前列腺素d2受体拮抗剂的磷酸二氢盐的制作方法

专利名称：：前列腺素d2受体拮抗剂的磷酸二氢盐的制作方法前列腺素D2受体拮抗剂的磷酸二氢盐发明领域药物组合物的大规^莫生产可对化学家和化学工程师构成许多挑战。虽然这些挑战中有许多涉及对大量试剂的处理和对大规模反应的控制，但是对最终产品的处理提出了与最终活性产品本身的性质相关的特殊挑战。这类产品不但必须产率高、必须是稳定的且容易分离，而且它必须具有适于最终有可能采用的医药制剂类型的性质。在生产过程的每个步骤(包括合成、分离、批量储存、药物配制和长期配制)中，都必须考虑到医药制剂的活性成分的稳定性。这些步骤的每一步都可能受到各种环境条件如温度和湿度的影响。用于制备药物组合物的药学活性物质应当尽可能得纯，而且它在各种环境条件下长期储存时的化学稳定性必须得到保证。这对于防止在药物组合物中出现不希望的降解产物而言是绝对必要的。这些降解产物可能具有潜在的毒性，或者仅仅是导致組合物的功效下降。大规模生产医药化合物方面令人关注的主要事情是活性物质在其处理过程中应保持多晶型稳定性，以确保加工参数和医药质量的一致性。根据医药化合物的稳定特性，它在生产和/或储存期间可能会出现变化，从而可能导致质量控制问题以及配制问题。这样的变化可影响生产过程的重现性，因而使得最终制剂可能不符合管理当局对药物组合物的配制所规定的高质量和严格要求。基于上述内容，通常应当牢记在心的是，至少对已经具有改善的物理稳定特定的医药化合物的选择相对于相同化合物的较不稳定形式而言可提供显著的优点。本发明涉及具有药理学活性的前列腺素D2受体拮抗剂的磷酸二氢盐，它具有十分优选的物理性质。该化合物可作为DP拮抗剂用于治疗患有或易患有由PGD2介导的病理(疾病)病症的患者，所述病症包括但不限于变应性疾病(如变应性鼻炎、变应性结膜炎、特应性皮炎、支气管哮喘和食物过敏)、全身性肥大细胞病、伴有全身性肥大细胞激活的紊乱、过敏性休克、支气管缩窄、支气管炎、荨麻疹、湿疹、伴有瘙痒的疾病(如特应性皮炎和荨麻渗)、由于与瘙痒相关的行为(例如搔抓和打)继发产生的疾病(如白内障、视网膜脱离、炎症、感染和睡眠障碍)、炎症、慢性阻塞性肺病、缺血再灌注损伤、脑血管意外、慢性类风湿性关节炎、胸膜炎、溃疡性结肠炎等。已经显示，对变应性鼻炎、支气管哮喘、变应性结膜炎和特应性皮炎患者进行的局部变应原攻击导致鼻和支气管灌洗液、泪液和皮肤腔液中的前列腺素D2(PGD2)水平迅速升高。PGD2具有多种炎性作用，例如增加结膜和皮肤的血管渗透性、增加鼻气道阻力、气道收缩以及嗜酸性细胞对结膜和气管的浸润。PGD2是在免疫激发下从肥大细胞产生的花生四烯酸的主要环加氧酶产物[Lewis,RA，SoterNA，DiamondPT，AustenKF，OatesJA，RobertsLJII，"ProstaglandinD2generationafteractivationofratandhumanmastcellswithanti-IgE"(用抗-IgE激活大鼠和人肥大细胞后的前列腺素D2生成)，丄/附/w朋o/129，1627-1631，1982。激活的肥大细胞是PGD2的主要来源，是在诸如哮喘、变应性鼻炎、变应性结膜炎、变应性皮炎和其它疾病的病症中驱动变应性应答的关键因素之一[BrightlingCE，BraddingP，PavordID，WardlawAJ，"NewInsightsintotheroleofthemastcellinasthma"(肥大细胞在哮喘中作用之新解)，C7,Vi^Ex:/;33，550_556，2003。PGD2的许多作用是通过其对D型前列腺素(DP)受体的作用介导的，D型前列腺素受体是在上皮組织和平滑肌上表达的G蛋白偶联受体。长期以来，在哞喘方面，呼吸上皮被认为是推动疾病发展的炎性细胞因子和趋化因子的关键来源[HolgateS，LackieP，WilsonS，RocheW，DaviesD，"BronchialEpitheliumasafeyRegulatorofAirwayAllergenSensitizationandRemodelinginAsthma"(作为哮喘中的气道变应原致敏和重塑的关键
背景技术：
：调节剂的支气管上皮)，J附/及"/;/r0^aw^AfM.162,113-117,2000。在哮喘实验小鼠模型中，受到抗原攻击后，DP受体在气道上皮中大幅上调[MatsuokaT，HirataM，TanakaH，TakahashiY,MurataT，KabashimaK，SugimotoY，KobayashiT，UshikubiF,AzeY，EguchiN，UradeY，YoshidaN，KimuraK,MizoguchiA，HondaY，NagaiH，NarumiyaS，"prostaglandinD2asamediatorofallergicAsthma，，(前歹'J腺素D2作为变应性哮喘的介质)，287，2013-2017，2000。在缺少DP受体的敲除小鼠中，气道高反应性和慢性炎症显著减少，这二者是人类哮喘的主要特征[MatsuokaT，HirataM，TanakaH，TakahashiY，MurataT，KabashimaK，SugimotoY，KobayashiT,UshikubiF,AzeY，EguchiN，UradeY，YoshidaN，KimuraK，MizoguchiA,HondaY，NagaiH，NarumiyaS，"ProstaglandinD2asamediatorofallergicAsthma"(前列腺素D2作为变应性哮喘的介质)，Sc/e/i"287，2013-2017，2000]。DP受体还被认为参与人类的变应性鼻炎，变应性鼻炎是常见的变应性疾病，以打喷噢、瘙痒、鼻漏和鼻充血(nasalcongestion)症状为特征。将PGD2局部施用于鼻可引起鼻充血呈剂量依赖性地增加[DoyleWJ，BoehmS，SkonerDP,"Physiologicresponsestointranasaldose-responsechallengeswithhistamine,methacholine，bradykinin，andprostaglandininadultvolunteerswithandwithoutnasalallergy"(在患有和不患有鼻变态反应的成人志愿者中对组胺、乙酰甲胆碱、緩激肽和前列腺素鼻内剂量-反应攻击的生理反应)，/j//^^);C7//附mwm/.86(6Pt1)，924-35，1990!。在豚鼠实验哮喘模型中已经证明，DP受体拮抗剂可减少气道炎症[ArimuraA，YasuiK，KishinoJ，AsanumaF，HasegawaH，KakudoS，OhtaniM,AritaH，"Preventionofallergicinflammationbyanovelprostaglandinreceptorantagonist,S-5751"(用新的前列腺素受体拮抗剂S-5751预防变应性炎症)，/五w298(2)，411-9，2001。因此，PGD2显示作用于DP受体，并在诱发变应性哮喘的某些关键特征中起重要作用。在多种种属中已经显示，DP拮抗剂在緩解变应性鼻炎症状方面是有效的，更具体而言，能够抑制抗原诱导的鼻充血，鼻充血是变应性鼻炎最明显的症状[Jones，T.R.，Savoie，C.，Robichaud,A.，Sturino，C.，Scheigetz,J.，Lachance,N.，Roy,B.，Boyd，M.，Abraham,W,，"StudieswithaDPreceptorantagonistinsheepandguineapigmodelsofallergicrhinitis"(DP受体拮抗剂在变应性鼻炎的绵羊a鼠模型中的研究)，爿附./i^;.O扠Ca"脸d.167，A218,2003;和ArimuraA，YasuiK，KishinoJ，AsanumaF，HasegawaH，KakudoS，OhtaniM，AritaH，"Preventionofallergicinflammationbyanovelprostaglandinreceptorantagonist,S-5751'，(用新的前列腺素受体拮抗剂S-5751预防变应性炎症)，//%"/7waco/E矽77^a298(2)，411-9，2001]。DP拮抗剂在变应性结膜炎和变应性皮炎实验模型中也是有效的lArimuraA，YasuiK,KishinoJ，AsanumaF，HasegawaH，KakudoS,OhtaniM，AritaH,"Preventionofallergicinflammationbyanovelprostaglandinrec印torantagonist,S-5751"(用新的前列腺素受体拮抗剂S-5751预防变应性炎症)，/尸/^r附"o/五jc/77^r.298(2)，411-9，2001;和TorisuK,KobayashiK，IwahashiM,NakaiY，OnodaT，NagaseT,SugimotoI，OkadaY,Mats腿otoR，NanbuF，OhuchidaS，NakaiH，TodaM，"Discoveryofanewclassofpotent,selective,andorallyactiveprostaglandinD2receptorantagonist"(新的一类强效、选择性且口月良有效的前列腺素D2受体拮抗剂的发现)，J5/owg.在CT^w.12，5361-5378，2004。专利申请WO2006044732(下文称为'732公开文本，其引入本文作为参考)公开了具有有价值的药学性质的嘧啶类，所述药学性质特别包括与DP受体结合和调节其的能力。'732公开文本公开了式(I)的嘧啶类，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>它们的制备方法、含有这些化合物的药物组合物以及它们在治疗能够通过抑制前列腺素D2受体来调节的疾病状态中的医药用途。而且，'732公开文本特别公开并要求保护了2-(3-{6-[2-(2，4-二氯苯基)乙基氨基j-2-甲氧基嘧啶-4-基}苯基)-2-甲基丙酸(下文称为"游离形式")。'732公开文本还提供盐酸盐和钠盐的各种实施例。更具体而言，公开了2-(3-{6-[2-(2，4-二氯苯基)乙基氨基-2-甲氧基嘧啶-4-基}苯基)-2-甲基丙酸的盐酸盐和钠盐。然而，'732公开文本没有特别公开2-(3-{6-[2-(2，4-二氯苯基)乙基氨基-2-甲氧基嘧啶-4-基}苯基)-2-甲基丙酸的磷酸二氢盐。发明概述本发明涉及式(III)的2-(3-{6-[2-(2，4-二氯苯基)乙基氨基-2-曱氧基嘧咬-4-基}苯基)-2-甲基丙酸的磷酸二氢盐(下文称为"磷酸二氢盐")，+H2P04-(III)本发明的另一方面是包含药物有效量的磷酸二氢盐的药物组合物。本发明的另一方面是通过给患者施用药物有效量的2-(3-{6-[2-(2,4-二氯苯基)乙基氨基-2-甲氧基嘧啶-4-基}苯基)-2-曱基丙酸的磷酸二氢盐来治疗患有由PGD2介导的紊^的患者的方法，所述紊乱包括但不限于变应性疾病(如变应性鼻炎、变应性结膜炎、特应性皮炎、支气管哞喘和食物过敏)、全身性肥大细胞病、伴有全身性肥大细胞激活的紊乱、过敏性休克、支气管缩窄、支气管炎、荨麻疹、湿疹、伴有瘙痒的疾病(如特应性皮炎和荨麻渗)、由于与瘙痒相关的行为(例如搔抓和打)继发产生的疾病(如白内障、视网膜脱离、炎症、感染和睡眠障碍)、炎症、慢性阻塞性肺疾病、缺血再灌注损伤、脑血管意外、慢性类风湿性关节炎、胸膜炎、溃疡性结肠炎等。下文借助随后的附图和详细说明来更充分地论述本发明。附图简述图1是磷酸二氢盐的X-射线粉末衍射图(XRPD)。图2是与图1的磷酸二氢盐的X-射线粉末衍射图相应的XRPDd-间Jf巨和相对强度表。图3是磷酸二氢盐的差示扫描量热计-热重分析仪(DSC-TGA)热分析图。TGA数据显示从室温至175°C的总失重约为0.4%。DSC仅包括结晶相的熔化。分子分解于熔化温度开始。图4是磷酸二氢盐的DSC热分析图。熔化是热分析图中在219°C初始温度(onset)所观察到的唯一热学事件。图5显示了磷酸二氢盐的动态蒸气吸附分析仪(DVS)吸湿等温线和对应的吸水数据表。数据显示，在94。/o相对湿度(RH)吸附增重约为0.9%且滞后甚小，说明表面水吸附结合较弱。图6显示了DVS前后磷酸二氢盐的XRPD图。制备样品，在DVS中于0%RH下放置约12小时，在从DVS取出后两分钟内开始分析。数据显示，作为DVS实验的结果，强度和d-间距的变化很小，表明晶体结构未发生可察觉的变化。图7显示了磷酸二氩盐的显微照片。该物质主要由长度达约30微米的柱状和针状颗粒组成。图8显示了磷酸二氢盐研磨前后的显微照片和定量粒度分布，显示出良好的粒度减小且理化性质没有变化。磷酸二氢盐研磨后的显微照片显示出良好微粉化的结晶物质，在100倍放大率下搜索~30个视野期间没有长度大于10微米的颗粒。微粉化磷酸二氢盐的粒度分布被确定为单模曲线(singlemodecurve)。中间值[x(50)l是2.0微米，90%的颗粒是4.7微米或以下。微粉化过程同时降低了中间值(以前为5.8微米)和x(90)粒度(以前为约16微米)二者。磷酸二氬盐微粉化前后的XRPD(即峰强度、位置(d-间距)和分辨率)是相同的。图9是磷酸二氢盐微粉化后的DVS吸湿等温线，显示未发生无定形化。图10显示了磷酸二氢盐的傅立叶变换红外(FT-IR)谱和相应的FT-IR峰的表格。图11显示了钠盐的两批单独制备物(笫1批和第2批)的XRPD图的覆盖(overlay)。第1批钠盐从乙醇乙酸乙酯中重结晶。第2批钠盐从曱醇:乙酸乙酯中重结晶。图12显示了盐酸盐从丙酮中重结晶的两批单独制备物(第1批和第2批)的XRPD图的覆盖(overlay)。发明详述定义和缩写如上文以及本发明的全文中所用的以下缩写应当理解为具有下列含意，另有指示除外DMSO二曱基亚砜cAMP环腺苷酸IBMX3-异丁基-l-曱基黄嘌呤SPA亲近闪烁分析法ATTC美国典型培养物保藏中心MEM最低必需培养基FBS胎牛血清CPM每分钟计数意，另有指示除外"治疗"指预防、部分緩解或治愈疾病。通过给患者施用药物有效量的式(III)化合物，本发明的化合物和组合物可用于治疗由PGD2介导的紊乱，包括但不限于变应性疾病(如变应性鼻炎、变应性结膜炎、特应性皮炎、支气管哞喘和食物过敏)、全身性肥大细胞病、伴有全身性肥大细胞激活的紊乱、过敏性休克、支气管缩窄、支气管炎、荨麻瘆、湿渗、伴有瘙痒的疾病(如特应性皮炎和荨麻渗)、由于与癢痒相关的行为(例如搔抓和打)继发产生的疾病(如白内障、视网膜脱离、炎症、感染和睡眠障碍)、炎症、慢性阻塞性肺疾病、缺血再灌注损伤、脑血管意外、慢性类风湿性关节炎、胸膜炎、溃疡性结肠炎等。"患者"包括人类和其它哺乳动物。"药物有效量"旨在描述化合物、组合物、药剂或其它活性成分在产生所需治疗效果方面有效的量。本发明的特定实施方案本发明的一项特定实施方案是结晶形式的式(III)化合物。本发明的化合物显示出前列腺素D2受体拮抗剂活性，并且是有用的药理活性剂。因此，它被纳入药物组合物中并用于治疗患有某些医学紊乱的患者。根据文献和下文药理学试验部分所述的试验，本发明的化合物是前列腺素D2受体的拮抗剂，这些试验结果据信与在人类和其它哺乳动物中的药理学活性相关。因此，在另一项实施方案中，本发明提供了本发明的化合物和含有本发明的化合物的药物組合物，它们用于治疗患有或易患有可通过施用PGD2拮抗剂得以改善的病症的患者。例如，本发明的化合物因此可用于治疗各种由PGD2介导的疾病，包括但不限于变应性疾病(如变应性鼻炎、变应性结膜炎、特应性皮炎、支气管哮喘和食物过敏)、全身性肥大细胞病、伴有全身性肥大细胞激活的紊乱、过敏性休克、支气管缩窄、支气管炎、荨麻渗、湿疹、伴有瘙痒的疾病(如特应性皮炎和荨麻瘆)、由于与瘙痒相关的行为(例如搔抓和打)继发产生的疾病(如白内障、视网膜脱离、炎症、感染和睡眠障碍)、炎症、慢性阻塞性肺疾病、缺血再灌注损伤、脑血管意外、慢性类风湿性关节炎、胸膜炎、溃疡性结肠炎等。本发明的治疗方法的一项特定实施方案是治疗变应性鼻炎。本发明的治疗方法的另一项特定实施方案是治疗支气管孝喘。本发明的治疗方法的另一项特定实施方案是治疗COPD。本发明的治疗方法的另一项特定实施方案是治疗变应性结膜炎。本发明的治疗方法的另一项特定实施方案是治疗变应性皮炎。本文对治疗的称谓应理解为包括预防性疗法和对确诊症状的治疗。本发明的化合物还可用于涉及与下述物质中至少一种的联合疗法的治疗(i)抗组胺药，例如非索非那定、地氯雷他定、氯雷他定和西替利溱(citirizine)，用于治疗变应性鼻炎；(ii)白三烯拮抗剂，例如孟鲁司特和扎鲁司特(zafirulast),用于治疗变应性鼻炎、COPD、变应性皮炎、变应性结膜炎等。具体请参考WO01/78697A2的权利要求书；(iii)P激动剂，例如阿布+又醇、沙丁胺醇(salbuterol)和特布他林，用于治疗哮喘、COPD、变应性皮炎、变应性结膜炎等；(iv)抗组胺药，例如非索非那定、氯雷他定和西替利溱(citirizine)，用于治疗哮喘、COPD、变应性皮炎、变应性结膜炎等；(v)PDE4(磷酸二酯酶4)抑制剂，例如罗氟司特和西洛司特，用于治疗哞喘、COPD、变应性皮炎、变应性结膜炎等；或者(vi)TP(血栓烷A2受体)或CrTh2(在Th2细胞上表达的化学引诱物受体-同源分子)拮抗剂，例如雷马曲班(Ramatrobran)(BAY-u3405),用于治疗COPD、变应性皮炎、变应性结膜炎等。本发明在其范围内还包括包含与可药用载体混合的药物有效量的本发明的化合物的药物组合物。实际上，本发明的化合物可以以可药用剂型通过局部性或全身性施用方式施用于人和其它动物，所述施用方式包括口服、吸入、直肠、经鼻、口腔、舌下、阴道、结肠、胃肠道外(包括皮下、肌内、静脉内、皮内、鞘内和硬膜外)、脑池内以及腹膜内施用方式。应当理解，具体的途径可随例如受药者的身体状况而变化。"可药用剂型"指本发明的化合物的剂型，包括例如片剂、糖锭剂、粉末剂、酏剂、糖浆、包括混悬剂在内的液体制剂、喷雾剂、吸入片剂、锭剂、乳剂、溶液剂、颗粒剂、胶嚢剂和栓剂，以及用于注射的液体制剂，包括脂质体制剂。其技术和配制通常可在《雷氏药物科学》("Remington'sPharmaceuticalSciences",马克(Mack)出版乂A司，伊士顿，PA,最新版本)中找到。本发明的一个特定方,:提供了用于以药物组合物形式施用的本发明的化合物。可药用载体包括至少一种选自下组的组分可药用的载体、稀释剂、包衣物质、佐剂、赋形剂或溶媒，例如防腐剂、填充剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、乳剂稳定剂、助悬剂、等张剂、甜味剂、矫味剂、芳香剂、着色剂、抗菌剂、抗真菌剂、其它治疗物质、润滑剂、吸收延迟或促进剂以及分散剂，这取决于施用模式和剂型的性质。示例性的助悬剂包括乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇酯和失水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氩氧化铝(aluminummetahydroxide)、膨胀土、琼脂和西黄蓍胶或这些物质的混合物。示例性的用于防止微生物作用的抗菌剂和抗真菌剂包括尼泊金酯类、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸等。示例性的等张剂包括糖、氯化钠等。示例性的用于延緩吸收的吸收延迟剂包括单硬脂酸铝和明胶。示例性的用于增强吸收的吸收促进剂包括二甲基亚砜和相关类似物。示例性的稀释剂、溶剂、载体、增溶剂、乳化剂和乳剂稳定剂包括水、氯仿、蔗糖、乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、四氢呋喃曱醇、苯甲酸苯甲酯、多元醇、丙二醇、1，3-丁二醇、甘油、聚乙二醇、二曱基甲酰胺、吐温⑧60、司盘⑧60、十八醇/十六醇混合物、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯和月桂烷基石克醆钠、失水山梨醇脂肪酸酯、植物油(如棉籽油、花生油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)以及可注射的有机酯如油酸乙酯等，或者这些物质的适宜混合物。示例性的赋形剂包括乳糖、柠檬酸钠、碳酸钩和磷酸氢钙。示例性的崩解剂包括淀粉、海藻酸和某些络合硅酸盐类。示例性的润滑剂包括硬脂酸镁、月桂硫酸钠、滑石粉以及高分子量聚乙二醇。对可药用载体的选择通常取决于活性化合物的化学性质(如可溶性)、具体的施用方式和药物实践中所应遵守的规定。适于口服施用的本发明的药物組合物可以作为分离的单位呈现，例如固体剂型，如各自含有预定量活性成分的胶嚢剂、扁嚢剂或片剂，或者粉末或颗粒；液体剂型，如在水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂，或者水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。活性成分还可以以大丸剂、药糖剂或糊剂的形式呈现。"固体剂型"指本发明化合物的剂型是固体形式，例如胶嚢剂、片剂、丸剂、粉末剂、糖锭剂或颗粒剂。在这类固体剂型中，本发明的化合物与下述物质混合至少一种常规的惰性赋形剂(或载体)如柠檬酸钠或磷酸氢钩或(a)填充剂或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，(b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，(c)保湿剂，例如甘油，(d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钾、马铃薯淀粉或木薯淀粉、海藻酸、某些络合硅酸盐和碳酸钠，(e)溶解阻滞剂，例如石蜡，(0吸收促进剂，例如季铵化合物，(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯，(h)吸收剂，例如高岭土和膨胀土，(i)润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂硫酸钠，(j)遮光剂，(k)緩冲剂，以及在肠道某一部分以緩释方式释放本发明的化合物的物质。片剂可以任选采用一种或多种辅助成分通过压制或模制方式来制备。压制片可通过将任选与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂混合的流动形式(如粉末或颗粒)的活性成分在适宜机器中压制来制备。可以使用诸如乳糖、杼檬酸钠、碳酸钓、磷酸氢钓、崩解剂如淀粉、海藻酸和某些复合硅酸盐联合润滑剂如硬脂酸镁、月桂硫酸钠及滑石粉的赋形剂。用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物可在适宜的机器中模制而制成模制片。片剂可任选地被包衣或刻划痕，并且可以配制成使其中的活性成分緩慢或控制释放的形式。采用诸如乳糖以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂，固体组合物也可用作软和硬填充明胶胶嚢的填充物质。如果希望的话，并且为了更有效的分布，化合物可微嚢化于或附着于緩释或靶向给药系统如生物相容的、可生物降解的聚合物基质(如聚d，l-丙交酯共乙交酯)、脂质体和孩i球中，通过称为皮下或肌内贮库的技术经皮下或肌内注射，以使得化合物持续緩慢释放达两周或更长时间。化合物可以^L灭菌，例如，经除菌滤器过滤或者将灭菌剂添加入可以在临用前溶于无菌水或一些其它无菌注射介质中的无菌固体组合物形式。"液体剂型"指欲施用于患者的活性化合物的剂量是液体形式，例如可药用的乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除活性化合物外，液体剂型还可含有本领域常用的惰性稀释剂，例如溶剂、增溶剂和乳化剂。当使用水性混悬剂时，它们可含有乳化剂或有助于悬浮的物质。适于局部施用的药物组合物指为适于局部施用于患者的形式的制剂。该制剂可以作为局部用軟膏、油膏、粉末剂、喷雾剂和吸入剂、凝胶剂(水基或醇基)、乳膏剂呈现，如本领域众所周知的那样；或者，加入应用于贴剂的基质中，其将使得化合物经由皮肤障碍控制释放。当配制成软膏时，活性成分可以与石蜡族的或水混溶性的软膏基质一起应用。或者，活性成分可以用水包油乳膏基质配制成乳膏剂。适于局部施用于眼的制剂包括滴眼剂，其中活性成分溶于或混悬于对活性成分而言适宜的载体、尤其是水性溶剂中。适于局部施用于口的制剂包括锭剂，其包含在矫味基质、通常是蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶中的活性成分；软锭剂，其包含在惰性基质如明胶和甘油或者蔗糖和阿拉伯胶中的活性成分；以及漱口剂，其包含在适宜液体载体中的活性成分。乳剂药物组合物的油相可以通过已知方式由已知的成分组成。虽然该相可以仅包含乳化剂(还称为emulgent(利泄剂))，但是期望其包含至少一种乳化剂与脂肪或油或者与脂肪和油两者的混合物。在特定的实施方案中，亲水乳化剂与作为稳定剂起作用的亲脂乳化剂一起被包括在内。乳化剂与或不与稳定剂一起构成乳化蜡，与油和脂肪一起构成乳化软骨基质，其形成乳膏剂的油性分散相。如果需要的话，乳膏基质的水相可包括例如至少30%w/w多元醇，即含有两个或两个以上羟基的醇，例如丙二醇、丁烷-l，3-二醇、甘露醇、山梨醇、甘油和聚乙二醇(包括PEG400)及其混合物。局部用制剂被期望包含促进吸收或促进活性成分穿过皮肤或其它受影响部位的化合物。对适于组合物的油或脂肪的选择是基于能否获得所需的性质。因此，乳膏剂应当特别是不油腻的、不染色的以及能够洗去的产品，并具有适宜的稠度以避免从软管或其它容器中渗漏出来。可以使用直链或支链的一元或二元烷基酯如肉豆蔻酸二异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、棕榈酸-2-乙基己基酯或者称为Crodamo1CAP的支链酯混合物。根据所需的性质，可以单独或组合使用这^物质。或者，也可使用高熔点脂质如白色软石蜡和/或液体石瑜或其它矿物油。适于直肠或阴道施用的药物组合物指为适于经由直肠或阴道施用于患者并且含有至少一种本发明的化合物的制剂。栓剂是这类制剂的特定形式，其可以通过将本发明的化合物与适宜的无刺激性赋形剂或载体(如可可脂、聚乙二醇或栓剂用蜡)混合来制备，这些载体在常温下为固体，但在体温时为液体，因此在直肠或阴道腔中融化并释放活性组分。以注射方式施用的药物组合物可以是经肌肉(transmuscular)、静脉内、腹膜内和/或皮下注射。本发明的组合物可配制在液体溶液中，特别是生理上相容的緩沖液如Hank溶液或林格氏(Ringer)溶液中。此外，组合物可配制成固体形式，并在临用前重新溶解或混悬。冷冻干燥形式也被包括在内。制剂是被灭菌的，包括乳剂、混悬液、水性和非水性注射溶液，其可以含有助悬剂和增稠剂以及抗氧化剂、緩沖剂、抑菌剂以及使制剂与预期受药者的血液等张并具有适宜调节的pH的溶质。适于经鼻或吸入施用的本发明的药物组合物指为适于经鼻或吸入施用于患者的形式的组合物。组合物可含有粉末形式的载体，其具有例如1至500微米范围内的粒度(包括20和500微米范围且以5微米递增的粒度，例如3(M效米、35微米等)。其中载体为液体的适宜组合物，例如鼻喷雾剂或滴鼻剂，包括活性成分的水性或油性溶液。适于气雾剂施用的组合物可按照常规方法来制备，并且可以与其它治疗剂一起施用。通过定量吸入器或任意适宜的干粉吸入器如专利申请WO2004/026380和美国专利5,176,132中所述的Eclipse、Spinhaler⑧或Ultrahaler⑥可以容易地进行吸入治疗。本发明的组合物中活性成分的实际剂量水平可以改变，以便获得这样的活性成分的量该量对于特定组合物和患者的施用模式而言在获得所需治疗响应方面是有效的。因此，对任意特定患者而言所选择的剂量水平取决于各种因素，包括预期治疗效应、施用途径、预期治疗持续时间、疾病的病因和严重性、患者的状况、体重、性别、饮食和年龄、每种活性成分的类型和效力、吸收速率、代谢速率和/或排泄速率及其它因素。以单次或分次剂量施用于患者的本发明的化合物的总日剂量可以是例如约0.001至100mg/kg体重/天、特别是0.01至10mg/kg/天的量。例如，对成人而言，吸入剂量通常为约0.01至约100mg/kg体重/天、特别是约0.01至约10，mg/kg体重/天；口服施用的剂量通常为约O.Ol至约lOO，mg/kg体重/天、特别是约0.1至70，mg/kg体重/天、尤其是0.5至约10，mg/kg体重/天；静脉内施用的剂量为约0.01至约50mg/kg体重/天、特别是O.Ol至lO，mg/kg体重/天。组合物中活性成分的百分比可以改变，但是它应当占一定的比例以便获得适宜的剂量。单位剂量组合物可以含有其约数的量，以便可以用于构成日剂量。显然，若干个单位剂量形式可以几乎同时施用。为了获得所需治疗作用，可以以所需频率施用剂量。一些患者可能对较高或较低的剂量迅速响应，并且可能发现低得多的维持剂量是足够的。对于其它患者，根据每名具体患者的生理要求，可能有必要以每日l至4个剂量的速率进行长期治疗。不言而喻，对于其它患者，将有必要开出每日不多于1或2个剂量。制剂可以通过药学领域众所周知的任—种方法制备成单位剂量形式。这类方法包括使药物活性成分与构成一种或多种辅助成分的载体相联合的步骤。通常而言，制剂如下制备将活性成分与液体载体或细分的固体载体或这两者一起均匀和紧密地结合，然后酌情地使产品成形。制剂可以在单位剂量或多剂量容器、例如密封安瓿剂和带胶塞的小瓶中呈现，并且可以以冷冻干燥(冻干)状态保存，该状态仅需要在临用前添加无菌液体栽体如注射用水。即用注射溶液和混悬液可以由前面所迷类型的无菌粉末、颗粒和片剂来制备。本发明的化合物通过下述分析方法进行分析。高压液相色谱法-质镨法(LCMS)采用下述方法进行用于测定保留时间(Rt)和相关质量离子的LCMS试验。采用MicromassLCT质语仪记录质i普(MS)。该方法是正性电喷射离子化，扫描质量m/z为100至1000。液相色i普法在HewlettPackard1100系列二元泵及脱气器(HewlettPackard1100SeriesBinaryPump&Degasser)上进行；固定相phenomenexSynergi2jiHydro-RP20x4.0mm柱，流动相A-0.:r/。甲酸(FA)水溶液，8=0.1%曱酸的乙腈溶液。进样体积为5pL，用CTCAnalyticalPAL系统注射。流量为lmL/分钟。梯度为3分钟内从10%B增至卯％B和2分钟内从90%B增至100%B。辅助检测器为HewlettPackard1100系列UV检测器，波长=220nm和SedereSEDEX75蒸发光散射(ELS)检测器温度-46。C，氮压=4巴。H核磁共振谱(NMR)采用具有ASW5mm探针的VarianMercury(300MHz)型光镨仪在环境温度下记录300MHzNMR。在NMR中，化学位移(3)以相对于四甲基曱硅烷的ppm表示。化学位移值参照作为内标的四甲基曱硅烷(TMS)以百万分率(ppm)表示。X-射线粉末衍射法(XRPD)采用Bragg-Brentano(G-26)型几何学(geometry)在西门子-BrukerD5000衍射计上进行XRPD。将磷酸二氢盐置于单晶硅片上，按照(510)结晶取向切割。采用由铜对阴极管(45kV/40mA)发射的铜K-a射线(1.54056埃)作为X-射线源，并采用反射束单色仪滤去CuK-p射线。使用闪烁计数器进行检测。使用0.6mm发散狭缝、0.6mm防散射狭缝、O.lmm单色仪狭缝和0.6mm检测器狭缝。采用以下条件获得衍射图2至40度的20角扫描，每步l秒计数时间，步长0.02度，在压力、温度和相对湿度的环境条件下。热重分析确定溶剂化/水合状态采用美国TA仪器公司(TAInstruments)Q-600型同步差示扫描量热计/热重分析仪(DSC/TGA)在干燥氮气氛围中进行热分析。采用铟标准来校准TGA温度。将磷酸二氢盐转移至铝盘(美国TA仪器公司零件编号900793.901)中。以每分钟10。C的线性加热速率获得热分析图。差示扫描量热法(DSC)采用装配有制冷系统的美国TA仪器公,司Q-1000型DSC在干燥氮气氛围中进行DSC。采用铟标准来校准DSC。将磷酸二氢盐转移至铝盘中，将具有激光穿孔的盖子(美国TA仪器公司零件编号分别为卯0793.901和900860.卯l)冷焊到铝盘上。以每分钟10°C的线性加热速率获得DSC热分析图。显微照片显微照片采用装配有交叉偏振的奥林巴斯(Olympus)BX-41显微镜获得。样品通过分散于矿物油中而制得。粒度分布粒度分布采用具有R3测量透镜、RODOS干色散器和调至632.8nm的激光的SympatecHELOS-BF激光衍射粒度分析仪测定。采用碳化硅标准来校准系统。采用RODOS干色散附件以3.0巴的基本压力分散粉末，使压缩最大化。采用弗劳恩霍夫(Fraunhofer)方法和SympatecWindox(4.0版本)软件计算基于体积的粒度分布。动态水蒸气吸附(DVS)采用SMS仪器公司(SMSInstruments)DVS-1型动态蒸气吸附分析仪(DVS)或VTI仪器公司(VTIInstruments)SGA-100型动态蒸气吸附分析仪测定水吸附曲线。采用标准来校准RH和重量。在实验开始前装上磷酸二氢盐并于^1。/。RH干燥2.5小时。RH从约0逐步增至95。/。RH。当质量变化百分比历经5分钟间隔小于0.005%且最短绝对平衡时间为15分钟时，认为样品重量在每步是恒定的。傅立叶变换红外(FT-IIQ光谱法采用与NicoletNic-PlanFT-IR显微镜连接的NicoletMagna-IR分光计55获得FT-IR光谱。在KBr盘上分析固体样品。以4cm"分辨率在4000画400cm"扫描32次后获得光"i普。本发明的化合物的制备和性质在下述实验部分中描述。实施例2-(3-{6-2-(2,4-二氯苯基)乙基氨基1-2-甲氧基嗜啶-4-基}苯基)-2-曱基丙酸的磷酸二氢盐步骤1:将4，6-二氯-2-甲氧基嘧啶(0.7g)、2，4-二氯苯乙胺(0.82g)和碳酸氢钠(0.88g)在乙醇(25mL)中的溶液于80。C加热3小时，倒入水(400mL)中。过滤所得固体，空气干燥，得到(6-氯-2-甲氧基嘧咬-4-基)-『2-(2,4-二氯苯基〗乙基l-胺。步骤2:历经15分钟，向0。C的二异丙基氨基锂在四氢呋喃/正庚烷/乙基苯(1.8M，17mL)中的溶液中滴加2-(3-溴-苯基)-丙酸(3g，13.9mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液。将混合物搅拌l小时，然后历经10分钟滴加甲基碘(4.93g，34.8mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液。将反应混合物搅拌15小时，用2NHC1淬灭反应物，真空浓缩，并用乙醚(150mL)稀释。将乙醚层用2NHC1洗涤，用2NNaOH(50mL)萃取3次。将合并的NaOH层用6NHC1酸化至pH-l，用乙醚(75mL)萃取3次。用盐水洗涤所合并的有机层，经硫酸钠干燥，浓缩，得到2-(3-溴-苯基)-2-甲基丙酸，为固体(3.08g,91。/。)，未经进一步纯化进行使用。LC/MS:243(M+H)。步骤3:于-78。C向2-(3-溴-苯基)-2-甲基丙酸(2.18mmol)在无水乙醚(20mL)中的溶液中滴加叔丁基锂(1.7M戊烷溶液，5.4mL，9.16mmo1),将该混合物在用硼酸三丁酯(2.34mL，8.72mmol)处理下搅拌30分钟。使反应混合物温热至室温，搅拌15小时，用乙醚稀释，并用1MH3P04淬灭。搅拌30分钟后，分离出乙醚层，用2NNaOH(20mL)萃取3次。将合并的NaOH萃取液用6NHCl酸化至pH4，用乙醚(50mL)萃取3次。将所合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠千燥，浓缩，得到3-(l-M-l-曱基-乙基)-苯基硼釐，未经进一步纯化进行使用。MS:209(M+H)。步骤4:将(6-氯-2-曱氧基嘧啶-4-基)-[2-(2，4-二氯苯基)乙基卜胺(0.51mmol)和3-(1-叛基-1-甲基-乙基)画笨基湖酸(0.61mmo1)在乙腈(2.5mL)和碳酸氢钠水溶液(0.4M，2.5mL)中的溶液用氮气脱气5分钟，然后添加四三苯膦把(O)(29.5mg，5mol%)。将反应容器密封并在微波中于l:30。C加热30分钟。向反应混合物中加入2mL水，用2NHCl水溶液将pH值调节至约7，用乙酸乙酯(30mL)萃取该混合物3次。用盐水洗涤合并的萃取液，经硫酸钠干燥，并浓缩。将残余物进行硅胶色镨法，得到2-(3-{6-2國(2,4-二氯苯基)乙基氨基1-2-甲氧基嘧啶-4-基}苯基)-2-曱基丙酸，为固体(205mg，75%)。LC/MS:Rr-2.39分钟，MS:460.2(M+H);NMR[300MHz,(CD3)2SO812.38(1H，s)，7.36-8.00(7H,m)，6.58(1H，s)，3.84(3H，s)，3.58(2H，m)，2.98(2H，m)，1.54(阳，s)。步骤5:将磷酸(3.21mL，1.49N水溶液)加入2-(3-{6-[2-(2，4-二氯苯基)乙基氨基-2-曱氧基嘧啶-4-基)苯基)-2-甲基丙酸(2.1g，4.56mmol)在四氢呋喃(45mL)中的溶液中，将混合物搅拌10分钟。间隔滴加水直至混合物变为澄清溶液，于室温继续搅拌1.5小时。在真空中浓缩混合物，将残余物在丙酮中重结晶，得到2-(346-2-(2，4-二氯苯基)乙基氨基1-2-甲氧基嗜咬-4-基}苯基)-2-曱基丙酸的磷酸二氢盐,为粉末(2.4g，94。/。)。LCMS:RT=2.41分钟；MS:462(M+H);!H匪R[300MHz,(CD3SO)2SO:87.95(IH，b),7.8(IH，b),7.6(2H，b)，7.45(2H，d，J=2Hz)，7.35(2H，s)，6.55(IH，s)，3.85(3H，s),3.55(2H，b),2.95(2H，t，J=2Hz),1.5(6H，s)。药理学试验在人DP功能分析中评估了本发明的化合物的抑制作用。釆用表达内源性DP受体的人细胞系LS174T进行cAMP分析。该方案与以前所述的方案类似WrightDH，Ford-HutchinsonAW，ChadeeK，MettersKM,"ThehumanprostanoidDPreceptorstimulatesmucinsecretioninLS174Tcells"(人前列腺素DP受体在LS174T细胞中刺激粘蛋白分泌)，丑r//^画"co/.131(8):1537-45(2000)1。人LS174T细胞中SPAcAMP分析方案材料PGD2(开曼化学公司(CaymanChemical)目录号12010)IBMX(西格玛(Sigma)公司目录号5879)cAMPSPA直接筛选分析系统(安玛西亚(Amersham)公司代码RPA559)96孔细胞培养板(华莱士(Wallac)公司目录号"50-516)Wallac1450微量板Trilux闪烁计数器(珀金埃尔默(PerkinElmer)公司)培养板密封器Eppendorf管Dulbecco，s磷酸盐緩冲盐水(PBS)(英杰(Invitrogen)公司目录号14040-133)蒸馏水涡流器磁性搅拌器和搅拌棒试剂制备所有试剂在重构前均应当与室温平衡。1X分析緩沖液通过反复用蒸馏水洗涤，将瓶的内容物转移至500mL量筒。用蒸馏水将最终体积调节至500mL并充分混合。溶解试剂1与2将溶解试剂1和2各自分别溶于200mL分析緩沖液中。在室温下放置20分钟使其溶解。SPA抗兔小珠将30mL溶解緩沖液2加入瓶中。轻微振摇瓶子5分钟。抗血清在每个小瓶中加入15mL溶解緩沖液2，轻微混合直至内容物完全溶示踪剂(1125-cAMP)在每个小瓶中加入14mL溶解緩沖液2，轻微混合直至内容物完全溶免疫试剂的制备1)在瓶内加入等体积的示踪剂、抗血清和SPA抗兔试剂，确保制备了对所需数目的培养孔而言足够体积的该混合物(150jiL/孔)。2)充分混合。3)该免疫试剂溶液应在每次分析前制备，并且不重复使用。标准1)加入lmL溶解緩沖液l,并轻微混合直至内容物完全溶解。2)最终溶液中cAMP的浓度为512pmol/mL。3)取7支聚丙烯或聚苯乙烯管标以0.2pmol、0.4pmol、0.8pmo1、1.6pmol、3.2pmol、6.4pmol和12.8pmol。4)吸取500jiL溶解緩沖液1移入所有管。5)吸取500nL标准储备液(512pmol/mL)移入12.8pmol管并充分混合。从12.8pmol管转移500nL至6.4pmol管并充分混合。使用剩余管依次重复该双倍稀释操作。6)从各系列稀释液一式两份取50nL等分试样和标准储备液将产生0.2-25.6pmol标准的8个标准浓度的cAMP。化合物稀释緩沖液将50jiLImMIBMX加入100mLPBS中使最终浓度为IOOjiM，于30。C以声波处理20分钟。PGD2制备将lmgPGD2(FW，352.5)溶于284^iLDMSO以制备10mM储备液，于20。C储存。每次分析前应当新鲜制备。将3fiLlOmM储备液加入20mLDMSO中，充分混合，取10mL转移至40mLPBS中。化合物的稀释在96孔培养板上试验数批本发明的化合物。每批化合物占据96孔培养板的一行。采用方法1—cAMPDP11点在Biomex2000(贝克曼(Beckman))上进行化合物的稀释。将来自10mM储备化合物培养板的5nL各化合物如下所述分别转移至96孔培养板的各孔内。<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>除了第7列填充28jiLDMSO外，用45jiLDMSO填充培养板。完全吸尽第1列，平行转移12nL至第7列。通过转移5jiL至45pLDMSO中从第1列至第6列和从第7列至第11列进行1:10系列稀释，制得下述浓度<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>将247.5jiL化合物稀释緩沖液填充入新的96孔培养板。从上述培养板转移2.5jiL系列稀释的化合物至所述新的培养板(1:100稀释)，如下所示<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>1.LS174T总是在MEM(ATCC目录号30-2003)、10%FBS(ATCC目录号30-2020)和另外的2mML-谷氨酰胺中于37。C和5%C02中生长。2.在37。C水浴中温热0.05%胰蛋白酶和Versine(英杰公司目录号25300-054)。3.除去细胞的生长培养基。将T165烧瓶中的细胞用4mL胰蛋白酶洗涤两次，然后在37。C和5。/。C02下培养3分钟。4.加入10mL培养基并完全吸尽以分离细胞并进行细胞计数。5.在分析前一天，使细胞密度为2.25xl()5个细胞/mL并在96孔培养板上接种200nL细胞/孔(45，000个细胞/孔)。分析步骤第l天在96孔培养板上于200nL培养基内接种45,000个细胞/孔。将细胞培养板在37°C、5%C02和95。/。湿度下培养过夜。第2天1.进行化合物稀释。2.制备分析緩沖液、溶解緩沖液1和2、PGD2和标准。3.采用ZymarkSciclpne-ALH/FD方案cAMPDP，从细胞中吸取培养基并加入IOOjiL化合物溶液。4.在37°C、5%C02和95%湿度下培养细胞15分钟。5.采用Zymark方案cAMPDPPGD2，在每孔内加入5nL300nMPGD2(20X15nM最终浓度)，将细胞在37。C、5%032和95%湿度另外培养15分钟。6.采用Zymark方案cAMPDP溶解，从细胞中吸取培养基并加入50nL溶解緩冲液l，振摇下于室温培养邓分钟。7.在所有孔内加入150(iL免疫试剂(总体积为200jiL/孔)。8.将培养板密封并振摇2分钟，在Wallac微量滴定板ji闪烁计数器的室内放置16小时。第3天在1450Trilux闪烁计数器中对1251cAMP的量计数2分钟。数据处理建立cAMP相对于CPM的标准曲线表l.对标准而言的典型分析数据<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>由cAMP相对于CPM的标准曲线计算未知样品的cAMP浓度(pmol/mL)。使用下述公式计算抑制％:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>结果在SPAcAMP分析中，磷酸二氢盐在0.3纳摩尔浓度时在人LS174T细胞中产生了50%抑制。磷酸二氢盐相对于游离形式和盐酸盐而言其水溶性增加。下表列出了游离形式、盐酸盐和磷酸二氢盐于25。C在磷酸盐緩沖液(PBSpH7.4，19%O.IM磷酸二氢钠溶液和81%O.IM磷酸氢二钠溶液的混合物)中的溶解度以及游离形式和磷酸二氢盐于37。C在禁食条件下的模拟肠液(FaSSIF)中的溶解度，FaSSIF4安照下列文献制备DressmanJ.B.，AmidonG丄.，ReppasC.和ShahV.P.，"Dissolutiontestingasaprognostictoolfororaldrugabsorption:immediatereleasedosageforms"(作为口月艮药净勿吸4欠预观'J工具的溶出试验即释剂型)，/V^r附ffce"rtca/i"e"rcA:1998，第15巻，第1期，11-22)。<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>磷酸二氢盐还具有对大规模生产和药物配制而言有用的出人意料的性质。首先，磷酸二氢盐具有非常好的结晶度。图1所示的磷酸二氢盐的XRPD包括中等强度和分辨率的峰。在2-e区域中段没有晕(halo)说明无定形相很少，如果有无定形相的话。此外，图8所示的磷酸二氢盐研磨前后的显微照片证明粒度有良好的减小且理化性质无变化。然而，钠盐具有低的结晶度。如图11所示，第2批钠盐的XRPD包括低强度的宽峰，表明结晶度低。第l批钠盐的XRPD显示该物质主要是无定形的。此外，在两批钠盐的XRPD图的2-0区域中段存在晕(halo)说明该物质的结晶度非常差。此外，目前已经证明磷酸二氢盐仅以一种多晶型形式存在。然而，目前已经证明盐酸盐以3种多晶型形式存在，它们在某些情况下可能可相互转化。盐酸盐的多晶型形式之一，即图12中的第2批，具有低的结晶度，因为其XRPD包括低强度的宽峰。盐酸盐的另一种多晶型形式，即图12中的第1批，具有良好的结晶度。权利要求1.式(III)化合物id="icf0001"file="S2006800378860C00011.gif"wi="99"he="45"top="51"left="64"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>2.结晶形式的根据权利要求1的化合物。3.药物组合物，包含与可药用载体混合的药物有效量的权利要求1的化合物。4.在需要其的患者中治疗下述疾病的方法变应性疾病、全身性肥大细胞病、伴有全身性肥大细胞激活的紊乱、过敏性休克、支气管缩窄、支气管炎、荨麻渗、湿渗、伴有瘙痒的疾病、由于与瘙痒相关的行为继发产生的疾病、炎症、慢性阻塞性肺疾病、缺血再灌注损伤、脑血管意外、慢性类风湿性关节炎、胸膜炎或溃疡性结肠炎；该方法包括给患者施用药物有效量的权利要求1的化合物。5.根据权利要求4的方法，其中由于与瘙痒相关的行为继发产生的疾病是白内障、视网膜脱离、炎症、感染或睡眠障碍。6.在需要其的患者中治疗下述疾病的方法变应性鼻炎、变应性结膜炎、特应性皮炎、支气管哮喘、食物过敏、全身性肥大细胞病、伴有全身性肥大细胞激活的紊乱、过敏性休克、支气管缩窄、支气管炎、荨麻疹、湿疹、特应性皮炎、荨麻療、炎症、慢性阻塞性肺疾病、缺血再灌注损伤、脑血管意外、慢性类风湿性关节炎、胸膜炎或溃疡性结肠炎；该方法包括给患者施用药物有效量的权利要求1的化合物。7.在需要其的患者中治疗患有变应性疾病的患者的方法，该方法包括给患者施用药物有效量的权利要求1的化合物。8.治疗患有支气管哮喘的患者的方法，该方法包括给其施用药物有效量的权利要求1的化合物。9.治疗患有变应性鼻炎的患者的方法，该方法包括给其施用药物有效量的权利要求1的化合物。10.治疗患有变应性皮炎的患者的方法，该方法包括给其施用药物有效量的权利要求1的化合物。11.治疗患有变应性结膜炎的患者的方法，该方法包括给其施用药物有效量的权利要求1的化合物。12.治疗患有慢性阻塞性肺疾病的患者的方法，该方法包括给其施用药物有效量的权利要求1的化合物。13.药物组合物，包含与可药用载体混合的药物有效量的权利要求1的化合物和选自抗组胺药、白三烯拮抗剂、p激动剂、PDE4抑制剂、TP拮抗剂和CrTh2拮抗剂的化合物。14.根据权利要求13的药物组合物，其中的抗组胺药有非索非那定、地氯雷他定、氯雷他定或西替利溱；白三烯拮抗剂有孟鲁司特或扎鲁司特；P激动剂有阿布叔醇、沙丁胺醇或特布他林；PDE4抑制剂有罗氟司特或西洛司特；TP拮抗剂有雷马曲班；CrTh2拮抗剂有雷马曲班。全文摘要本发明涉及式(III)的2-(3-{6-[2-(2，4-二氯苯基)乙基氨基]-2-甲氧基嘧啶-4-基}苯基)-2-甲基丙酸的磷酸二氢盐、包含药物有效量的式(III)化合物和可药用载体的药物组合物以及通过给患者施用药物有效量的式(III)化合物来治疗患有由PGD2介导的紊乱的患者的方法，所述紊乱包括但不限于变应性疾病(如变应性鼻炎、变应性结膜炎、特应性皮炎、支气管哮喘和食物过敏)、全身性肥大细胞病、伴有全身性肥大细胞激活的紊乱、过敏性休克、支气管缩窄、支气管炎、荨麻疹、湿疹、伴有瘙痒的疾病(如特应性皮炎和荨麻疹)、由于与瘙痒相关的行为(例如搔抓和打)继发产生的疾病(如白内障、视网膜脱离、炎症、感染和睡眠障碍)、炎症、慢性阻塞性肺疾病、缺血再灌注损伤、脑血管意外、慢性类风湿性关节炎、胸膜炎、溃疡性结肠炎等。文档编号C07D239/47GK101287714SQ200680037886公开日2008年10月15日申请日期2006年10月12日优先权日2005年10月13日发明者B·朗之万,D·谢勒,E·奥顿申请人:安万特药物公司