用作促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)受体拮抗剂的吡唑并[1,5-a]嘧啶基衍生物的制作方法

专利名称：：用作促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)受体拮抗剂的吡唑并[1,5-a]嘧啶基衍生物的制作方法用作促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)受体拮抗剂的吡唑并[l,5-a]嘧啶基衍生物本发明大体上涉及晶型2的[3-(4-曱氧基-2-曱基-苯基)-2,5-二曱基-吡唑并[l,5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-l-(3-曱基-[l,2,4]噁二唑-5-基)-丙基]-胺。本发明也涉及包含该化合物的药学组合物和使用该化合物的方法。促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)是41个氨基酸的肽，其调节所有身体的应激反应。作为CRF受体激动剂(如，CRF1和CRF2),公知CRF为主要的控制下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴活性的生理促泌素，所述下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴活性调节激素应激反应。CRF在应激的自主反应和行为反应中也起了重要的作用。生理水平CRF的变化与各种疾病有关，包括抑郁症和焦虑症。CRF受体拮抗剂已经表现出有效地改善了哺乳动物模型的行为应激反应。已经很好地建立了在啮齿类动物中导致抗焦虑和抗抑郁效果的CRP1受体拮抗剂的全身给药。动物模型证据也说明CRF1拮抗剂能够有助于减轻停药(drugwithdrawal)的症状、应激导致的发作和某些炎症。已经提出了CRF在阿尔茨海默病、帕金森病、亨延顿氏舞蹈病、进行性核上性麻痹和肌萎缩性侧索硬化的病因学和病理生理学中的作用，这些疾病涉及中枢神经系统中CRF神经元的功能障碍。进食障碍疾病，如神经性厌食症，已经与CRF水平升高相关联。虽然CRF受体广泛分布于中枢神经系统，但是CRF受体也发现在一些外周系统，包括腺体、脉管、胃肠和免疫系统组织。因此，认为CRF拮抗剂具有在治疗各种除中枢神经系统以外的其它疾病中潜能。一些外周系统的CRF相关疾病包括，例如高血压、心动过速、充血性心力衰竭、中风、过敏性肠综合征、手术后肠梗阻、和结肠过敏症。研究已经表明CRP1拮抗剂也可用作毛发生长刺激剂。已经认为化合物[3-(4-曱氧基-2-曱基-苯基)-2，5-二曱基-吡唑并[l,5-a]嘧啶—7-基]-[(S)-1-(3-曱基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-丙基]-胺作为可以用于治疗，例如上述疾病的有效的CRF受体拮抗剂。该化合物报导于国际专利申请WO2006/044958中，将其全部引用作为参考。同时已经发现了许多CRF受体拮抗剂，如上述化合物，几乎没有典型的具有对于制备稳定的药学组合物满意的方法。熔点、吸湿性、稳定性、溶解性、结晶性、生物利用度、和操作特性是在制备能够有效给药的药物中需要考虑的许多性质中的几个。因此，还需要制备下述化合物，其具有对于制备可重现的药物制剂是生理学可接受的且具有适合的物理和化学性质。本发明的多晶型物帮助实现了该需要和其它需要。本发明的多晶型物是在两种晶型的式(1)[3-(4-曱氧基-2-曱基-苯基)-2,5-二曱基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-l-(3-曱基-[l，2，4]噁二唑-5-基)-丙基]-胺中热力学最稳定的。在试验部分提供了两种晶型的混合物转化为更稳定的晶型2的实验和转化温度的计算。本发明提供了晶型2的[3-(4-曱氧基-2-曱基-苯基)-2，5-二曱基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基H(S)-l-(3-甲基-[l,2，4]噁二唑-5-基)-丙基]-胺。从此处，[3-(4-曱氧基-2-曱基-苯基)-2,5-二曱基-吡唑并[1,5-司嘧啶-7-基]-[(S)-l-(3-曱基-[l,2，4]噁二唑-5-基)-丙基]-胺也可以命名为式(I)化合物。本发明的晶型2的式(I)化合物为游离碱。本发明的晶型2的式(I)化合物以下述实施例报告表征。本发明还提供了包括本发明化合物和药学可接受的载体的组合物。其它实施方案包括治疗哺乳动物疾病的方法，所述哺乳动物的特征在于CRF水平异常，所述方法包括给予该哺乳动物治疗有效量的本发明的化合的方法，所述方法包括给予该哺乳动物治疗有效量的本发明的化合物。因此，本发明还提供了药学组合物，其包含晶型2的式(I)的[3-(4-曱氧基-2-曱基-苯基)-2,5-二曱基-吡唑并[l,5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-l-(3-曱基-[l，2,4]噁二唑-5-基)-丙基]-胺和药学可接受的载体。一般"药学可接受的载体"是指在本领域可接受的介质，其用于将生物活性剂投递给动物，尤其是哺乳动物。根据许多在本领域普通技术人员已知的范围内的因素配制药学可接受的载体。这些因素包括，但不限于要配制的活性试剂的类型和性质；对于给予含该试剂的组合物的受试者；设计好的组合物的给药途径；和靶向的治疗适应症。药学可接受的载体包括水性和非水液体介质，以及各种固体和半固体剂型。除活性试剂外，这些载体可以包括许多不同成分和添加剂，这些在制剂中包括的添加的成分是为了各种原因，如活性试剂、粘合剂等的稳定性，这些对于本领域的普通技术人员是公知的。适合的药学可接受的载体的说明和选择它们的因素可以从各种可用的来源中迅速查到，如Remington'sPharmaceuticalSciences,第17版,MackPublishingCompany,Eastern,PA,1985，将其全部引用在此作为参考。本发明也包括治疗哺乳动物中特征为促肾上腺皮质激素释放因子水平异常的疾病的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的本发明的化合物，或含有本发明化合物的组合物。根据一些实施方案，该疾病可以表征为促肾上腺皮质激素释放因子水平升高。在一些实施方案中，该疾病影响中枢神经系统。可以根据本文中描述的方法治疗的中枢神经系统疾病的实例包括焦虑症或抑郁症。在其它实施方案中，该疾病影响外周系统。因此可以根据本文描述的方法治疗的外周系统疾病的实例为过敏性肠综合征。本发明的CRF受体拮抗剂可以表现出在CRF受体位点的活性，且可以用作治疗大范围疾病或病症的治疗剂，所述疾病或病症包括内分泌、精神和神经疾病或病症。更具体地，本发明的CRF受体拮抗剂可用于治疗由CRF分泌过多引起的生理病症或疾病。因为，认为CRF是重要的神经递质，其活化和调节激素、行为和自主应激反应，本发明的CRF受体拮抗剂可以用于治疗神经精神疾病。可以通过本发明的CRF受体拮抗剂治疗的神经精神疾病包括情感障碍，如抑郁症；与焦虑有关的疾病，如一般焦虑症、急性焦虑症、强迫性神经失调、异常斗争(abnormalaggression)、心血管异常如不稳定心绞痛和反应性高血压；和进食障碍如神经性厌食症、食欲过盛和过敏性风湿性关节炎、眼色素层炎、哮喘、炎性肠病和胃肠蠕动):!^痛、库兴氏病、婴儿性痉挛、婴儿和成人中的癫痫和其它发作，以及各种精神性药物滥用和脱瘾性脑综合征(w池drawal)(包括酒精中毒)。在本发明的内容中，下述描述本文所用的适应症的术语以AmericanPsychiatricAssociation出片反的DiagnosticandStatisticalManualofMentalDisorders,第4版(DSM-IV)和/或InternationalClassificationofDiseases,第10版(ICD-10)分类。本文所涉及的疾病的各种亚型也是本发明所关注的部分。在下述所列疾病后面的括号中的数字是指DSM-IV中的分类号。在本发明的内容中，术语"精神障碍"包括-精神分裂症，包括下述亚型偏执型精神分裂症(295.30)、瓦解型精神分裂症(295.10)、紧张型精神分裂症(295.20)、未分化型精神分裂症(295.90)和残余型精神分裂症(295.60);精神分裂症样精神障碍(295.40);情感分裂性精神障碍(295.70)包括下述亚型双相型和抑郁型；妄想性精神障碍(297.1)包括下述亚型色情狂妄想、夸大妄想、嫉妒妄想、受迫害妄想、躯体妄想、混合型妄想和未指明妄想；短期性精神失常(298.8);分享性精神障碍(297.3);躯体疾病(GeneralMedicalCondition)导致的精神障碍，包括下述亚型伴随妄想(WithDelusions)和伴随幻觉(WithHallucinations);物质引起的精神病，包括下述亚型伴随妄想(293.81)和伴随幻觉(293.82);和未指明的精神障碍(298.9)。包括其盐和药学可接受的溶剂化物的本发明的化合物也可用于治疗下述疾病抑郁和心境障碍，包括严重抑郁发作、躁狂性发作、混合型发作和轻躁狂发作；抑郁症，包括严重抑郁症、情绪恶劣性抑郁症(300.4)、未指明的抑郁症(311);双相性精神障碍，包括I型双相性精神障碍、二型双相性精神障碍(伴随轻躁狂发作的再发性严重抑郁发作)(296.89)、循环情感性精神障碍(301.13)和未指明双相性精神障碍(296.80);其它心境障碍，包括躯体疾病所致心境障碍(293.83)(包括下述亚型伴随抑郁特征、伴随严重抑郁样发作、伴随狂躁特征和伴随混和特征)、物质引起的心境障碍(包括下述亚型伴随抑郁特征、伴随狂躁特征和伴随混和特征)和未指明的心境障碍(296.90):焦虑障碍，包括社交焦虑障碍、恐慌发作、广场恐怖症、惊恐性障碍、没有惊恐性障碍病史的广场恐怖症(300.22)、特异恐怖(300.29)(包括下述亚型动物型、自然环境型、血液注射损伤型、情境型和其它类型)、社会恐怖症(300.23)、强迫性神经失调(300.3)、创伤后应激障碍(309.81)、急性应激障碍(308.3)、一般焦虑症(300.02)、躯体疾病所致焦虑症(293.84)、物质引起的焦虑症和未指明的焦虑症(300.00):物质关联疾病，包括应用精神作用物质所致精神障碍，如物质依赖、物质渴求和物质滥用；物质引起的疾病，如物质中毒、物质戒断、物质引起的谵妄、物质引起的持续性痴呆、物质引起的持续性遗忘症、物质引起的精神障碍、物质引起的心境障碍、物质引起的焦虑症、物质引起的性功能障碍、物质引起的睡眠障碍和致幻剂引起的持久性知觉障碍(幻觉重现)；酒精相关疾病，如酒精依赖性(303.90)、酒精滥用(305.00)、酒精中毒(303.00)、戒酒(291.81)、酒精中毒性谱妄、酒精脱瘾性谵妄、酒精引起的持续性痴呆、酒精引起的持续性遗忘症、酒精引起的精神障碍、酒精引起的心境障碍、酒精引起的焦虑症、酒精引起的性功能障碍、酒精引起的睡眠障碍和未指明的酒精关联障碍(291.9);安非他明(或安非他明类)关联疾病，如安非他明依赖(304.40)、安非他明滥用(305.70)、安非他明中毒(292.89)、安非他明停药(292.0)、安非他明中毒儋妄、安非他明引起的精神障碍、安非他明引起的心境障碍、安非他明引起的焦虑症、安非他明引起的性功能障碍、安非他明引起的睡眠障碍和未指明的安非他明引起的疾病(292.9);咖啡因关联疾病，如咖啡因中毒(305.90)、咖啡因引起的焦虑症、咖啡因引起的睡眠障碍和未指明的咖啡因关联疾病(292.9);大麻关联疾病，如大麻依赖(304.30)、大麻滥用(305.20)、大麻中毒(292.89)、大麻中毒儋妄、大麻引起的精神障碍、大麻引起的焦虑症和未指明的大麻关联疾病(292.9);可卡因关联疾病，如可卡因依赖(304.20)、可卡因滥用(305.60)、可卡因中毒(292.89)、可卡因停药(292.0)、可卡因中毒谵妄、可卡因引起的精神障碍、可卡因引起的心境障碍、-可卡因引起的焦虑症、可卡因引起的性功能障碍、可卡因引起的睡眠障碍和未指明的可卡因关联疾病(292.9);致幻剂关联疾病，如致幻剂依赖(304.50)、致幻剂滥用(305.30)、致幻剂中毒(292.89)、致幻剂持续性知觉障碍(幻觉重现)(292.89)、致幻剂中毒澹妄、致幻剂引起的精神障碍、致幻剂引起的心境障碍、致幻剂引起的焦虑症和未指明的致幻剂关联疾病(292.9);吸入剂关联疾病，如吸入剂依赖(304.60)、吸入剂滥用(305.90)、吸入剂中毒(292.89)、吸入剂中毒谵妄、吸入剂引起的持续性痴呆、吸入剂引起的精神障碍、吸入剂引起的心境障碍、吸入剂引起的焦虑症和未指明的吸入剂关联疾病(292.9);尼古丁关联疾病，如尼古丁依赖(305.1)、尼古丁停药(292.0)和未指明的尼古丁关联疾病(292.9);阿片样物质关联疾病，如阿片样物质依赖(304.00)、阿片样物质滥用(305.50)、阿片样物质中毒(292.89)、阿片样物质停药(292.0)、阿片样物质中毒谵妄、阿片样物质引起的精神障碍、阿片样物质引起的心境障碍、阿片样物质引起的性功能障碍、阿片样物质引起的睡眠障碍和未指明的阿片样物质关联疾病(292.9);苯环利定(或苯环利定类)关联疾病，如苯环利定依赖(304.60)、笨环利定滥用(305.90)、苯环利定中毒(292.89)、苯环利定中毒儋妄、苯环利定引起的精神障碍、苯环利定引起的心境障碍、苯环利定引起的焦虑症和未指明的苯环利定关联疾病(292.9);镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂关联疾病，如镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂依赖(304.10)、镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂滥用(305.40)、镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂中毒(292.89)、镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂停药(292.0)、镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂中毒谵妄、镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂停药谵妄、镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂持续性痴呆、镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂持续性遗忘症、镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂引起的精神障碍、镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂引起的心境障碍、镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂引起的焦虑症、镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂引起的性功能障碍、镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂引起的睡眠障碍和未指明的镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂关联疾病(292.9);多种物质关联疾病，如多种物质依赖(304.80);和其它(或未知)物质关联疾病，如促同化激素类、硝酸酯吸入剂和氧化亚氮睡眠障碍，包括原发性睡眠障碍，如睡眠失调，如原发性失眠(307.42)、原发性睡眠过度(307.44)、发作性睡眠(347)、与呼吸有关的睡眠障碍(780.59)、昼夜节律睡眠障碍(307.45)和未指明的睡眠失调(307.47);原发性睡眠障碍，如异态睡眠，如恶梦障碍(307.47)、夜惊症(307.46)、梦游症(307.46)和未指明的异态睡眠(307.47);与其它精神障碍相关的睡眠障碍，如与其它精神障碍相关的失眠(307.42)和与其它精神障碍相关的睡眠过度(307.44);躯体疾病导致的睡眠障碍；和物质引起的睡眠障碍，包括下述亚型失眠型、睡眠过度型、异态睡眠型和混合型进食障碍，如神经性厌食症(307.1)，包括下述亚型斋戒型和狂吃/催泻型；神经性贪食症(307.51),包括下述亚型催泻型和非催泻型；肥胖症；强迫进食障碍；和未指明的进食障碍(307.50):孤僻症(299.00);注意力缺陷/多动症，包括下述亚型注意力缺陷/多动症混合型(314.01)、注意力缺陷/多动症注意缺陷主型(314.00)、注意力缺陷/多动症多动型(314.01)和未指明的注意力缺陷/多动症(314.9);多动症；分裂行为障碍，如行为紊乱，包括下述亚型儿童发作型(321.81)、青少年发作型(312.82)和未指明的发作(312.89)、对立违抗性障碍(313.81)和未指明的分裂行为障碍；和抽动障碍，如图雷特氏精神障碍(307.23):人格障碍，包括下述亚型偏执狂人格障碍(30L0)、精神分裂人格障碍(301.20)、分裂型人格障碍(301,22)、反社会人格障碍(301.7)、临界性人格障碍(301，83)、表演型人格障碍(301.50)、自恋性人格障碍(301,81)、回避型人格障碍(301.82)、依赖性人格障碍(301.6)、强迫观念与行为人格障碍(301.4)和未指明的人格障碍认知增强(Enhancementofcognition)，包括治疗其它疾病中的认知损伤，所述其它疾病包括精神分裂症、双向性障碍、抑郁、其它精神障碍和伴随认知损伤的精神病症，如阿尔茨海默病和性功能障碍，包括性欲障碍，如机能减退的性欲障碍(302.71)、和性厌恶障碍(302.79);性唤起障碍，如女性性唤起障碍(302.72)和男性勃起障碍(302.72);性高潮障碍，如女性性高潮障碍(302.73)、男性性高潮障碍(302.74)和早泄(302.75);性交痛障碍，如性交困难(302.76)和阴道痉挛(306.51);未指明的性功能障碍(302.70);性欲倒错，如露阴癖(302.4)、恋物癖(302.81)、摩擦癖(302.89)、恋童症(302.2)、性受虐狂(302.83)、性施虐狂(302.84)、易装癖(302.3)、窺阴癖(302.82)和未指明的性欲倒错(302.9);性身份障碍，如儿童性身份障碍(302.6)和青少年或成人性身份障碍(302.85);和未指明的性功能障碍(302")。所有本文上述的疾病的各种类型和亚型都作为本发明的部分被考虑。术语"治疗有效量"是指对于减少或减轻使用本发明化合物治疗的疾病的至少一种症状的本发明化合物的量。可以通过任何合适的方式给予本发明的化合物以治疗上述疾病，所述的方式使得该化合物与作用位点接触，如哺乳动物体内的CRF受体。可以通过任何常规方式给予该化合物，所述常规方式为可用于作为单独治疗剂与药物联合或与其它治疗剂组合给药。本发明的化合物可以单独给药或与药学载体组合给药，所述载体根据给药途径和标准药学应用选择。根据各种因素改变给予本发明的化合物的剂量，所述因素如具体化合物的药效特点，和给药的方式和途径；受试者的年龄、体重和健康度；症状的性质和程度；同时治疗的种类；治疗频率；和所希望的效果。为了治疗上述疾病或病症，本发明的盐可以口服给药，活性成分(如式I的盐)的日剂量为约0.002至约200mg/kg体重。例如，约为0.01至约10mg/kg的剂量可以分为小剂量，且每天给药1至4次。或者，持续释放的制剂在获得所需药效中是有效的。适合给药的剂型(组^^物)可以含有约1mg至约200mg活性成分每剂量单位。在这些药物组合物中，活性成分(如晶型2的式(I))可以以组合物总重量的约0.5至95重量％存在。活性成分(如晶型2的式(I))可以以下述剂型的形式口服给药，固体剂型如胶嚢、片剂和粉剂，或液体形式如酏剂、糖浆剂、和/或混悬剂。本发明的化合物也可以以无菌液体剂型制剂胃肠外给药。胶嚢可以用于容纳活性成分和适合的载体，例如，^^不限于乳糖、淀粉、硬脂酸镁、硬脂酸、或纤维素衍生物。可以使用相似的稀释剂进行压片。片剂和胶囊都可以制备成持续释放的产品以在一定时间内连续提供药物。压片可以为糖包衣或薄膜包衣以掩盖不好的味道，或用来保护活性成分不与大气接触，或使得片剂在胃肠道选择性崩解。用于口服给药的液体剂型也可以含有着色剂和调味剂以增加病人的可接受性。一般地，水、药学可接受的油、盐水、葡糖糖水溶液和相关的糖溶液、以及二醇，如丙二醇或聚乙二醇，为用于胃肠外溶液的适合的载体。用于胃肠外给药的溶液可以含有，例如活性成分的水溶性盐和适合的稳定剂。抗氧化剂，如亚石克酸氢钠、亚硫酸钠或抗坏血酸，可以单独或组合作为适合的稳定剂使用。适合作为稳定剂也可以是柠檬酸和其盐，以及EDTA。而且，胃肠外溶液可以含有防腐剂，如苯扎氯铵、尼泊金曱酯或尼泊金丙酯、和三氯叔丁醇。买施例缩写DCM:二氯曱烷DIC:N,N'-二异丙基石灰二亚胺DMF:二曱基曱酰胺HOBT:1-羟基苯并三唑DM水去矿物质水中间体l晶型1的式(I)化合物的制备和表征晶型1的式(I)化合物可以根据下述方法制备，如WO2006/044958中所报导:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>步骤14A:将碳酸氢钠(28.7g)和(S)J-氨基丁酸(21.7g)在水(250mL)中的混悬液加入到4d(根据WO2006/044958中所述的方法制备)(39.7g)在二噁烷(250mL)中的溶液。搅拌混合物并加热到回流(102。C浴)14小时。将混合物冷却到室温，然后经10分钟加入浓HCl(16mL)使最终pH为4.5。形成大量白色沉淀。将混合物浓缩至重量为约250g，然后将残余物与几部分的乙酸乙酯共沸，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>得到稠的糊状含水浆液。过滤混合物，用水(350mL)冲洗滤饼。然后在真空下，在35。C干燥滤饼，得到化合物14a(45.2g)，为白色固体。步骤14B:将化合物14a(10g)悬浮在曱苯(50mL)中，然后蒸发至干。加入无水DCM(100mL)，然后加入HOBT(4.8g)和乙酰胺將(2.7g)。加入无水DMF(11mL),然后在氮气氛中搅拌反应混合物并在乙二醇/干水浴中冷却使内部温度为-15.5°C。然后通过注射器加入DIC(5.3mL)。搅拌反应混合物，经2小时4吏其温热，此时内部温度为+16.5。C。蒸发溶剂，然后加入乙酸乙酯(150mL),用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次，10%磷酸二氢钾水溶液洗涤1次，且最后用盐水洗涤。通过硫酸钠干燥乙酸乙酯层，过滤，并浓缩得到粗化合物14b。步骤14C:向步骤14B的化合物14b中加入吡啶(50mL)，然后将混合物在氮气下100。C加热4小时。使所得溶液冷却，蒸发溶剂，且残余物用乙酸乙酯共沸2次并用庚烷共沸l次。将残余物溶于50mL乙醚中，然后过滤除去DIU,用几部分的乙醚冲洗。蒸发滤液，然后残余物通过硅胶色谱分层，用2:1的己烷/乙酸乙酯洗脱得到部分纯化的化合物14-1,为淡黄色泡沫。将该泡沫与庚烷共沸1次，然后加入5:1庚烷/乙酸乙酯(60mL),在室温下搅拌所得浆液24小时。过滤固体并用10:1庚烷/乙酸乙酯沖洗，得到14-1游离碱(7.3g),为白色固体。将滤液浓缩，并收集第二批的14-1游离碱(0.7g),也是白色固体。将游离碱14-1(6.0g)溶于80mL丙酮中，并在乙二醇/干冰浴中冷却到-12°C(内部)。一次性加入氯化氢(8.9mL的2,0M的乙醚溶液)。搅拌澄清的黄色溶液l分钟，然后蒸发溶剂。残余物与2部分的丙酮共沸，然后真空下干燥得到琥珀色泡沫。J^碎该泡沫，然后真空下在室温下干燥24小时，得到盐酸盐14-1(6.7g)，为无定形褐色粉末。晶型1的式(I)化合物的表征如上所述制备的游离碱14-1呈现出XPRD图谱(图4)，且鉴定其为晶型1的[3-(4-曱氧基-2-曱基-苯基)-2,5-二曱基-p比唑并[l，5-a]嘧啶-7-基H(S)-l-(3-曱基-[l,2,4]噁二唑-5-基)-丙基]-胺。表1:[3-(4-曱氧基-2-曱基-苯基)-2,5-二曱基-吡唑并[1,5^]嘧啶-7-基]-[(S)-l-(3-曱基-[l，2,4]噁二唑-5-基)-丙基]-胺的XRPD角度和d值。晶型1表1<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>附图描述图4表示对于上述晶型1的[3-(4-曱氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二曱基-吡唑并[l,5-a]嘧啶-7-基H(S)小(3-曱基-[l，2，4]噁二唑-5-基)-丙基]-胺的得到的X-射线粉末衍射数据。晶型1的特征在于具有基本上如表1中所列的信号的XRPD图语。图5表示晶型1的[3-(4-甲氧基-2-曱基-苯基)-2，5-二曱基-吡唑并[l,5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-l-(3-曱基-[l，2，4]噁二唑-5-基)-丙基]-胺的拉曼光谱。图6表示晶型1的[3-(4-甲氧基-2-曱基-苯基)-2，5-二曱基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-l-(3-曱基-[l，2，4]噁二唑-5-基)-丙基]-胺差式扫描量热(DSC)图谱。认为，图镨和衍射数据将根据各种因素轻微变化，所述因素如所用的温度，浓度和仪器。本领域技术人员认可XRPD峰的位置受样品高度差异的影响。因此本文所引用的峰位置在+/-0.15度2e变化。x-絲粉术絲在BrukerD5005上，使用Sol-X检测器进行X射线粉末衍射(XRPD)分析。实验条件为辐射类型CuKa,发生器电压40kV,发生器电流50mA,起始角2.0。29，终止角45.0。26，步长0.02°26，每步时间0.5秒。在无反射样品架上制样。仪器型号KaiserRXN1KaiserOpticalSystemMicroRaman。样品置于Al样品盘上，激光1=785腦。^式^^^吝量,趟(nS"C」仪器型号PEDSC7,不导热样品盘(notermeticsamplepan),以lOK/min进行至150。C，样品1.5-5mg。实施例1晶型2的式(I)化合物的合成和表征HPLC方法柱子ZorbaxSB-C18(150x4.6mm)，3.5微米流动相-A0.05%TFA(水溶液)流动相-B0.025%TFA(乙腈)4主温40°C流速1.0ml/min斗全测波长225nm进样体积5pi进4亍时间30mins浓度0.3mg/ml梯度方案线性梯度时间(分钟)流动相-A(Yo)流动相-B(%)075252559529595307525运行后时间(Postruntime)5min晶型2的保留时间约9min稀释剂流动相-A:流动相-B(l:l)如下制备晶型2的[3-(4-甲氧基-2-曱基-苯基)-2，5-二曱基-吡唑并[l,5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-l-(3-甲基-[l,2，4]噁二唑-5-基)-丙基]-胺将晶型1的[3-(4-曱氧基-2-曱基-苯基)-2,5-二曱基-吡唑并[l,5-a]嘧啶-7-基H(S)-l-(3-曱基-[l,2,4]噁二唑-5-基)-丙基]-胺(0.74g)在50%异丙醇水溶液(4mL)中浆化。温度在0至40。C间循环24小时，然后混合物在室温下搅拌3天，然后温度在0至40。C间循环24小时。过滤出残余固体，在室温下干燥得到0.70g晶型2的[3-(4-甲氧基-2-曱基-苯基)-2,5-二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-l-(3-曱基-[l,2,4]噁二唑-5-基)-丙基]-胺。然后如下大量重复制备晶型2的[3-(4-曱氧基-2-曱基-苯基)-2,5-二曱基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-l-(3-曱基-[l,2,4]噁二唑-5-基)-丙基]-胺。以与上述类似的方法制备游离石咸14-1,除了在歩骤14C中没有进行色谱纯化。曱磺酸盐的形成和连续释放得到所需的高纯度的化合物，而不需要色语法。游离碱14-1(2.48kg,6.10Mol，化学纯度90%)与乙酸正丁酯(12.5L)搅拌30至45分钟，然后加入曱磺酸(1.2叫，7.32Mol,703g)。在25-30。C下搅拌2-3小时后，过滤混合物。该固体用乙酸正丁酯(5L)然后用庚烷(7.5L)进行浆液洗涤。然后真空下，在50±5°C下干燥4-6小时，得到曱石黄S吏盐(2.48kg,化学纯度97.37%)。与DM水(12.5L)搅拌曱磺酸盐15至30分钟。加入氨水使pH为9.0-10。用乙酸乙酯(3x7.5L)萃取混悬液，然后用DM水(5L)和20。/。盐水溶液(5L)洗涤合并的萃取液。真空下在50士5。C以下浓缩有机溶液，除去85至90%的溶剂，然后将残余物冷却到30土5。C。加入庚烷(15L)且在25-30。C下搅拌混合物2-3小时，然后真空下在50土5。C以下蒸馏出60至70%的溶剂。将混合物冷却到30土5X:,搅拌1至2小时，然后过滤。固体用庚烷(5L)进行浆液洗涤，然后在真空下，在50土5。C以下干燥，得到晶型1的[3-(4-曱氧基-2-甲基-苯基)-2,5-二甲基-吡唑并[l,5-a]嘧啶-7-基H(S)-l-(3-曱基-[l,2,4]噁二唑-5-基)-丙基]-胺(1.70kg,化学纯度99.34%)。将晶型1的[3-(4-甲氧基-2-曱基-苯基)-2,5-二曱基-吡唑并[1，5^]嘧啶-7-基]-[(S)-l-(3-曱基-[l,2，4]噁二唑-5-基)-丙基〗-胺(1.37kg,3.37Mol，通过HPLC的纯度99.34%)和乙酸乙酯(2.05L)的混合物加热到40至45。C(观察到澄清溶液)。然后将溶液冷却到30士5。C，并加入庚烷(6.85L)，然后加热到60士2.5。C。在60土2.5。C加入如上制备的晶型2的[3-(4-曱氧基-2-曱基-苯基)-2，5-二曱基-吡唑并[1,5-&]嘧啶-7-基]-[(5)-1-(3-曱基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-丙基]-胺的晶种物料(0.5%w/w),然后将混合物冷却到40±2.5°C，然后加热回到50士2.5。C，这时再加入晶种物料(0.5%w/w)。将所得浆液冷却到30±5。C，然后于30士5。C搅拌12小时。加入庚烷(2.74L)，混合物在30士5。C再搅拌12小时。过滤浆液，用庚烷(2.74L)洗涤固体浆液。固体在真空下，在50士5t:干燥8小时，得到0.97kg的晶型2的[3-(4-曱氧基-2-甲基-苯基)-2,5-二曱基-吡唑并[l,5-a]嘧啶-7-基H(S)-l-(3-曱基-[l，2,4]噁二唑-5-基)-丙基]-胺(HPLC纯度99.58%)，其以下述表征。晶型2的式(I)化合物的表征晶型2的[3-(4-曱氧基-2-曱基-苯基)-2,5-二甲基-p比唑并[l,5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-l-(3-曱基-[l,2,4]噁二唑-5-基)-丙基]-胺显示XPRD图谱(图1)。表2:[3-(4-曱氣基-2-曱基-苯基)-2,5-二曱基-吡唑并|"1,5^1嘧啶-7-基]-[(S)-l-(3-曱基-[l,2,4]噁二唑-5-基)-丙基]-胺的XRPD角度和d值，晶型2表2<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>附图描述图1表示上述晶型2的[3-(4-曱氧基-2-曱基-苯基)-2,5-二曱基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-l-(3-曱基-[l,2，4]噁二唑-5-基)-丙基]-胺得到的X-射线粉末衍射数据。晶型2的特征在于具有基本上表1中所列信号的XRPD图谱。图2表示晶型2的[3-(4-曱氧基-2-曱基-苯基)-2,5-二曱基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基H(S)-l-(3-曱基-[l,2，4]噁二唑-5-基)-丙基]-胺的拉曼光谱。图3表示晶型2的[3-(4-曱氧基-2-曱基-苯基)-2,5-二曱基-吡唑并[l,5-a]嘧啶-7-基H(S)-l-(3-曱基-[l,2,4]噁二唑-5-基)-丙基]-胺的差式扫描量热(DSC)图谱。认为，图谱和衍射数据将根据各种因素轻微变化，所述因素如所用的温度，浓度和仪器。本领域技术人员认可XRPD峰的位置受样品高度差异的影响。因此本文所引用的峰位置在+/-0.15度20变化。在BrukerD5005上，使用Sol-X检测器进行X射线粉末衍射(XRPD)分析。实验条件为辐射类型CuKa，发生器电压40kV,发生器电流50mA,起始角2.0。2G，终止角45.0°20，步长0.04。26,每步时间1秒。在无反射样品架上制样。^潘仪器型号KaiserRXN1KaiserOpticalSystemMicroRaman。样品置于Al才羊品盘上，激光l=785nm。仪器型号Q1000TA,不导热样品盘，以10K/min进行至150°C,N2流速=50mL/min,样品1.5-5mg。实施例2晶型1和晶型2的式(I)化合物之间的热力学关系对于多晶型物质，尤其感兴趣的性质是多晶型物的相对热力学稳定性。该问题:^下解决a)是否两种多晶型物是单向转变的(在任何温度或对映异构下一种比另一种更稳定)，存在转变温度(r,),在转变温度以上和以下稳定性顺序相反；和b)对于对映异构体系，其中存在(r,)。根据下述公开，使用通过DSC检测的多晶型物的熔化数据计算晶型i和晶型2的式(I)化合物之间的热力学关系Z/a"K/，JowTza/o/i^wmaceW/ca/5W認e,赋S《赢&J，W，5。根据DSC数据(参见参考文献)，晶型1和晶型2具有单向转变关系且认为晶型2可能是稳定的晶型(热力学)。分别用晶型1和晶型2的样品作为纯的晶型1和2,并使用DSC数据得到的熔点和AH,能够计算热力学关系和转变温度。晶型1:T=l00.09°C和AH=75.46J/g晶型2:T=110.35°C和AH=83.43J/g通过解所引文章中的方程，得到转化温度为T=356"且其高于上述2个对于晶型1和晶型2的T，且AHoO，ASQ<0，则结论是2种晶型具有单向转化的关系。使用对于不同样品的晶型1的式(I)化合物的DSC数据进行上述计算，所述晶型1的式(I)化合物表现出通过上述相同方法得到的图7的差式扫描量热(DSQ图。应该识别，所测量的吸热峰依赖于许多因素，包括所用仪器、加热速度、校正标准、湿度和所用样品的纯度。使用上述方法制备的图6所示的晶型1的式(I)化合物的DSC数据进行相似的计算。晶型1:T=l02.44°C和AH=71.18J/g晶型2:T=l10.35°C和AH=83.43J/g此时转化温度为T=177°C，高于上述晶型1和晶型2的T，且AH()O,ASo<0，再次证明两种晶型之间的单向转化的关系。实施例3两种晶型的式(I)化合物的混合物向晶型2的转变制备晶型1的式(I)化合物的乙酸乙酯/庚烷=1/2的饱和溶液(25mg,400nL)。将20.4mg的固体晶型1的式(I)化合物与21.3mg的固体晶型2的式(I)化合物混合。将固体混合物加到上述饱和溶液中。在室温下搅拌所得浆液l天。一天后，通过离心分离固相和液相，且将固体简单地置于空气中干燥，然后通过XPREM全测。分析表明所得固体仅有晶型2的式(I)化合物。实施例4晶型2的式(I)化合物的另一种制备使用轻微改变的14a的方法制备游离碱14-1。所需化合物直接从进行14b反应得到，不需要额外纯化，代替了曱磺酸盐的形成和连续释放，因此所改变的反应条件导致形成较少量的相关杂质。当使用直接种晶的方法时，粗产物的纯度足以得到可接受的化学纯度的晶型2。这种结晶的优点是通过以适合晶型的物料种晶直接从溶液中制备所需的晶型2,因此使得更好地根据将来的需要控制最终物料的物理性质。在氮气氛中向DCM(278L)和14a(55.5kg)的混合物中加入HOBT(26.5kg)、乙酰胺基將(15.1kg)和DMF(55.5L)。搅拌5分钟后，将反应物质冷却到0—5°C。经4小时，在25°C以下，加入DCC(40.5kg)的DCM(278L)溶液。加入完成后，将反应物质在25。C以下搅拌1.5至2小时。将反应温度升至25-35。C,然后过滤反应混合物，用DCM(lllL)洗涤残余物。用5%的碳酸氢盐溶液(3x280L)洗涤合并的DCM层，然后用DM水(166.5L)洗涤，最后用5。/。盐水溶液(166.5L)洗涤。在真空中50。C以下浓缩有机层。加入曱苯(278L)并将反应温度升至回流温度3-4小时。将反应冷却到30-35°C,并用5N的HC1(3x111L)萃取。用活性炭(5kg)处理合并的水相，并搅拌15-30分钟，然后将反应混合物通过硅藻土过滤，并用5N的HC1(111L)洗涤。将通过硅藻土过滤的合并的水层加入到氨水(500L)和乙酸乙酯(278L)中，冷却至0-10。C。分离各层，并用乙酸乙酯(2x278L)萃取水层。用DM水(278L)洗涤合并的有机层，然后用20%盐水溶液(278L)洗涤。真空下，在55。C以下，从反应混合物中蒸馏出80至85%的溶剂。将反应物冷却到30±5°C,并加入庚烷(555L)。搅拌l-2小时后，真空下在55。C以下，从反应混合物中蒸馏出75至85%的溶剂。将反应物质冷却到30±5°C，并过滤反应物质，用庚烷(IOOL)洗涤。在真空下干燥物料4-6小时得到游离碱14.1(50.7kg)。将游离碱14.1(50.7kg)用乙酸乙酯(253.5L)溶解。加入庚烷(1116L)且将混合物搅拌15-20小时。然后将反应混合物通过Nutsche过滤器过滤，并用乙酸乙酯/庚烷混合物(1:5)(36L)洗涤。真空下，在50土5。C以下浓缩滤液，直到移除85至90%的溶剂。然后将反应在30土5。C冷却并加入庚烷(278L)。在25-30。C搅拌1-2小时后，真空下在50土5。C下移除75-85%的溶剂。然后将温度保持在30土5。C并加入庚烷(167L)，然后将反应物质搅拌15-30分钟，然后过滤。最终固体物质用庚烷(167L)洗涤，干燥得到晶型1的[3-(4-曱氧基-2-曱基-苯基)-2,5-二曱基-p比唑并[1,5-a]嘧啶-7-基H(S)-l-(3-曱基-[l，2，4]噁二唑-5-基)-丙基]-胺(41.1kg，化学纯度93.6%)。将晶型1(41.1kg)和异丙醇(123.5L)的混合物加热至45-55。C,得到澄清溶液。过滤该溶液，然后保持温度于30-40°C，并加入晶型2的[3-(4-曱氧基-2-曱基-苯基)-2,5-二甲基-吡唑并[1，5^]嘧啶-7-基]-[(8)-1-(3-曱基-[1，2,4]噁二唑-5-基)-丙基]-胺的晶种。继续搅拌5-6小时，然后将混悬液冷却到5-15。C，并搅拌l-2小时。然后过滤混悬液，并用冷的异丙醇洗涤，然后在真空下在50土5。C下干燥，得到30.2kg的晶型2的[3-(4-曱氧基-2-曱基-苯基)-2,5-二曱基-吡唑并[l,5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-l-(3-曱基-[l,2,4]噁二唑-5-基)-丙基]-胺(HPLC纯度98.63%)。实施例5晶型2的式(I)化合物的重结晶如果通过实施例4中描述的方法制备的晶型2的纯度不符合所需纯度，那么进一步进行种晶重结晶得到晶型2。将3kg的晶型2的[3-(4-曱氧基-2-曱基-苯基)-2，5-二曱基-吡唑并[l,5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-l-(3-曱基-[l,2,4]噁二唑-5-基)-丙基]-胺(根据实施例4制备，HPLC纯度98.63。/。,)加入到异丙醇(9L)中，搅拌5-10分钟。然后将反应混合物的温度升高至52.5土2.5。C，并得到澄清溶液。将温度降低至35土5。C,并加入晶型2的[3-(4-曱氧基-2-曱基-苯基)-2，5-二曱基-吡唑并[1,5-3]嘧啶-7-基]-[(S)-l-(3-曱基-[l,2,4]噁二唑-5-基)-丙基]-胺的晶种。然后在30土5。C将反应混合物搅拌2-3小时。然后将反应混合物冷却到0°C+5°C,并搅拌1-2小时。然后将混悬液过滤，并用冷的异丙醇洗涤，并在真空下，于50。C干燥得到2.4kg的晶型2的[3-(4-曱氧基-2-曱基-苯基)-2,5-二曱基-吡唑并[l,5-a]嘧啶-7-基]-[(3)-1-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-丙基]-胺(111^纯度99.73%),其表现出图8的DSC。实施例6晶型1和晶型2的式(I)化合物的XRPD数据的比较<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>在晶体学领域中公知的是，对于任何给定的多晶型，衍射峰的相对强度可以由于各种因素(如晶体形态)导致的择优取向而改变。其中在峰强度中存在的择优取向的效果是可变的，但是该晶型特征峰的位置是不变的。如图1中所示的晶型2的X-射线粉末衍射图谱在下述位置表现出明显的峰(用度表示，26+/隱0.15度，26):10.415,12.125,19.457，20.941和23.51。如图4中所示的晶型1的X-射线粉末衍射图谱在下述位置表现出明显的峰(用度表示，26+/-0.15度，20):6.721，11.757,13.323，18.222,21.426和21.974。实施例7晶型1和晶型2的式(I)化合物的拉曼数据的比较如图2中所示的晶型2的拉曼光谱在下述位置表现出明显的峰(以cm"表示)1606,1561,1506，1323，1301,1279，1271，1253，889和720。如图5中所示的晶型1的拉曼光语在下述位置表现出明显的峰(以cm"表示)1619，1611,1581,1574,1555,1525，1502，1319,1311,1264,882和728。实施例8晶型1和晶型2的式(I)化合物的DSC数据应该认识到，所测量的吸热峰依赖于许多因素，包括所用的仪器、加热速度、校正标准、湿度和所用样品的纯度。如图3所示，晶型2在约115.rC处表现出明显的吸热峰，且起始于约U0.35。C。如图6所示，晶型1在约108.3。C处表现出明显的吸热峰，且起始于约102.44。C。如图7所示，不同样品的晶型l在约106.3。C处表现出明显的吸热峰，且起始于约100.09°C。如图8所示，不同样品的晶型2在约115.08。C处表现出明显的吸热峰，且起始于约110.72°C。实施例9含有晶型2的式(I)化合物的制剂的示例性实施例已经进行了含有晶型2的式(I)化合物的片剂研制，引入湿法制粒步骤以得到增加流动性的颗粒。该步骤包括通过HighShearGranulator方式对片剂制剂的一种或多种成分进行湿法制粒，然后干燥和定标。然后考虑颗粒的技术性质(最终粉末混合物的大小、流动性、崩解和粘合能力)并努力确保药物的迅速溶解而制片，最后片剂还通过使用水性薄膜包衣。所使用的辅料为以甘露醇和微晶纤维素(Avicel⑧)作为稀释剂，交联羧曱基纤维素钠(AcDisol⑧)作为崩解剂，硬脂酸镁作为润滑剂，十二烷基硫酸钠作为润湿增强剂(表面活性剂)，HPMC作为粘合剂和OpadryOY-S-28876作为包衣剂。颗粒和片剂的最终组分如下所述200mg剂量的AFC(水性薄膜包衣)片剂<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>本说明书中所引用的所有的出版物，包括但不限于专利和专利申请，在此引用作为参考，就像每个出版物具体地并逐一地全部$1入到本文中作为参考。应该理解本发明覆盖所有本文上述的具体的和优选的组的组合。本说明书和权利要求书形成部分的申请可以用作关于任何随后申请的优先权基础。这些随后申请的权利要求可以指向本文所述特征的任何特征或组合。它们可以以下述形式，产品、组合物、方法或用途权利要求，且可以通过但不限于实施例的方式，包括下述权利要求。权利要求1.化合物，其为晶型2的式(I)的[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-丙基]-胺id="icf0001"file="S2006800355977C00011.gif"wi="45"he="58"top="57"left="87"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>2.权利要求1的化合物，其具有基本上如图2所示的差式扫描量热图，其中以每分钟10K的扫描速度进行DSC。3.权利要求1或权利要求2的化合物，其具有起始点约为T=110.35。C的差式扫描量热图。4.权利要求1-3中任一项的化合物，其具有基本上如图1所示的X-射线粉末衍射图谱，其中XRPD图谱以20角表示，且以使用铜Ka-辐射的衍射仪获得。5.权利要求1-4中任一项的化合物，其具有包括下表2中所列的26值的峰的X-射线粉末衍射图谱，且以使用铜Ka-辐射的衍射仪获得度M<')d诅10.4158.48S5112.1257.2334712.367.1552613.1776.713613.5276.540615.1215.854261S.0455.519181S.3315.4233919.4574.5鄉220.1334.4068220.9414.238621.284.171822.2393.9941222.8233.8931823.513.7809824.7143.5993325.4賜3.4918S26.2613.3907429.5373.0216327.卿3.1998826.权利要求1-5中任一项的化合物，其具有包括下述以20值表示的峰的X-射线粉末衍射图谱，所述29值为10.415+/-0.15、12.125+/-0.15、19.457+/-0.15、20.941+/-0.15和23.51+/-0.15;且以使用铜Koc-辐射的衍射仪获得。7.组合物，其包括权利要求1-6中任一项的化合物和药学可接受的载体。8.治疗哺乳动物疾病的方法，其中所述疾病的特征在于CRF水平异常，所述方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的权利要求1-6中任一项的化合物。9.治疗哺乳动物焦虑症或抑郁症的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的权利要求1-6中任一项的化合物。10.治疗哺乳动物过敏性肠综合征的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的权利要求1-6中任一项的化合物。全文摘要本发明大体上涉及晶型2的[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-丙基]-胺。本发明也涉及包含该化合物的药学组合物和使用该化合物的方法。文档编号C07D487/04GK101273043SQ200680035597公开日2008年9月24日申请日期2006年9月28日优先权日2005年9月30日发明者弗兰克·霍斯纳申请人:Sb药物波多黎各公司;纽罗克里恩生物科学公司