mol的4-曱氧基苯甲酸-叔-辛酰胺和2 mol的NEt3预置于150 ml 的乙酸乙酯中。计量加入于乙酸乙酯中的1.2 mol的T3P溶液(50 % w/w)。该反应混合物加热至沸腾3小时，冷却至室温后加入180 ml 的水，并进行相分离。将有机相蒸馏，该反应的所分离的产率为96%、 HPLC-纯度为98% (a/a)。
实施例3:由4-氰基苯甲酸-叔-辛酰胺生成对苯二酸二腈 (Terephthalodinitri1 )
1 mol的4-氰基苯甲酸-叔-辛酰胺和2 mol的NEt3预置于150 ml 的乙酸乙酯中。计量加入于乙酸乙酯中的1.2 mol的T3P溶液(50 % w/w)。该反应混合物加热至沸腾3小时，冷却至室温后加入180 ml的水，并进行相分离。将有机相蒸馏，该反应的所分离的产率为95%、 HPLC-纯度为97% (a/a)。
实施例4:由4-溴代-3，5-二甲氧基苯甲酸-叔-辛酰胺生成4-溴 代-3， 5-二甲氧基节腈
1 mol的4-溴代-3， 5-二甲氧基苯甲酸-叔-辛酰胺和2 mol的NEt3 预置于150 ml的乙酸乙酯中。计量加入于乙酸乙酯中的1.2 mol的 T3P溶液(50 % w/w)。该反应混合物加热至沸腾3小时，冷却至室温 后加入180ml的水，并进行相分离。将有机相蒸馏，该反应的所分离 的产率为95%、 HPLC-纯度为97%(a/a)。
权利要求
1.制备式(II)的腈类的方法R-C≡N(II)其通过在-30至180℃的温度范围下、任选地存在有于有机溶剂中的碱的情形下使■N-烷基羧酰胺(RCO-NHR1)或■羧酸的铵盐(RCOO-NH3R1+)或■在烷基胺或铵盐存在下的羧酸(RCOOH+NH2R1、RCOOH+NH3R1+)其中R为任意经取代的直链或支化的C1-C12-烷基残基、C3-C12-环烷基残基、烯基残基、炔基残基或芳基残基或杂芳基残基，且R1为任意经取代的直链或支化的C2-C12-烷基残基、C3-C12-环烷基残基、烯基残基、炔基残基，与膦酸酐反应。
2. 根据权利要求l的方法，其特征在于，所述膦酸酐为式(I) 的2， 4， 6-取代的1， 3， 5， 2， 4， 6-三氧杂三膦-2， 4， 6-三氧化物，<formula>formula see original document page 2</formula> (')R，彼此独立地为开链或支化的、饱和或不饱和的、直链的&至d6-烷基残基或环状的C3至C烷基残基或芳基或杂芳基。
3. 根据权利要求2的方法，其特征在于，R，为甲基、乙基、正 -丙基、异丙基、正-丁基、2-丁基、异丁基、戊基、己基，特别是乙 基残基、丙基残基和/或丁基残基。
4. 根据权利要求2的方法，其特征在于，所述膦酸酐为丙烷膦 酸酐。
5. 根据至少一项前述权利要求的方法，其特征在于，将作为熔 体或溶于溶剂的所述膦酸酐加入包含酰胺或甲酰胺的反应溶液中。
6. 根据权利要求5的方法，其特征在于，加入于非质子溶剂中 的膦酸酐，优选基于羧酸以1: 1至2: 1的比例。
7. 根据至少一项前述权利要求的方法，其特征在于，将叔胺作 为碱加入反应混合物中。
8. 根据权利要求5的方法，其特征在于，将三乙胺、三丙胺、 千基二曱胺、N，N-二甲基苯胺或吡啶作为碱加入。
9. 根据至少一项前述权利要求的方法，其特征在于，基于羧酸， 以1 2当量，优选1 ~ 1. 2当量的比例加入碱。
10. 根据至少一项前述权利要求的方法，其特征在于，在加入膦 酸酐之后将反应溶液加热至反应温度。
全文摘要
用于制备式(II)R-C≡N腈类的方法，其通过在-30至180℃的温度范围下任选地存在有于有机溶剂中的碱的情形下使N-烷基羧酰胺(RCO-NHR¹)或羧酸的铵盐(RCOO-NH₃R¹⁺)或在烷基胺或铵盐存在下的羧酸(RCOOH+NH₂R¹、RCOOH+NH₃R¹⁺)，其中R为任意经取代的直链或支化的C₁-C₁₂-烷基残基、C₃-C₁₂-环烷基残基、烯基残基、炔基残基或芳基残基或杂芳基残基，且R¹为任意经取代的直链或支化的C₂-C₁₂-烷基残基、C₃-C₁₂-环烷基残基、烯基残基、炔基残基，与膦酸酐反应。作为膦酸酐特别是使用式(I)的2，4，6-取代的1，3，5，2，4，6-三氧杂三膦-2，4，6-三氧化物。
文档编号C07C253/20GK101208296SQ200680022714
公开日2008年6月25日 申请日期2006年7月5日 优先权日2005年7月25日
发明者A·莫伊特, C·伯姆, S·内丁格 申请人:齐明药化