专利名称：：炔雌醇的3-酯前药的制作方法炔雌醇的3-酯前药发明背景发明领域未结合的17p-雌二醇是最具活性的天然产生的人类雌激素。然而，由于吸收差和口服吸收后在胃肠道和肝脏中的大范围首过代谢(first-pass)，它通常是口服无活性的。提高活性的方法包括使用微粉化药物以改善吸收和使用前药，如雌二醇-17-戊酸酯和马雌激素，其是硫酸盐和葡糖苷酸衍生物的组合。提高活性的另一种方法是改变17P-雌二醇的结构。炔雌醇是一个实例。与17P-雌二醇相比较，17位置上的乙炔基很大程度上降低了肝脏的首过代谢，能够使化合物比天然雌激素17p-雌二醇更具活性。炔雌醇是避孕制剂中最常用的雌激素。由于其超过17P-雌二醇的提高的功效，其可以以相对较低的剂量使用(即，口服15至50jng每天)。通过其他的给药途径，即通过阴道也更有效，其中可以以15Ug的日剂量使用(参见U.S.专利No.5,989,581)。它还已经用于激素替代疗法中，尽管程度比17p-雌二醇的低。尽管炔雌醇优于17p-雌二醇而已被优选，但存在一些与使用炔雌醇相关的缺陷。例如，不是所有给药的炔雌醇是生物可利用的。炔雌醇在肠壁和肝脏中代谢，这影响了它的生物利用率。此外，它的生物利用率在个体与个体之间有些不同。此外，已经观察到因为炔雌醇在肝脏中代谢，产生了肠肝循环。提高生物利用率的新炔雌醇前药将是非常有优势的。发明概述本发明涉及根据通式I的炔雌醇的前药衍生物:通式I<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>及其对映异构体和药学上可接受的盐；其中X选自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>本发明包括药物剂量单位，包含(a)根据通式I的炔雌醇的前药衍生物，和(b)—种或多种药学上可接受的赋形剂。在本发明的另一个方面中，提供了提供避孕的方法。该方法包括将有效量的本发明的炔雌醇前体药物衍生物给予有此需要的患者并持续有效时间段的步骤。在本发明的再一方面中，提供了提供激素治疗疗法的方法。该方法包括将有效量的本发明的炔雌醇前体药物衍生物给予有此需要的患者并持续有效时间段的步骤。发明详述出于本发明的目的，前药是这样一个实体，其包括活性药物的无活性形式或包括赋予药物优选特征的化学基团。出于本发明的目的，室温理解为表示25'C+/-°C。在本发明中，炔雌醇的前药衍生物具有结构通式通式I<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>在优选的实施方案中，x是特别地，X在炔雌醇化合物的3，C位置连接炔雌醇化合物。应当理解本发明通式I的化合物包括它们所有的对映异构体和药学上可接受的盐。如在此所用的，短语"药学上可接受的盐"指的是保持特定化合物游离酸和碱的生物功效并且在生物学上或其它方面没有不良影响的盐。本发明的炔雌醇前药衍生物可以结合一种或多种药学上可接受的赋形剂来形成药物剂量单位。在此有用的赋形剂包括各种添加剂或成分，诸如填充剂，稀释剂(固体和液体)，生物相容聚合物(诸如有机聚硅氧烷，聚氨酯和聚曱基丙烯酸酯)，皮肤渗透剂和渗透增强剂，增溶剂，润滑剂，稳定剂，流速控制剂，着色剂，助流剂，泡腾剂，甜味剂，调味剂，香料药物剂量单位中可以包括其它类固醇，例如，孕激素。示例性孕激素包括炔诺酮，屈螺酮，曲美孕酮，左炔诺孕酮，去氧孕烯，3-酮基去氧孕烯，孕二烯酮，地美孕酮，地屈孕酮，美罗孕酮，甲羟孕酮及其酯等。药物剂量单位可以是口服可消化形式，如片剂，胶嚢，可咀嚼片或胶嚢，糖锭，液体悬浮液，丸剂或持续释放剂型。或者，药物剂量单位可以是透皮递送系统。或者在另一个实施方案中，药物剂量单位可以是局部组合物，如凝胶，霜剂，软骨剂，液体等。或在可替换的实施方案中，可以将药物剂量单位设计用于阴道给药，例如，阴道环。可以使用在此所述的方法来合成炔雌醇的前药衍生物。可以改进这些方法或可以按照需要使用另一种替换的合成方法。合成方法通常始于作为起始原料的炔雌醇，也可以始于雌酮。然而，应当理解，在指明炔雌醇的情况中，可以使用炔雌醇的衍生物。在一个实施方案中，根据反应序列1形成炔雌醇富马酸酯。该反应在碱催化剂例如六曱基二甲硅烷基氨基钠(NaHMDS)和溶剂例如四氢呋喃(THF)的存在下；在-78。C混合炔雌醇和马来酸酐。然后加入脱保护剂如盐酸(HC1)和醚来产生所需的产物。反应序列2提供了合成炔雌醇酯化合物的途径，通过将炔雌醇或其衍生物在NaHMDS，马来酸酐和THF的存在下(-78'C)与具有以下结构的化合物反应马来酸酐iTHF/-78lC2.HCl/醚反应序列1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>来形成中间体化合物，然后将其与HCl/二嚙烷反应。反应序列2在另一个实施方案中，可以通过将炔雌醇与具有以下结构的化合物直接反应来合成本发明的前药化合物使中间化合物经历脱保护并形成炔雌醇苹果酸酯，如反应序列3中所示的。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>接着进行脱保护步骤<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>在反应序列4中，将炔雌醇与丙酮酸反应。形成中间体化合物，然后将其与脱保护剂如硼氢化钠(NaBlU反应。所得到的化合物是炔雌醇乳酸酯。反应序列4在反应序列5中，通过将炔雌醇和乙酰氧基乙酸反应来合成炔雌醇的乙酰氧基乙酸酯。反应序列5根据反应序列6可以形成炔雌醇脯氨酸酯衍生物。在偶联剂例如DCC的存在下将炔雌醇与Boc-脯氨酸混合，形成中间体化合物。然后加入脱保护剂如HCl/二噍烷来形成所需的炔雌醇脯氨酸酯衍生物。反应序列6反应序列7提供了制备炔雌醇丝氨酸酯衍生物的合成途径。将炔雌醇与Boc-丝氨酸混合。形成中间体化合物，然后在脱保护剂如HC1/二喁烷的存在下使其反应，形成炔雌醇丝氨酸酯。CH3HCl/二p恶烷反应序列7反应序列8提供了制备炔雌醇的乙酰基乳酸酯衍生物的合成途径。将炔雌醇与乙酰基乳酸混合来形成所需的化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>反应序列8使用反应序列9，将炔雌醇与具有以下结构的化合物混合:来形成中间体化合物，然后用脱保护剂如HCl/醚处理，来产生炔雌醇二乙酰酒石酸酯。反应序列9反应序列IO描述了合成Asp-Gly炔雌醇酯的方法。将炔雌醇与Boc-氨基乙酸混合，其形成中间体化合物。如反应序列10中所示的，将具有以下结构的化合物加入中间体化合物中，OHO氾u然后用HC1处理来形成所需的前药炔雌醇衍生物酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula反应序列io反应序列11始于混合炔雌醇和Boc-天冬氨酸t-丁基C"该混合形成中间体化合物，然后用脱保护剂如HC1/二喁烷处理来产生炔雌醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>反应序列11使用反应序列12,将雌二醇与Boc-天冬氨酸t-丁基d反应，其形成中间体化合物。将脱保护剂如HCl/二噍烷与中间体化合物混合来形成所需的雌二醇天冬氨酸酯。如上所述，在指明炔雌醇的情况中，可以使用炔雌醇的衍生物，可以用于合成本发明乙酯炔雌二醇前药衍生物的偶联剂可以是例如，双(4-硝基苯基)碳酸酯(b-NPC),NN，-二环己基-碳二亚胺(DCC),l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐(EDCI),及其混合物。可以使用可替换的化合物，只要它们满足预期的目的。在所述的合成反应中，可以将碱用作催化剂。合适的碱包括但不限于4-二甲基氨基吡咬(DMAP)，三乙胺，Na服DS或其混合物。需要时可以将脱保护剂用于合成反应中。非限制实例包括HC1，二喁烷，醚，硼氢化钠(NaBH,)及其混合物,例如，乙酸THF:水。可以用于合成反应中的溶剂是例如，四氢呋喃(THF)，甲醇，吡啶，氯仿，二氯曱烷(DCM)等。然而，应当理解许多其他有机溶剂是合适的。为了提高炔雌醇前药的纯度，可以将前药处理一个或多个洗涤步骤和/或重结晶步骤。洗涤步骤可以用来冲洗由炔雌醇前药衍生物形成的沉淀物。如所述的，可以使用一个或多个洗涤步骤。水、氢氧化钠或任何合适的替换物通常用于洗涤目的。如前所述，通过使炔雌醇的前药衍生物接受一个或多个干燥步骤来提高其纯度。可以通过各种方法进行干燥步骤，包括但不限于空气干燥、真空干燥、炉式干燥、过滤等。通过使用帮助干燥产物的干燥剂如硫酸镁来提高干燥。本发明的炔雌醇前药衍生物可以用于提供避孕。将治疗有效量的本发明的炔雌醇前药衍生物给予有此需要的患者，持续有效的时间段。优选地，将前药结合孕激素给药。本发明的炔雌醇前药衍生物还可以用于提供激素治疗疗法。这样的治疗方法将包括将有效量的本发明的炔雌醇前药衍生物给予有此需要的患者并持续有效时间段的步骤。以"治疗有效量，，给予本发明的炔雌醇前药。其被理解为是指将积极改变待治疗症状和/或病症的足量化合物或剂量单位。本领域技术人员可以容易地测定治疗有效量，但是当然要根据几个因素。例如，应当考虑待治疗的病症和病症的严重程度，待治疗患者的年龄，体重，一般健康，饮食和身体条件，治疗的持续时间，共存疗法的性质，使用的特定活性成分，所用的特定的药学上可接受的赋形剂，给药时间，给药方法，排泄速率，药物组合和任何其他相关因素。本发明的前药优选口服、透皮、局部或阴道给药。优选的剂型是片剂、凝胶、霜剂或阴道环。已经使用各种分析方法来表征本发明的炔雌醇化合物的前药衍生物。例如，高效液相色谦(HPLC)用来建立合成产物的纯度。^和"C核磁共振(NMR)、质谦和红外(IR)光i脊用来证实其结构。此外，通过测定熔点来进一步表征产物。现在通过参照以下的实施例来说明本发明的特定实施方案。应当理解公开这些实施例只是为了说明本发明而并不应当以任何方式来限制本发明的范围。实施例1实施例1提供了炔雌醇乙酰氧基乙酸酯的稳定性、溶解性和水解速率的测量。在水中进行溶解性。所有稳定性在4(TC/75。/。RH下进行，在特定的时间点测定前体药物降解成母体化合物炔雌醇。用于稳定性的时间点是T-O月，T-2周，T-l个月，T-3个月和T-6个月。水解研究指的是水解成母体药物炔雌醇的速率。用以下方式进行水解(1)将lmL含有前体药物的溶液，2.8mL水和0.lmL0.5NNaOH混合；(2)将所得到的溶液涡旋10秒钟；(3)然后使混合物静置特定的时间间隔(例如，5分钟，15分钟等)；(4)然后用0.lmL緩冲剂中和混合物；和(5)最后注射溶液来定量前药的消失和母体化合物的形成。这些对炔雌醇乙酰氧基乙酸酯(其可以根据反应序列5来制备)的研究结果显示于表l中。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>以下列出了用于分析该前药的条件。使用高效液相色谱(HPLC)进行分析。使用这些条件，炔雌醇乙酰氧基乙酸酯的保留时间为大约15.0分钟。柱ZorbexSB-C185|jm，4.6x250mm流速1.OmL/min温度室温波长210nm注射体积10jLiL样品溶剂MeCN(乙腈)保留时间~15.0分钟如从以上的表1可以看出，炔雌醇乙酰氧基乙酸酯在水中具有2.Opg/ml的溶解度，并且该化合物(通过上述的方法)在5分钟内100°/水解成炔雌醇。在40^C/75。/。RHl个月后，97%的化合物仍然以乙醇雌二醇乙酰氧基乙酸酯存在。实施例2炔雌醇乳酸酯-乙酸酯(可以根据反应序列8来制备)的溶解度、水解速率和稳定性的结果显示于表2中。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>以下列出了用于分析该前药的条件。使用HPLC进行分析。使用这些条件，炔雌醇乳酸酯乙酸酯的保留时间大约为ll.O分钟。柱SymmetryShieldRP185pm，4.6x250mm流速1.OmL/min温度室温波长210nm注射体积10pL样品溶剂MeCN(乙腈)保留时间-ll.O分钟如从表2可以看出，炔雌醇乳酸酯乙酸酯的溶解度为2.4ng/ml。从水解研究看，该化合物(通过上迷的方法)在5分钟内100°/4水解成炔雌醇。在40。C/75MRH6个月后，95.9°/。的化合物仍然以前药存在。实施例3炔雌醇N-乙酰基脯氨酸(可以根据反应序列6制备)的稳定性结果显示于表3中。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>以下列出了用于分析前药的条件。使用HPLC进行分析。使用这些条件，炔雌醇N-乙酰基脯氨酸的保留时间大约为15.0分钟。柱UnaC18,5.0/am,250x4.6mm流速1.OmL/min温度室温波长210nm注射体积10/aL样品溶剂MeCN:H2O(50:50)保留时间~15.5分钟移动相MeCN/0.1M甲酸(50:50)如从表3看到的，在40X:/75。/。RH2周后，96.6%的化合物仍然以前药存在。尽管以上参照特定的实施方案已经描述了本发明，但显然可以进行多改变、改进和变化而不脱离在此公开的本发明的概念。因此，意在包括所有这样落入所附权利要求精神和宽范围内的改变、改进和变化。在此引用的所有专利申请，专利和其他出版物以其整体引入作为参考。权利要求1.具有以下通式的炔雌醇的前药衍生物及其对映异构体和药学上可接受的盐，其中X选自2.权利要求1的前药，其中X是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>3.药物剂量单位，包含(a)具有以下通式的炔雌醇的前药衍生物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>及其对映异构体和药学上可接受的盐，其中x选自和，和(b)—种或多种药学上可接受的赋形剂。4.提供避孕的方法，包括步骤将有效量的权利要求1所述的炔雌醇的前药衍生物给予有此需要的患者，持续有效的时间段。5.给有此需要的患者提供激素治疗疗法的方法，包括步骤将有效量的权利要求l所述的炔雌醇的前药衍生物给予所述有此需要的患者，持续有效的时间段。全文摘要本发明涉及根据通式I的炔雌醇的前药衍生物。文档编号C07J41/00GK101218245SQ200680024775公开日2008年7月9日申请日期2006年7月3日优先权日2005年7月12日发明者C·吉尔利根,J·A·金,J·W·麦基尔罗伊,J·基翁,W·P·阿姆斯特朗申请人:沃纳奇尔科特公司