专利名称：制备来曲唑的改进方法
相关申请的交叉参考
本申请要求享受于2005年7月6日提交的美国临时申请序列号60/697,217的优先权，在此将其全部内容引入作为参考。
发明领域 本发明涉及制备来曲唑及其中间体的改进方法。
背景技术：
来曲唑，4，4’-(1H-1，2，4-三唑-1-基亚甲基)双苄腈，其具有以下化学结构，
是芳化酶抑制剂，其被用于在抗雌激素治疗后病情发展的绝经后女性中的晚期乳腺癌的一线治疗，并且在美国已经被批准用于完成了五年他莫昔芬治疗的绝经后的女性。如同其它芳化酶抑制剂一样，来曲唑抑制芳化酶在雌激素形成中的作用。
美国专利4,978,672(672专利″)描述了来曲唑的合成通过将4-(溴甲基)苄腈I-Br
与1H-1，2，4-三唑II反应，
获得4-[1-(1，2，4-三唑基)甲基]苄腈III，
然后将其用柱色谱法纯化，随后通过与4-氟-苄腈V反应将其转化为来曲唑。
按照国际公开WO 2004/076409(″WO′409″)，将′672专利中的化合物III在转化为来曲唑以前用柱色谱法纯化，因为其被4-[1-(1，3，4-三唑基)甲基]苄腈IV污染，
WO′409公开了化合物III被大约20-40％化合物IV污染。WO′409进一步详述，如果在不除去杂质(化合物IV)的情况下将化合物III与化合物V进行反应，那么杂质就被转化为也被称作来曲唑相关化合物A的4，4′-(1H-1，3，4-三唑-1-基亚甲基)二苄腈VI，
其被USP Official Monographs，28，1112-1113(2005)限制为0.3％。化合物III的这种纯化需要使得′672专利的方法冗长且在商业上没有吸引力。
WO′409描述了另外的方法，该方法通过使用氨基取代的三唑来避免形成化合物IV。然而，这种方法需要另外的步骤以除去氨基取代基，其涉及形成危险的重氮基中间体。因此，该方法对于在商业规模上使用同样是不合乎需要的。
美国专利5,352,795公开了，如果按照该专利中公开的方法将化合物III与化合物V进行反应，那么在4-氟苄腈V，4-甲苯基氰，用于制备来曲唑的4-(溴甲基)苄腈原料的一种杂质，和叔丁醇钾之间的竞争性副反应，会导致形成污染来曲唑的大量的“三”杂质VII。
而且，该副反应消耗部分4-氟苄腈V反应物，从而需要过量的所述反应物来完成所述反应物与中间体III的所需缩合。
美国专利5,280,035描述了制备化合物III的方法将1，2，4-三唑与氢化钠在二甲基甲酰胺中反应，继之在5℃加入4-(溴甲基)苄腈。为了获得所需纯度，必须将化合物III用柱色谱法进行纯化。
美国专利申请公开2005/0209294也描述了制备化合物III的方法将1，2，4-三唑钠盐与4-(溴甲基)苄腈在二甲基甲酰胺中反应。化合物III是通过结晶分离的，具有高于96％的选择性，因此含有高百分比的化合物IV。在美国专利申请公开2005/0209294的实施例I中，萃取是在没有蒸馏掉二甲基甲酰胺以及加入二氯甲烷和水的情况下进行的。该有机相产生较低效率的两个异构体的分离，这样，沉淀后，比率为96/4。
因此，需要分别在中间体III和来曲唑的合成中最小化或基本上消除形成杂质化合物IV和化合物VII的方法。
发明概述 本发明提供了制备4-[1-(1，2，4-三唑基)甲基]苄腈，式
中间体III的方法，以及通过制备中间体III来形成来曲唑的方法
本发明制备中间体III的方法包括将4-(卤代甲基)苄腈与1H-1，2，4-三唑的盐和选自二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮及其混合物的溶剂合并，从而形成中间体III。
按照本发明，来曲唑可以用这样的方法制备，该方法包括将4-[1-(1，2，4-三唑基)甲基]苄腈(中间体III)与4-卤代苄腈，选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、N-甲基-2-吡咯烷酮及其混合物的有机溶剂和选自二(三甲基甲硅烷基)氨基钠、己基锂、丁基锂、二异丙基氨基锂、醇盐及其混合物的碱合并。
按照本发明，来曲唑也可以用这样的方法制备，该方法包括将4-(卤代甲基)苄腈与1H-1，2，4-三唑的盐反应以形成4-[1-(1，2，4-三唑基)甲基]苄腈，中间体III，分离所得中间体III，将分离的中间体III与4-卤代苄腈合并，并加入选自二(三甲基甲硅烷基)氨基钠、己基锂、丁基锂、二异丙基氨基锂、醇盐及其混合物的碱，形成来曲唑。
按照本发明，来曲唑也可以用“一锅法”方法制备，该方法包括将4-(卤代甲基)苄腈与1H-1，2，4-三唑的盐反应以形成4-[1-(1，2，4-三唑基)甲基]苄腈，中间体III，将所得中间体III与4-卤代苄腈混合，并加入选自二(三甲基甲硅烷基)氨基钠、己基锂、丁基锂、二异丙基氨基锂、醇盐及其混合物的碱，形成来曲唑，其中在与4-卤代苄腈反应之前不将中间体III分离。
本发明还提供使来曲唑脱色的方法，该方法包括在还原剂存在下用活性碳处理来曲唑。
发明详述 本发明提供了通过中间体4-[1-(1，2，4-三唑基)甲基]苄腈III
制备来曲唑的方法，该方法使杂质例如异构体4-[1-(1，3，4-三唑基)甲基]苄腈IV的形成最小化
本发明方法适用于工业规模，因为该方法可以用来生产足够纯度的产品，所述足够纯度的产品可以通过工业规模的纯化方法例如结晶或萃取而不是柱色谱法进行纯化。因为任何药物的高度纯净形式，通常高于99.5％，一般是对于人治疗所必需的，所以兼有控制异构体的形成且易于最终纯化的方法是特别有利的。所谓工业规模是指生产一批至少500克，更优选至少1千克的方法。
在一个实施方案中，本发明提供了通过将4-(卤代甲基)苄腈与1H-1，2，4-三唑的盐和选自二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮或其混合物的溶剂合并来制备4-[1-(1，2，4-三唑基)甲基]苄腈(中间体III)的方法。
1H-1，2，4-三唑的盐可以是金属盐，例如碱金属或碱金属盐，优选1，2，4-三唑基锂、1，2，4-三唑基钠或1，2，4-三唑基钾，更优选1，2，4-三唑基钠或1，2，4-三唑基钾。
有用的4-(卤代甲基)苄腈包括4-(溴甲基)苄腈、4-(氯甲基)苄腈或4-碘甲基苄腈，其中4-(溴甲基)苄腈为最优选。
4-(卤代甲基)苄腈和1H-1，2，4-三唑盐优选以约1∶1至约1∶2，优选约1∶1至约1∶1.1的卤代腈∶三唑盐的摩尔比例使用。
溶剂优选以约10-约50重量份溶剂的量使用，基于4-(溴甲基)苄腈的量计。当反应在二甲基乙酰胺中进行时，所获得的异构体IV杂质的量小于当反应在二甲基甲酰胺中进行时所获得的该杂质的量。优选的溶剂是二甲基乙酰胺。
起始材料可以采用不同的方式合并。在优选的实施方案中，将4-(卤代甲基)苄腈分批加到二甲基乙酰胺与1H-1，2，4-三唑盐的混合物中。该方法优选在低于约30℃，更优选低于约5℃，最优选低于约0℃的温度下进行。特别优选的温度范围为约-20℃至约0℃。
如上所述，这种方法能够获得具有这样纯度的中间体III，以致于可以使用适于工业规模的纯化方法来进一步纯化中间体III。例如，可以通过采用包括水相和水不混溶相的萃取方法来进一步纯化所获得的中间体III。
水不混溶相优选含有C5-C12、更优选C6-C10直链、支链或环状饱和烃和芳香烃，例如甲苯、苯和己烷。优选地，水不混溶相含有甲苯。用于萃取中间体III的水不混溶溶剂应当对于异构体杂质IV具有选择性溶解性，异构体杂质IV的极性比中间体III略强，并且，更优选地，其在水中的溶解性强于其在水不混溶溶剂中的溶解性。因此，对于这些化合物来说，溶剂必须不能是非常强的溶剂。甲苯，优选温热并且与水的盐化相结合的甲苯是优选的萃取溶剂，沉淀后，比例为98.5/1.5。
重复U.S.专利公开2005/0209294中公开的方法，结果表明，在除去异构体方面，结晶是相当没有效果的，并且仅在萃取相期间实现了异构体的减少(从约10％减少到约5％)。由于公开的萃取(二甲基甲酰胺/二氯甲烷)的低选择性，在水相中留下了大量的产物，这样，如果反复且彻底进行萃取，萃取液和随后的结晶中间体将含有大约10％异构体，象反应混合物一样。与之相反，在本发明方法中，甲苯选择性地溶解产物，基本上把杂质留在水相中。US 2005/0209294还未能公开含有4-5％异构体的中间体转化成USP质量的来曲唑(即＜0.3％杂质A)。如果采用全是设计用来使用纯中间体的常规现有技术方法，异构体减少似乎不足以满足USP规范要求。
为了操纵不同杂质/中间体III的溶解度，能够把离子性试剂加到水相中。在一个实施方案中，水相含有氯化钠的水溶液。
优选地，把中间体III萃取至少两次，对于萃取，使用约15-约20ml水不混溶溶剂例如甲苯/克中间体III，以及约4-约6ml约20-约27％重量的水(或氯化钠溶液)/克中间体III。
萃取方法优选在约20℃-约50℃，更优选在约40℃-约45℃温度下进行。
两次甲苯萃取，然后用异辛烷沉淀，分离出纯度大于约98.5％重量的中间体III。此外，由于其挥发性，如果存在的话，在浓缩期间4-甲苯基氰基本上与甲苯一起被除去。该纯化操作可由此提供大于约80％重量，优选大于约82％，更优选约82-约90％，最优选约83-84％重量的收率，并且其中异构体IV杂质的含量小于约1.5％重量，基于原料I的量计。
本发明方法生成中间体III，在粗反应混合物中具有小于约9％重量的异构体IV，优选地，在粗反应混合物中具有小于约5％重量的异构体IV。优选地，在萃取和沉淀之后，以约83-约84％重量的收率获得中间体III，其中异构体IV的含量小于约1.5％重量，基于原料I的量计。
如果需要的话，中间体III可以以结晶形式获得，例如通过从C5-C12，优选C6-C10芳族或饱和烃中结晶来获得。合适的溶剂的实例包括甲苯和异辛烷的混合物、己烷、庚烷及其异构体混合物。任何残余4-甲苯基氰保留在母液中。
中间体III可以作为其酸盐例如盐酸盐、氢溴酸盐或甲磺酸盐纯化，进一步降低异构体IV的含量，优选降低至约0.1％重量。然而，该纯化在商业上不是必需的，因为含有高水平异构体IV的中间体III可以令人满意地用于来曲唑的合成中，形成能够满足U.S.P.要求，包括对于来曲唑相关化合物A含量的要求的来曲唑。
之后可将通过本发明方法制得的中间体III转化成来曲唑。该转化可以按照现有技术方法，例如在U.S.专利4,978,672中公开的方法进行。
根据本发明，将中间体III与4-卤代苄腈、有机溶剂合并，并且加入选自下列的碱二(三甲基甲硅烷基)氨基钠、己基锂、丁基锂、二异丙基氨基锂、醇盐及其混合物，形成来曲唑。优选地，将4-(卤代甲基)苄腈与1H-1，2，4-三唑的盐在二甲基乙酰胺中反应。碱优选为二(三甲基甲硅烷基)氨基钠。在另一个实施方案中，碱是碱金属醇盐，例如叔丁醇钾，特别是与DMF联合使用。
依据本发明，碱优选以避免高浓度碱的速度加入。更优选地，碱以约0.077-约0.0077摩尔/分钟/摩尔中间体III的速度加入。最优选滴加碱。以避免高浓度碱的速度加入碱，其中碱是优选的碱，结果与通过现有技术获得的来曲唑相比，获得着色较轻的来曲唑。
在优选的实施方案中，将中间体III与4-卤代苄腈和碱例如二(三甲基甲硅烷基)氨基钠、己基锂、丁基锂、二异丙基氨基锂及其混合物反应，其中二(三甲基甲硅烷基)氨基钠是优选的。该方法可以在一个容器中进行，该容器含有用于制备中间体III的两种溶剂中的一种。
在一个实施方案中，4-卤代苄腈是4-氟苄腈。
在一个实施方案中，将4-卤代苄腈与中间体III以约0.9∶1-约1.1∶1，优选约0.95∶1-约1.05∶1的摩尔比混合。碱与中间体III以约2∶1-约3∶1，优选约2.1∶1-约2.5∶1的摩尔比使用。优选地，中间体III与4-卤代苄腈在极性非质子有机溶剂例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、N-甲基-2-吡咯烷酮或其混合物中反应，其中每克中间体III存在约10-约50ml溶剂。优选地，溶剂是二甲基乙酰胺和N-甲基-2-吡咯烷酮。
为了减轻或者消除碱与4-卤代苄腈之间的反应，碱以避免高浓度碱的速度加入，例如逐滴加入碱。优选地，碱以约0.077-约0.0077摩尔/分钟/摩尔中间体III的速度加入。优选与碱一起使用的溶剂是二甲基乙酰胺和N-甲基-2-吡咯烷酮。
在优选的实施方案中，来曲唑是通过一锅法制备的，所述方法包括如上所述制备中间体III，并且将中间体III直接与4-卤代苄腈和滴加的碱在一锅法中反应，而不分离中间体III。将4-卤代苄腈与中间体III以约0.9∶1-约1.1∶1，优选约0.95∶1-约1.05∶1的摩尔比以及碱混合，并且在其与4-卤代苄腈反应之前不分离中间体III。碱和中间体III以约3∶1-约2∶1，优选约2.1∶1-约2.5∶1的摩尔比使用。
优选地，碱选自二(三甲基甲硅烷基)氨基钠、己基锂、丁基锂、二异丙基氨基锂、醇盐及其混合物，更优选地，碱是二(三甲基甲硅烷基)氨基钠。当碱是醇盐时，优选叔丁醇盐，溶剂是二甲基甲酰胺。当碱是优选的碱二(三甲基甲硅烷基)氨基钠时，溶剂是二甲基乙酰胺。碱优选以避免高浓度碱的速度加入，例如逐滴加入碱，优选地，碱以约0.077-约0.0077当量碱/分钟/克来曲唑的速度加入。优选地，反应在选自二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺或四氢呋喃的溶剂中进行。
最优选地，碱是二(三甲基甲硅烷基)氨基钠，其可以由六甲基二硅氮烷和氨基钠制得，或者作为40％在四氢呋喃中的溶液购得。为了避免4-氟苄腈V与二(三甲基甲硅烷基)氨基钠之间的反应，优选把碱逐步地加到合成子的混合物中(在与4-氟苄腈V接触之前，所有已知方法首先生成中间体III的阴离子)。在分离和纯化之后，大约等摩尔量的中间体III和4-氟苄腈V在二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺或四氢呋喃中以约85％重量的收率提供纯的来曲唑。因为不需要化学计算过量的4-氟苄腈V，所以可以相信与碱的任何副反应可以忽略不计。
在一锅法中，当碱是二(三甲基甲硅烷基)氨基钠、己基锂、丁基锂、二异丙基氨基锂及其混合物中之一，并且是滴加时，所获得的来曲唑是着色较轻的来曲唑，并且与通过现有技术方法制备的黄色来曲唑相比，着色显著减轻。使用二异丙基氨基锂，可以以75％重量的收率获得具有约99.7％重量纯度的来曲唑。该合成的产物的着色比使用叔丁醇钾获得的产物的着色轻。当产物是着色的时，其通常是稍微的淡黄色。
与通过现有技术方法制备的来曲唑相比，在粗产物分离之后，使用二(三甲基甲硅烷基)氨基钠作为碱而制得的来曲唑的着色已经显著减轻。可以采用一种或多种下列另外的任选步骤来进一步纯化来曲唑通过从例如丙酮水溶液或二甲基甲酰胺水溶液中结晶来进一步纯化粗产物，或者可以使用二甲基乙酰胺水溶液来降低来曲唑相关化合物A，
化合物VI的含量；并且，在重结晶期间，可以进行炭脱色，优选在焦亚硫酸钠存在下进行炭脱色，以防止来曲唑降解。
使用活性炭将产物脱色可引起严重降解，导致形成大量苯醌Cp9425
本发明还提供了在还原剂存在下使用活性炭将来曲唑脱色的方法。该方法防止了产物的严重降解。
优选地，还原剂是焦亚硫酸钠。然而，在中性或弱酸性介质中有用的其他还原剂，例如硫代硫酸盐，也可以使用。
在一个实施方案中，优选首先将来曲唑与水可混溶溶剂例如丙酮、DMA和NMP，优选以约12-约18ml/克来曲唑的量，和水，优选以约1-约1.5ml/克来曲唑的量混合。然后将该混合物搅拌，优选在室温搅拌，直至溶解。将该溶液与还原剂的水溶液，优选约0.04-约0.2克还原剂/克来曲唑，更优选约0.045-约0.055克还原剂/克来曲唑的水溶液合并，然后与约0.04-约0.2克活性炭/克来曲唑，优选约0.045-约0.055克活性炭/克来曲唑合并。将所得悬浮液在室温搅拌，优选搅拌约0.2-约1.0小时，过滤出炭，并且用丙酮，优选约1-约4克丙酮/克来曲唑，和水，优选约0.1-约0.5克水/克来曲唑的混合物洗涤。将该澄清滤液加热至约45℃-约55℃，并且用水，优选约15-约30克水/克来曲唑稀释。
然后将该混合物加热直至获得溶液，在缓慢搅拌下让其冷却至室温。收集所得沉淀，在约10℃-约50℃用水充分洗涤，并且干燥。
在一个实施方案中，通过以下方法将颜色减轻或者消除而不发生降解把来曲唑溶解在含有还原剂例如焦亚硫酸钠的90％丙酮水溶液中，然后在室温用10％活性炭处理所得溶液，使其澄清，并且通过用水稀释来沉淀。
通过任何本发明方法制备的来曲唑还可以通过结晶来进行纯化，优选从水与水可混溶溶剂例如二甲基甲酰胺、丙酮、甲基吡咯烷酮和/或二甲基乙酰胺的混合物中来结晶。在优选的本发明方法中，把来曲唑结晶溶解在每克来曲唑约10克-约15克丙酮与约1克-约1.5克水的混合物中，过滤，并且在沸点用约15-约30克水/克来曲唑稀释。将所得悬浮液在室温搅拌约2-20小时，收集悬浮液，用水洗涤，并且在约30℃-约90℃真空干燥。
在本发明方法中用作原料的1H-1，2，4-三唑的盐可以通过不同方法制得。其可以通过将1H-1，2，4-三唑与金属氢氧化物例如氢氧化钾或氢氧化钠以约1.1∶1-约0.9∶1，优选约1.05∶1-约0.95∶1，更优选约1.01∶1-约0.99∶1的摩尔比在极性有机溶剂例如甲醇中混合，并且把该混合物加热到至少约20℃-约70℃，优选约40℃-约64℃，更优选约60℃，直至形成溶液。然后优选地将该溶液真空浓缩，获得了1H-1，2，4-三唑盐的半结晶残余物。优选地，然后加入二甲基甲酰胺，并且将该混合物进一步浓缩，以除去极性有机溶剂和水。之后可以如上所述使用所得盐来制备中间体III。
实施例 已经用一些优选的实施方案描述了本发明，通过考虑说明书，其他实施方案对于本领域技术人员来说将是显而易见的。通过下列实施例来进一步定义本发明，这些实施例详细描述了组合物的制备以及本发明的使用方法。对于本领域技术人员来说显而易见的是，在不背离本发明范围的情况下可以对材料和方法作出很多修饰。
实施例1制备中间体III 向玻璃反应器中加入55克1H-1，2，4-三唑、52.6克氢氧化钾和250克甲醇，并且加热至60℃直至形成溶液。将该溶液真空浓缩，获得了1，2，4-三唑基钾的半结晶残余物。然后加入250克二甲基甲酰胺，将该混合物进一步浓缩以除去甲醇和水。然后将该混合物用1125克二甲基甲酰胺稀释，并且将该混合物冷却至-10℃。在保持该混合物的温度低于5℃的同时，分批加入125克4-(溴甲基)苄腈。30分钟之后，将包含比例为90∶9的中间体III与异构体IV杂质的反应混合物真空浓缩至重量为325克，然后用含有188克氯化钠的625克水稀释。加入氯化钠溶液之后，加入1250克甲苯，将该混合物在40℃搅拌30分钟，然后让其分层。分离出甲苯相，将水相以相同方式用另外375克甲苯再萃取。将合并的甲苯萃取液用60克无水硫酸钠干燥，浓缩至325克，并用500克异辛烷稀释。将悬浮液在室温搅拌1小时，收集中间体III的沉淀，并且用异辛烷洗涤。在60℃干燥16小时后，获得了98克中间体III，具有98.6％重量的纯度和1.3％重量的异构体IV杂质含量。
实施例2制备中间体III 向玻璃反应器中加入46.2克1H-1，2，4-三唑、44.2克氢氧化钾和250克甲醇，并且加热至60℃直至形成溶液。将该溶液真空浓缩，获得了1，2，4-三唑基钾的半结晶残余物。然后加入250克二甲基甲酰胺，将该混合物进一步浓缩以除去甲醇和水。然后将该混合物用1125克二甲基甲酰胺稀释，并且将该混合物调节至-10℃。在保持该混合物的温度低于5℃的同时，分批加入125克4-(溴甲基)苄腈。另外30分钟之后，将包含比例为90.6∶9.4的中间体III与不需要的异构体IV的反应混合物真空浓缩至重量为300克，然后用含有188克氯化钠的625克水稀释。之后加入1250克甲苯，将该混合物在45℃搅拌30分钟，然后让其分层。分离出甲苯相，将水相以相同方式再用375克甲苯再萃取。将合并的甲苯萃取液用63克无水硫酸钠干燥，浓缩至中间体III的油状残余物，其具有含量为1.3％重量的不需要的异构体IV。
实施例3制备中间体III 向玻璃反应器中加入1克4-(溴甲基)苄腈和50克二甲基乙酰胺，把温度调节至0℃。然后加入0.57克1，2，4-三唑基钠，将该混合物在0℃搅拌60分钟，然后使用HPLC分析。该反应混合物含有比例为96∶4的中间体III和不需要的异构体，没有检测到任何残余4-(溴甲基)苄腈。
实施例4制备中间体III中的选择性 使用不同的溶剂和碱重复实施例3的操作，并且使用HPLC分析该反应混合物，以测定中间体III与异构体IV杂质的比例。使用的溶剂是乙腈(ACN)、氯仿(CHCl3)、二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷(CH2Cl2)、丙酮、CH(OC2H5)2、N-甲基-2-吡咯烷酮(MP)、二甲基乙酰胺(DMA)、甲醇、水、甲苯及其混合物。使用的碱是碘化钠(NaI)、叔丁醇钾(KOtB)、氢氧化钾(KOH)、碳酸钾(K2CO3)、碘化钾(KI)、市售三唑钠(sodium triazolate)(NAT)、氢氧化四丁基铵(TBAI)及其混合物。结果总结在下表1中，其中稀释度单位是溶剂重量份，基于4-(溴甲基)苄腈的重量计。
表1 如表1所示，溶剂的选择对于得到的中间体III与异构体IV杂质的比例具有最大影响。碱、稀释度和反应时间/温度的选择也影响中间体III与异构体IV杂质的比例，但是影响程度较小。对于中间体III，二甲基乙酰胺溶剂表现出最高的选择性，其次是甲基吡咯烷酮。
实施例5使用新的碱由中间体III制备来曲唑 向得自实施例2的中间体III的油状残余物中加入63克4-氟苄腈和2064克四氢呋喃。在0-5℃于氮气氛下用2小时滴力480克40％二(三甲基甲硅烷基)氨基钠在THF中的溶液。加入完成后，通过依次加入206克乙酸和1030克水来中止该反应混合物的反应。搅拌15分钟后，让该两相反应混合物分层，并且分离出有机相，真空浓缩至体积为约500ml。将该溶液用500克甲苯稀释两次，再次浓缩至约500ml。将所得悬浮液冷却至10℃并保持90分钟，收集来曲唑沉淀，用甲苯洗涤，干燥，获得了128克产物。把一半，即64克结晶溶解在640克丙酮与77克水的混合物中。然后加入2.56克焦亚硫酸钠在77克水中的溶液，然后加入6.4克活性炭。把所得悬浮液在室温搅拌1小时，过滤出炭，并且用150克丙酮和20克水的混合物洗涤。将该澄清滤液真空浓缩(约200克馏出液)，加热至约60℃，并且用1050克水稀释。在缓慢搅拌下让该混合物冷却至室温。收集所得沉淀，用水洗涤，在80℃真空干燥，获得了59克产物，其HPLC纯度为99.87％HPLC面积，并且来曲唑相关化合物A的含量为0.13％HPLC面积。
实施例6使用新的碱由中间体III制备来曲唑 向玻璃反应器中加入具有0.1％重量异构体IV杂质含量的30克中间体III、19.7克4-氟苄腈和800克四氢呋喃。然后，在0℃-2℃于氮气氛下滴加160克40％二(三甲基甲硅烷基)氨基钠在THF中的溶液。加入完成后，通过依次加入60克乙酸和300克水来中止该反应混合物的反应。搅拌30分钟后，让该反应混合物分层，并且将有机相真空浓缩至体积为约150ml，用150克甲苯稀释，再次浓缩至约150ml。将该悬浮液冷却至室温，收集来曲唑沉淀，用甲苯洗涤，干燥，获得了41克产物。把结晶溶解在400克丙酮与40克水的混合物中，过滤，并且在沸点用750克水稀释。把悬浮液在室温搅拌过夜，并且收集悬浮液，用水洗涤，于80℃真空干燥，获得了37克产物。
实施例7使用新的碱由中间体III制备来曲唑 向玻璃反应器中加入30克中间体III、19.7克4-氟苄腈和300克二甲基乙酰胺。然后在-10℃至-5℃于氮气氛下用50分钟加入40％重量的150克二(三甲基甲硅烷基)氨基钠在THF中的溶液。加入完成后，将该反应混合物在约0℃搅拌60分钟，然后通过依次加入溶解在180克水中的60克乙酸和1200克水来中止反应。将该悬浮液在室温搅拌过夜，然后冷却至约5℃，并且收集沉淀，用水洗涤，在60℃真空干燥，获得了43克产物，其纯度为99.4％HPLC面积。
实施例8通过滴加叔丁醇钾来制备来曲唑 向玻璃反应器中加入10克中间体III、7.2克4-氟苄腈和200克二甲基甲酰胺。然后在-20℃至-15℃于氮气氛下用50分钟加入13.4克叔丁醇钾在100克二甲基甲酰胺中的溶液。加入完成后，通过依次加入20克乙酸和50克水来中止该反应混合物的反应，并且真空蒸发，获得了半结晶残余物。在40℃将反应残余物用200克水研制，在不冷却情况下15分钟之后，收集悬浮液，用水洗涤，在60℃真空干燥，获得了14.4克产物，其纯度为99.5％HPLC面积。
实施例9一锅法制备来曲唑 向玻璃反应器中加入24.3克1，2，4-三唑基钠和500克二甲基甲酰胺。在-10℃至0℃温度下，分批加入50克4-(溴甲基)苄腈(53.2克，纯度为约94％重量，含有约6％重量4-甲苯基氰)。在0℃搅拌1小时后，加入30.9克4-氟苄腈，同时把温度保持在-5℃至-10℃，滴加245克40％二(三甲基甲硅烷基)氨基钠在THF中的溶液。加入完成后，通过加入200克50％乙酸来中止反应，然后通过加入1500克水来沉淀出产物。把所得悬浮液搅拌，并且冷却至约15℃，收集沉淀，并用水洗涤。将湿的沉淀溶解在350克二氯甲烷中，将该溶液用250克水洗涤。分离出有机相，浓缩至约200ml体积，用250克甲苯稀释，并浓缩至约300ml体积。把所得悬浮液在室温搅拌1小时，并且收集沉淀，用甲苯洗涤，并且干燥，获得了52克来曲唑粗产物。
实施例10一锅法制备来曲唑 向玻璃反应器中加入46克1，2，4-三唑基钠和1350克二甲基乙酰胺。在-15℃至-10℃温度下，用30分钟加入90克4-(溴甲基)苄腈(95克，工业级，纯度为约94％重量，含有约6％重量4-甲苯基氰)。在-15℃至-10℃温度下搅拌1小时后，然后在-5℃至0℃温度下搅拌1小时，HPLC分析表明中间体III与异构体IV的比例为18∶1。然后加入52.8克4-氟苄腈，同时把温度保持在-8℃至0℃，滴加480克40％二(三甲基甲硅烷基)氨基钠在THF中的溶液。加入完成后，将该反应在-2℃至+2℃搅拌1小时，然后通过加入180克乙酸和540克水的混合物来中止反应，之后通过加入3510克水来沉淀出产物。将所得悬浮液在室温，即15℃-25℃搅拌过夜，然后收集沉淀，并且用水洗涤。把湿的沉淀溶解在630克二氯甲烷和63克丙酮中，并且将该溶液用450克水洗涤。在30℃分离出有机相，用450克甲苯稀释，在常压下浓缩，直至除去所有二氯甲烷，然后进一步真空浓缩至重量为约300克。把悬浮液用另外450克甲苯稀释，再次真空浓缩至500克重量。将所得悬浮液在10℃至15℃温度搅拌1小时，收集沉淀，用甲苯洗涤，干燥，获得了99克来曲唑，纯度为99.3％HPLC面积。唯一可检测到的杂质是0.7％HPLC面积的来曲唑相关化合物A。实施例6中描述了来曲唑产物的最终纯化。
实施例11使用活性炭纯化来曲唑 向玻璃反应器中加入具有0.7％HPLC面积的来曲唑相关化合物A的99克得自实施例3的来曲唑、1000克丙酮和125克水。将该混合物在室温搅拌直至溶解，然后加入4克焦亚硫酸钠在125克水中的溶液，之后加入5克活性炭。将该悬浮液在室温搅拌1小时，过滤出炭，并且用200克丙酮和50克水的混合物洗涤。将澄清滤液加热至约55℃，并且用1950克水稀释。加热所得悬浮液直至再次获得溶液，然后在慢速搅拌下让其在室温冷却过夜。收集所得沉淀，用50℃水充分洗涤，并且干燥，获得了89克来曲唑，其具有99.95％重量的HPLC纯度，并且来曲唑相关化合物A含量为0.05％重量。没有检测到任何其他杂质。
实施例12使用活性炭纯化来曲唑 向玻璃反应器中加入52克得自实施例4的来曲唑粗产物、520克丙酮和65克水。将该混合物在室温搅拌直至溶解，加入2克焦亚硫酸钠在65克水中的溶液，然后加入7.6克活性炭。把悬浮液在室温搅拌1小时，过滤出炭，并且用150克丙酮和38克水的混合物洗涤。将澄清滤液加热至约55℃，并且用1000克水稀释。将该混合物加热直至获得溶液，然后在缓慢搅拌下让其冷却至室温。收集所得沉淀，在50℃用水充分洗涤，并且干燥，获得了41克来曲唑，其具有99.82％重量的HPLC纯度，并且来曲唑相关化合物A含量为0.18％重量。
实施例13纯化中间体III的盐 通过实施例1的方法，使用70克4-(溴甲基)苄腈制备中间体III。用甲苯萃取后，将该溶液真空浓缩至油状物，用400克丙酮稀释，过滤出残余不溶性盐，并且再用80克丙酮洗涤。在搅拌下，向该溶液中加入37克32％浓盐酸水溶液。搅拌1小时后，过滤出所得沉淀，用丙酮洗涤，在60℃真空干燥至56.3克恒定重量的盐酸盐产物，其HPLC纯度为99.1％，含有0.2％化合物III，并且收率为71.4％。优选地，在使用之前将所得盐转化成相应的碱。
权利要求
1.制备4-[1-(1，2，4-三唑基)甲基]苄腈(中间体III)的方法
所述方法包括将4-(卤代甲基)苄腈与1H-1，2，4-三唑的盐和选自二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮及其混合物的溶剂合并，从而形成中间体III。
2.权利要求1的方法，其中所述4-(卤代甲基)苄腈是4-(氯甲基)苄腈、4-(溴甲基)苄腈或4-(碘甲基)苄腈。
3.权利要求2的方法，其中所述4-(卤代甲基)苄腈是4-(溴甲基)苄腈。
4.前述权利要求任一项的方法，其中所述1H-1，2，4-三唑的盐是碱金属或碱土金属盐。
5.权利要求4的方法，其中所述1H-1，2，4-三唑的盐是1，2，4-三唑基钠或1，2，4-三唑基钾。
6.前述权利要求任一项的方法，其中所述溶剂是二甲基乙酰胺。
7.权利要求1-5任一项的方法，其中所述溶剂是N-甲基-2-吡咯烷酮。
8.权利要求1-7任一项的方法，其中中间体III是在低于约30℃温度下制得的。
9.权利要求8的方法，其中所述温度为约-20℃-约0℃。
10.前述权利要求任一项的方法，其中所述方法还包括在两相系统中从中间体III中萃取杂质。
11.权利要求10的方法，其中所述两相系统包括水相与水不混溶相，水不混溶相包括C5-C12直链、支链或环状饱和烃和芳香烃。
12.权利要求11的方法，其中所述水不混溶相包括至少一种选自甲苯、苯和己烷的烃。
13.权利要求11的方法，其中所述水不混溶相包括甲苯。
14.前述权利要求任一项的方法，其中具有下式的异构体IV
以小于约10％重量的量获得。
15.制备来曲唑的方法，
所述方法包括将4-[1-(1，2，4-三唑基)甲基]苄腈(中间体III)与4-卤代苄腈，选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、N-甲基-2-吡咯烷酮及其混合物的有机溶剂，和选自二(三甲基甲硅烷基)氨基钠、己基锂、丁基锂、二异丙基氨基锂、醇盐及其混合物的碱合并。
16.权利要求15的方法，其中所述碱是二(三甲基甲硅烷基)氨基钠。
17.权利要求15或16的方法，其中所述4-卤代苄腈选自4-氟苄腈、4-氯苄腈和4-溴苄腈。
18.权利要求17的方法，其中所述4-卤代苄腈是4-氟苄腈。
19.权利要求15-18任一项的方法，其中所述反应是在极性非质子溶剂存在下进行的。
20.权利要求19的方法，其中所述溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、N-甲基-2-吡咯烷酮或其混合物。
21.权利要求20的方法，其中所述溶剂选自二甲基乙酰胺和N-甲基-2-吡咯烷酮，所述溶剂任选与THF或二甲基甲酰胺混合。
22.权利要求15-21任一项的方法，其中将所述碱加到4-[1-(1，2，4-三唑基)甲基]苄腈(中间体III)和4-卤代苄腈的混合物中。
23.权利要求22的方法，其中所述碱是逐滴加入的。
24.权利要求23的方法，其中所述碱以约0.077-约0.0077摩尔/分钟/摩尔中间体III的速度加入。
25.制备来曲唑的方法，所述方法包括
(a)根据权利要求1-11任一项来制备4-[1-(1，2，4-三唑基)甲基]苄腈(中间体III)，和
(b)将中间体III转化成来曲唑。
26.权利要求25的方法，其中所述方法还包括通过权利要求12-21任一项的方法将中间体III转化成来曲唑。
27.权利要求25的方法，其中在步骤(a)中的4-(卤代甲基)苄腈是4-(溴甲基)苄腈，并且在步骤(b)中的4-卤代苄腈是4-氟苄腈。
28.权利要求25-27任一项的方法，其中步骤(a)和(b)是在一锅法中进行的，而不分离中间体III。
29.权利要求15-28任一项的方法，其中所述方法还包括将来曲唑结晶。
30.权利要求29的方法，其中将来曲唑从水与水可混溶溶剂的混合物中结晶。
31.权利要求30的方法，其中所述水可混溶溶剂选自二甲基甲酰胺、丙酮、甲基吡咯烷酮或二甲基乙酰胺及其混合物。
32.权利要求15-31任一项的方法，其中所述方法还包括在还原剂存在下使用活性炭将来曲唑脱色。
33.将来曲唑脱色的方法，所述方法包括在还原剂存在下用活性炭处理来曲唑。
34.权利要求33的方法，其中所述还原剂是焦亚硫酸钠。
35.权利要求1-11任一项的方法在制备来曲唑的方法中的应用。
36.制备来曲唑的方法，
所述方法包括将4-(卤代甲基)苄腈与1H-1，2，4-三唑的盐反应，以形成4-[1-(1，2，4-三唑基)甲基]苄腈，中间体III，分离出所得中间体III，将分离的中间体III与4-卤代苄腈合并，并且加入选自二(三甲基甲硅烷基)氨基钠、己基锂、丁基锂、二异丙基氨基锂、醇盐及其混合物的碱，形成来曲唑。
37.制备来曲唑的一锅法，
所述方法包括将4-(卤代甲基)苄腈与1H-1，2，4-三唑的盐反应，以形成4-[1-(1，2，4-三唑基)甲基]苄腈，中间体III，将所得中间体III与4-卤代苄腈合并，并且加入选自二(三甲基甲硅烷基)氨基钠、己基锂、丁基锂、二异丙基氨基锂、醇盐及其混合物的碱，形成来曲唑，其中在其与4-卤代苄腈反应之前不分离出中间体III。
37.权利要求36的方法，所述方法还包括将所得中间体III与4-卤代苄腈在二甲基乙酰胺溶剂中合并，其中所述碱是二(三甲基甲硅烷基)氨基钠。
38.权利要求36的方法，所述方法还包括将所得中间体III与4-卤代苄腈在二甲基甲酰胺溶剂中合并，其中所述碱是叔丁醇盐。
全文摘要
本发明提供了制备高纯度来曲唑的高收率方法，所述方法无需在中间阶段除去4-[1-(1，3，4-三唑基)甲基]苄腈杂质。本发明还提供了合成来曲唑的方法，其中在第一个阶段杂质4-[1-(1，3，4-三唑基)甲基]苄腈的形成被最小化。在本发明方法中，将4-(卤代甲基)苄腈与1H-1，2，4-三唑的盐反应，减少了杂质的形成。制备优选作为一锅法进行。
文档编号C07D249/08GK101253160SQ200680023765
公开日2008年8月27日 申请日期2006年7月6日 优先权日2005年7月6日
发明者P·L·麦唐纳, E·比加蒂, P·罗塞托, Z·哈雷尔 申请人:西科尔公司