苯并噻唑环丁胺衍生物及其作为组胺-3受体配体的应用的制作方法

专利名称：：苯并噻唑环丁胺衍生物及其作为组胺-3受体配体的应用的制作方法
技术领域：
：本申请涉及苯并p塞唑环丁胺化合物，含该化合物的组合物，制备该化合物的方法，以及用该化合物和组合物治疗病症和障碍的方法。相关技术描述组胺是众所周知的神经元活性调节剂。文献中已报道了至少四类组胺受体，通常称作组胺-1、组胺-2、组胺-3和组胺-4。称作组胺-3受体的一类组胺受体被认为在中枢神经系统的神经传递中起作用。组胺-3(H3)受体最早是在组胺能神经末梢上被药理鉴定(Nature,302:832-837(1983)),它在那里调节中枢神经系统和外周器官中，特别是肺、心血管系统和胃肠道中，神经递质的释放。通常认为H3受体是突触前分布在组胺能神经末梢上，并且还分布在具有其它活性(例如肾上腺能活性、胆碱能活性、血清素能活性和多巴胺能活性)的神经元上。H3受体的存在已由选择性H3受体激动剂和拮抗剂的发展得到证实(Nature,327:117-123(1987);Leurs和Timmerman编"TheHistoryofH3Receptor:aTargetforNewDrugs",Elsevier(1988))。H3受体的活性可以通过施用H3受体配体进^i务饰和调节。该受体可以显示拮抗剂、反向激动剂、激动剂或部分激动剂活性。例如，已经将H3受体与和记忆及认识过程、神经病学过程、心血管功能、血糖调节及其它系统性活性有关的病症和障碍相关联。尽管已有各种各样的显示H3受体调节活性的化合物，但最好是能够提供对于H3受体显示活性并能掺入到适用于治疗方法的药物组合物中的更多的化合物。发明概要本发明涉及苯并噻唑环丁胺，更具体地说，式(I)的苯并噻唑环丁胺书f生物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>(I)或其可药用的盐，酯，酰胺，前药或放射性标记的形式，其中m是0或1;Ri和R2中之一是氢，酰基，酰氧基，链烯基，烷氧基，烷氧烷氧基，烷氧基烷基，烷氧羰基，烷氧亚氨基，烷氧磺酰基，烷基，烷基羰基，烷基磺酰基，炔基，酰胺基，羧基，氰基，环烷基，氟代烷氧基，卣代烷氧基，卣烷基，卣素，羟基，羟烷基，巯基，硝基，烷硫基，-NRARB,(NRARB)羰基，-S02N(R14a)(R14b),N(R14a)S02(R14b)，式丄2-尺6基团或式-L3a-R6a-L3b-R6b基团；Ri和R2中的另一个选自氬，氰基，卣素，烷基，环烷基，氟烷基，烷氧基，烷氧基烷基，氟代烷氧基，烷硫基，-S02N(R14a)(R14b)和画N(R14a)S02(R14b);Rh和R兆各自独立地选自氢，氰基，卣素，烷基，环烷基，氟烷基，烷氧基，烷氧基烷基，氟代烷氧基，烷硫基，-S02N(R14a)(R14b)和陽N(R14a)S〇2(R14b);R4和R5各自独立地选自烷基，氟烷基，羟烷基，烷氧基烷基和环烷基；或者R4和R5与它们连接的氮原子一起形成一个非芳族环；R6选自芳基，杂环基和杂环烷基；R&选自芳基和杂环基；R6b选自芳基和杂环基；L是一个键或亚烷基；L2选自一个键，-O-,亚烷基，-C(=0)-,-S-,-S02N(R14a)-，-N(R14a)S02-，-C(O)N(R14a)-,-N(R14a)C(O)-和-N(R15)-;L3a和L3b各自独立地选自一个键，-O画，亚烷基，-C(=0)-,隱S-，-S02N(R14a)-,-N(R14a)S02-，-C(O)N(R14a)-,-N(R14a)C(O)-和-N(R15)-;Ru)选自氢，氰基，氟，羟基和烷基；R4"和R他在每次出现时均各自独立地选自氢，烷基和环烷基；Ri5选自氬，烷基，酰基，烷氧羰基和(R14a)(R14b)NC(O)-;和RA和RB独立地选自氢，烷基，酰基，卣烷基，烷氧羰基，环烷基和甲酰基。本发明的另一方面涉及含有本发明化合物的药物组合物。这类组合物可以按照本发明的方法施用，通常是作为用于治疗或预防与H3受体活性有关的病症和障碍的治疗方案的一部分。本发明的又一方面涉及选择性调节H3受体活性的方法。该方法可用于治疗或预防与哺乳动物中H3受体调节有关的病症和障碍。更具体地-说，该方法可用于治疗或预防与记忆和i人知过程、神经病学过程、心血管功能及体重有关的病症和障碍的方法。因此，本发明的化合物和组合物可作为治疗或预防H3受体调节的疾病的药物使用。本发明的再一方面涉及可作为放射性配体使用的放射性标记药物组合物。放射性标记形式的式(I)化合物可以以本发明组合物的形式提供，按照本发明的方法施用，通常用于鉴定或诊断与H3受体有关的病症和障碍，例如用于医学成像中。更具体地说，本发明化合物的发射正电子的同位素可用于PET(正电子发射断层成像术)中的医学成像，其中可以测定组胺H3受体的定位和这些受体被配体占据的程度。在这种用途中，本发明化合物具有至少一个选自UC、18F、"O和"N的发射正电子的同位素的原子。本发明化合物还可以摻入用于sPECT成像(单光子发射计算机化断层显像)的同位素，例如1231。还考虑了制备本发明化合物的方法。这些化合物，含这些化合物的组合物，制备化合物的方法，通过施用该化合物治疗或预防病症和障碍的方法，该化合物的放射性标记形式，以及含有该化合物;改射性标记形式的组合物，将在本文中进一步说明。发明详述术语的定义某些术语在本说明书中使用时，是指下面详述的以下定义。这里使用的术语"酰基"是指通过本文定义的羰基与母体分子部分连接的本文定义的烷基。酰基的代表性实例包括，但不限于，乙酰基，l-氧代丙基，2,2-二甲基-1-氧代丙基，1-氧代丁基和l-氧代戊基。这里使用的术语"酰氧基"是指通过一个氧原子与母体分子部分连接的本文定义的酰基。酰氧基的代表性实例包括，但不限于，乙酰氧基、丙酰氧基和异丁酰氧基。本文中使用的术语"链烯基"是指含有2-10个碳，优选2、3、4、5或6个碳，并含有至少一个碳-碳双键的直链或支链烃。链烯基的代表性实例包括，但不限于，乙烯基、2-丙烯基、2-曱基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-曱基-l-庚烯基和3-癸烯基。本文中使用的"烷氧基"一词，是指通过一个氧原子与母体分子连接的本文中定义的烷基。烷氧基的代表性实例包括，但不限于，甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。本文中使用的术语"烷氧烷氧基"是指通过另一个本文中定义的烷氧基与母体分子部分连接的本文中定义的烷氧基。烷氧烷氧基的代表性实例包括，但不限于，叔丁氧甲氧基、2-乙氧乙氧基、2-曱氧乙氧基和甲氧甲氧基。本文中使用的术语"烷氧基烷基"，是指通过一个本文中定义的烷基与母体分子部分连接的本文中定义的烷氧基。烷氧基烷基的代表性实例包括，但不限于，叔丁氧基甲基，2-乙氧基乙基、2-甲氧基乙基和曱氧基甲基。本文中使用的术语"烷氧羰基"是指通过本文中定义的羰基与母体分子部分连接的本文定义的烷氧基。烷氧羰基的代表性实例包括，但不限于，甲氧羰基、乙氧羰基和叔丁氧羰基。本文中使用的术语"烷氧基亚氨基，，，是指通过本文中定义的亚氨基与母体分子部分连接的本文中定义的烷氧基。烷氧基亚氨基的代表性实例包括，但不限于，乙氧基(亚氨基)甲基和曱氧基(亚氨基)甲基。本文中使用的术语"烷氧磺酰基"，是指通过本文中定义的磺酰基与母体分子部分连接的本文中定义的烷氧基。烷氧磺酰基的代表性实例包括，但不限于，甲氧磺酰基、乙氧石黄酰基和丙氧磺酰基。本文中使用的术语"烷基"是指含有l-10个碳原子，优选1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链烃。烷基的代表性实例包括，但不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-曱基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。烷基的各碳原子被氢或选自以下基团的0、1或2个取代基取代酰基，酰氧基，烷氧基，烷氧烷氧基，烷氧基烷基，烷氧羰基，烷氧基亚氨基，烷氧磺酰基，烷基羰基，烷基磺酰基，酰氨基，羧基，氰基，环烷基，氟代烷氧基，甲酰基，卣代烷氧基，面烷基，卣素，羟基，羟烷基，巯基，硝基，氧基，烷硫基，-NRARB，(NRaRb)羰基和(NRaRb)磺酰基。术语"亚烷基"是指由l-10个碳原子的直链或支链烃衍生的二价基团。亚烷基的代表性实例包括，但不限于，-CH2-，-CH(CH3)-，-C(CH3)2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-CH2CH2CH2CH24。-CH2CH(CH3)CH2-。本文中使用的术语"烷氨基"是指通过NH基团与母体分子连接的本文中定义的烷基。烷氨基的代表性实例包括，但不限于，甲氨基、乙氨基、异丙氨基和丁氨基。本文中使用的术语"烷基羰基"是指通过本文中定义的羰基与母体分子连接的本文中定义的烷基。烷基羰基的代表性实例包括，但不限于，甲基羰基、乙基羰基、异丙基羰基、正丙基羰基等。本文中使用的术语"烷基磺酰基"是指通过本文中定义的磺酰基与母体分子部分连接的本文中定义的烷基。烷基磺酰基的代表性实例包括，但不限于，曱磺酰基和乙磺酰基。本文中使用的术语"烷硫基"是指经由硫原子与母体分子部分连接的本文中定义的烷基。烷硫基的代表性实例包括，但不限于，曱硫基、乙石危基、4又丁石克基和己石克基。本文中使用的术语"炔基"是指含有2-10个碳原子，优选2、3、4或5个碳原子，并含有至少一个碳-碳三键的直链或支链烃基。炔基的代表性实例包括，但不限于，乙炔基、l-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基和l-丁炔基。本文中使用的术语"酰氨基"是指通过本文中定义的羰基与母体分子部分连接的氨基、烷氨基或二烷基氨基。酰氨基的代表性实例包括，但不限于，氨基羰基、甲氨基羰基、二曱基氨基羰基和乙基曱氨基羰基。本文中使用的术语"氨基"指-NH2基团。本文中使用的术语"芳基，，指苯基、二环芳基或三环芳基。二环芳基经由包含在该二环芳基内的任何碳原子与母体分子部分连接。二环芳基的代表性实例包括，但不限于，二氢茚基、茚基、萘基、二氩萘基和四氢萘基。三环芳基是例如蒽或菲等三环芳基环系，与环烷基稠合的二环芳基，与环烯基稠合的二环芳基，或与苯基稠合的二环芳基。三环芳基经由包含在该三环芳基内的任何碳原子与母体分子部分连接。三环芳基环的代表性实例包括，但不限于，蒽基、菲基、奠基、二氢蒽基、药基和四氢菲基。本发明的芳基的碳原子被氢取代或任选地被独立选自以下基团的一个或多个取代基取代酰基，酰氧基，链烯基，烷氧基，烷氧烷氧基，烷氧基烷基，烷氧羰基，烷氧亚氨基，烷氧磺酰基，烷基，烷基羰基，烷基磺酰基，炔基，酰氨基，羧基，氰基，环烷基，氟代烷氧基，甲酰基，卣代烷氧基，卣烷基，卣素，羟基，羟烷基，巯基，硝基，烷硫基，-NRARB,(NRARB)羰基，-S02N(R14a)(R14b)和N(R14a)S02(R14b)。在该芳基是苯基的情形，取代基的数目是0、1、2、3、4或5。在该芳基是二环芳基的情形，取代基的数目是O、1、2、3、4、5、6、7、8或9。在该芳基是三环芳基时，取代基的数目是0、1、2、3、4、5、6、7、8或9。本文中使用的术语"芳烷基"是指经由本文中定义的烷基与母体分子部分连接的本文中定义的芳基。芳烷基的代表性实例包括，但不限于，苄基、2-苯乙基和3-苯丙基。本文中使用的术语"羰基"指-C(=0)-基团。本文中使用的术语"羧基"指-C02H基团，它可以以酯基-C02-烷基的形式^f皮保护。本文中使用的术语"氰基"是指经由碳与母体分子部分连接的-CN基团。本文中使用的术语"氰苯基"是指经由苯基与母体分子部分连接的-CN基团，包括但不限于，4-氰苯基，3-氰苯基和2-氰苯基。本文中使用术语"环烷基"是指含3-8个碳原子的饱和环烃。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。本发明的环烷基的各碳原子被选自以下基团的0、1或2个取代基取代本文中酰基，酰氧基，链烯基，烷氧基，烷氧烷氧基，烷氧基烷基，烷氧羰基，烷氧亚氨基，烷氧磺酰基，烷基，烷基羰基，烷基磺酰基，炔基，酰氨基，羧基，氰基，环烷基，氟代烷氧基，甲酰基，卣代烷氧基，卣烷基，卣素，羟基，羟烷基，巯基，硝基，烷硫基，-NRARB,(NRARB)羰基，-S02N(R14a)(R14b)和N(R14a)S〇2(R14b)。本文中使用的术语"环烷基羰基"是指经由本文中定义的羰基与母体分子部分连接的本文中定义的环烷基。环烷基羰基的代表性实例包括，但不限于，环丙基羰基、环戊基羰基、环己基羰基和环庚基羰基。本文中定义的术语"二烷基氨基"是指经由一个氮原子与母体分子部分连接的两个独立的本文中定义的烷基。二烷基氨基的代表性实例包括，但不限于，二甲基氨基、二乙基氨基、乙基甲基氨基和丁基曱基氨基。本文中使用的术语"氟"指-F。本文中使用的术语"氟烷基"是指经由本文中定义的烷基与母体分子部分连接的至少一个本文中定义的氟基。氟烷基的代表性实例包括，但不限于，氟曱基、二氟曱基、三氟甲基、五氟乙基和2,2,2-三氟乙基。本文中使用的术语"氟代烷氧基"是指经由本文中定义的烷氧基与母体分子部分连接的至少一个本文中定义的氟基。氟代烷氧基的代表性实例包括，但不限于，氟代曱氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、五氟乙氧基、七氟丙氧基和2,2,2-三氟乙氧基。本文中使用的术语"曱酰基"指-C(O)H基团。本文中使用的"卣"或"卣素"指C1、Br、I或F。本文中使用的术语"卣代烷氧基"指通过本文中定义的烷氧基与母体分子部分连接的本文中定义的至少一个卣原子。卣代烷氧基的代表性实例包括，但不限于，2-氟乙氧基、三氟曱氧基和五氟乙氧基。本文中使用的术语"卣烷基"是指经由本文中定义的烷基与母体分子部分连接的本文中定义的至少一个卣原子。卣烷基的代表性实例包括，但不限于，氯曱基、2-氟乙基、三氟甲基、五氟乙基和2-氯-3-氟戊基。本文中使用的术语"杂环"指含有至少一个杂原子的芳族或非芳族环形基团。芳族杂环的实例是例如下面进一步定义的杂芳基。非芳族杂环是含至少一个杂原子的非芳族环形基团；非芳族杂环基团或非芳族杂环的实例在下面进一步定义。杂环经由一个碳原子与母体分子部分连接，或者是，在包含有连接空位的二价氮原子的杂环的情形，该杂环可以通过氮原子与母体分子部分连接。另外，杂环可以以互变异构体的形式存在。本文中定义的杂芳基指含有一个或多个独立选自氮、氧或硫的杂原子的芳族环，或其互变异构体。这类环可以如本文中进一步说明的是单环或双环。杂芳基环经由碳或氮原子与母体分子部位，或与L2、L^或L化连接，其中L2、L3a或L兆如式(I)中的定义。本文中使用的术语"单环杂芳基"或"5-或6元杂芳基环"，指含有独立选自氮、氧或石危的1、2、3或4个杂原子的5或6元芳;^环，或其互变异构体。这些环的实例包括，但不限于，其中一个碳被一个O或S原子替代的环；1、2或3个N原子以合适的方式排列形成芳族环；环中的两个碳原子被一个O或S原子和一个N原子替代的环。这些环可以包括，但不限于，其中l-4个环碳原子被氮原子替代的6元芳族环，环中含有一个硫、氧或氮原子的5元环；含1-4个氮原子的5元环；以及含一个氧或硫和1-3个氮原子的5元环。5至6元杂芳基环的代表性实例包括，但不限于，呋喃基、咪唑基、异哺唑基、异噻唑基、哺唑基、p比漆基、口比峻基、哒漆基、口比咬基、嘧咬基、p比咯基、四唑基、漆二唑基、噻二唑酮基、噻二嗪酮基、哺二唑基、噶二唑酮基、嚙二溱酮基、噻唑基、噻吩基、三。秦基、三唑基、峻，秦酮基、吡啶酮基和嘧啶酮基。本文中使用的术语"双环杂芳基"或"8-12元环杂芳基环"，是指含至少3个双4建的8、9、10、11或12元X^环芳》矣环，其中的环原子包括一个或多个独立选自氧、硫和氮的杂原子。双环杂芳基环的代表性实例包括吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、口引咮基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并哺唑基、苯并异噻唑基、苯并异嚙唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞溱基、蝶啶基、噤呤基、萘啶基、噌啉基、噻吩并[2,3-d]咪唑基、1,5-二氢苯并[b][l，4]二氮杂革-2-酮基和吡咯并嘧啶基。本发明的杂芳基，无论是单环或双环，均可被氲取代，或者任选地被独立选自以下基团的一个或多个取代基取代酰基，酰氧基，链烯基，烷氧基，烷氧烷氧基，烷氧基烷基，烷氧羰基，烷氧亚氨基，烷氧磺酰基，烷基，烷基羰基，烷基磺酰基，炔基，酰氨基，羧基，氰基，环烷基，氟代烷氧基，甲酰基，卣代烷氧基，卣烷基，卣素，羟基，羟烷基，巯基，硝基，氧基，烷硫基，-NRARB，(NRARs)羰基，-S02N(R14a)(R14b)和N(R14a)S02(R14b)。单环杂芳基或者5或6元杂芳基环被0、1、2、3、4或5个取代基取代。双环杂芳基或者8-12元双环杂芳基环被0、1、2、3、4、5、6、7、8或9个取代基取代。本发明的杂芳基可以以互变异构体形式存在。本文中使用的术语"非芳族杂环"指4-12元的单环或双环，其中含有至少一个饱和的石友原子，还含有独立选自氮、氧和石危的1、2、3、4、或5个杂原子。4元或5元环可以有0或1个双4建。6元环可以有0、1或2个双4建。7或8元环可以有0、1、2或3个双4建。本发明的非芳族杂环基可以通过碳原子或氮原子连接。该非芳族杂环基可以以互变异构形式存在。含氮杂环的代表性实例包括，但不限于，氮杂环庚基、氮杂环丁基、氮杂环丙基、氮杂环辛基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、二氳噻唑基、二氩吡啶基和硫吗啉基。不含氮的非芳族杂环的代表性实例包括，但不限于，二嚙烷基、二噻烷基、四氢呋喃基、二氳吡喃基、四氢吡喃基和[1,3]二氧杂环戊烷基。本发明的非芳族杂环被氢取代，或任选地被独立选自以下基团的0、1、2、3、4、5、6、7、8或9个取代基取代酰基，酰氧基，4连烯基，烷氧基，烷氧烷氧基，烷氧基烷基，烷氧羰基，烷氧亚氨基，烷氧磺酰基，烷基，烷基羰基，烷基磺酰基，炔基，酰氨基，羧基，氰基，环烷基，氟代烷氧基，甲酰基，卣代烷氧基，卣烷基，囟素，羟基，羟烷基，巯基，硝基，氧基，烷硫基，-NRARB,(NRARB)羰基，-S〇2N(R14a)(R14b)和N(R14a)S02(R14b)。杂环化合物的其它实例包括，但不限于，异p引咮啉-l,3-二酮，(z)-111-苯并[6][1,4]二氮杂革-5(4H)-酮,嘧啶-2，4(1H,3H)-二酮,苯并[d]蓉唑-2(3H)-酮,p比啶隱4(lH)-酮,咪唑烷-2-酮,1H-咪唑-2(3H)-酉同，哒漆陽3(2H)陽酮，四氬嘧啶-2(1H)画酮和1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮。本文中使用的"杂环烷基"一词是指通过本文中定义的烷基与母体分子部分连接的本文中定义的杂环基团。杂环烷基的代表性实例包括，但不限于，2-噻吩甲基、2-噻吩乙基、2-呋喃乙基和2-呋喃甲基。本文中使用的术语"羟基"指-OH基团。本文中使用的术语"烃烷基"，指通过本文中定义的烷基与母体分子部分连接的至少一个本文中定义的羟基。羟烷基的代表性实例包括，但不限于，羟甲基、2-羟乙基、2-曱基-2-羟乙基、3-羟丙基、2,3-二羟基戊基和2-乙基-4-羟庚基。术语"羟基保护基团"是指保护羟基在合成期间不发生不良反应的一种取代基。羟基保护基团的实例包括，但不限于，甲氧基曱基、千氧基甲基、2-曱氧乙氧基甲基、2-(三曱基甲硅烷基)乙氧基曱基、苄基、三苯基曱基、2,2,2-三氯乙基、叔丁基、三曱基甲硅烷基、叔丁基二曱基曱硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、亚甲基缩醛、丙酮缩亚苄基二醇、环形原酸酯、甲氧基亚甲基、环形碳酸酯和环形硼酸酯。羟基保护基通过含羟基的化合物与碱(例如三乙胺)及一种试剂反应连接到羟基上，该试剂选自烷基面化物、三氟曱磺酸烷基酯、三烷基曱硅烷基卣化物、三烷基甲硅烷基三氟曱磺酸酯、芳基二烷基曱硅烷基三氟甲磺酸酯、或氯甲酸烷基酯、CH2I2或一种二卣硼酸酯，例如碘甲烷，千基碘，三乙基曱硅烷基三氟甲磺酸酯，乙酰氯，节基氯或碳酸二甲酯。保护基也可以通过含羟基的化合物与酸和一种烷基缩醛反应而连接到羟基上。本文中定义的术语"亚氨基"指-C(=NH)-基团。本文中使用的术语"巯基，，指-SH基团。本文中使用的术语"(NRaRb)烷基"是指通过本文中定义的烷基与母体分子部分連接的-NRaRb基団。RA和Rs独立地选自氢、烷基、酰基、环烷基和甲酰基。(NRaRb)烷基的代表性实例包括，但不限于，2-(甲氨基)乙基、2-(二曱基氨基)乙基、2-(氨基)乙基、2-(乙基曱氨基)乙基等。本文中使用的术语"N(RaRb)羰基"是指经由本文中定义的羰基与母体分子部分连接的本文中定义的-NRARB基团。(NRARB)羰基的代表性实例包括，但不限于，氨基羰基、(曱氨基)羰基、(二曱基氨基)羰基、(乙基甲氨基)羰基等。本文中使用的术语"(NRaRb)磺酰基"是指经由本文中定义的磺酰基与母体分子部分连接的本文中定义的-nrarb基团。(NRaRb)磺酰基的代表性实例包括，但不限于，氨基磺酰基、(甲氨基)磺酰基、(二曱基氨基)磺酰基和(乙基曱氨基)磺酰基。本文中使用的术语"-N(R14a)S02(R14b)",是指一个与母体部分连接的氨基又进一步与本文中定义的一个RMa基团及一个与本文中定义的(Ri4b)基团连接的S02基团连接。-N(R14a)S02(R14b)的代表性实例包括，但不限于，N-曱基甲磺酰胺。本文中使用的术语"-S02N(R14a)(R14b)"是指一个与S02基团连接的N(R14a)(R他)基团，它经由该磺酰基连接到母体部分上。-S02N(R14a)(R14b)的代表性实例包括，但不限于，(二曱基氨基)磺酰基和N-环己基-N-曱磺酰基。本文中使用的术语"硝基"指-N02基团。本文中使用的术语"氮保护基团"指用来在合成期间保护氮原子不发生不良反应的那些基团。氮保护基团包括氨基甲酸酯、酰胺、N-千基衍生物和亚胺衍生物。优选的氮保护基团是乙酰基、苯曱酰、,基、千氧羰基(Cbz)、曱酰基、苯磺酰基、新戊酰基、叔丁氧羰基(Boc)、叔丁基缩醛、三氟乙酰基和三苯基曱基。氮保护基团通过含氨基的化合物与碱(例如三乙胺)及一种试剂反应连接到伯氨基或仲氨基上，该试剂选自烷基面化物、三氟曱磺酸烷基酯、二烷基酸酐(例如(烷基-O-CK))2〇代表的烷基酸酐)、二芳基酸酐(例如(芳基-00=0)20)、酰基卣、氯甲酸烷基酯、烷基磺酰卤、芳基磺酰卤或卤-CON(烷基)2,例如乙酰氯、苯甲酰氯、千基溴千氧羰基氯、曱酰氟、苯磺酰氯、新戊酰氯、(叔丁基-O-C-O)2o、三氟乙酸酐和三苯基曱基氯。本文中使用的术语"氧基"指(=0)。本文中使用的术语"磺酰基"指-S(O)2-基团。本文中使用的术语"拮抗剂"包括和描述了只是阻止受体被H3受体激动剂(如组胺)活化的化合物，也包括称作"反向激动剂"的化合物。反向激动剂是不仅阻止受体被H3受体激动剂(例如组胺)活化，而且还抑制H3受体固有活性的化合物。本文中使用的术语"放射性标记物"指一种本发明化合物，其中至少一种原子是放射性原子或放射性同位素，该放射性原子或同位素自发地发射Y射线或高能粒子，例如a粒子或(3粒子，或正电子。这种放射性原子的实例包括，但不限于，力(氚)、14C、nC、150、18F、35S、123I和125I。本发明的化合物本发明化合物可具有发明概要中描述的化学式(I)。在式(I)化合物中，m是0或1。优选m为0。L是一个键或亚烷基。L优选是一个键。式(I)化合物中Ri和R2中的一个是氢、酰基、酰氧基、链烯基、烷氧基、烷氧烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷氧亚氨基、烷氧磺酰基、烷基、烷基羰基、烷磺酰基、炔基、酰氨基、羧基、氰基、环烷基、氟代烷氧基、卣代烷氧基、卣烷基、卣素、羟基、羟烷基、巯基、硝基、烷硫基、-NRARB、(NRaRb)羰基、-N(Ra)烷磺酰基、(NR14aR14b)磺酰基，或是式-L2-R6或-L3a-R6a-Lgb-R6b基团。R!或R2代表的另一基团是氬、氰基、囟素、烷基、环烷基、氟烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氟代烷氧基、烷硫基、S〇2N(R14a)(R14b)或N(R14a)S02(R14b),其中Rwa和R他各自独立地是氬、烷基或环烷基，更优选是氢或烷基，特别是曱基。当R!或R2不是-L2-R6或-L3a-R6a-L3b-R6b时，优选的基团是氲。优选R4是"U-R6或-L3a-R6a-L3b-R6b和R2是氲、氰基、卣素、烷基、环烷基、氟烷基、烷氧基、烷氧基烷基和氟代烷氧基。更优选R!是-L2-R6。L2选自一个键，-O画，亚烷基，-C(K))-。-S隱，-S02N(R14a)-,陽N(R14a)S02-，-C(O)N(R14a)-,-N(R14a)C(O)-和-N(R15)-。优选L2是一个键。优选Rs是一个杂环基。对于R6,合适的杂环基的实例包括，但不限于，呋喃基、咪唑基、异嚅唑基、异噻唑基、-恶唑基、吡嗪基、吡唑基、p达。秦基、p比咬基、嘧。定基、p比咯基、四唑基、p塞二唑基、p塞二唑酮基、噻二溱酮基、哺二唑基、嗜二唑酮基、-恶二嗪酮基、噻唑基、噻吩基、三。秦基、三唑基、哒。秦酮基、吡啶酮基、嘧啶酮基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并嗜唑基、苯并异噻唑基、苯并异嗜唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞療基、蝶啶基、嘌呤基、萘啶基、噌啉基、噻吩并[2,3-d]咪唑基、1,5-二氢苯并[b][l,4]二氮杂萆-2-酮基、吡咯并嘧啶基、氮杂环庚基、氮杂环丁基、氮杂环丙基、氮杂环辛基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、二氢噻唑基、二氢吡啶基、硫吗啉基、二喁烷基、二噻烷基、四氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基和[1,3]二氧杂环戊烷基。对于R6，优选的杂环基是吡唑基、嘧啶基、嘧咬酮基、p比咬基、哒。秦酮基和喹啉基，其中各环均被选自甲氧基和曱基的0、1或2个取代基取代。L3a和L3b各自独立地选自一个键，-O-,亚烷基，-C(=0)-，-S-，-S02N(R14a)-,-N(R14a)S02-，-C(O)N(R14a)画，-N(R14a)C(O)-和-N(R!5)-。优选L3a是一个键。L3b也优选是一个键。R&处的优选的芳基是氰基苯基。优选R&是一个杂环基。对于Rs,合适的杂环基的实例包括，但不限于，吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧咬基、p比咯基、峻漆酮基、吡啶酮基、嘧咬酮基、吡咯烷基、吡咯啉基和喹啉基。对于R6a,更优选的杂环基是吡唑基、嘧啶基、嘧啶酮基、吡啶基、哒。秦酮基和喹啉基，其中各环均被选自甲氧基和甲基的0、1或2个取代基取代。R6b处的优选的芳基是氰苯基。优选R6b是一个杂环基。对于R6b,合适的杂环基的实例包括，但不限于，呋喃基、咪唑基、异嚅唑基、异p塞唑基、喝哇基、p比漆基、吡唑基、哒漆基、吡咬基、嘧咬基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、噻二唑酮基、噻二。秦酮基、哺二唑基、嚅二唑酮基、哺二溱酮基、噻唑基、噻吩基、三。秦基、三唑基、哒溱酮基、吡啶酮基、嘧啶酮基、吲咮基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并嗜唑基、苯并异噻唑基、苯并异嚅唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、萘啶基、噌啉基、噻吩并[2,3-d]咪唑基、吡咯并嘧啶基、氮杂环庚基、氮杂环丁基、氮杂环丙基、氮杂环辛基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、二氢噻唑基、二氢吡啶基、硫吗啉基、二嗜烷基、二噻烷基、四氬呋喃基、二氬吡喃基、四氢吡喃基和[1,3]二氧杂环戊烷基。对于R6b，更优选的杂环基是吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、。达。秦酮基、吡啶酮基、嘧啶酮基、吡咯烷基、p比咯啉基和查啉基，其中各环均被选自甲氧基和甲基的0、1或2个取代基取代。Rh和R兆各自独立地是氢、氰基、卣素、烷基、环烷基、氟烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氟代烷氧基、烷硫基、-S02N(R14a)(R14b)或-N(R14a)S02(R14b)。R3a和R3b都优选是氲。在一项实施方案中，R4和Rs各自独立地是烷基、氟烷基、羟烷基、烷氧基烷基或环烷基。在此实施方案中，R4和R5优选是烷基或羟烷基，特别是曱基、乙基、丙基和羟乙基。对于R4和R5，所选择的基团不需要相同。或者是，R4和R5与它们连接的氮原子合起来形成一个非芳族环。该非芳族环可以是任何含氮的非芳族环。适合其中R4和R5合起来形成一个环的该实施方案的非芳族环的实例包括，但不限于，具有以下化学式的非芳族环(c)Q!是O,S,-N(R20)-或C;Q2是-N(R2q)-或C;Q3是N或C;R2o选自氲，烷基和烷基羰基；pi和p2各自独立地是1、2或3;q1、q2、q3、q4和q5各自独立地是0、1或2;和r1、一和1"3各自独立地是1或2;其中环上的各碳原子均被氲或被0、1或2个取代基取代，这些取代基在每次出现时均独立地选自下述基团羟基、氟、烷基、羟烷基、氟烷基、环烷基、氰基、氟代烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基、卣烷基和-N(R21a)(R21b),其中R^和R^b各自独立地选自氢、烷基和烷基羰基。优选的形成R4和R5的环的基团具有化学式(a)或(b)。更具体地说，R4和R5与它们连接的氮原子一起形成氮杂环庚基、氮杂环丁基、氮杂环丙基、氮杂环辛基、吗啉基、哌。秦基、哌啶基、吡咯烷基、吡咯啉基和六氬吡咯并[3,4-b]吡咯基，其中各基团均被选自烷基、羟烷基、羟基、氟和氟烷基的0、1或2个取代基取代。优选的式(a)的环是哌啶、吡咯烷、4-氟哌啶、4-羟基哌啶、2-曱基哌啶、(2R)-甲基吡咯烷环和(2S)-甲基吡咯烷环。一种优选的式(b)的环是Q2是-N(R加)-;其中q1、q2、q3和q4均为1，R加是氲或烷基。在另一实施方案中，q!是O,q2是2，q3和q4均为l。本发明的另一实施方案是式(II)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>其中R1、R2、R3a、R3b、R4和Rs如对式(I)化合物所述。在一项实施方案中，R!是-L2-R6，R2是氢，R3a和R3b都是氢，R4和R5合起来形成一个非芳族环。在另一实施方案中，R^是氢，R2是-LrR6，R3a和R兆都是氲，R4和R5合起来形成一个非芳族环。本发明的另一实施方案是式(III)化合物其中Ri、R2、R3a、R3b、R4和R5如对式(I)化合物所述。在一项实施方案中，R!是丄2-R6,R2是氬，R3a和R化都是氢，114和115合起来形成一个非芳族环。在另一实施方案中，Ri是氬，R2是-L2-Rs,R3a和R3b都是氢，R4和R5合起来形成一个非芳族环。式(I)化合物中每个位置的合适基团，例如，R"R2、R3a、R3b、R4和Rs,以及由m表示的整数，在所有实施方案中，均能与该化合物其它位置上的取代无关地;故确定。设想由一个变量表示的优选的基团，例如1^是丄2116(其中L2是对Ri定义的基团，R6是杂环基)，可以结合到具有另一变量的优选基团的式(I)化合物中，例如其中R4和R5是先前对R4和R5所述的式(d)基团的式(I)化合物。考虑作为本发明的一部分的一项实施方案包括，但不限于，下述的式(I)化合物，其中m是O,L是一个键，L2是一个键、-O-、亚烷基、-C(=0)-、-S-、-S〇2N(R14a)-、-N(R14a)S02-、-C(O)N(R14a)-、-N(R14a)C(O)-或-N(Ri5)-,其中R14a、Rwb和R丄5如先前对式(I)化合物的定义，R6是杂环基。考虑作为本发明的一部分的一项实施方案包括，但不限于，其中m是O,L是一个键、R6是杂环的式(I)化合物。考虑作为本发明一部分的一项实施方案包括，但不限于，下述式(I)化合物，其中m是O,L2是一个键、-O-、亚烷基、-C(=0)-、-S-、-S〇2N(R14a)画、-N(R14a)S〇2-、-C(O)N(R14a)C(O)-或-N(R15)匿，其中R^、Rwb和R!5如同先前对式(I)化合物的定义，Rs是杂环基，R4和R5合起来形成一个如先前对R4和R5所描述的结构式(a)、(b)或(c)的非芳族环。考虑作为本发明的一部分的另一具体实施方案包括，但不限于，这样的式(I)化合物，其中m是O,L2是一个键，Rs是杂环基，R4和Rs合起来形成一个如先前对R4和R5所述的结构(a)、(b)或(c)的非芳族环。考虑作为本发明的一部分的另一具体实施方案包括，但不限于，这样的式(I)化合物，其中m是O,L是一个键，R6是杂环基，R4和Rs合起来形成一个如先前对R4和R5所述的结构(a)、(c)或(d)的非芳族环。优选化合物的另一实施方案是这样的式(I)化合物，其中R!或R2是L2R6，L2是一个键，R6具有式(e)结构o:e)其中Rw和Rn各自独立地选自氲、烷基、卣烷基、环烷基、烷氧基烷基、芳基和杂芳基；或者Rw和Rn与它们所连接的碳原子一起形成一个3-7元环；V是l、2、3、4、5或6,所有其它的变量均与对式(I)化合物的定义相同。考虑作为本发明的一部分的具体实施方案还包括，但不限于，所限定的式(I)化合物，例如反-2-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]环丁基}-6-嘧啶-5-基-1,3-苯并瘗峻；反陽6画(2,6-二甲基吡啶-3-基)-2陽{3國[(2R)-2-曱基吡咯烷-l-基]环丁基}-1,3-苯并噻唑；反-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-{3匿[(2R)-2-曱基吡咯烷-l-基]环丁基}-1,3-苯并噻唑；反-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-2-{3隱[(2R)-2-曱基吡咯烷-1-基]环丁基}-1，3-笨并噻唑；反-2-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]环丁基}-6-吡啶-4-基-1,3-苯并噻反-6画(6-曱氧基吡啶-3-基)-2-{3-[(2R)-2-曱基吡咯烷-l-基]环丁基}-1,3-苯并噻唑；反-2-{3-[(2R)-2-曱基吡咯烷-1-基]环丁基}-6-吡啶-3-基-1,3-苯并噻口坐.反_3-(2-{3-[(2R)-2-曱基吡咯烷-1-基]环丁基}-1,3-苯并噻唑-6-基)唾啉；反_6-(6-氟吡啶-3-基)-2-{3-[(2R)-2-曱基吡咯烷-1-基]环丁基}-1,3-苯并p塞哇；反_4-(2-{3-[(2R)-2-曱基吡咯烷-1-基]环丁基}-1,3-苯并。塞唑-6-基)苯曱腈；反-2-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]环丁基}-6-嘧啶-5-基-1,3-苯并參p坐.反-6-(2,4-二曱氧基嘧啶-5-基)画2國{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]环丁基卜l,3-苯并噻唑；反隱6画(2,6-二曱基吡啶-3-基)-2-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]环丁基卜l,3-苯并噻唑；反-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)陽2陽{3-[(2S)-2-曱基吡咯烷-1-基]环丁基卜l,3-苯并噻唑；反_6-(6-曱氧基吡啶-3-基)-2-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]环丁基}-1,3-苯并噻唑；反画3-(2-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]环丁基}-1,3-苯并噻唑-6-基)会淋；顺-2-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]环丁基}-6-嘧啶-5-基-1,3-苯并噻峻.顺-6-(2，6-二甲基吡啶-3-基)-2陽{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]环丁基}-1,3-苯并噻唑；顺-2-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]环丁基}-6-嘧啶-5-基-1,3-苯并噻哇；顺_6-(2,4-二曱氧基嘧啶-5-基)邻陽[(2S)-2-曱基吡咯烷-1-基]环丁基}-1,3-苯并噻唑；顺-6-(2,6-二甲基吡啶-3-基)-2陽{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]环丁基}-1,3-苯并噻唑；反-2-(2-{3-[(2R)-2-曱基吡咯烷-1-基]环丁基}-1,3-苯并噻唑-6-基)喊口秦-3(2H)-酮；反扁6-曱基-2-(2-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]环丁基}-1,3-苯并噻哇-6-基)哒。秦-3(2H)-酮；反一5-甲基誦l陽(2-{3腸[(2R)-2-曱基吡咯烷-1-基]环丁基}-1,3-苯并噻唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮;反_3-甲基_1_(2-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]环丁基}-1,3-苯并噻哇-6-基)吡啶-2(1H)-酮；反-2-(2-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]环丁基}-1,3-苯并噻唑-6-基)哒噪-3(2H)-酮;反曙6-甲基-2-(2-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]环丁基}-1,3-苯并噻哇-6-基)哒。秦-3(2H)-酮；反一5-曱基-1-(2-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]环丁基}-1,3-苯并噻哇-6-基)吡啶-2(1H)-酮；反_3-曱基-1-(2-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]环丁基}-1,3-苯并噻唑画6-基)吡^定-2(1H)-酮；顺-6-嘧啶-5-基2-(3-吡咯烷-l-基环丁基)-1,3-苯并噻唑；顺-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-2-(3-吡咯烷-l-基环丁基)-1,3-苯并噻顺-2-(3-哌啶-l-基环丁基)-6-嘧啶-5-基-1,3-苯并噻唑；顺_6-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-2-(3-哌啶-l-基环丁基)-1,3-苯并噻唑;顺-2-(3-氮杂环庚烷-l-基环丁基)-6-嘧啶-5-基-1,3-苯并噻唑；顺-2-(3-吗啉-4-基环丁基)-6-嘧啶-5-基-l,3-苯并噻唑；顺-{(2S)陽1-[3-(6-嘧啶-5-基-l,3-苯并噻唑-2-基)环丁基]p比咯烷-2-基)甲醇；顺-((2S)-1隱{3-[6-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-1,3-苯并噻唑-2-基]环丁基}吡咯烷-2-基)曱醇；顺-2-{3-[(3aR,6aR)-六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基]环丁基}-6-嘧啶-5-基-l,3-苯并噻唑；顺-2-(3-[(3aR,6aR)-六氲吡咯并[3,4-b]p比咯-5(1H)-基]环丁基}-6-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-1,3-苯并噻唑;顺-2-{3-[(2R)-2-曱基哌啶-l-基]环丁基)-6-嘧啶-5-基-l,3-苯并噻唑；顺-N-异丙基-N-甲基-N-[3-(6-嘧啶-5-基-l,3-苯并噻唑-2-基)环丁基]胺；顺-{1-[3-(6-嘧啶-5-基-1,3-苯并噻唑-2-基)环丁基]哌啶-4-基}甲醇；反_{1_[3-(6-嘧啶-5-基-1,3-苯并噻唑-2-基)环丁基]哌啶-4-基}甲醇；反-2-(3-哌啶-l-基环丁基)-6-嘧啶-5-基-1,3-苯并噻唑；反-6-(2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(3-哌啶-l-基环丁基)-1,3-苯并噻p坐.反_6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-(3-哌啶-l-基环丁基)-1,3-苯并噻唑；反-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-2-(3-哌啶-l-基环丁基)-1,3-苯并噻唑；反-2-[2-(3-旅咬-l-基环丁基)-1,3-苯并噻唑-6-基]哒溱-3(2H)-酮；顺-2-[2-(3-哌啶-l-基环丁基)-1,3-苯并噻唑-6-基]哒嗪-3(2H)-酮；反_6-曱基-2-[2-(3-哌啶-l-基环丁基)-1,3-苯并噻唑-6-基]哒嗪-3(2H)-酮；反—3-曱基-l-[2-(3-哌啶-l-基环丁基)-l,3-苯并噻唑-6-基]p比啶-2(1H)-酮；反—6画(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-2-(3-哌啶-l-基环丁基)-1,3-苯并噻p坐，反-N-异丙基—N-曱基—N-[3-(6-嘧啶-5-基-l,3-苯并噻唑-2-基)环丁基]胺；反-N-异丙基-N-(3-[6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1,3-苯并噻唑-2-基]环丁基)-N-甲胺；反^-异丙基^-{3-[6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1,3-苯并噻唑-2-基]环丁基卜N-曱胺；反^-异丙基-^{3-[6-(2-曱氧基吡啶-3-基)-1,3-苯并噻唑-2-基]环丁基}—N-曱胺；反_^{3-[6-(2,6-二甲基吡啶-3-基)-1,3-苯并噻唑-2-基]环丁基}-:^-异丙基-N-曱胺；反-2-(2-{3-[异丙基(曱基)氨基]环丁基-l,3-苯并噻唑-6-基)哒嗪-3(2H)画酮;反-2-(2-{3-[异丙基(曱基)氨基]环丁基-1,3-苯并噻唑-6-基)-6-甲基哒嗪-3(2H)陽酮;反-l-(2-{3-[异丙基(甲基)氨基]环丁基-l，3-苯并噻唑-6-基)-3-甲基吡啶-2(1H)-酮；反小(2-{3-[异丙基(曱基)氨基]环丁基-l,3-苯并噻唑-6-基)-5-甲基吡口定-2(1H)隱酮；反-2-(3-氮杂环丁-]-基环丁基)-6-嘧啶-5-基-1,3-苯并噻唑；反-6-嘧咬-5-基-2-(3-吡咯烷-l-基环丁基)-1,3-苯并噻唑；反-6-(2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(3-吡咯烷-l-基环丁基)-1,3-苯并p塞唑；反_6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-2-(3-吡咯烷-l-基环丁基)-1,3-苯并噻峻；反-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-(3-吡咯烷-l-基环丁基)-1,3-苯并噻唑；反_6-(6-曱氧基吡啶-3-基)-2-(3-吡咯烷-l-基环丁基)-1,3-苯并瘗峻；反_2-[2-(3-吡咯烷-l-基环丁基)-1,3-苯并噻唑-6-基]哒。秦-3(2H)-酮；反_6-曱基-2-[2-(3-吡咯烷-l-基环丁基)-1,3-苯并噻唑-6-基]哒。秦-3(2H)-酮；反_5-甲基-1-[2-(3-吡咯烷-l-基环丁基)-1,3-苯并噻唑-6-基]他啶-2(m)-酮；反_3-甲基-1-[2-(3-吡咯烷-l-基环丁基)-1,3-苯并瘗唑-6-基]处啶-2(1H)-酮；反-2-(3-氮杂环庚烷-l-基环丁基)-6-嘧啶-5-基-l,3-苯并噻唑；反_2-(3-吗啉-4-基环丁基)-6-嘧啶-5-基-1,3-苯并噻唑；反-2-{3-[(2S)-2-(氟甲基)吡咯烷-1-基]环丁基}-6-嘧啶-5-基-1,3-苯并噻唑；反-{(2S)-1-[3-(6-嘧啶-5-基-l,3-苯并p塞唑-2-基)环丁基]吡咯烷-2-基}甲醇；反((2S)-1-{3-[6-(2,6-二曱基吡啶-3-基)-1,3-苯并噻唑-2-基]环丁基}吡咯烷-2-基}曱醇；反-2-[3-(2-曱基哌啶-l-基)环丁基]-6-嘧啶-5-基-l,3-苯并瘗唑；反-2-(3-六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1^1)-基环丁基)-6-嘧啶-5-基-1,3-苯并p塞哇；反-2-[3-(4-氟哌啶-l-基)环丁基]-6-嘧啶-5-基-l,3-苯并噻唑；反邻-(4-氟哌啶-l-基)环丁基]-6-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-1,3-苯并口塞唑；反-6-(2,6-二曱基吡啶-3-基)-2-[3-(4-氟哌啶-l-基)环丁基]-l,3陽苯并噻唑；反-(3R)-1-[3-(6-嘧啶-5-基-l，3-苯并噻唑-2-基)环丁基]哌啶-3-醇；反-^乙基-^丙基"^-[3-(6-嘧咬-5-基-l,3-苯并p塞唑-2-基)环丁基]胺；反-二乙基-[3-(6-嘧啶-5-基-l,3-苯并噻唑-2-基)环丁基]胺；反-二乙基-{3-[6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯并噻唑-2-基]环丁基}胺；反-{3-[6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯并噻唑-2-基]环丁基}曱基丙胺；反-{3-[6-(2，6-二甲基吡啶-3-基)苯并噻唑-2-基]环丁基}甲基丙胺；反-甲基-{3-[6-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)苯并噻唑-2-基]环丁基)丙胺；反_2_(乙基_{3-[6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯并噻唑-2-基]环丁基}氨基)乙醇；反_2-({3-[6-(2,6-二甲基吡啶-3-基)苯并噻唑-2-基]环丁基}乙基氨基)乙醇；6-嘧啶-5-基-2-(3-吡咯烷-l-基甲基环丁基)苯并噻唑；反陽5-(2,6-二甲基吡啶-3-基)邻隱(2-甲基吡咯烷-l-基)环丁基]苯并p塞哇；反-5-(2,4-二曱氧基嘧啶-5-基)-2-[3-(2-甲基吡咯烷-l-基)环丁基]苯并P塞峻；反曙6-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-2陽[3-(2-甲基吡咯烷-l-基)环丁基]苯并噻唑；反陽2-[3-(4-氟哌啶-l-基)环丁基]-6-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)苯并p塞唑；反-2隱(3-氮杂环丁-l-基环丁基)-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1,3隱苯并p塞唑；反-2-(3-氮杂环丁-l-基环丁基)-6-(2,6-二甲基吡啶-3-基)-1，3-苯并噻唑；反-2-(3-氮杂环丁-l-基环丁基)-6-(l-甲基-m-吡唑-4-基)-1,3画苯并p塞唑；反-2-(3-氮杂环庚-l-基环丁基)-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1,3-苯并p塞唑；反-2陽(3-氮杂环庚-1-基环丁基)-6-(2,6-二曱基吡啶-3-基)-U-苯并噻唑；反國2國(3-氮杂环庚-l-基环丁基)-6-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)誦l,3-苯并塞唑；顺-N-P-(3-哌啶-l-基环丁基)苯并噻唑-6-基]乙酰胺；顺-2-氯-^[2-(3-哌啶-l-基环丁基)苯并噻唑-6-基]乙酰胺；顺-N-[2-(3-哌啶-l-基环丁基)苯并噻唑-6-基]丙酰胺；顺^-[2-(3-哌啶-l-基环丁基)苯并噻唑-6-基]异丁酰胺；顺-环丙烷羧酸[2-(3-哌啶-l-基环丁基)苯并噻唑-6-基]酰胺；顺-环丁烷羧酸[2-(3-哌啶-l-基环丁基)苯并噻唑-6-基]酰胺；顺-环戊烷羧酸[2-(3-哌啶-l-基环丁基)苯并噻唑-6-基]酰胺；顺-环己烷羧酸[2-(3-哌啶-l-基环丁基)苯并噻唑-6-基]酰胺；顺一呋喃_2-羧酸[2-(3-哌啶-l-基环丁基)苯并噻唑-6-基]酰胺；顺-4-氰基-N-[2-(3-哌啶-l-基环丁基)苯并噻唑-6-基]苯曱酰胺；顺_4-氰基-^[2-(3-哌啶-l-基环丁基)苯并噻唑-6-基]苯磺酰胺；顺_噻吩_2-磺酸-[2-(3-哌啶-l-基环丁基)苯并噻唑-6-基]酰胺；顺-瘗吩_2-羧酸[2-(3-哌啶-l-基环丁基)苯并噻唑-6-基]酰胺；顺_[2_(3-哌啶-l-基环丁基)苯并噻唑-6-基]氨基甲酸异丁酯；顺_吗啉_4-羧酸-[2-(3-哌啶-l-基环丁基)苯并噻唑-6-基]酰胺；顺_吡。秦_2-羧酸[2-(3-哌啶-l-基环丁基)苯并噻唑-6-基]酰胺；顺-N-[2-(3-哌啶-l-基环丁基)苯并噻唑-6-基]-2-噻吩-3-基乙酰胺；顺^-[2-(3-哌啶-l-基环丁基)苯并噻唑-6-基]-3-噻吩-2-基丙酰胺；顺-3-呋喃-2-基-N-[2-(3-哌啶-l-基环丁基)苯并瘗唑-6-基]丙酰胺；顺-嘧啶-5-羧酸[2-(3-哌啶-l-基环丁基)苯并噻唑-6-基]酰胺；反-4-氰基-N-[2-(3-哌啶-l-基环丁基)苯并噻唑-6-基]苯甲酰胺反_,[2-(3-哌啶-l-基环丁基)苯并瘗唑-6-基]丙酰胺；反—N-[2—(3-哌啶-l-基环丁基)苯并噻唑-6-基]异丁酰胺；反-[2-(3-哌啶-l-基环丁基)苯并噻唑-6-基]氨基甲酸异丁酯；反-环丙烷羧酸[2-(3-哌啶-l-基环丁基)苯并噻唑-6-基]酰胺；反-环丁烷羧酸[2-(3-哌啶-l-基环丁基)苯并噻唑-6-基]酰胺；反-环戊烷羧酸P-(3-哌啶-l-基环丁基)苯并噻唑-6-基]酰胺；反-环己烷羧酸[2-(3-哌啶-l-基环丁基)苯并噻唑-6-基]酰胺；反-呋喃-2-羧酸[2-(3-哌啶-l-基环丁基)苯并噻唑-6-基]酰胺；反_吗啉_4-羧酸[2-(3-哌啶-l-基环丁基)苯并瘗唑-6-基]酰胺；反-嘧啶-5-羧酸[2-(3-哌啶-l-基环丁基)苯并噻唑-6-基]酰胺；反_他。秦_2-羧酸[2-(3-哌啶-l-基环丁基)苯并p塞唑-6-基]酰胺；夕卜消旋-[2-(3-哌啶-l-基环丁基)苯并噻唑-6-基]嘧啶-5-基胺；夕卜消旋_[2-(3-哌啶-l-基环丁基)苯并噻唑-6-基]嘧啶-2-基胺；外消旋-(5-溴嘧啶-2-基)-[2-(3-哌啶-l-基环丁基)苯并噻唑-6-基]胺；外消旋-(5-曱基吡啶-2-基)-[2-(3-哌啶-l-基环丁基)苯并卩塞唑-6-基]胺；夕卜消旋-6-[2-(3-哌啶-l-基环丁基)苯并噻唑-6-基氨基]烟腈；夕卜消旋-6-[2-(3-哌啶-l-基环丁基)苯并噻唑-6-基氨基]烟腈；2-{反-3-[(S)-2-曱基哌啶-1-基]环丁基}-1,3-苯并噻唑-6-基氮杂环丁-2-酮；2-{反-3-[(S)-2-曱基哌啶-l-基]环丁基)-l,3-苯并p塞唑-6-基吡咯烷-2-酮；2-{反-3-[(S)-2-曱基哌啶-1-基]环丁基}-1,3-苯并噻唑-6-基哌啶-2-酮；2-{反-3-[(S)-2-甲基哌啶-1-基]环丁基}-1,3-苯并噻唑-6-基高吡咯烷-2-酮；2-{反-3-[(S)-2-曱基哌啶-1-基]环丁基}-1,3-苯并口塞唑-6-甲酰胺；N-异丙基-2-{反-3-[(S)-2-曱基哌啶-1-基]环丁基}-1,3-苯并噻唑-6陽甲酰胺；N-环丙基-2-(反-3-[(S)-2-甲基哌啶-1-基]环丁基}-1,3-苯并口塞唑-6-曱酰胺；N-苯基-2-(反-3-[(S)-2-甲基哌啶-1-基]环丁基}-1,3-苯并噻唑-6-甲酰胺；N-噻唑-2-基-2-{反-3-[(S)-2-甲基哌啶-1-基]环丁基}-1,3-苯并口塞唑-6-甲酰胺；N-千基-2-(反-3-[(S)-2-甲基哌啶-1-基]环丁基}-1,3-苯并噻唑-6-曱酰胺；N-(2-苯乙基)-2-{反陽3-[(S)-2-甲基哌啶-1-基]环丁基}-1,3-苯并塞唑-6-曱酰胺；N,N-二甲基-2-(反-3-[(S)-2-甲基哌啶-1-基]环丁基}-1,3-苯并噻唑-6-曱酰胺；(吡咯烷-l-基)-2-(反-3誦[(S)-2-甲基哌啶-1-基]环丁基}-1,3-苯并p塞哇-6-甲酮；2-[反-3-(哌啶-l-基)环丁基]-1,3-苯并噻唑-6-基-3-甲基吡咯烷-2-酮；2-[反-3-(哌啶-l-基)环丁基]-l,3-苯并噻唑-6-基嚅唑烷-2-酮；2-[反-3-(哌啶-l-基)环丁基]-1,3-苯并噻唑-6-基-3-甲基咪唑烷-2-酮；反-6-溴2-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]环丁基]-1,3-苯并噻唑；反-6-溴-2-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]环丁基]-1,3-苯并噻唑；顺-6-溴-2-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]环丁基]-1,3-苯并噻唑；顺-6-溴-2-(3-吡咯烷-1-基环丁基]-1，3-苯并噻唑；顺-6-溴-2-)3-哌啶-l-基环丁基]-l,3-苯并噻唑；顺-2-(3-氮杂环庚烷-l-基环丁基)-6-溴-1,3-苯并噻唑；顺陽{(2S)-1画[3-(6-溴-l,3-苯并噻唑-2-基)环丁基]。比咯烷-2-基}甲醇；顺-叔丁基(3aR,6aR)-5-[3-(6-溴-l,3-苯并噻唑-2-基)环丁基]六氲吡咯并[3,4-b]吡咯-l(2H)-羧酸酯;顺-6-溴-2-{3-[(2R)-2-甲基哌啶-1-基]环丁基}-1,3-苯并噻唑；顺-N-[3-(6-溴-l,3-苯并噻唑-2-基)环丁基]-N-异丙基-N-甲胺；顺-{1-[3-(6-溴-l,3-苯并噻唑-2-基)环丁基]哌啶-4-基}甲醇；反_{1_[3-(6-溴-l,3-苯并噻唑-2-基)环丁基]哌啶-4-基}曱醇；反_6-溴-2-(3-哌啶-l-基环丁基)-1,3-苯并p塞唑；反-N-[3—(6-溴-l,3-苯并噻唑-2-基)环丁基]—N-异丙基-N-甲胺；反-2-(3-氮杂环丁-l-基环丁基)-6-溴-1,3-苯并噻唑；反-6-溴-2-(3-吡咯烷-l-基环丁基)-1,3-苯并噻唑；反-2-(3-氮杂环庚烷-l-基环丁基)-6-溴-1,3-苯并噻唑；反-6-溴-2-(3-吗啉-4-基环丁基)-1,3-苯并噻唑；反_6-溴-2-{3-[(2S)-2-(氟曱基)吡咯烷-1-基]环丁基}-1,3-苯并噻哇；反隱{(2S)-1-[3陽(6-溴-l，3-苯并噻唑-2-基)环丁基]吡咯烷-2-基}曱醇;反_6-溴-2-[3-(2-甲基哌啶-l-基)环丁基]-l,3-苯并噻唑；反-叔丁基5-[3-(6-溴-l,3-苯并噻唑-2-基)环丁基]六氢吡咯并[3,4-b〗吡咯-1(2H)-羧酸酯；反_6-溴-2-[3-(4-氟哌啶-l-基)环丁基]l,3-苯并噻唑；反-[3-(6-溴苯并噻唑-2-基)环丁基]二乙胺；反_[3-(6-溴苯并噻唑-2-基)环丁基]甲基丙基胺；反-2-{[3-(6-溴苯并噻唑-2-基)环丁基]乙基氨基)乙醇；6_溴_2-(3-吡咯烷-l-基甲基环丁基)苯并噻唑；和反-5-氯-2-[3-(2-曱基吡咯烷-l-基)环丁基苯并噻唑。优选的式(I)、(II)或(III)化合物至少包括反-2-(3-哌啶-l-基环丁基)-6-嘧啶-5-基-1,3-苯并噻唑；反-二乙基-{3-[6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯并噻唑-2-基]环丁基}胺；反-2-(乙基-{3-[6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯并噻唑-2-基]环丁基}氨基)乙醇；反-2-[2-(3-哌啶-l-基环丁基)-1,3-苯并噻唑-6-基]哒。秦-3(2H)-酮；和顺-2陽[2-(3-哌啶-l-基环丁基)-1,3-苯并噻唑-6-基]哒漆-3(2H)-酮。化合物名称用AUTONOM命名软件指定，该软件由MDLInformationSystemsGmbH(前称BeilsteinInformationssysteme)(Frankfurt,Germany)提供，它是CHEMDRAWULTRA6.0.2版本软件组的一部分。体。这些立体异构体依据手性碳原子周围的取代基的构型形成"R"或"S"型。本文中使用的术语"R"和"S"是在IUPAC1974RecommendationsforSectionE，FundamentalSterochemistry,inPureAppl.Chem.，1976,45:13-30中所定义的构型。本发明考虑了各种立体异构体及其混合物，它们被明确地包括在本发明的范围之内。立体异构体包括对映体和非对映体，以及对映体或非对映体的混合物。本发明化合物的各个立体异构体可以由含有不对称中心或手性中心的市售起始物出发合成制备，或是制备外消旋混合物，然后进行本领域普通技术人员所熟知的拆解。这些拆解方法的实例有(1)将对映体的混合物结合到一种手性辅剂上，利用重结晶或色谱法将形成的非对映体混合物分离，并任选地从该辅剂中释放出光学纟屯的产物，如Furmss,Hannaford,Smith和Tatchell,"Vogel，sTextbookofPracticalOrganicChemistry",5thedition(1989),LongmanScientific&Technical,ESSexCM202JE,England中所述，或者(2)将光学对映体的混合物在手性色谱柱上直接分离，或者(3)分级重结晶方法。本发明化合物可以以顺式或反式异构体的形式存在，其中环上的取代基可以彼此都连接在环的同一侧(顺式)，或连接在环的对面两侧(反式)。例如，环丁烷可以以顺式或反式构型存在，并可以以单个异构体或者顺式与反式异构体的混合物的形式存在。本发明化合物的各个顺式或反式异构体可以利用选择性有机转化，由市售的起始物合成制备，或者利用将顺式与反式异构体的混合物纯化，制备成单一异构体形式。这些方法是本领域普通技术人员熟知的，可包括利用重结晶或色谱法将异构体分离。应当清楚，本发明化合物可以具有互变异构形式及几何异构体，这些也构成本发明的一部分。还应当清楚，本发明化合物可以以同位素异构物的形式存在，其中原子可具有不同的重量，例如氢和氖，或者12C本发明化合物的制备方法方法，可以更好地了解本发明化合物。在方案和随后的实施例的说明中使用的缩写是BINAP,2,2，-二(二苯基膦基)-l,l，-联萘；Boc,丁氧羰基；EtOAc,乙酸乙酯；HPLC,高压液相色谦；IPA，异丙醇；Me,甲基；MeOH,甲醇；Ms,曱磺酰基；Pd,4巴；tBu,叔丁基；TEA,三乙胺；TFA,三氟乙酸；THF,四氢呋喃；Ts,对曱苯石黄酰基，rt,室温或环境温度，宜为20-30。C。微波加热在商品樣b皮装置中完成。本发明化合物可以用多种合成方法制备。代表性的方法示于，但不限于，方案1-5中。方案1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>式(3)化合物，其中m、RpR2、R3a、R3b、R4、R5、L如式(1)中的定义，可以按方案1中所述制备。式(1)的酰氯可以是购买的或用本领域普通技术人员已知的方法制备，当它用式(2)化合物处理时，会得到作为本发明化合物的代表的式(3)化合物。方案2含腈基的式(4)化合物在水溶液中用氲氧化钠处理时会得到式(5)的羧酸。式(5)的羧酸化合物在用磺酰氯或草酰氯处理时会得到式(6)的酰基氯。式(6)化合物在用式(2a)化合物处理时缩合形成式(7)的苯并噻唑化合物。式(2a)化合物的Rh、R兆与式(1)中定义相同，其中Xi和X2中至少一个是氯、碘或溴，另一个是氲、酰基、酰氧基、链烯基、烷氧基、烷氧烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷氧亚氨基、烷氧磺酰基、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、炔基、酰氨基、羧基、氰基、环烷基、氟代烷氧基、卣代烷氧基、卣烷基、卣素、羟基、羟烷基、巯基、硝基、烷硫基、-NRARB、(NRaRb)羰基、-S02N(R14a)(R14b)、N(R14a)S02(R14b)。式(7)化合物在用四氧化锇或锇酸钾及高碘酸钠处理时会得到式(8)的环丁酮化合物。式(8)化合物在溶剂(例如但不限于THF)中用氬化物还原剂(例如但不限于三仲丁基硼氢化锂(L-Selectnde))还原，得到式(9)化合物。式(9)化合物在碱(例如但不限于碳酸钾、三乙胺、二异丙基乙胺等)存在下用三氟甲石黄酸酐、甲石黄酰氯或曱苯石黄酰氯处理，随后用式R4R5NH的胺处理，其中R4和R5同式(1)中的定义，得到式(10)化合物。有很多种合适和易得的式R4R5NH的胺，其中R4和R5同式(1)中的定义。这些胺R4R5NH的实例是，但不限于，表l中列出的胺。表1易得的式R4R5NH的胺的实例<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>可以利用Suzuki反应将含X!基团(1、Br或Cl)的式(10)化合物转化成式(11)化合物。类似地，Suzuki反应能将含乂2基团(1、Br或CI)的式(10)化合物转化成式(12)化合物。该Suzuki反应是一种囟素化合物，例如式(10)化合物，与式Rx-B(OR)2的硼酸或硼酸酯化合物之间的反应，其中Rx是芳基、杂芳基、杂环基、烷基、链烯基或环烷基，R是氲或烷基，该反应在金属催化剂例如，但不限于，二乙酸钯、PdCl2(PPh3)2或Pd(PPtl3)4存在下进行，可任选地加入一种钯配体，例如2-(二环己基膦基)联苯、三丁基膦或三(2-呋喃基)膦，以及一种碱，例如但不限于K3P04或Na2C03水溶液或KF。或者是，可以使用频哪醇硼酸酯试剂，例如下式代表的化合物，代替Suzuki反应中的硼酸或酯。在以下文献N.Miyauraetal.,Chem.Rev.95:2457(1995)或该文中引用的文献里可以查到对该方法的描述。有很多种芳基、杂芳基和杂环硼酸及硼酸酯，它们或是市售商品，或是可以按照有机合成化学的科学文献中所述制备。用于式(I)化合物合成的硼酸和硼酸酯试剂的典型实例示在表2中。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table>式Rx-B(0R)2和R广B、。Ji「的硼酸或硼酸酯可以通过以下j壬一方法从相应的Rx的卤化物或三氟甲磺酸酯制备(1)与有机锂试剂进行金属交换，随后与硼酸烷基酯或频哪醇硼酸酯加成，或(2)与例如，但不限于，双(频哪醇基)二硼(CAS#73183-34-3)或双(频哪醇)甲硼烷交叉耦合。描述第一种方法的参考文献是B.T.0'N6il1,etal.,OrganicLetters,2:4201(2000);M.D.Sindkhedkar,etal.,Tetrahedron,57:2991(2001);W.G.Black,etal.，丄Med.Chem.,42:1274(1999);R.Ll_etsingeretal.,丄Amer.Chem.Soc.，81:498-501(1959);andF.I.Carrolletal.,丄Med.Chem.,2229~2237(2001)。描述第二种方法的参考文献是T.Ishiyamaetal"Tetrahedron,57:9813-9816(2001);T.Ishiyamaetal.,丄Org.Chem.,60:7508-7510(1995);andTakagletal.,TetrahedronLetters,43:5649-5651(2002)。在O.Baudoin等，J.Org.Chem.,65:9268-9271(2000)中描述了制备硼酸和硼酸酯的其它方法，其中将芳基或杂芳基卣化物或三氟曱磺酸酯用二烷氧基甲硼烷(例如频哪醇硼酸酯)在三乙胺和乙酸4巴(II)存在下于二^恶烷中进行处理。或者是，利用其它偶合方法，例如Stille偶合，通过用式(Ry)3SnRx的有机铴烷(其中Ry是烷基或芳基，Rx是芳基、杂芳基、杂环基、烷基或烯基，或环烷基)在钯源(例如三(二亚千基丙酮)合二钯(CAS#52409-22-0)或二乙酸4巴(CAS#3375-31-3))和配体(例如三(2-呋喃基)膦(CAS#5518-52-5)或三苯基胂(CAS#603-32-7))存在下进行处理，可以将式(10)化合物转化成式(11)和(12)化合物。该反应可以在从约25。C至约150。C的温度下于溶剂(例如DMF)中进行。这些方法描述于例如J.K.Stille,AngewChem.Int.Ed.25:508(1986)和T.N.Mitchell，Synthesis,803(1992)中。很多铴烷有市售商品或是在文献中有描述，但也可以通过芳基卣化物、三氟曱磺酸芳基酯、杂芳基卣化物和三氟曱磺酸杂芳基酯与式((Rx)3Sn)2的六烷基二铴烷在钯源如Pd(Ph3P)4存在下反应制备，其中RX是烷基或芳基。六烷基二铴烷的实例包括，但不限于，六曱基二铴烷(CAS#661-69-8)。这些方法在例如Knsche,et.al.,HelveticaChmucaActa81(11):1909-1920(1998)和Benaglia,etal.,TetrahedronLetters38:4737-4740(1997)中有描述。或者是，芳基、杂芳基或杂环有机锂和镁试剂可以用Bu3SnCl处理以得到Stille试剂。这些试剂可以与式(10)化合物在Stille条件下反应，得到式(11)和(12)化合物。一份描述Stille反应的参考文献是A.F丄ittke等,J.Amer.Chem.Soc.124:6343-6348(2002)。式(11)化合物，其中m、R3a、R3b、R4和R5如同式(I)中的定义，alkylthio和Ri是-L2-R6，其中U是一个键，R6是经由氮原子与母体部分连接的含氮杂环，可以制备如下。将其中Xi是I、Br或Cl的式(10)化合物在碱(例如但不限于叔丁醇钠或碳酸铯)和金属催化剂存在下用式H-Rs的杂环化合物处理，其中H是在该杂环中包含的氮原子上的氢，所述金属催化剂包括但不限于铜金属或Cul、二乙酸钯，并可任选地使用配体，例如但不限于，BINAP或三叔丁基膦，结果得到式(ll)化合物。类似地，式(IO)化合物(其中m、R3a、R3b、R4和R5如同式(I)中的定义，X2是I、Br或Cl)用式H-R6的杂环化合物(其中H是在杂芳基或杂环中含有氮原子上的氢)在相同条件下处理，会得到式(12)化合物。这些反应通常在溶剂(例如但不限于，二喁烷、甲苯或吡啶)中进行。以下是描述这些方法的参考文献丄Hartwigetal.'Angew.Chem.lnt,Ed.37:2046-2067(1998);丄P.Wolfeetal.,Acg.Chem.Res.,13:805-818(1998);M.Sugaharaetal.，Chem.Pharm.Bull"45:719-721(1997);丄P.Wolfeetal.,丄Org.Chem.'65:1158-1174(2000);F.Y.Kwongetal.,Org.Lett"4:581-584(2002);A，Klaparsetal"丄Amer.Chem.Soc.，123:7727-7729(2001);B,H.Yangetal"丄Organomet.Chem,,576:125-146(1999);禾口A.Kiyomorietal.,Tet.Lett,40:2657-2640(1999)。式(11)化合物，其中m、R3、R3a、R3b、114和Rs如同式(I)中的定义，R^是-L2-R6，其中L2是-NH或-N(烷基)-，116如式(I)中的定义，可以制备如下。将其中Xi是I、Br或Cl的式(10)化合物用式H2N-Re或HN(烷基)-116化合物和碱(例如但不限于叔丁醇钠或碳酸铯)在金属催化剂存在下于加热条件下处理，会得到式(ll)化合物，所述金属催化剂的实例是，但不限于，铜金属或Cul、二乙酸钯，并可任选地加有一种配体，例如但不限于，BINAP或三叔丁基膦。类似地，式(12)化合物，其中m、R3、R3a、R3b、R4和Rs如式(1)中的定义，112是丄2-116,其中U是-NH或-N(烷基)-,R6与对式(I)化合物的定义相同，可以通过其中X2是I、Br或Cl的式(10)化合物与式H2N-R6或HN(烷基)-R6化合物在相同的条件下加热来制备。该反应可以在溶剂如二*恶烷、甲苯或吡啶中进行。描述这些方法的参考文献包括J.Hartwig,etai.，Angew.Chem.Int.Ed.，37:2046-2067(1998);丄P，Wolfeetal.,Acc.Chem.Res.,13:805~818(1998);丄P.Wolfeetal.,丄Org.Chem"65:1158—1174(2000);F.Y.Kwongetal"Org.Lett.'4:581-584(2002);禾口B.H.Yangetal"丄Organomet.Chem.，576:125-146(1999)。式(11)化合物，其中m、R3、R3a、R3b、R4和Rs如同式(I)中的定义，R!是L2-R6，其中L2是氧，Rs同式(I)中的定义，可以制备如下。将其中X是I、Br或Cl的式(10)化合物用式HO-R6化合物和碱(例如但不限于氢化钠)在溶剂(如曱苯或N,N-二甲基甲酰胺)中于含金属的催化剂(如Cul或二乙酸钯)存在下加热处理，得到式(11)化合物。类似地，式(12)化合物，其中m、R3、R3a、R3b、R4和R5同式(I)中的定义，R2是L2-R。其中U是氧，R6同式(I)中的定义，可以通过其中X2是I、Br或Cl的式(10)化合物与式HO-R6化合物在相同的条件下加热制备。描述这些方法的参考文献包括J.Hartwigetal.,Angew.Chem.lntEd"37:2046-2067(1998);K.E.Torracaetal.,丄Amer.Chem.Soc.,123:10770-10771(2001);S.Kuwabeetal.,丄Amer.Chem.Soc"123:12202-12206(2001);K.E.Toraccaetal"丄Am.Chem.Soc.,122:12907-12908(2000);R.Oliversetal.,Tet.Lett,41:43534356(2000);丄-F.Marcouxetal.,丄Am.Chem.Soc.,119:10539-10540(1997):A.Aranyosetal.,丄Amer.Chem.Soc.,121:4369"4378(1999);T.Satohetal.,Bull,Chem.Soc.Jpn.，71:2239—2246(1998);丄F.Hartwig，TetrahedronLett"38:2239-2246(1997);M.Paluckietal.,丄Amer.Chem.Soc.,119:3395-3396(1997):N.Hagaetal,丄Org.Chem.,61:735-745(1996);R.Batesetal.,丄Org.Chem.，47:4374-4376(1982);T.Yamamotoetal.,Can.丄Chem.,61:86-91(1983);A.Aranyosetal"丄Amer.Chem;Soc.,121:43694378(1999);和E.Bastonetal.，Synth,Commun.，28:2725~2730(1998)。式(11)化合物，其中m、R3、R3a、R3b、R4和R5如同式(I)中的定义，R!是L2-R6，其中L2是i^克，R6同式(I)化合物中的定义，可以通过将其中X!是I、Br或Cl的式(10)化合物和式HS-R6化合物在碱存在下，加或不加金属催化剂如CuI或二乙酸钯，于溶剂如二甲基甲酰胺或甲苯中加热制备。类似地，式(12)化合物，其中m、R3、R3a、R3b、R4和R5同式(1)中的定义，R2是L2-R6，其中U是硫，R6同式(1)中的定义，可以通过其中X2是I、Br或Cl的式(10)化合物与式HS-R6化合物在相同条件下加热制备。描迷这些方法的参考文献可以在以下文献中找到G.Y.Lietal.,丄Org.Chem.,66:8677-8681(2001);Y.Wangetal.,Bioorg.Med.Chem.Lett"11:891-894(200化G.Liuetal"丄Med.Chem.,44:1202-1210(2001);G.Y.Lietal.,Angew.Chem.Int.Ed"40:1513-1516(2001);U.Schopferetal.,Tetrahedron,57:3069—3074(2001);andC.Palomoetal"Tet.Lett"41:1283-1286(2000);A.Peteretal.,Tet.Lett.,42:8391-8394(2001);W.Leeetal.,丄Org,Chem.，66:474~480(2001);和A.Toshimitsuetal"Het.Chem.，12:392-397(2001)。方案3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>Pd-催化剂如方案3中所示，式(13)化合物先用式R4R5NH的胺处理，随后用氰基硼氲化钠/甲醇，或三乙酰氧基硼氲化钠/二氯甲烷，或用曱硼烷-吡咬络合物在溶剂混合物(例如但不限于二氯甲烷和乙烷)处理，得到式(14)化合物。式(14)化合物，其中m、R3a、R3b、R4和R5同式(I)中的定义，R2选自氲、烷氧基、卤素、氰基或烷硫基，X是I、Br或Cl，可以按照描述式(10)化合物转化成式(11)的化合物的条件进行处理，得到式(15)化合物。类似地，式(14)化合物，其中Rh、R3b、R4和Rs同式(I)中的定义，R^选自氢、烷氧基、卣素、氰基或烷硫基，X2是I、Br或Cl,可以按照描述式(10)化合物转化成式(12)化合物的条件进行处理，得到式(16)化合物。方案4方案4表示从式(9)化合物得到式(11)化合物的另一途径，其中R3a、R3b、R4和Rs与式(I)中定义相同，X是I、Br或Cl。式(9)化合物在Suzuki条件下用硼酸或酯及钯催化剂处理，得到式(18)化合物。式(18)化合物用三氟甲磺酸酐和碱(例如但不限于碳酸钾)在二氯曱烷中处理，随后用式R4RsNH的胺和碱(例如但不限于碳酸钾)处理，得到式(11)化合物。类似地，其中m、R3a、R3b、R4和R5与式(I)中定义相同，且X2是I、Br或Cl的式(9)化合物，在用硼酸或酯和4巴在Suzuki反应条件下处理时，会得到式(19)化合物。式(19)化合物在用三氟曱磺酸酐和碱(例如但不限于碳酸钾)在二氯甲烷中处理后，再用式R4R5NH的胺和碱(例如但不限于;友酸钾)处理，会生成式(12)化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>如方案5中所述，式(8)化合物在用含有异氰基甲基膦酸二乙酯的阴离子(由式(20)的膦酸酯试剂产生)和碱(例如但不限于氢氧化钠或甲醇钠)的溶液处理时，会生成式(21)4t合物。此反应方法的应用描述于Moskal等,Reel.Trav.PayChemB.Vol.l06-(5),137-141(1987)和Yan等,J.MedicalChemistry,Vol.37(16),2619-2622(1994)中。式(21)化合物在酸性条件下水解，生成式(22)的醛。式(22)的醛化合物在用胺R4RsNH(其中R4和Rs与式(I)中定义相同)处理，随后用氰基硼氢化钠/曱醇，或三乙酰氧基硼氬化钠/二氯甲烷，或曱硼烷-口比啶络合物/二氯曱烷与甲醇的混合物处理时，得到式(23)化合物。式(23)化合物按照方案2中描述Suzuki反应的条件处理，得到式(24)或(25)化合物，这取决于X,或X2的适当取代。方案6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>如方案6中所述，其中X是溴或碘，且R2、Rh和R3b同式(1)中定义的式(26)化合物，在用式27化合物(其中&或是式丄2-116基团，或是式-Lh-R6a-L3b-R6b基团，1^2和1^是一个键，116和116!1是含活性氮的杂环，如哒。秦-3(2H)-酮或吡啶-2(lH)-酮，L扑和R6a同式(I)中定义)在铜粉、硪化铜、；灰酸钾和吡咬存在下加热处理时，得到式(28)化合物。式(28)化合物进行氧化，例如，但不限于，本领域技术人员已知Dess-Martin五^介硤过氧4b物([87413-09-0],AldrichChemicalCompany)氧化，Swern氧化或Jones氧化，会得到式(29)化合物。式(29)化合物用式R3R4NH的胺处理，随后加入氰基硼氢化钠，得到式(30)化合物。或者是，方案3中所述的用来将式(13)化合物转化成式(14)化合物的还原剂，也可用于此转化反应。当式(29)化合物用硼氲化钠或本领域技术人员已知的其它合适的还原剂处理时，会得到式(31)化合物。式(31)化合物用三氟甲磺酸酐在碱(例如但不限于碳酸钾)处理，随后用式R3R4NH的按处理，得到式(32)化合物。式(30)和式(32)化合物都是本发明化合物的代表，但含有不同的立体化学构型。环丁烷腈化合物(4)可由已知途径得到或是可以买到。例如3-亚甲基环丁烷甲腈(CAS#15760-35-7)可由MaybridgePlc,T訓llett,Tintagel,Cornwall,PL34OHW,UnitedKingdom和RyanScientific,Inc.,P.O.Box845,IsleofPalms,SC29451,USA,买到。l-甲基-3-亚甲基环丁烷曱腈(CAS#32082-16-9)可利用在"Methodsofpreparing2-and3-functionallysubstitutedmethylenecyclobutanesviathecycloadditionofallenewithacrylicaddderivatives"byMen'shchikov,V.A.(OtkrytoeAktsionemoeObshchestvo"VserossiiskiiNauchno-lssledovate卩skiilnstitutOrganicheskogoSinteza",Russia)和俄罗斯专利申请RU2000-103966中所述方法得到，前一文献可4安化文4离号137:310640查到。在"CyclbutaneCarboxamideInhibitorsofFungalMelanin:BiosynthesisandtheirEvaluationasFungicides，，Jennings,etal.Bioorganic&MedicinalChemistry8(2000)897-907中也描述了1陽甲基-3-亚曱基环丁烷曱腈的合成，该文献还描述了3-亚曱基-1-(三氟甲基)环丁烷甲腈，l-氯-3-亚甲基环丁烷甲腈的合成，并描述了合成化合物(4)的1-取代类似物的通用方法。l-氯-3-亚曱基环丁烷曱腈还可用Bienfait等，Tetrahedron(1991),47(38),8167-76中所述方法得到。氯代化合物，例如l-氯-3-亚曱基环丁烷曱腈，向氟化合物，例如l-氟-3-亚曱基环丁烷曱腈的转化是众所周知的，例如用氟化物离子处理。化合物(4)可以利用方案1-5和这里所述的方法转化成式(5)化合物和通式(I)的本发明化合物。环丁烷羧酸化合物(5)也可用已知方法得到或是可以买到。例如，在Deliaetal.,JournaloftheAmericanChemicalSociety(1994),116(14),6159-6166中描述了l-羟基-3-亚曱基环丁烷羧酸。在Jennings,etal.Bioorganic&MedicinalChemistry8(2000)897-907中描述了其它式(5)化合物，例如l-曱基-3-亚曱基环丁烷羧酸和l-乙基-3-亚曱基环丁烷羧酸，此参考文献提供了一种将市售的3-亚甲基环丁烷羧酸(CAS#15760-35-7，可自RyanScientific,Inc.，POBOX845,IsleofPalms,SC,29451,USA及其它来源得到)转化成各式各样的1-取代的3-亚甲基环丁烷羧酸的通用方法。在这一转化反应中，3-亚甲基环丁烷羧酸在溶剂如THF中用碱(例如二异丙基氨基化锂或其它碱)处理去质子化，然后用亲电子试剂处理。合适的亲电子试剂是乙基碘、TosMIC(曱苯曱胩)、CNBr等。环丁烷羧酸化合物(5)的酯可用已知方法得到，或是有市售商品，它们可以在碱性条件(NaOH)或酸性条件(HC1)下水解成环丁烷羧酸化合物(5)。例如，l-氰基-3-亚甲基环丁烷羧酸曱酯(CAS存116546-99-7)可用来水解形成l-氰基-3-亚甲基环丁烷羧酸。式(2)的2-氨基苯硫醇化合物可以用多种方法得到或是可以买到。化合物(2)的实例包括2-氨基-5-(二曱基氨基)苯硫醇(CAS#860766-72-9,见Zincke,Th.;Muller,Joh.Marburg,Ber.(1913),46,775-86);2-氨基-5-氯-3-曱氧基苯硫醇盐酸盐(CAS#859032-36-3,见Takahashi,Torizo;Shibasaki,Juichiro;Okada，Jutaro.Syntheseseofheterocycliccompoundsofnigrogen,L.YakugakuZasshi(1951),71,41-4),Herz,Richard;2-氨基-5-(苯氨基)苯硫醇(CAS#858833-38-2,见Fnedlaender,Paul.Arylmercaptanderivatives.(1923),DE491224);4画氨基-3-巯基苯甲腈(CAS#802559-53-1,见Bogert,MarstonT;Husted,HelenG.Thiazoles.XVIII.Synthesisof2-phenylbenzothiazole-5-carboxylicacidandderivatives.JournaloftheAmericanChemicalSociety(1932)54,3394-7);2-氨基-5-乙氧基苯硫醇(CAS#785727-27-7，见Wllde，RichardG.;Billheimer，Jeffrey"!".;Germain,Sandra丄；Gillies,Peter丄；Higley，C.Anne;Kezar,HollisS.,III;Maduskuie,ThomasP.;Shimshick，EdwardS.;Wexler，RuthR.AcylCoA:cholesterolacyltransferase(ACAT)inhibitors:ureasbearingheterocyclicgroupsbioisostericforanimidazole.Bioorganic&MedicinalChemistryLetters(1995),5(2)，167-72);2-氨基-5-(哌啶-l-基磺酰基)苯硫醇(CAS#749216-22-6，可由Enamme,23AlexandraMatrosovaStreet，Kiev,01103购得)；3-氨基-4画巯基苯曱酸曱酉旨(描述于Dannleyetal.CanadianJ.Chem.vol.43(1965)2610-2612中)；2-氨基-5-千氧基苯硫醇，描述于Sugano,etal.Bioorg.Med.Chem丄ett.vol.6(1996)，pp361-366中。另外，式(2)的2-氨基苯硫醇化合物可如实施例la中所述，通过苯并[d]噻唑-2(3H)-酮的碱性水解，或酸性水解来得到。已报道了许多种苯并[d]噻唑-2(3H)-酮，其制备方法是有机合成领域的技术人员所熟知的。从苯胺化合物(它本身有多种市售商品)制备苯并问噻唑-2(3印-酮的通用方法的实例可以在下述文献中找到"DevelopmentofaManufacturingProcessforSibenadetHydrochloride,theActiveIngredientofViozan"Giles,etal.OrganicProcessResearch&Development,vol.8(4),628-642(2004)，禾口"SynthesisandEvaluationofNon-CatecholD-1andD-2DopamineReceptorAgonists:Benzimidazol-2-one，Benzoxazol-2-one,andtheHighlyPotentBenzothiazol-2-one7-Ethylamines"Weinstock>etal.,JournalofMedicinalChemistry(1987)，30,pp1166-1176。本发明的化合物和中间体可以用有才几合成领域技术人员熟知的方法分离和纯化。用于分离和纯化化合物的常规方法的实例可以包括，但不限于，在固体载体如硅胶、氧化铝或带有烷基硅烷基团的衍生硅胶上色谱分离，或者在任选地用活性碳预处理后在高温或低温下重结晶，薄层色谱法，在各种不同压力下蒸馏，真空下升华以及研制，如"Vogel，sTexbookofPracticalOrganicChemistry",5thedition(1989),byFurniss，Hannaford,Smith,andTatchell,Pub.LongmanScientific&Technical,EssexCM202JE,England中所述。本发明化合物有至少一个碱性氮原子，因此可以用酸处理形成所要的盐。例如，化合物可以在室温或更高温度下与酸反应，得到沉积的所要的盐，并在冷却后过滤收集。适合此反应的酸包括，但不限于，酒石酸、乳酸、琥珀酸，以及扁桃酸、ot-苯基乳酸、曱磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、苯磺酸、碳酸、富马酸、马来酸、葡糖酸、乙酸、丙酸、水杨酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、柠檬酸、羟基丁酸、樟脑磺酸、苹果酸、苯乙酸、天冬氨酸、谷氨酸等。本发明的组合物本发明还提供了含有和可药用载体结合的治疗有效量式(I)化合物的药物组合物。该组合物含有与一种或多种无毒的可药用载体一起配制的本发明化合物。该药物组合物可以配制成用于口爿l的固体或液体形式，用于非肠道注射或用于直肠给药。这里使用的术语"可药用载体"是指无毒性的惰性固体、半固体或液体填料、稀释剂、胶嚢材料或任何类型的配制辅剂。可以作为可药用载体的材料的一些实例是糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米和土豆淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；可可脂及栓剂蜡；油类，如花生油、棉子油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇类，例如丙二醇；酯类，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；緩冲剂，例如氩氧化4美和氢氧化铝；藻酸；无热原水；等渗盐水；Ringer溶液；乙醇；磷酸盐緩冲液，其它无毒的可相容的润滑剂，如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁；根据配制备领域技术人员的判断，组合物中还可以加入着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、风味剂和香味剂、防腐剂及氧化剂。本发明的药物组合物可以对人和其它哺乳动物口月良、直肠、非肠道、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(以散剂、膏剂或滴剂形式)、经颊或者口腔或鼻内喷雾给药。这里使用的术语"非肠道，，是指包括静脉内、肌内、腹膜内、胸骨内、皮下、动脉内注射和丰餘注在内的给药方式。非肠道注射的药物组合物包括可药用的无菌水溶液或非水溶液，分散体，悬浮液或乳液，以及用来重组形成无菌的可注射溶液或分散体的无菌粉末。合适的水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等，和其合适的混合物)、植物油(例如橄榄油)及可注射的有机酯类，例如油酸乙酯，或其合适的混合物。通过使用包衣(例如卵磷脂)，在分散体的情形保持所需要的粒子大小，以及使用表面活性剂，可以使组合物保持合适的流动性。这些组合物还可以含有辅剂，例如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。通过加入各种杀菌剂和抗真菌剂，例如，对羟基苯曱酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等，可以确保防止微生物的作用。可能最好还包含等渗剂，例如糖、氯化钠等。使用延緩吸收的试剂，例如单硬脂酸铝和明胶，可以使可注射的药物形式的吸收延长。在一些情形，为了延长药物的吸收，常常希望减慢皮下或肌内注射的药物的吸收。这可以通过使用水溶性差的晶体或无定形物的液体悬浮液来实现。这样，药物的吸收速度取决于其溶解速度，而溶解速度会与晶体尺寸及晶型有关。或者是，通过将药物溶解或悬浮在油载体中实现非肠道给药的药物形式的延缓吸收。混悬剂中，除了活性化合物以外，还可以含有悬浮剂，例如，乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和失水山梨醇酯，微晶纤维素、一水合氧化铝、膨润土、琼脂、黄蓍胶及它们的混合物。如果希望，或者为了更有效的分布，可以将本发明化合物掺入到缓释或者輩巴向释放体系中，例如，聚合物基质、脂质体和微球。它们可以利用通过阻菌滤器过滤或者在无菌的固体组合物形式中加入灭菌剂来灭菌，这种固体组合物可以在使用前的即刻溶在无菌的水或其它可注射的无菌介质中。可注射的贮库制剂形式是通过形成药物在可生物降解的聚合物如聚交酯-乙交酯共聚物中的微胶嚢化基质制得的。根据药物与聚合物的比例和所用的具体的聚合物的本性，可以控制药物释放的速度。其它的可生物降解的聚合物实例包括聚(原酸酯)和聚酸酐。可注射的贮库制剂还通过将药物包裹在与身体组织相容的脂质体或微乳液内来制备。可注射制剂可以利用流过阻菌的滤器或在无菌的固体组合物中掺入杀菌剂来灭菌，该固体组合物可以在使用前的即刻溶解或分散在无菌的可注射介质中。可注射制剂，例如，无菌的可注射水或油基悬浮液可以按照已知工艺使用合适的分散剂或润湿剂及悬浮剂来配制。无菌的可注射制剂也可以是在一种无毒的、肠道外可接受的稀释剂或溶剂中的可注射的无菌溶液、悬浮液或乳液，例如在1,3-丁二醇中的i^液。在可以使用的可4妾受的赋形剂和溶剂之中，包括水、Rmger溶液(U.S.P)和等渗的氯化钠溶液。此外，无菌的不挥发的油类通常作为溶剂或悬浮介质使用。为此，可以使用任何无刺激性的不挥发的油，包括合成的甘油单酯或二酯。此外，脂肪酸如油酸可用于制备可注射制剂。用于口服给药的固体剂型包括胶嚢、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，本发明的一种或多种化合物与至少一种惰性的可药物载体(例如柠檬酸钠或磷酸二钙)和/或下述物质混合a)填料或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和水杨酸；b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)湿润剂，例如甘油；d)崩解剂，例如琼脂、^^酸钓、土豆或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐以及碳酸钠；e)溶解阻滞剂，例如石蜡；f)吸收加速剂，例如季4妄化合物；g)润湿剂，例如十六醇和甘油单硬脂酸酯；h)吸收剂，例如高岭土和膨润土；和i)润滑剂，例如滑石，硬脂酸妈、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠及它们的混合物。在胶嚢剂、片剂和丸剂的情形，剂型中还可以包含缓冲剂。相似类型的固体组合物也可以作为填料用在使用乳糖及高分子量聚乙二醇的软或硬填充明胶胶嚢中。片剂、糖衣丸剂、胶嚢剂、丸剂和颗粒剂等固体剂型可以制备成带有包衣和外壳，例如肠溶包衣和药物配制领域熟知的其它包衣。它们可以任选地含有遮光剂，并且还可以是以延緩的方式只在，或者优选在，肠道的某一部分释放出活性成分的组合物。可用于活性药物延緩释放的材料的实例包括聚合物和蜡。用于直肠或阴道给药的组合物优选是栓剂，它可以通过将本发明化合物与合适的无刺激性载体如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合来制备，这些载体在环境温度下是固体，但在体温下是液体，从而在直肠或阴道腔内熔化并释放出活性化合物。口服给药的液体剂型包括可药用的乳剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物以外，液体剂型中还可以含有本领域中通常使用的惰性稀释剂，例如，水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯曱醇、苯曱酸千酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二曱基曱酰胺、油(特别是，棉子油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢吹喃醇、聚乙二醇和失水山梨醇的脂肪酸酯，以及它们的混合物。除惰性稀释剂外，口服组合物还可包含辅助剂，例如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜"朱剂、风P未剂和香P未剂。用于本发明化合物局部或透皮给药的剂型包括软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、散剂、溶液剂、喷雾剂、吸入剂或贴剂。将所需要的本发明化合物在无菌条件下与一种可药用的载体和在可能需要时的任何所需的防腐剂或緩冲剂混合。眼用制剂、滴耳剂、眼膏、散剂和溶液剂也被考虑属于本发明的范围之内。■软膏剂、糊剂、乳膏剂和凝胶剂，除了本发明的活性化合物以外，还可以含有动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、聚硅氧烷、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌，或它们的混合物。散剂和喷雾剂，除了本发明化合物以外，还可以含有乳糖、滑石、硅酸、氲氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉，或这些物质的混合物。喷雾剂还可另外含有常用的推进剂，例如含氯氟烃。本发明化合物也可以以脂质体的形式给药。正如本领域已知的，脂质体一般由磷脂或其它脂质物质衍生形成。脂质体由分散在水基介质中的单层或多层水化液晶形成。可以使用能形成脂质体的任何无毒、生理上可接受和可代谢的脂质。脂质体形式的本发明组合物，除了本发明化合物以外，还可以含有稳定剂、防腐剂等。优选的脂质是天然和合成的磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)，分开使用或一起使用。形成脂质体的方法是本领域已知的。例如见，Prescott,Ed.,MethodsincellBiology,VolumeXIV,AcademicPress,NewYork,NY.(1976),P33及以后各页。用于本发明化合物局部给药的剂型包括散剂、喷雾剂、软膏剂和吸入剂。将活性化合物在无菌条件下与可药用的载体以及在需要时的任何所需的防腐剂、緩冲剂或推进剂混合。眼用制剂、眼膏、散剂和溶液剂被考虑属于本发明的范围之内。含本发明化合物的水基液体组合物也在考虑之内。本发明化合物可以以从无才几或有才几酸书f生的可药用的盐、酯或酰胺的形式使用。这里使用的"可药用的盐、酯和酰胺"一词，是指式(l)化合物的羧酸盐、氨基酸加成盐、两性离子、酯和酰胺，它们在可靠的医学判断的范围内适合与人和低级动物的组织接触使用，而没有过分的毒性、刺激性、变态反应等，具有合理的利/害比，并对其预定的用途有效。术语"可药用的盐，，是指在可靠的医学判断范围内适合与人和低级动物的组织接触使用的盐，它们没有过分的素性、刺激性、变态反应等，具有合理的利/害比。可药用的盐是本领域已知的。这些盐可以在本发明化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或是通过自由的碱官能基与合适的有机酸反应分别地制备。代表性的酸加成盐包括，但不限于，乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氬溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐(依西酸盐)、乳酸盐、马来酸盐、曱石黄酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对曱苯磺酸盐和十一烷酸盐。本发明化合物的优选的盐是酒石酸盐和盐酸盐。另外，碱性的含氮基团可以用例如以下试剂季铵化低级烷基卣化物，如曱基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯，例如硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯和二戊酯；长链鹵化物，例如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卣化物，例如千基和苯乙基溴化物及其它。从而得到水或油溶的或可分散的产物。可以用来形成可药用的酸加成盐的酸的实例包4舌无才几酸，例如盐酸、氢溴酸、石克酸和;舞酸，以及有才几酸，例如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸。碱性加成盐可以在本发明化合物的最后分离和纯化期间通过含羧酸的部分与合适的碱，例如药学上可接受的金属阳离子的氩氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，或与有机伯胺、仲胺或叔胺，进行反应原位制备。可药用的盐包括，但不限于，基于碱金属或碱土金属例如锂、钠、钾、钙、镁和铝等阳离子的盐，以及无毒性的季铵和胺阳离子、包括铵、四曱铵、四乙铵、曱胺、二甲胺、三曱胺、三乙胺、二乙胺、乙胺等的盐。其它可用来形成碱加成盐的典型的有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、口底口定和旅口秦。这里所用的术语"可药用的酯"指在体内水解的本发明化合物的酯，并且包括容易在人体内分解留下母体化合物及其盐的那些酯。本发明的可药用的无毒性酯的实例包括C广C6烷基酯和C5-C7环烷基酯，但是优选CVC4烷基酯。式(1)化合物的酯可以按照常规方法制备。例如，这些酯可以通过含羟基的化合物与酸或烷基羧酸(例如乙酸)反应，或与酸和芳基羧酸(例如苯曱酸)反应，连接在羟基上。在含羧酸基团的化合物的情形，可药用的酯是由含羧酸基的化合物通过该化合物与碱(例如三乙胺)和烷基面化物、三氟甲磺酸烷基酯反应，例如与甲基碘、千基碘、环戊基碘反应制备。它们还可以通过该化合物与酸(例如盐酸)和烷基羧酸(例如乙酸)反应，或与酸和芳基羧酸(例如苯曱酸)反应制备。这里使用的术语"可药用的酰胺"，是指由氨、d-C6伯胺和CrC6二烷基仲胺衍生形成的本发明的无毒性的酰胺。在仲胺的情形，胺也可以是含一个氮原子的5或6元杂环的形式。优选从氨衍生的酰胺、d-C3烷基伯酰胺和d-C2二烷基仲酰胺。式(1)化合物的酰胺可以按照常规方法制备。可药用的酰胺由含伯胺或仲胺基团的化合物通过含氨基的该化合物与烷基酸酐、芳基酸酐、酰基面或芳基卣反应来制备。在含羧酸基团的化合物的情形，可药用的酯由含该羧酸基团的化合物通过该化合物与碱(例如三乙胺)、胺水剂(例如二环己基碳化二亚胺或羰基二咪唑)及烷基胺、二烷基胺(例如曱胺、二乙胺、哌啶)反应制备。它们也可以通过本发明化合物与酸(例如硫酸)和烷基羧酸(例如乙酸)，或与酸和芳基羧酸(例如苯甲酸)，在脱水条件下(例如加入分子筛)反应制备。本发明组合物可以包含可药用的前药形式的本发明4匕合物。这里使用的术语"可药用的前药"或"前药"，表示本发明化合物的那些前药，它们在可靠的医学判断的范围之内适合与人和低级动物的组织接触使用，而没有过分的毒性、刺激性、变态反应等，具有合理的利/害比，并对其预定用途有效。本发明的前药在体内可以通过例如在血液中水解，快速转化成式(I)的母体化合物。在T.HiguchiandV.Stella,Pro-drugsasNovelDeliverySystems,V.14oftheACSSymposiumSeries以及EdwardB.Roche,ed.,Biorever-SibleCarriersinDrugDesign,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress(1987)中有充分的讨论，上述文献以参考文献的形式并入本申请。本发明考虑了化学合成的或者在体内通过生物转化成式(I)化合物的药学活性化合物。本发明的方法
技术领域：
：本发明的化合物和组合物可用于治疗和预防人和动物的某些疾病和障碍。作为本发明化合物调节组胺-3-受体在细胞中的作用的能力的一个重要后果，本发明中描述的化合物能影响人和动物的生理过程。用这种方式，本发明中描述的化合物和组合物可用于治疗和预防受组胺-3受体调节的疾病和障碍。通常，这类疾病和障碍的治疗或预防可以通过单独地，或与作为治疗方案的一部分的另一活性药物联合地，服用本发明的化合物，选一爭性地调节哺乳动物中的组胺-3受体来进行。本发明化合物，包括但不限于在实施例中列举的那些，对于组胺-3受体具有亲合力，因此本发明化合物可用于治疗和预防例如以下疾病或症状注意力缺陷多动性障碍(ADHD)、注意力缺陷、痴呆症、与记忆和学习缺陷有关的疾病、精神分裂症、精神分裂症认知缺陷、认知缺陷和精神障碍中的机能不良、阿尔茨海默病、轻度认知损伤、癲痫、癫痫发作、变应性鼻炎、哮喘、晕动症、头暈、美尼尔病、前庭障碍、眩暈、肥胖症、糖尿病、II型糖尿病、X综合症、胰岛素抗性综合症、代谢综合症、疼痛、包括神经性疼痛、神经病、睡眠障碍、发作性睡病、病理性嗜睡、时差综合症、药物滥用、心境改变，双极性障碍、抑郁症、强迫症，图雷特综合症，帕金森病和曱状腺髓样癌、黑素瘤及多嚢性卵巢综合症。组胺-3-受体调节剂，以及因此本发明化合物，在预防或治疗这些疾病方面的能力，由以下参考文献中发现的实例得到证实。本发明化合物，包括但不限于在实施例中列举的化合物，治疗注意缺陷多动障碍(ADHD)和注意力缺陷的能力，可以由以下文献得到证实Cowart，etal,丄Mec/.C/em.2005，48,38-55;Fox,G.B.，etal."PharmacologicalPropertiesofABT-239:II.NeurophysiologicalCharacterizationandBroadPreclinicalEfficacyinCognitionandSchizophreniaofaPotentandSelectiveHistamineH3ReceptorAntagonist",JournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics(2005)313,176-190;"EffectsofhistamineH3receptorligandsGT-2331andciproxifaninarepeatedacquisitionavoidanceresponseinthespontaneouslyhypertensiveratpup."Fox,G.B.,etal.BehaviouralBrainResearch(2002)，131(1,2)，151-161:Yates'etal.JPET(1999)289，"51-1159"IdentificationandPharmacologicalCharacterizationofaSeriesofNew1〃-4-Substituted-lmidazoylHistamineH3ReceptorUgands";IJgneau，etal.JournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics(1998),287,658-666;Tozer,M.ExpertOpinionTherapeuticPatents(2000)10,p.1045;M.T.Halpem，"GT、2331"CurrentOpinioninCentralandPeripheralNervousSystemInvestigationalDrugs(1999)1,pages524-527;Shaywitzetal"Psychopharmacology,82:73-77(1984);DumeryandBlozovski,Exp.BrainRes.,67:61-69(1987);Tedfordetal.,丄Pharmacol.Exp.Ther,，275:598-604(1995);Tedfordetal"Soc.Neurosci.Abstr.,22:22(1996);andFox,etal.,Behav.BrainRes.,131:151-161(2002);Glase,S.A"'etal."Attentiondeficithyperactivitydisorder:pathophysiologyanddesignofnewtreatments."AnnualReportsinMedicinalChemistry(2002),3711-20;Schweitzer,丄B.'andHolcomb,H.H."Drugsunderinvestigationforattention-deficithyperactivitydisorder"CurrentOpinioninInvestigativeDrugs(2002)3,p.1207。本发明化合物，包括但不限于在实施例中列举的化合物，治疗痴呆和伴有记忆和学习缺陷的疾病的能力，可以由以下文献得到i正实"TwonovelandS6l6Gtiv6nonimidazoleH3receptorantagonistsA-304121andA-317920:II.Invivobehavioralandneuraphysiologicalcharacterization."Fox,G.B.,etal.Journalofpharmacologyandexperimentaltherapeutics(2003Jun),305(3),897-908;"IdentificstionofnovelH3receptor(H3R)antagonistwithcognitionenhancingpropertiesinrats.'Fox,G.B.;InflammationResearch(2003),52(Suppl.1),S31-S32;Bemaerts，P.,etal."HistamineH3antagonistthioperamidedose-dependentlyenhancesmemoryconsolidationandreversesamnesiainducedbydizocilpineorscopolamineinaone-trialinhibitoryavoidancetaskinmice"BehaviouralBrainResearch154(2004)211—219;Onodera,etal.Nauyr,-Schmiedebergs，Arch.Pharmacol.(1998)，357,50&513;Prast，etal.BrainResearch(1996》734，316-318;Chen,etal.BrainResearch(1999>839,186-189"EffectsofhistamineonMK-801-inducedmemorydeficitsInradialmazeperformanceinrats";Passani，etal."Centralhistaminergicsystemandcognition"NeuroscienceandBiobehavioralReviews(2000)24,p107-113。本发明化合物，包括但不限于在实施例中列举的化合物，治疗精神分裂症、精神分裂症的认知缺陷和认知缺陷的能力，可以由以下文献得到证实Fox,G.B.,etal,"PharmacologicalPropertiesofABT-239',II.NeurophysiologicalCharacterizationandBroadPreclinicalEfficacyinCognitionandSchizophreniaofaPotentandSelectiveHistamineH3ReceptorAntagonist",JournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics(2005)313'176-190andby'EnhancementofprepulseinhibitionofstartleinmicebytheH3receptorantagoniststhioperamideandciproxifan."Browman,KaitlinE.，etal.BehaviouralBrainResearch(2004),153(1),69-76;"H3receptorblockadebythioperamideenhancescognitioninratswithoutinducinglocomotorsensitization.";Komater,V.A.'etal.Psychophamnacology(Berlin,Germany)(2003),167(4),363-372;AARodrigues,FPJansen,RLeurs,HTimmermanandGDPrell"InteractionofclozapinewiththehistamineH3receptorinratbrain"BritishJournalofPharmacology(1995),114(8),pp.1523-1524;Passani,etal."Centralhistaminergicsystemandcognition"NeuroscienceandBiobehavioralReviews(2000)24,p107-"3;Morriset,S.，etal."AtypicalNeurolepticsEnhanceHistamineTurnoverinBrainVia5-Hydroxytryptamine2AReceptorBlockade"JournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics(1999)288，pages590-596。本发明化合物，包括但不限于在实施例中列举的化合物，治疗精神病中的^/L能不良、阿尔兹海默氏病和轻度认知损伤的能力可以由以下文献得到证实Meguro，etal.Pharmacology,BiochemistryandBehavior(1995)50(3),321-325;Esbenshade,T.,etal."PharmacologicalandbehavioralpropertiesofA-349821,aselectiveandpotenthumanhistamineH3receptprantagonist"BiochemicalPharmacology68(2004)933-945;Huang,Y.-W.,etal,"EffectofthehistamineH3-antagonistclobenpropitonspatialmemorydeficitsinducedbyMK-801asevaluatedbyradialmazeinSprague-Dawleyrats"BehaviouralBrainResearch151(2004)287-293;Mazurkiewicz-KwileckiandNsonwah，Can,丄Physiol.Pharmacol.(1989)67，p.75-78;P.Panula'etal"Neuroscience(1997)82,993-997;Haas,etBehav,BrainRes.(1995)66'p.41>44;DeAlmeidaandlzquierdo，Arch.Int.Pharmacodyn.(1986),283,p.193-198;Kameietal.，Psychopharmacology,(1990)102，p.312-3化；KameiandSakat3,Jpn.丄Pharmacol.(1991),57,p.437-482;Schwartzetal"Psychopharmacology,TheFourthGe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用于治疗药物滥用，如以下文献所i正实的Gl叩h3m丄；KilpatrickG.丄"Thioperamide,theselectivehistamineH3receptorantagonist,attenuatesstimulant-inducedlocomotoractivityinthemouse",Europ的njournalofpharmacology(1994),259(2),107-14。本发明化合物，包括但不限于实施例中列举的化合物，治疗心境改变、双才及性障碍、抑郁症、强迫症和图雷特综合症的能力，可以由以下文献得到证实Lamberti,etal.BritishJournalofPharmacology(1998)123,1331-1336;Perez-GardaC,et.al"Psychopharmacology(Berlin)(1999)142(2):215-20。本发明化合物，包括但不限于实施例中列举的化合物，治疗帕金森病(一种疾病，其中患者在起始运动的能力方面有缺陷，并且大脑的多巴胺水平低)的能力，可以由以下文献得到证实Sanchez-Lemus，EMetal."HistamineH3receptoractivationinhibitsdopamineD1receptor-inducedcAMPaccumulationinratStriatalslices"NeuroscienceLetters(2004)364,p.179—184;Sakai,etal.,LifeSci.(1991)48,2397-2404;Fox,G.B.,etal."PharmacologicalPropertiesofABT-239:II.NeuraphysiologicalCharacterizationandBroadPreclinicalEfficacyinCognitionandSchizophreniaofaPotentandSelectiveHistamineH3ReceptorAntagonist"JournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics,313:176-190,2005;Chen,Z.,etal."Pharmacologicaleffectsofcarcinineonhistaminergicneuronsinthebrain"BritishJournalofPharmacology(2004〉143,573-580。本发明化合物，包括但不限于在实施例中列举的化合物，治疗曱状腺髓样癌、黑素瘤、多嚢卯巢综合症的能力，可以由以下文献得到证实PolishMed.Sci.Mon.(1998)4(5):747;AdamSzelag，"RoleofhistamineH3-recept0rsintheproliferationofneoplasticcellsinvitro,nMed.Sci.Monitor(1998)4(5):747-755:andC.H.Fitzsimons,etal.,"HistaminereceptorssignallinginepidermaltumorcelllineswithH-rasgenealterations,"InflammationRes.(1998)47(Suppl1):S50-S51。本发明化合物特别适用于治疗和预防影响记忆或认知的病症或障碍，例如阿尔兹海默病、注意缺陷多动症、精神分裂症或精神分裂症的认知缺陷。本发明的药物组合物中活性成分的实际剂量水平可以变化，以便得到对于特定的患者、组合物和给药模式能够实现所希望的治疗响应的活性化合物数量。所选定的剂量水平将取决于具体的化合物的活性，给药途径，所治疗的病症的严重程度和受治疗的患者的状况和先前医疗史。但是，本领域的通常作法是，开始用药时的化合物剂量低于为实现所希望的治疗效果所需的水平，逐渐增大剂量，直到达到所希望的效果。当用在以上的或其它的治疗中时，可以使用纯形式或者可药用的盐、酯、酰胺或前药形式(当这些形式存在时)的治疗有效量的一种本发明化合物。或者是，本发明化合物可以以药物组合物的形式给药，其中含有所考虑的化合物和与其结合的一种或多种可药用的载体。短语"治疗有效量"的本发明化合物是指足够以适用于任何医学治疗的合理的利/害比治疗疾病的化合物数量。然而应该清楚，本发明的化合物和组合物的总日剂量将由责任医师在可靠的医学判断的范围内决定。对于任何特定的患者，具体的治疗有效剂量水平取决于多种因素，包括所治疗的疾病和该疾病的严重程度；所用的具体化合物的活性；使用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；用药时间和途径，以及所用的具体化合物的排泄速度；治疗持续时间；与所用的特定化合物联合或同时使用的药物；以及医学领域中众所周知的类似因素。例如，本领域技术人员都知道，开始用药时化合物的剂量要低于为达到所希望的疗效所需的水平，逐渐增大剂量直至实现所希望的疗效。为了治疗或预防疾病，对人或低级动物施用的本发明的总日剂量可以是约0.0003-30mg/Kg/天。对于口服给药，更优选的剂量可以是约0.0003-1mg/Kg/天。如果需要，该有效日剂量可以分成多个剂量以便给药；因此，单剂量组合物可以包含这些多剂量或亚多剂量以组成日剂量。本发明的化合物和组合物也可作为诊断工具4吏用。PET(正电子发射断层显像术)和sPECT探测人和动物中受体被内源性配体(例如组胺对于组胺H3受体)或药物(例如临床使用的影响及脑组胺水平的药物)占据的程度的能力已广为人知。这构成了PET作为生物标志测定药物的药理介入效力的应用。用于这些目的的正电子发射配体的课题及应用已-陂广泛评述，例如见"PETligandsforassessingreceptoroccupancyinvivo"Bums,etal.AnnualReportsinMedicinalChemistry(2001),36，267-276;"Ugand-receptorinteractionsasstudiedbyPET:implicationsfordrugdevelopment"byJarmoHietala,AnnalsofMedicine(Helsinki)(1999),31(6),438-443;"Positron'emissiontomographyneuroreceptorimagingasatoolindrugdiscovery,researchanddevelopment"Bums,etal.CurrentOpinioninChemicalBiology(1卿)，3(4)，388-394。用"C、"F或其它发射正电子的同位素合成的本发明化合物是适合PET的配体工具；许多发射正电子的试剂已被合成，已有商品，并且是本领域已知的。特别适合此用的本发明化合物是可以通过与HCH3l反应结合一个HCH3l基团的那些化合物。另夕卜，特别适合此用的本发明化合物还有可以通过与18F氟阴离子反应将18F基团结合到化合物中的那些化合物。UCHgl的结合可以按照例如实施例51所述的方法，用UCHsI代替实施例51中使用的12CH3I来进行。按照类似的方式，其中R6、R&或R6b是吡唑-4-基或吡唑-2-基的式(I)化合物可以用碱和nCH3I处理，制备用于PET研究的配体。为了将18F结合到本发明化合物或组合物中，其中R4R5N是4-羟基哌啶或4-鞋基甲基吡咯烷的式(I)化合物可以用曱磺酸酐或三氟曱磺酸酐以及碱在惰性溶剂(如二氯甲烷)中处理，所形成的化合物(曱磺酸盐或三氟曱磺酸盐)可以用有机合成化学或医学化学领域技术人员所熟知的方法用"F-氟化物处理。适合作为配体用于PET研究的本发明化合物是含18F和"C同位素的本发明化合物，包括但不限于反-6-(l-(UQ甲基-lH-吡唑-4-基)-2-(3-哌啶-l-基环丁基)-l,3-笨并p塞口坐.反-2-{3-[(23)-2-((1￥)氟甲基)吡咯烷-1-基]环丁基}-6-嘧啶-5-基-1,3-苯并噻唑；反-2-{3-[(23)-2-((1^)氟曱基)他咯烷-1-基]环丁基}-6-嘧啶-5-基-1，3-苯并p塞唑；反-2-[3-(4-("F)氟哌啶-l-基)环丁基]-6-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-l,3-苯并口塞唑；反-6-(2,6-二曱基吡啶-3-基)-2-[3-(4-("F)氟哌啶-l-基)环丁基]-l,3-苯并噻唑；反-甲基-(3-[6-(l-(HC)甲基-lH-吡唑-4-基)苯并噻唑-2-基]环丁基)丙胺；反-6-(l-(HC)甲基-lH-吡唑-4-基)-2-[3-(2-曱基吡咯烷-l-基)环丁基]苯并p塞唑；反—2-[3-(4-("F)氟哌啶-l-基)环丁基]-6-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)苯并噻唾；和反_2-[3-(4-(氟哌啶-1-基)环丁基]-6-(l-("C)曱基-lH-吡唑-4-基)苯并p塞唑。是用来示例说明，而不是对本发明的范围的限制。参考例参考例13-亚甲基环丁烷羧酸将3-亚曱基环丁烷甲腈(CAS#15760-35-7，33.84g，0.368mol)、氳氧化钠(38g,0.95mol)和水(50mL)混合并在110。C加热30分钟，得到两相混合物。加入氢氧化四丁铵(40wt.。/。水溶液，0.7mL),有机相变成棕色。在IO分钟内有气体放出，两相变得充分混合，得到浅棕色的均匀溶液。在ll(TC继续加热2天。将混合物冷却至室温，然后冷却至0°C。很慢地加入浓盐酸以便将pH调节至0.5-1.0。形成了白色浆体，用乙醚萃取(500mLx2)。将有机层干燥(Na2S04)并浓缩，得到油状物。将该油状物蒸馏，收集108-1l(TC馏分，得到无色液体(27.74g,产率68%)。1HNMR(300MHz,CDCI3)Sppm4.77-4.88(m,2H)，3.10-3.24(m,1H)，2.86-3.09(m'4H).参考例23-亚曱基环丁烷酰氯在一只装有滴液漏斗和带干燥管的水冷凝器的50mL圓底烧瓶中，加入以上制备的羧酸(26.19g,0.234mol)。逐滴加入亚石克酰二氯(20.5mL,0.281mol，1.2当量)。将混合物加热回流(油浴温度90。C)3小时，然后冷却至室温。将冷凝器换成蒸馏头，将该混合物减压蒸馏。在43-45。C收集透明的无色液体(23g,产率75%)。1HNMR(300MHz,CDCI3)Sppm4.85-4.93(m,2H),3.50-3.63(m,1H),2.95-3.13(m,4H〉.实施例实施例1反-2-(3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-l-基]环丁基)-6-嘧啶-5-基-l,3-苯并噻唑实施例1A2-氨基-5-溴苯并噻唑将6-溴-2-苯并參唑啉酮(4.65g,20.0mmol)和氢氧化钠(15.4g,0.385mol)在40mL水中混合。室温下搅拌该混合物30分钟以形成浆体，然后在100。C加热，变成透明的溶液。将该混合物在IO(TC继续搅拌过夜，随后冷却至室温。在冰浴中冷却的同时，用乙酸(22mL)将溶液的pH调节至6。过滤收集形成的固体，用水洗3次，真空干燥，得到4.60g标题化合物。1HNMR(300MHz,DMSO-de)Sppm7.23(s,1H),6.98(d，J-7.80Hz,1H),6.59(d,J-8.82Hz,1H),5.41(br'2H).MS:<M+H)+=203/205'(M+H)+=406.实施例IB6-澳_2-(3_亚曱基环丁基)苯并噻唑称量出实施例1A的产物(1.0g，4.90mmol)放入100mL圓底烧瓶中，加入对曱苯磺酸吡啶镜(0.37g，1.47mmol)。将烧瓶在高真空下放置过夜。依次加入对二曱苯(50mL)和三乙胺(0.68mL,4.9mmol)。将混合物在50。C快速搅拌，得到几乎透明的溶液。然后在15分钟内逐滴加入3-亚甲基环丁烷羰基氯(0.64g,4.9mmol)(按照文献JACS,1959,81,2723-2728的方法制备)在10mL二曱苯中的溶液。温度升至140°C,保持7小时。将混合物冷却至室温后，加入乙酸乙酯(lOOmL)。形成的溶液用碳酸氬钠饱和溶液洗，将有机层干燥(Na2S04)，浓缩，得到油状物。粗产物用色谱法纯化(20%己烷/二氯曱烷)，得到标题化合物(1.03g,75%)。'HNMR(300MHz,CDCI3)Sppm7.98(d,J-2.03Hz,1H),7.83(d'J-8.82Hz，1H),7.55(dd,J-8.82,2.03Hz;1H),4.83-4.98(m,2H),3.83-4.04(m,1H),3.10-3.35(m,4H).MS:(M+H)+-279/281.实施例1C3-(6-溴苯并p塞唑-2-基)环丁酮将实施例IB的产物(931mg,3.33mmol)和四氧化锇(28mg，催化剂)溶于30mLTHF和15mL水中。将该溶液冷却至0°C。分小份加入高碘酸钠(1.5g，7.0mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，用水猝灭该溶液的反应，用二氯甲烷萃取3次。合并的有机相用硫酸钠干燥并浓缩，得到粗产物。经色谱纯化(20%己烷/二氯甲烷)，得到标题化合物(710mg,76%)。1HNMR(500MHz,CDCI3)Sppm8.00(d,J-1.87Hz,1H),7.84(d，j=8,74Hz,1H),7.59(dd,J-8.73,1.87Hz,1H),3.96-4.10(m'1H)，3.54-3,76(m,4H).MS:(M+H)+-281/283实施例ID顺-3-(6-溴苯并噻唑-2-基)环丁醇将实施例1C的产物(710mg,2.52mmol)溶于50ml无水THF中，冷却至0°C。慢慢加入三仲丁^^硼氢化锂(1.0MTHF溶液，3.02ml,3.02mmol)。将混合物在0。C搅拌IO分钟，然后温热至室温30分钟。用IN氢氧化钠(20ml)猝灭反应，用乙酸乙酯萃取3次。将有机相合并，用硫酸钠干燥，得到粗产物，不经纯化用于下一步骤。实施例IE反-6-溴-2-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]环丁基}-1，3-笨并噻唑实施例1D的产物(2.52mmol)溶于无水二氯甲烷(20ml)中。依次加入碳酸钾(696mg,5.04mmol)和三氟甲石黄酸酐(5513.27mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时，然后加入另一份碳酸钾(1.74g,12.6mmol),随后加入2-(R)-曱基吡咯烷L-酒石酸盐(按照R.Altenbach等，WO2004043458和Y.Pu等，OrgnicProcessResearch&Development,9(1)45-50,2005中所述步骤制备)(1.18g,5.04mmol)。所形成的混合物在室温下搅拌过夜，然后用水猝灭反应，用二氯甲烷萃取3次。将有机层合并，用盐水洗，浓缩。粗产物用柱色谱法纯化(0.5%氢氧化铵和5%曱醇/二氯甲烷)，得到394mg(450/。)标题化合物。1HNMR(400MHz,CDCI3)5ppm7.97(d，J-1.84Hz,1H),7.83(d,J=8.90Hz,1H),7.55(dd,J=8.75,1.99Hz，1H),3.75'-3.88(m,1H),3.40-3.56(m，1H)，3.00-3.10(m'1H),2.61-2.79(m,3H),2.42-2.57(m,2H),2.23-2.37(m，1H),1.88-2.02(m，1H)'1.77-1.88(m,1H),1.61-1.76(m,化)'1.39-1.54(m'1H)，1.11(d,J=6.14Hz，3H).MS:(M+H)+=351/353.实施例IF反-2-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]环丁基}-6-嘧啶-5-基-1，3-苯并噻唑实施例IE的产物(40mg,0.114mmol)、嘧咬-5-硼酸(CAS#109299-78-7)(21mg,0.169mmol)、二氯二(三苯膦)合4巴(II)(8mg,0.01mmol)和碳酸钾(47mg，0.34mmol)在1ml异丙醇中的溶液于85。C下加热搅拌过夜。然后用水猝灭反应，用二氯曱烷萃取3次。合并的有机相用盐水洗，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗产物用柱色错法纯化(用0.35%氢氧化铵和3.5%曱醇/二氯甲烷洗脱)，得到33mg(产率82%)标题化合物。^NMR(400MHz,CDCI3)5ppm9.23(s,1H)'9.02(s'2H),8,12(d,J-8.59Hz,1H)，8.06(d,J=1.84Hz,1H),7.67(dd,J=&.44,1.99Hz,1H)，3.83-3.94(m,1H),3.46-3.62(m,1H),2.99-3.14(m'1H),2.64-2.85(rn,3H)，2.43-2.64(m,2H),2.23-2.40(m,1H)，1.89-2.03(m,1H),1,78-1.91(m'1H)'1.67-1.78(m,1H),1.42-1.56(m,1H)，1,14(d,J=4.91Hz,3H).MS:(M+H)+=351.实施例2反-6-(2,6-二曱基吡啶-3-基)-2-{3-[(211)-2-甲基吡咯烷-1-基]环丁基}-1,3-苯并噻唑实施例2A2,6-二曱基-3-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶向冷却至-78。C的3-溴-2,6-二甲基吡啶(5.10g,27.4mmol)在无水乙醚(160ml)中的溶液于氮气氛下逐滴加入正丁基锂(4.1ml,10M己烷溶液)，并在-781:搅拌45分钟。在-781:下逐滴加入2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-[l,3,2]二氧杂硼杂环戊烷(10.2g,54.8mmol)在20ml乙醚中的溶液，并在-78。C搅拌3小时。用10ml异丙醇猝灭该混合物，将其温热至室温。加入150mlNaCl饱和水溶液。分离水相并用二氯甲烷萃取(100mlx6)。合并的有机相干燥和浓缩后得到浅棕色油状标题化合物(6.29g,98.4%)。1HNMR(300MHz,CDCI3)Sppm7,92(d,J-7.46Hz,1H)6.96(d,J=7.80Hz,1H)2.73(s,3H)2.53(s，3H)1.34(s,12H).MS:(M+H)+=234.实施例2B反-6-(2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-{3-[(2R)-2-曱基吡咯烷-1-基]环丁基}-1,3-苯并p塞唑标题化合物按照实施例IF的步骤，用实施例2A的产物代替嘧。定-5-硼酸制备。1HNMR(400MHz,CDCI3)Sppm8.02(d，J-8.29Hz,1H)7.76(d，J-1.84Hz,1H)7.46(d，J=7.67Hz,1H)7.39(dd，J=8.44,1.69Hz,1H)7.07(d,J=7.67Hz,1H)3.82-3.93(m,1H)3.47-3.58(m,1H)2.98-3.13(m，1H)2.64-2.84(m,3H)2.59(s，3H)2.50(s,3H)2.43-2.59(m，2H)2.26-2.40(m,1H)1.89-2.03(m,1H)1.78-1.88(m,1H)1.61-1.75(m'1H)1.40-1.54(m,1H)1.13(t,J-5.37Hz,3H).MS:(M+H)+=378.实施例3反-6画(2,4-二曱氧基嘧啶-5-基)-2-{3画[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]环丁基卜l,3-苯并噻唑标题化合物按照实施例1F的步骤，用2,6-二曱氧基-5-嘧咬硼酸(CAS#89641-18-9)代替嘧啶-5-硼酸制备。1HNMR(400MHz,CDCI3)Sppm8.32(s,1H)8.02(d，J-8.59Hz，1H)7.97(d，J=1.84Hz,1H)7.57(dd,J-8.44,1.69Hz，1H)4.06(s,3H)4.05(s,3H)3.82-3,92(m，1H)3.45-3.59(m'1H)3.02-3.13(m,1H)2.65-2.82(m，3H)2.47-2.62(m,2H)2.25-2.41(m，1H)1.90-2.02(m,1H)1.77-1.89(m'1H)1.67-1.76(m,1H)1.53-1.66<m,1H)1.14(d'J-5.83Hz,3H).MS:(M+H)+=411.实施例4反_6-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-2-{3-[(210-2-曱基吡咯烷-1-基]环丁基卜1,3-苯并噻唑标题化合物按照实施例IF中所述步骤，用2-曱氧基嘧啶-5-硼酸(FrontierScientific,Inc.,Logan,UT,USA)代替嘧咬-5-硼酸制备。1HNMR(500MHz,CDCI3)5ppm8.77(s,2H)8.08(d,J=8.42Hz,1H)7.98(d'J-1.56Hz,1H)7.57(dd,1H)4.09(s,3H)3.83-3.95(m'1H)3.50-3.62(m,1H)3.03-3.15(m,1H)2.67-2.85(m'2H〉2.46-2.64(m，2H)2.29場2.40(m，1H)1.92-2.03(m,1H)1.82-1.89(m,1H)1.65-1.79(m,1H)1.44-163(m，2H)1.15(s,3H).MS:(M+H》+=381.实施例5反-2-{3-[(2R)-2-曱基吡咯烷-1-基]环丁基}-6-吡啶-4-基-1,3-苯并瘗唑标题化合物按照实施例1F中所述步骤，用吡啶-4-硼酸代替嘧啶-5-硼酸制备。1HNMR(500MHz'CDCI3)5ppm8.69(d,J=6.24Hz,2H)8.12(d,J-1.87Hz,1H)8.08(d,J=8.42Hz,1H)7.73(dd,J=8.42，1.87Hz,1H)7.56(dd，J=4.52，1.72Hz,2H)3.85-3.93(m,1H)3.49-3.59(m，1H)3.01-3.13(m,1H)2.69-2.84(m,2H)2.46-2.61(m,2H)2.28-2.42(m，1H)1.92-2.01(m，1H)1.79-1.88(m,1H)1.69-1.78(m,1H)1.57-1.66(m,1H)1.45-1.55(m,1H)1.14(d,J-5.62Hz,3H).MS:(M+H)+=350.实施例6反_6-(6-曱氧基吡啶-3-基)-2-{3-[(211)-2-曱基吡咯烷-1-基]环丁基}-1,3-苯并噻唑标题化合物按照实施例IF中所述步骤，用2-曱氧基吡。定-5-硼酸代替嘧啶-5-硼酸制备。1HNMR(300MHz,CDCI3)8ppm8.00(d,J=8.48Hz'1H)7,87(d,J-2.03Hz,1H)7,67(dd,J-9.15,2.71Hz，1H)7.56(d,J=2.71Hz,1H>7.49(dd,J-8.48,2,03Hz,1H)6.70(d,J-9.15Hz,1H)3.82-3.95(m，1H)3.65(s,3H)3.48-3.60(m,1H)3.01-3.21(m，1H)2.65-2.87(m,2H)2.45-2.64(m，2H)2.28-2.44(m,1H)1.92-2.05(m,1H)1.62-1.91(m,3H)1,46-1.60(m'1H)、15(s,3H).MS:(M+H)+=380,实施例7反-2-{3-[(2R)-2-曱基吡咯烷-l-基]环丁基)-6-吡啶-3-基-l,3-苯并p塞唑标题化合物按照实施例IF中所述步骤，用吡咬-3-硼酸代替嘧咬-5-硼酸制备。1HNMR(300MHz'CDCI3)5ppm8.91(d,J-1.70Hz,1H)8.62(dd，J-4.92,1.53Hz,1H)8.02-8.15(m,2H)7.89-7.97(m,1H)7.68(dd，J-8.48'1.70Hz,1H)7.34-7.44(m'1H)3.79-3.96(m，1H)3,46-3.62(m，1H)3.02-3.16(m,1H)2.65-2.88(m,2H)2.47-2.63(m,2H)2.27-2.44(m,1H)1.64-2.06(m,4H)1.41-1,59(m.1H)1.14(t,J-6.95Hz,3H).MS:(M+H)+-350.实施例8反隱3陽(2-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]环丁基}-1,3-苯并噻唑-6-基)口奎淋标题化合物4安照实施例IF中所述步骤，用3-(4,4,5,5-四曱基-[1,3，2]二氧杂硼杂环戊-2-基)喹啉(CAS#171364-85-5)代替嘧。定-5-硼酸制备。1H薩R(300MHz,CDCI3)Sppm9.24(d'J=2.37Hz,1H)8.37(d，J=2.03Hz,1H)8.08-8.23(m，3H)7.91(d,J=7,46Hz,1H)7.82(dd,J=8.48,1.70Hz,1H)7.72-7.79(m,1H)7.61(t，J=7.46Hz，1H)3.87-4.00(m'1H)3.46-3.64(m，1H)3.01-3.15(m,1H)2.73-2.83(m,2H)2.58-2.69(m，2H)2.32-2.45(m,1H".7D-2.12(m，5H".55(s,3H).MS:(M+H)+=概实施例9反-6-(6-氟吡啶-3-基)隱2画{3-[(2R)-2-甲基吡啶烷-1-基]环丁基}-1,3-苯并遙唑标题化合物按照实施例1F中所述步骤，用2-氟-5-(4,4,5,5-四曱基[1,3,2]二氧杂硼杂环己烷-2-基)吡啶(可由Aldrich得到)代替嘧。定-5-硼酸制备。1H,R(300MHz，CDCI3)Sppm8.48(d，J-2.71Hz,1H)8.07(d,J=8.48Hz,1H)7.98-8.04(m,2H)7.62(dd,J-8.48,2.03Hz,1H)7.04(dd，J=8.48,2.71Hz，1H)3.84-3.97(m,1H)3.46-3,68(m,1H)2.95-3,22(m,1H)2.68-2.87(m,2H)2.51-2.64(m,2H)2.24-2.44(m，1H)1.47-2.08(m，5H)1.17(s，3H).MS:(M+H)+=368.实施例10反隱4匿(2-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]环丁基卜1,3-苯并噻唑-6-基)苯曱腈标题化合物按照实施例IF中所述步骤，用4-氰苯基硼酸代替嘧咬-5-硼酸制备。1HNMR(300MHz，CDCI3)Sppm8.05-8.06(m，2H)7.75(s，4H)7.68(dd'J=8.82,1.70Hz,1H)3.83-3.94(m,1H)3.46-3.58(m'1H)3.01-3.15(m,1H)2.65-2.86(m,2H)2.45-2.63(m,2H)2.27-2.42(m，1H)1.65-2.03(m,4H)1.42-1.57(m,1H)1.14(d'J-6.10Hz，3H).MS:(M+H)+=374.实施例11反-2-{3-[(2S)-2-曱基吡咯烷-1-基]环丁基}-6-嘧啶-5-基-1,3-苯并噻唑实施例11A反_6-溴-2-{3-[(2S)-2-曱基吡咯烷-1-基]环丁基}-1,3-苯并噻唑标题化合物按照实施例IE中所述步骤，用2-(S)-甲基吡咯烷代替2-(R)-曱基吡咯烷制备。NMR(500MHz,CDCI3)Sppm7.98(d,J=1.87Hz，1H)7.82(d,J=8.74Hz,1H)7.56(dd,J-8.73,2,18Hz,1H)3.87(t,J-9.83Hz,1H)3.65-3,80(m,1H)3.22-3.39(m,1H)2.82-3.00(m,3H)2.69-2.78(m,1H)2.56-2.66(m,2H)2.04-2.14(m，1H)1.89-2.03(m，1H)1,78-1.89(m'1H)1.61-1.72(m,1H)1.27(d,J=4.37Hz，3H).MS:(M+H)+=351/353.实施例11B反邻-[(2S)-2-甲基吡咯烷-l-基]环丁基卜6-嘧啶-5-基-l,3-苯并p塞哇标题化合物4要照实施例IF中所述步骤，用实施例11A产物代替实施例IE产物制备。1HNMR(500MHz,CDCI3)5ppm9.24(s,1H)8.97-9.08(s,2H)8.12(d,J=8.54Hz,1H)8.07(d，J=1.53Hz，1H)7.67(dd,J=8.54,1.83Hz,1H)3.86-3.96(m，1H)3.49-3.68(m,1H)3.03-3.21(m,1H)2.69-2.87(m,3H)2.53-2.66(m,2H)2.26-2.44(m,1H)1.94-2.08(m,1H)1.80-1.94(m,1H)1.68-1.81(m,1H)1.53-1.64(m，1H)1.16(s,3H).MS:(M+H)+-351.实施例12反-6画(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]环丁基}-1，3-苯并噻唑标题化合物4姿照实施例IF中所述的步骤，用实施例11A的产物代替实施例1E的产物，并用2,6-二曱氧基-5-嘧啶硼酸代替嘧。定-5-硼酸来制备。1HNMR(500MHz,CDCI3〉5ppm8.32(s,1H)8.02(d,J-8.54Hz,1H)7.98(d,J=1.53Hz，1H)7.57(dd,J-8.39,1.68Hz,1H)4.06(s,3H)4.05(s，3H)3.83-3.95(m,1H)3.51-3.72(m,1H)3.10-3.29(m'1H)2.68-2.80(m,3H)2.40-2.65(m，3H)1.49-2.13(m,4H)1.10-1.27(s,3H).MS:(M+H)+=4".实施例13反-6-(2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]环丁基}-1,3-苯并噻唑标题化合物按照实施例IF中所述步骤，用实施例11A的产物代替实施例IE的产物，和用实施例2A的产物代替嘧啶-5-硼酸制备。1HNMR(500MHz,CDCI3)5ppm8.02(d，J-8.24Hz,1H)7.77(d，J-1.22Hz，1H)7.46(d，J-7.63Hz'1H)7.40(dd'J=8.39，1.68Hz,1H)7.07(d,J-7.63Hz'1H)3.83-3.95(m，1H)3.49-3.65(m,1H)3.04-3.18(m,1H)2.69-2.83(m,3H)2.59(s,3H)2.53(s,3H)2.39-2.63(m,3H)1.95-2.03(m,1H)1.81-1.94(m'1H)1.69-1.80(m'1H)1.58-1.68(m,1H)1.16(s,3H).MS:(M+H)、378.实施例14反-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-2-{3-[(2S)-2-曱基吡咯烷-1-基]环丁基}-1,3-苯并噻唑标题化合物按照实施例1F中所述步骤制备，但是用实施例11A的产物代替实施例1E的产物，并用2-曱氧基嘧咬-5-硼酸代替嘧咬-5-硼酸。1HNMR(500MHz,CDCl3)5叩m8.77(s，2H)8.08(d,J-8.42Hz,1H)7,98(d，J=1.87Hz,1H)7.60(dd,J=8.58，1.721H)4.09(s,3H)3.84-3.98(m,1H)3.47-3.65(m,1H)2.99-3.18(m,1H)2.66-2.80(m,2H)2.44-2.62(m,2H>2.27-2.44(m'1H)1.92-2.04(m,1H".80陽1.92(m,1H)1.67匿1.78(m,1H)1.44誦1.64(m,2H)1.14(s,3H).MS:(M+H)+=378,实施例15反画6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-(3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]环丁基)-1,3-苯并噻唑标题化合物4姿照实施例1F中所述步骤制备，^旦是用实施例IIA的产物代替实施例1E的产物，并用6-曱氧基-3-吡啶硼酸代替嘧啶-5-硼酸。1HNMR(500MHz,CDCI3)5叩m8.43(d，J-2.18Hz,1H)8.03(d，J-8.42Hz,1H)7.97(d，J-1.56Hz,1H)7.83(dd,J=8.58,2.65Hz,1H)7.61(dd,J=8.42,1.56Hz,1H)6.84(d,J=8.73Hz,1H)4.00(s,3H)3.81-3.92(m,1H)3.47-3.58(m，1H)2.97-3.15(m,1H)2.66-2.85(m,2H)2.44-2.64(m,2H)2.26-2.39(m，1H)1.92-2.03(m,1H)1.79-1.89(m，1H)1,67-1.77(m，1H)1.46-1.64(m,2H)1.14(d,J-5.30Hz,3H).MS:(M+H)+=380.实施例16反隱3陽(2-{3-[(2S)-2-曱基吡咯烷-1-基]坏丁基}-1,3-苯并噻唑-6-基)喹啉标题化合物按照实施例1F中所述步骤，用实施例11A的产物代替实施例1E的产物，和用3-(4,4,5,5-四曱基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)喹啉代替嘧啶-5-硼酸来制备。1HNMR(500MHz,CDCI3)5ppm,9.24(d,J-2.50Hz，1H)8.37(d,J-2.50Hz，1H)8.09-8.21(m，3H)7.90(d,J=8.11Hz,1H)7.81(dd,J-8.42,1.87Hz，1H)7.71-7.78(m,1H)7.54-7.66(m,1H)3.82-3.99(m,'1H)3.46腸3.64(m,1H)2.98-3.16(m,1H)2.65-2.86(m，2H)2.42-2.64(m,2H)2.28-2.41(m,1H)1.92-2.05(m,1H)1.81-1.89(m,1H)1.69誦1,78(m，1H)1.44-1.63(m,2H)1.16(s,3H).MS:(M+H)+=400.实施例17顺-2-{3-[(2R)-2-曱基吡咯烷-1-基]环丁基卜6-嘧啶-5-基-1,3-苯并噻唑实施例17A顺-6-溴-2-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]环丁基}-1，3-苯并卩塞唑将实施例1C的产物(500mg,1.77mmol)溶于6ml二氯甲烷和4ml乙醇中。加入2-(R)-曱基吡咯烷(1.04g,4.43mmol),自50%氬氧化钠中的甲苯萃取物)，在室温下搅拌30分钟。然后加入曱硼烷-吡咬(358|li1,3.54mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，用碳酸氢钠饱和溶液猝灭反应，用二氯甲烷萃取。合并的有机层用盐水洗，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的粗产物用柱色谱法纯化(0.4%氢氧化铵和4%甲醇/二氯曱烷)，得到45mg(产率9°/。)标题化合物。1HNMR(500MHz,CDCI3)5叩m7.98(d,J=1.83Hz,1H)7.80(d,J-8.85Hz,1H)7.54(dd，J-8.54'1.83Hz,1H)3.54-3.65(m，1H)3.15-3.29(m,1H)3.00-3.13(m,1H)2.73-2.86(m,1H)2.56-2.69(m,2H)2.32-2.57(m,3H)1.92-2.05(m'1H)1.79-1.90(m,1H)1.67-1.78(m,1H)1.46-1.57(m,1H)1.17(s，3H).MS:(M+H)+=351/353,实施例17B顺-2-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]环丁基}-6-嘧啶-5-基-l,3-苯并噻唑标题化合物^妄照实施例IF中所述步骤，用实施例17A的产物代替实施例1E的产物制备。1HNMR(400MHz'CDCI3)Sppm9,23(s,1H)9.01(s,2H)8.03-8.13(m,2H)7.65(dd,J-8.44,1.69Hz，1H)3.57-3.74(m,1H)3.17-3.31(m'1H)3.01-3.12(m,1H〉2.76-2.88(m,1H)2.61-2.70(m，1H)2.44-2.59(m'3H)2.30-2.40(m,1H)1.91-2.05(m，1H)1.78-1.89(m，1H)1.67-1.79(m,1H)1.44-1.62(m,1H)1.17(s'3H).MS:(M十H)+:351.实施例18顺-6-(2,6-二曱基吡啶-3-基)-2-{3-[(2R)-2-曱基吡咯烷-1-基]环丁基}-1,3-苯并噻唑标题化合物按照实施例1F中所述步骤，用实施例17A的产物代替实施例1E的产物，和用实施例2A的产物代替嘧吱-5-硼酸来制备。1H,R(400MHz'CDCI3)5ppm7.99(d,J=8.29Hz'1H)7.76(d,J=1.84Hz,1H)7.45(d,J=7.67Hz.1H)7.38(dd,J-8.44,1.69Hz,1H)7.06(d，J=7.36Hz,1H)3,57-3.70(m，1H)3.14-3.29(m,1H)2.99-3.13(m,1H)2.73-2.85(m,1H)2.59(s，3H)2.49(s,3H)2.28-2.67(m,5H)1.91-2.01(m,1H)1.77-1.88(m,1H)1.59-1.73(m,1H)1.43-1.53(m'1H)1.15(s,3H).MS:(M+H)+=378.实施例19顺-2-{3-[(2S)-2-曱基吡咯烷-1-基]环丁基}-6-嘧啶-5-基-1,3-苯并噻唑实施例19A顺-6-溴-2-{3-[(2S)-2-曱基吡咯烷-1-基]环丁基}-1,3-苯并遙唑将实施例1C的产物(500mg,1.77mmol)溶在6ml二氯甲烷和4ml乙醇中，然后加入2-(S)-曱基吡咯烷(1.04g,4.43mmol,自50%氪氧化钠中的甲苯萃取物)，将溶液在室温下搅拌30分钟。加入曱硼烷-p比啶(358)ul，3.54mmol)，将混合物在室温下搅拌过夜。用碳酸氬钠饱和溶液萃灭反应，用二氯甲烷萃取3次。合并的有机层用盐水洗，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到的粗产物用柱色谱法(0.4%氳氧化铵和4%甲醇/二氯曱烷)纯化，得到98mg(产率16%)标题化合物。NMR(500MHz,CDCI3)5ppm7.98(d，J-2.14Hz,1H)7.80(d,J=8.85Hz,1H)7.54(dd，J=8.54.1.83Hz，1H)3.54-3.65(m,1H)3.15-3.29(m，1H)3.00-3.12(m,1H)2.74-2.85(m,1H)2.58-2.68(m,1H)2.43-2.56(m，3H)2.30-2.39(m,1H)1.92-2.02(m,1H)1.78-1.89(m,1H)1.70-1.76(m,1H)1.44-1.59(m,.1H)1.16(s,3H).MS:(M+H)+-351/353.实施例19B顺画2-{3-{(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基}环丁基}-6-嘧啶-5-基-1,3-苯并噻哇标题化合的按照实施例1F中所述步骤，用实施例19A的产物代替实施例1E的产物制备。1HNMR(400MHz,CDCI3)5ppm9.23(s，1H)9.01(s，2H)8.00-8.13(m,2H)7.65(dd,J=8.44，1.69Hz'1H)3.58-3.75(m,1H)3.15-3.28(m，1H)3.00-3.12(m,1H)2.75-2.86(m,1H〉2.60-2.71(m,1H>2.43-2.58(m,3H)2.30-2.42(m,1H)1.91-2.05(m,1H)1.76-1.90(m,1H)1.66-1.76(m,1H)1.40-1.56(m,1H)1.16(s，3H),MS:(M+H)+=351.实施例20顺-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-{3-[(2S)-2-曱基吡咯烷-1-基]环丁基}-1,3-苯并噻唑标题化合物按照实施例IF中所述步骤，用实施例19A产物代替实施例1E产物，和用2,6-二甲氧基-5-嘧啶硼酸代替嘧吱-5-硼酸制备。1HNMR(400MHz,CDCI3)5叩m8.31(s,1H)7.91-8.03(m,2H)7.55(dd,J=8.44,1.69Hz'1H)4.06(s，3H)4.05(s,3H)3.55-3.70(m，:1H)3.15-3.29(m,1H)3.02-3.14(m,1H)2.72-2.88(m，1H)2.60-2.71(m,1H)2.43-2.56(m,3H)2.30-2.40(m,1H)1.91-2.02(m,1H)1.79-1.88(m,1H)1.66-1.77(m,1H)1.44-1.55(m,1H)1.16(s,3H).MS:(M+H)、4".实施例21顺-6-(2,6-二曱基吡啶-3-基)-2-{3-[(2S)-2-曱基吡咯烷-1-基]环丁基}-1,3-苯并p塞唑标题化合物按照实施例IF中所述步骤，用实施例19A的产物代替实施例IE产物，并用实施例2A的产物代替嘧咬-5-硼酸来制备。NMR(400MHz,CDCI3)5ppm7.99(d,J=8.29Hz,1H)7.76(d'J=1.53Hz,1H)7.45(d,J-7.67Hz.1H)7.38(dd,J-8.44,1.69Hz,1H)7.06(d,J-7.67Hz,1H)3.58-3.70(m,1H)3.16-3.30(m，1H)3.00-3.13(m,1H)2.69-2.86(m,1H)2.59-2.68(m,1H)2.59(s,3H)2.49(s,3H)2.42-2.52(m,3H)1.91-2.03(m，1H)1.78-1.87(m,1H)1.67-1.77(m,1H)1.42-1.57(m,1H)1.16(s'3H).MS:(M+H)+=378.实施例22反-2-(2-{3-[(2R)-2-曱基吡咯烷-1-基]环丁基}-1,3-苯并噻唑-6-基)哒口秦-3(2H)-酮将实施例IE的产物(30mg,0.085mmol)、3(2H)』达。秦酮(CAS#504-30-3)(16mg,0.17mmol)、铜(11mg,0.17mmol)和碳酸钾(71mg,0.51mmol)在脱气的吡咬(1ml)中混合，将混合物加热回流过夜。用水猝灭反应，用二氯曱烷萃取3次。合并的有机层用盐水洗，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的粗产物用柱色谱法纯化(0.35%氢氧化铵和3.5%曱醇/二氯曱烷)，得到23mg(产率74%)标题化合物。1H國R(500MHz,CDCI3)5ppm8.15(m,1H)8.05(m,1H)7,92(dd,J-3.74'1.87Hz,1H)7.69(dd,J=8,73,2.18Hz，1H)7.20-7.32(m,1H)7.08(dd，J-9.51,1.72Hz,1H)3.86-3.99(m,1H)3.58-3,70(m,1H〉3.15-3.27(m,1H)3.01-3.13(m,1H)2.74-2.87(m'1H)2.28-2.71(m,4H>1.90-2.03(m'1H)1.79-1.90(m,1H)1.66-1.78(m,1H)1.44-1.65(m,1H)1.16(s，3H)MS:367.实施例23反_6-甲基-2-(2-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]环丁基}1,3-苯并噻唑-6-基)峻。秦-3(2H)-酉同标题化合物按照实施例22中所述的步骤，用6-甲基-3(2H)-喊,酮(CAS#13327-27-0)代替3(2H)-哒溱酮制备。1HNMR(500MHz,CDCI3)5ppm8.12(d,J=1.87Hz,1H)8.01(d,J-8.74Hz,1H)7.68(dd,J-873'2.18Hz，1H)7.16(d,J-9.36Hz,1H〉7.00(d'J-9.67Hz，1H)3.55-3.70(m,1H)3.15-3.25(m,1H)3.02-3.14(m，1H)2.74-2.84(m,1H)2.59-2.69(m，1H)2.45-2.56(m,2H)2.40(s,3H)2.30-2.37(m,1H)1.91-2.02(m,1H)1.78-1.87(m,1H)1,69-1.77(m,1H>1.55-1.67(m,1H)1.46-1,52(m'1H)1.16(d,J=1.87Hz,3H),MS:(M+H)+=381.实施例24反_5-甲基-1-(2-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]环丁基}-1,3-苯并噻唑-6-基)吡咬陽2(1H)画酉同标题化合物按照实施例22中所述步骤，用5-甲基-2(1H)-吡咬酮(CAS#1003-68-5)代替3(2H)-哒溱酮制备。1HNMR(500MHz,CDCI3)5ppm8,03(m,1H)7.88(d，J=1.87Hz,1H)7.42(dd,J-8.58,2.03Hz,1H)7.25-7.32(m,1H)7.15(s,1H)6.62(d,J=9.36Hz'1H)3.57-3.69(m,1H)3.15-3,25(m,1H)3.01-3.11(m,1H)2.73-2,83(m,1H)2.58-2.67(m，1H)2.42-2.54(m，2H)2.31-2.39(m'1H)2.12(s,3H)1,91-2.03(m,1H)1.78-1,89(m，1H)1.66-1.75(m，1H)1.56-1.65(m,1H)1.44-1.53(m,1H)1.15(d,J-4,06Hz,3H>.MS:(M+H)+=380.实施例25反_3-曱基小(2-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]环丁基}-1,3-苯并噻唑-6-基)吡口定漏2(1H)-酮标题化合物按照实施例22中所述步骤，用3-曱基-2-吡咬酮(CAS#1003-56-l)代替3(2H)-达。秦酮制备。1HNMR(500MHz,CDCI3)Sppm8.02(d,J-8.42Hz,1H)7.89(d，J=2.50Hz,1H)7.42(dd,J=8.73，2.化Hz'1H)7.21-7.33(m，2H)6.18(t,J=6.71Hz,1H)3.57-3.67(m,1H)3.15-3.25(m，1H)3.01-3."(m,1H)2.74-2.83(m.1H)2.58-2.65(m'1H)2.43-2.55(m，2H)2.29-2.40(m，1H)2.20(s,3H)1.90-2.01(m,1H)1.80-1.89(m，1H)1.66-1.75(m，1H)1.46-1.62(m,2H)1.15(s,3H).MS:(M+H)+=380.实施例26反-2-(2-{3画[(2S)-2-曱基吡咯烷-1-基]环丁基}-1,3-苯并。塞唑-6-基)哒漆陽3(2H)-酉同标题化合物按照实施例22中所述的步骤，用实施例11A的产物代替实施例1E的产物，制备。1HNMR(500MHz,CDCI3)5ppm8.15(d,J-2.18Hz，1H)8.03(d,J-8.73Hz,1H)7.92(dd,J-3.74,1.56Hz,1H)7.69(dd，J=8.73,2.18Hz,1H)7.23-7.30(m，1H)7.08(dd'J=9.51，1.72Hz,1H)3.58-3.68(m'1H)3.16-3.26(m,1H)3.01-3.11(m,1H>2.75-2.84(m，1H)2.59-2.68(m，1H)2.45-2.57(m,2H)2.31-2.41(m，1H)1.92-2.01(m，1H)1.79-1.90(m,1H)1.68-1.76(m,1H".47-1.62(m,2H)"6(s，3H).MS:(M+H)+=367.实施例27反一6_甲基隱2陽(2隱{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]环丁基}-1,3-苯并噻唑-6-基)哒。秦-3(2H)-酉同标题化合物4姿照实施例22中所述步骤，用实施例11A的产物代替实施例1E的产物，并用6-甲基-3(2H)-哒嗪酮代替3(2H)-哒嗪酮制备。1HNMR(500MHz,CDCI3)Sppm8.12(m，1H)8.00(m,1H)7.67(dd，J-8.73,1.87Hz,1H)7.16(m,1H)7.01《m,1H)3.57-3.67(m,1H)3.15-3.24(m,1H)3.02-3.11(m，1H)2.73-2.86(m,1H)2.56-2.68(m,1H>2.45-2.55(m，2H)2.41(s,3H)2.30-2.37(m,1H)1.92-2.04(m,1H)1.77-1.87(m,1H)1.67-1.74(m，1H)1.44-1.61(m，2H〉1.15(s,3H).MS:(M+H)+=381.实施例28反_5-曱基小(2-(3-[2S]-2-曱基吡咯烷-l-基)环丁基)-l,3-苯并噻唑-6-基)p比啶-2(1H)-酉同标题化合物按照实施例22中所述步骤，用实施例11A的产物4义^齐实施例1E的产物，并用5-甲基-2(1H)-吡啶酮代替3(2H)-哒溱酮制备。，HNMR(500MHz,CDCI3)Sppm8.02(d,J=8.421H)7.88(d'J=2.18Hz,1H)7.42(dd,J-8.58,2.03Hz,1H)7.28(dd，J-9.36,2.50Hz，1H)7.15(s,1H)6.62(d,J-9.36Hz，1H)3.59-3.69(m,1H)3.15-3.25(m,1H)3.01-3.10(m,1H)2.77-2.85(m,1H〉2.60-2.67(m,1H)2.33-2.56(m,3H)2.12(s,3H)1.93-2.03(m,1H)1.79-1.88(m'1H)1.68-1.77(m,1H)1.45-1,64(m,2H)1.16(s,3H).MS:(M+H〉+=380.实施例29反_3_甲基_1_(2-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]环丁基}-1,3-苯并噻唑-6-基)吡p定-2(1H)-酉同标题化合物按照实施例22中所述步骤，用实施例11A的产物代替实施例1E的产物，并用3-甲基-2-吡啶酮代替3(2H)-哒。秦酮制备。1HNMR(500MHz,CDCI3)Sppm8.02(d,J-8.74Hz,1H)7.89(d,J-1.87Hz,1H)7.42(dd,J-8.73.2.18Hz，1H)7.25-7.31(m,2H)6.18(t,J-6.86Hz,1H)3.57-3.68(m,1H)3.15-3.25(m,1H)3.02-3.10(m,1H)2.72-2.85(m,1H)2.59-2.68(m，1H)2.44-2.53(m,2H)2.31-2.43(m,1H)2.20(s,3H)1.91-2.02(m,1H)1.79-1.88(m，1H)1.65-1.76(m,1H)1.44-1.64(m，2H)1.15(s，3H).MS:(M+H)+=380.实施例30顺-6-嘧咬-5-基-2-(3-吡咯烷-l-基环丁基)-1,3-苯并噻唑实施例30A顺-6-溴-2-(3-吡咯烷-l-基环丁基)-1,3-苯并p塞唑向实施例1C的产物(100mg,0.354mmol)在2ml曱醇中的溶液加入吡咯烷(2953.54mmol),将混合物在室温下搅拌1小时。加入氰基硼氬化钠(56mg,0.891mmol),形成的混合物在室温下搅拌过夜。用水猝灭反应，用二氯甲烷萃取3次。合并的有机层用盐水洗，用^L酸钠干燥，过滤，浓缩，得到的粗产物用柱色谱法(0.5%氢氧化铵和5%甲醇/二氯曱烷)纯化，得到65mg(55%)标题化合物。，HNMR(400MHz,CDCI3)对于顺式异构体5ppm7.97(d，J-1.84Hz，1H)7，80(d，J-8.90Hz,1H)7.54(dd，J=8.75，1.99Hz，1H)3,56陽3.66(m,1H)3.05-3.19<m,1H>2.55-2.75(m,6H)2.41-2.53(m,2H)1.75-1.92(m,4H).MS:(M+H)+-337/339.实施例30B顺-6-嘧咬-5-基-2-(3-吡咯烷-l-基环丁基)-1,3-苯并噻唑标题化合物按照实施例IF中所述步骤，用实施例30A的产物代替实施例IE的产物制备。1HNMR(400MHz,CDCI3)5ppm9.23(s,1H)9.01(s,2H)8.08(d，J=8.59Hz,1H)8.05(d,J-1.53Hz,1H)7.65(dd,J-8.59,1.84Hz，1H)3.59-3.74(m,1H)3.02-3.16(m,1H)2.66-2.79(m,2H)2.51-2.63(m，4H)2.38-2.49(m，2H)1.84(s，4H).MS:(M+H)+-337.实施例31顺_6_(2-甲氧基嘧啶-5-基)-2-(3-吡咯烷-l-基环丁基)-1,3-苯并口塞唑标题化合物按照实施例IF中所述步骤，用实施例30A的产物代替实施例1E的产物，并且2-甲氧基嘧啶-5-硼酸代替嘧咬-5-硼酸制备。1HNMR(400MHz,CDCI3)5ppm8.77(s,2H)8.04(d,J=8.90Hz，1H)7.98(d，J-1.23Hz,1H)7.58(dd，J=8.44，1.99Hz'1H)4.08(s,3H)3.60-3.72(m,1H)3.04-3.14(m,1H)2.65-2.78(m,2H)2.51-2.63(m,4H)2.38-2.51(m,2H)1.84(s,4H).MS:(M+H)+=367.实施例32顺-2-(3-哌啶-l-基环丁基)-6-嘧啶-5-基-1,3-苯并蓬唑实施例32A顺-6-溴-2-(3-哌啶-l-基环丁基)-1,3-苯并"塞唑标题化合物按照实施例17A中所述步骤，用哌啶代替2-(R)-曱基吡咯烷制备。1HNMR(500MHz,CDCI3)5ppm7.97(d,J=1,87Hz,1H)7.79(d'J=8.73Hz,1H)7.53(dd,J-8.73,1,87Hz,1H)3.50-3.61(m,1H)2.79(s,1H)2.61-2.71(m'2H)2,23-2,43(m,6H)1.52-1.71(m，6H).MS:(M+H)+=351/353.实施例32B顺-2-(3-哌啶-l-基环丁基)-6-嘧啶-5-基-1,3-苯并噻唑标题化合物按照实施例1F中所述步骤，用实施例32A的产物代替实施例1E的产物制备。1HNMR(500MHz,CDCI3)5ppm9.23(s,1H)9.01(s,2H)8.08(d,J-9.05Hz，1H)8.05(d,J=1.25Hz,1H)7.64(dd，J=8.42，1.87Hz1H)3.56-3.68(m,1H)2.80-2.88(m,1H)2.66-2.77(m,2H)2.22-2.47(m,6H)1.52-1.74(m,6H).MS:(M+H)+=351.实施例33顺-6-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-2-(3-哌啶-l-基环丁基)-l,3-苯并p塞峻标题化合物按照实施例IF中所述步骤，用实施例32A的产物4戈替实施例1E的产物，并用2-甲氧基嘧啶-5-硼酸代替嘧咬-5-硼酸制备。1HNMR(500MHz,CDCl3)Sppm8.77(s,2H)8.04(d,J-8.42Hz,1H)7.98(s,1H)7.58(dd'J=8.42,1.87Hz'1H)4.08(s,3H)3.55-3.68(m'1H)2.79-2.91(m，1H)2.66-2.77(m,2H)2.23-2.49(m，6H)1.52-1.73(m，6H).MS:(M+H)+=381.实施例34顺-2-(3-氮杂环庚烷-l-基环丁基)-6-嘧啶-5-基-1,3-苯并^塞唑实施例34A顺-2-(3-氮杂环庚烷-l-基环丁基)-6-溴-1,3-苯并噻唑标题化合物按照实施例17A中所述步骤制备，但是用六亚曱基亚胺代替2-(R)-曱基吡咯烷。1HNMR(500MHz,CDCI3)Sppm7.97(d,J=1.87Hz,1H)7.80(d，J=8.74Hz,1H)7.53(dd,J-8.58,2.03Hz,1H)3.45-3.57(m'1H)3,02-3.15(m，1H)2.64-2,73(m，2H)2.48-2.62(m,4H>2.20-2.37(m,2H)1.51-1.75(m,8H).MS:(M+H)+=365/367.实施例34B顺-2-(3-氮杂环庚烷-l-基环丁基)-6-嘧啶-5-基-l,3-苯并p塞唑标题化合物按照实施例IF中所述步骤，用实施例34A的产物代替实施例IE的产物制备。931HNMR(400MHz,CDCI3)5ppm9.23(s，1H)9.01(s'2H)8.09(d,J-8.29Hz,1H)8.05(d,J-1.23Hz,1H)7.65(dd,J-8.44,1.69Hz,1H)3.45-3.67(m,1H)3.04-3.21(m,1H)2.67-2J7(m，2H)2.46-2.65(m,4H)2.26-2.43(m,2H)1.53-1.78(m，8H).MS:(M十H)十-365.实施例35顺-2-(3-吗啉-4-基环丁基)-6-嘧啶-5-基-1,3-苯并噻唑实施例35A顺-6-溴-2-(3-吗啉-4-基环丁基)-1,3-苯并蓬唑标题化合物按照实施例17A中所述步骤，用吗啉代替2-(R)-甲基吡口各:院制备。1HNMR(500MHz,CDCI3)Sppm7.97(d,J-1.87Hz,1H)7.81(d,J-8,74Hz,1H)7.54(dd,J-8.58,2.03Hz，1H)4.01(d，J=15.29Hz,1H)3.68-3.80(m,2H)3.51-3.62(m,1H)3.14(d,J-13.73Hz,1H)2.81-2.98(m,2H)2.64-2.72(m,1H)2.25-2.48(m'4H)1,58(s,2H).MS:(M+H)+=353/355.实施例35B顺-2-(3-吗啉-4-基环丁基)-6-嘧啶-5-基-1,3-苯并卩塞唑标题化合物按照实施例IF中所述步骤，用实施例35A的产物代替实施例IE的产物制备。1HNMR(400MHz,CDCI3)5ppm9,23(s,1H)9.01(s，2H)8.10(d,J-B.29Hz,1H)8.06(d,J=1.53Hz，1H)7,66(dd，J-8.29,1.84Hz，1H)3.60-3.87(m,3H)2.80-3.01(m,1H)2.66-2.78(m，2H)2.30-2.51(m,4H)1.58(s,4H).MS:(M+H)+=353.实施例36顺-{(2S)-1画[3隱(6-嘧啶-5-基-l,3-苯并噻唑-2-基)环丁基]他咯烷-2-基}甲醇实施例36A顺-{(2S)醒1-[3-(6-溴-l,3-苯并噻唑-2-基)环丁基]"比咯烷-2-基}甲醇标题化合物按照实施例30A中所述步骤，用L-吡咯烷曱醇代替吡咯烷制备。1HNMR(400MHz,CDCI3)Sppm7.97(d,J-2.15Hz,1H)7.81(d,J-8.59Hz，1H)7.55(dd,J=8,59，1.84Hz,1H)3.50-3.63(m,2H)3.39(dd.J=10.59，3.22Hz，1H)3.22-3.32(m，1H)3.00-3.13(m,1H)2.70-2,84(m,2H)2.58-2.70(m,1H)2,34-2.53(m,3H)1.86-2.01(m,1H)1.68-1.82(m,3H).MS:(M+H)、367/369.实施例36B顺-{(2S)-1誦[3-(6-嘧啶-5-基-l,3-苯并噻唑-2-基)环丁基]。比咯烷-2-基}甲醇标题化合物按照实施例IF中所述步骤，用实施例36A的化合物代替实施例IE的产物制备。1HNMR(400MHz，CDCI3)Sppm9.23(s,1H)9,01(s，2H)8.10(d,J-8.90Hz,1H)8.05(d，J=1.23Hz,1H)7.66(dd,J=8.44,1.99Hz,1H)3.53-3.68(m，2H)3.38-3.46(m,1H)3.26-3.35(m'1H)3.02-3.14(m,1H)2.74-2.86(m,2H)2.63-2.73(m,1H)2,40-2.57(m，3H)1.86-1.99(m，1H)1,71-1.84(m'2H)1.49-1.70(m，1H).MS:(M+H)+=367.实施例37顺-((2S)陽1-{3-[6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1,3-苯并噻唑-2-基]环丁基}吡咯烷-2-基)甲醇标题化合物按照实施例IF中所述步骤，用实施例36A的产物4义替实施例1E的产物，并用2-曱氧基嘧啶-5-硼酸代替嘧咬-5-硼酸制备。1HNMR(400MHz,CDCI3)Sppm8.77(s,2H)8.06(d,J-8.59Hz'1H)7.98(d,J-1.53Hz'1H)7.59(dd,J=8.59,1.84Hz,1H)4.08(s,3H)3.55-i68(m,J-7.67Hz'2H)3.36-3.47(m，1H)3.25-3.35(m,1H)3.03-3.14(m,1H)2.72-2.87(m,2H)2.61-2.72(m，1H>2.40-2.54(m，3H)1.87-2.01(m'1H)1.69-1.85(m,2H)1.51-1.70(m,1H).MS:(M+H)+=397.实施例38顺-2-{3-[(3aR，6aR)啶-5-基-1,3-苯并"塞唑-六氢吡咯并[3，4-1]吡咯-5(1H)-基]环丁基}-6-嘧实施例38A顺-叔丁基(3aR,6aR)邻-(6-溴-l,3-苯并噻唑-2-基)环丁基]六氲吡咯并[3,4-b]吡咯-l(2H)-羧酸酯标题化合物按照实施例30A中所述步骤，用六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-l-羧酸叔丁酯(按照Q丄i等在J.Med.Chem.;39(16),3070-3088,1996中所述方法制备)代替吡咯烷制备。1HNMR(400MHz,CDCI3)Sppm7.97(d,J=1.53Hz，1H)7.81(d'J=8.59Hz,1H)7.54(dd,J-8.59,184Hz,1H)4.13-4.28(m，2H)3.50-3.63(m,2H)3.33-3.46(m，2H)2,93-3.01(m，1H)2.78-2.88(m,1H)2.27-2.71(m,6H)1.90-2.02(m,1H".66-1.78(m，1H)1.45-1.48(s'9H).MS:(M+H)+=478/480.实施例38B顺-叔丁基(3aR,6aR)-5-[3-(6-嘧啶-5-基-l,3-苯并噻唑-2-基)环丁基]六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-l(2H)-羧酸酯标题化合物按照实施例IF中所述步骤，用实施例38A的产物代替实施例IE的化合物制备。1HNMR(500MHz,CDCI3)Sppm9.23(s，1H)9.01(s'2H)8.09(d,J=8.42Hz,1H)8.05(d.J-1.25Hz,1H)7.65(dd,J=8.42,1.87Hz'1H)4.15-4.30(m，2H)3.53-3.71'(m,2H)3.35-3.49(m,2H)2.95-3.07(m,1H)2.81-2.91(m，1H)2.58-2.76(m,3H)2.29-2.52(m，3H)1.91-2.03(m,1H)1.68-1,80(m,1H)1.39-1.52(s,9H).MS:(M+H)+=478,实施例38C顺-2隱{3-[(3aR,6aR)-六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基]环丁基}-6-嘧啶-5-基-l,3-苯并噻唑为制备标题化合物，将实施例38B的产物与TFA和二氯甲烷的1:1混合物混合。2小时后，减压除去溶剂，残余物用碳酸氬钠饱和溶液碱化，用二氯曱烷萃取3次。合并的有机层用盐水洗，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物用柱色谱法(0.5%氢氧化铵和5%曱醇/二氯甲烷)纯化，得到标题化合物。1HNMR(500MHz,CDCI3)5ppm9.19-9,26(s,1H)9.01(s,2H)8.09(d,J=8.54Hz，1H)8.05(d,J-1.53Hz，1H)7.65(dd,J-8.54,1.83Hz,1H)3.81-3.92(m,1H)3.60-3.71(m,1H>3.03-3.12(m'1H)2.95-3.03(m，1H)2.87-2,95(m,1H)2.72-2.79(m，1H)2.64-2.71(m,2H〉2.50-2:62(m,3H)2.32-2,46(m,3H)1.91-2.00(m,1H)1.57-1.67(m,1H).MS:(M+H)+-378,实施例39顺-2-{3-[(3aR,6aR)-六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基]环丁基}-6-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-1,3-苯并噻唑实施例39A顺-叔丁基(3aR，6aR)-5-{3-[6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1,3-苯并噻唑-2-基]环丁基}六氢吡咯并[3,4七]吡咯-1(2H)-羧酸酯标题化合物按照实施例1F中所述步骤，用实施例38A的产物代替实施例1E的产物，并用2-甲氧基嘧啶-5-硼酸代替嘧啶-5-硼酸制备。1HNMR(500MHz,CDCI3)Sppm8.77(s,2H)8.05(d,J-8.42Hz'1H)7.97(s,1H)7,58<dd，J-8.42,1.56Hz,1H)4.14-4.29(m,2H)4.08(s,3H)3.54-3.70(m，2H)3.34-3.49(m,2H)2.93-3.05(m,1H)2.77-2.91(m,1H)2.52-2.75(m,3H)2.28-2.50(m，3H)1.90-2.02(m,1H)1.66-1.81(m，1H)1.46(s'9H).MS:(M+H)+=508.实施例39B顺-2-{3-[(13aR,6aR)-六氬吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基]环丁基}-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1,3-苯并噻唑标题化合物按照实施例38C中所述步骤，用实施例39A的产物代替实施例38B的产物制备。1HNMR(500MHz，CDCI3)Sppm8.77(s，2H>8.05(d,J=8.54Hz,1H)7.97(s，1H)7.58(dd,J=8.54,1.83Hz，1H)4.08(s'3H)3.85-3.98(m,1H)3.60-3.70(m,1H〉3.08-3.16(m,1H)2.90-3.02(m,2H)2.73-2.81(m,1H)2.61-2.71(m,2H)2.49-2,60(rn,3H)2.31-2.47(m'3H)1.93-2.05(m，1H)1.58-1.74(m,1H).MS:(M+H)+-408.实施例40顺-2-{3-[(2R)-2-曱基哌啶-1-基]环丁基}-6-嘧啶-5-基-1,3-苯并噻唑实施例40A顺_6-溴-2-{3-[(2R)-2-甲基哌啶-1-基]环丁基}-1,3-苯并噻唑标题化合物按照实施例30A中所述步骤，用2-(R)-甲基哌啶(可由Clariant购得)代替吡咯烷制备。1HNMR(500MHz,CDCI3)5ppm7.97(d，J=2.18Hz,1H)7.80(d,J=8,73Hz，1H)7.53(dd,J-8.58,2.03Hz'1H)3.43-3.57(m,1H)3.07-3.18(m，1H)2.67-2.81(m,2H)2.5'l-2.66(m，2H)2.37-2.50(m，2H)2.27-2.38(m,1H)2.08(m，1H)1.50-1.68(m,4H)1.29-1.42(m,1H)1.06(d,J-4.99Hz,3H).MS:(M+H)+=365/367.实施例40B顺_2-{3-[(2R)-2-曱基哌啶-1-基]环丁基}-6-嘧啶-5_基-1,3-苯并噻唑标题化合物按照实施例IF中所述步骤，用实施例40A的产物代替实施例IE的产物制备。1HNMR(400MHz,CDCI3)5ppm9.17(s，1H)9.15(s,2H)8.39(s,1H)8.11(d,J=8.59Hz,1H)7.89(dd,J=8.29,1.53Hz,1H)3.92-4.13(m,2H)3.75-3.90(m,2H)3.52-3.63(m'1H)3.03-3.18(m,1H)2.83-3.01(m，3H)2.66-2.83(m，2H)1.83-2.06(m,2H)1.56-1.80(m,2H)1.41(dd,J=18.72,6.75Hz,3H).MS:(M+H)+-365.实施例41顺-^异丙基-^曱基-^[3-(6-嘧啶-5-基-l,3-苯并噻唑-2-基)环丁基]胺实施例41A顺-N-异丙基-N-甲基-N-[3-(6-嘧啶-5-基-l,3-苯并噻唑-2-基)环丁基]胺实施例41A顺-N-[3-(6-溴-l,3-苯并噻唑-2-基)环丁基]-N-异丙基-N-甲胺标题化合物按照实施例30A中所述步骤，用异丙基甲胺代替吡咯烷制备。1HNMR(500MHz,CDCIs)5ppm7.97(d，J-1.87Hz,1H)7.80(d,J-8.42Hz,1H)7.53<dd，J=8.58,2.03Hz'1H)3.47-3.58(m,1H)3.12-3.23(m,1H)2.89-3.01(m,1H〉2.60-2.71(m,2H)2.23-2,38(m,2H)2.12(s,3H)1.01(d，J=6.55Hz'6H).MS:(M+H)+=339/341.实施例4IB顺-N-异丙基—N-甲基-N一[3一(6-嘧咬-5-基)-1,3-苯并噻唑-2-基]环丁基]胺标题化合物3要照实施例1F中所述步骤，用实施例41A的产物代替实施例1E的产物制备。1HNMR(400MHz'溶剂)5ppm9.17(s，1H)9.15(s，2H)8.39(d,J=1.53Hz,1H)8.11(d，J-8.59Hz,1H)7.89(dd,J-8.59,1.84Hz,1H)3.96-4.10(m,1H)3.77-3.91(m,1H)3.60-3.78(m,1H)2.86-3.07(m，3H)2.69-2.82(m，1H)2,71(s，3H)1.36(dd.J-30.84,6.29Hz,6H).MS:(M+H)+=339.实施例42顺-{1-[3-(6-嘧啶-5-基-1,3-苯并噻唑-2-基)环丁基]哌啶-4-基}曱醇实施例42A顺-{1-[3-(6-溴-1,3-苯并噻唑-2-基)环丁基]哌啶-4-基}甲醇标题化合物按照实施例30A中所述步骤，用4-艰咬甲醇代替他咯烷制备。1HNMR(500MHz,CDCI3)Sppm7.97(d,J=1.83Hz，1H)7.80(d.J=8.85Hz'1H)7.54(dd,J-8.70,1,98Hz,1H)3.54-3,60(m,1H)3.51(d，J=6.41Hz,2H)2.94(d,J=10.37Hz,2H)2.77-2.86(m,1H)2.65-2.72(m，2H)2.26-2.35(m，2H)1.73-1.87(m,4H)1.47-1.57(m,2H)1.23-1.34(m，2H).MS:381/383.实施例42B顺-{1-[3-(6-嘧啶-5-基-l,3-苯并噻唑-2-基)环丁基]哌啶-4-基}甲醇标题化合物按照实施例IF中所述步骤，用实施例42A的产物代替实施例IE的产物制备。1HNMR(400MHz,CDCI3)5ppm9.23(s,1H)9,02(s,2H)8.03-8.12(m，2H)7.65(dd,J=8.59，1.84Hz，1H)3.60國3.71(m'1H)3.53(d，J-6.44Hz,2H)3.04-3.17(m,2H)2.61-3.03(m，6H)2.46-2.59(m,2H)1.91-2.04(m,1H)1.73-1.89(m'2H)1.52-1,67(m'1H)1.34-1.49(m,1H).MS:(M+H)+=381.实施例43反_{1_[3_(6-嘧啶-5-基-1>笨并噻唑-2-基)环丁基]哌啶-4-基}甲醇实施例43A反-{1-[3-(6-溴-l,3-苯并噻唑-2-基)环丁基]哌啶-4-基}甲醇将实施例1D的产物(0.177mmol)溶在无水二氯甲烷(2ml)中，依次加入碳酸钾(50mg,0.362mmol)和三氟曱磺酸酐(40(id,0.238mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时，然后依次加入另一份碳酸钾(100mg,0.724mmol)和4-哌。定曱醇(61mg,0.530mmol)。形成的混合物在室温下搅拌过夜，然后用水猝灭反应，用二氯甲烷萃取3次。将有机层合并，用盐水洗，用硫酸钠干燥，浓缩。粗产物用柱色谱法(0.3%氢氧化铵和3%甲醇/二氯甲烷)纯化，得到29mg(43%)标题化合物。1HNMR(500MHz,CDCI3)5ppm7.98(d，J-1.83Hz，1H)7.83(d,丄=8.54Hz,1H)7.56(dd,J-8.54,1.83Hz.1H)3.74-3.86(m,1H)3.52(d,J=6.10Hz,2H)3.08-3.19(m,1H)2.95(d'J-10.68H二2H)2.51-2.62(m,4H)1.79(d,J=10.68Hz,4H)1.48-159(m,2H)1.25-1.38(m,2H).MS:(M+H)+=381/383.实施例43B反-{1-[3-(6-嘧啶-5-基-l,3-苯并噻唑-2-基)环丁基]哌啶-4-基}曱醇标题化合物按照实施例IF中所述步骤，用实施例43A的产物代替实施例IE的产物制备。1HNMR(400MHz,CDCI3)Sppm9.24(s'1H)9.02(s,2H)8.11(d，J-8.29Hz,1H)8,06(d,J-1.53Hz,1H)7,67(dd,J=8.59，1.84Hz，1H)3.86-3.94(m,1H)3.54(t，j=6'44Hz,2H)3,30-3.51(m,3H)3.15-3.24〈m,2H)2.B4曙2.98(m,2H)2.63-2.76(m，2H)1.97-2.12(m,2H)1.77-1.90(m,2H)1.44-1.68(m,2H).MS:(M+H)+=381.实施例44反-2-(3-哌啶-l-基环丁基)-6-嘧啶-5-基-1，3-苯并噻唑实施例44A反-6-溴-2-(3-哌啶-l-基环丁基)-1,3-苯并瘗唑标题化合物按照实施例43A中所述步骤，用派咬代替4-哌咬甲醇制备。NMR(400MHz,CDCI3)Sppm7.97(d，J-2.15Hz,1H)7.82(d,J-8.59Hz,1H)7.55(dd,J=8.59,1.84Hz,1H)3.73-3.87(rn,1H)3.05-3.18(m,1H)2.49-2.66(m,4H)2.19-2.44(m,4H)1.55-1.71(m,4H)1.39-1.54(m,2H).MS:(M+H)+=351/353.实施例44B反-2-(3-哌啶-l-基环丁基)-6-嘧啶-5-基-1,3-苯并遙唑标题化合物按照实施例IF中所述步骤，用实施例44A的产物代替实施例1E的产物制备。1HNMR(400MHz,CDCI3)Sppm9.23(s,1H)9.01(s,2H)8.11(d,J=8.29Hz,1H)8.06(d,J=1.53Hz,1H)7.66(dd，J-8.29,1.84Hz，1H)3.80-3.94(m,1H)3.09-3,21(m,1H)2.56-2,68(m，4H)2.27-2.42(m,4H)1.58-1.70(m，4H)1.42-1.55(m，2H).MS:(M+H广-351.实施例45反-6-(2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(3-哌啶-l-基环丁基)-1,3-苯并噻唑标题化合物按照实施例IF中所述步骤，用实施例44A的产物代替实施例IE中的产物，并用实施例2A的产物代替嘧啶-5-硼酸制备。1HNMR(500MHz,CDCI3)5ppm￡1.02(d,J=8.24Hz，1H)7.76(s，1H)7.47(d,J-7.63Hz,1H)7.40(dd,J-8.54'1.53Hz，1H)7.08(d，J=7.63Hz，1H)3.83-3.92(m,1H)3.42-3,53(m'1H)2.92-3,04(m'1H)2.62-2.74(m,3H)2.60(s,3H)2.50(s，3H)2.08(s,4H)1.71-1.83(m,4H)1.50-1,61(m，2H).MS:(M+H)+=378.实施例46反-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-(3-哌啶-l-基环丁基)-1,3-苯并噻唑标题化合物按照实施例IF中所述步骤，用实施例44A的产物代替实施例1E的产物，并用6-曱氧基吡啶-3-硼酸代替嘧啶-5-硼酸制备。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage102</formula>实施例47反-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-2-(3-哌啶-l-基环丁基)-1,3-苯并噻唑标题化合物按照实施例IF中所述步骤制备，但是用实施例44A化合物代替实施例1E化合物，和用2-甲氧基嘧咬-5-硼酸代替嘧咬-5-硼酸。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage102</formula>实施例48A反-2-[2-(3-哌啶-1-基环丁基)-1,3-苯并噻唑-6-基]哒。秦-3(2H)-酮标题化合物按照实施例22中所述方法，用实施例44A的产物代^,实施例IE的产物制备。在这一制备中，得到两种代表该环丁烷环的顺式与反式构型的异构体产物。用柱色谱法在硅胶上分离和纯化，用0.5%氢氧化铵和5%甲醇/二氯甲烷洗脱，分离和纯化TLC的RF值为0.28的产物(TLC条件0.5%氬氧化铵和5%甲醇/二氯甲烷，硅胶)，得到相应于反式异构体的灰白色固体<formula>formulaseeoriginaldocumentpage102</formula>制备实施例48A的另一方法标题化合物按照实施例IE中描述的方法制备，但是用实施例48E的产物代替实施例1D的产物，和用哌啶代替2-(R)-曱基吡咯烷L-酒石酸盐。NMR和质i普证实与前一方法制备的产物的i普图吻合。实施例48A的盐的制备标题化合物的甲醇溶液用盐酸(1:1摩尔比)处理，随后将溶液浓缩，得到熔点为256-259'C的固体。标题化合物的甲醇溶液用硫酸(1:1摩尔比)处理，随后将溶液浓缩，得到熔点为86-92。C的固体。标题化合物的曱醇溶液用正磷酸(1:1摩尔比)处理，随后将溶液浓缩，得到熔点为110-113。C的固体。标题化合物的甲醇溶液用L-酒石酸(1:1摩尔比)处理，随后将溶液浓缩，得到熔点为94-97。C的固体。实施例48B顺邻-(3-哌啶-l-基环丁基)-1,3-苯并噻唑-6-基]哒溱-3(2H)國酮标题化合物按照实施例48A中所述制备，以便分离TLC上RF值为0.32(TLC条件0.5%氢氧化铵和5%曱醇/二氯甲烷，硅胶上)的与顺式异构体对应的另一异构体，其为灰白色固体，熔点127-128。C。1HNMR(400MHz,CDCI3)$ppm8.14(t,J=2.61Hz,1H)8.02(d,J=8.59Hz，1H)7.92(dd,J=3.68，1.53Hz,1H)7.66-7.70(m,1H)7.23-7,30(m,1H)7.08(dd,J-9.36,1,69Hz'1H)3.52-3,65(m，1H)2,75-2,86(m'1H〉2.6:2-2.73(m,2H)2.25-2.41(m,6H)1.55-1.66(m,4H)1.41-1.52(m,2H):MS:(M+H)*-367.实施例48B的盐的制备标题化合物的曱醇溶液用盐酸(1:1摩尔比)处理并随后将溶液浓缩，得到熔点为258-26rC的固体。标题化合物的曱醇溶液用硫酸(1:1摩尔比)处理并随后将溶液浓缩，得到熔点为105-110。C的固体。标题化合物的曱醇溶液用正磷酸(1:1摩尔比)处理并随后将溶液浓缩，得到熔点为206-209。C的固体。标题化合物的甲醇溶液用L-酒石酸(l:l摩尔比)处理并随后将溶液浓缩，得到熔点为136-14(TC的固体。实施例48B的另一制备方法实施例48C2-[2-(3-羟基环丁基)-1，3-苯并^唑-6-基]-211-哒。秦-3-酮将实施例ID的产物(顺-3-(6-溴苯并p塞唑-2-基)环丁醇)(2.25g,7.93mmo1)、3(2H)-哒溱酮(CAS#504-30-3)(1.52g,15.83mmol)、铜(500mg,7.93mmol)、碳酸钾(3.28g，23.77mmol)和石舆化酮(I)(211mg,1.11mmol)在脱气的吡啶(50ml)中混合，在真空下放置15分钟，然后再充入氮气。加入N,N'-二甲基乙二胺(240196mg，2.22mmol),将混合物加热回流过液。用水稀释，用二氯甲烷萃取3次。合并的有机层用盐水洗，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的粗产物用柱色谱法(0.4%氢氧化铵和4%曱醇/二氯甲烷)纯化，得到标题化合物。1HNMR(400MHz,CDC3)$ppm8.15(d,-/=2.15Hz,1H)8.04(d,J=8.90Hz,1H)7.92(dd,J-3.68,1.53Hz,1H)7.70(dd,J-8.59,2.15Hz，1H)7.24-7.30(m'1H)7.04-7.11(m,1H)4.68-4.81(m,0.3H)4.31-4.43(m,0,7H)3.87-3.98(m,0,3H)3.39-3.51(rn，0.7H)2.90-3.01(m,1.4H)2.77-2.87(m,0.6H)2.51-2.62(m,0.6H)2.33-2.45(m,2.1H)2.07(d,J=5.22Hz,0.3H).MS:(M+H>+=300.实施例48D2-[2-(3-氧代环丁基)-1,3-苯并噻唑-6-基]-211-哒。秦-3-酉同将实施例48C的产物(1.63g,5.45mmol)溶在50ml无水二氯甲》克中，力口入Dess陽Martin五{介石典氧4^试剂(3.0g,7.07mmol,[87413-09-0])。室温下3小时后，将混合物用水稀释，用二氯甲烷萃取3次。合并的有机层用盐水洗，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到的粗产物用柱色谱法(0.25%氳氧化铵和2.5%曱醇/二氯曱烷)纯化，得到标题化合物。1HNMR(300MHz,CDCI3).Sppm8.20(d，J=2.03Hz,1H)8.07(d,J=8.82Hz,1H)7.94(dd'J=3.73,1.70Hz'1H〉7.75(dd,J-8.82,2.37Hz'1H)7,26-7.31(m'1H)7.09(dd,J-9.49,1.70Hz,1H)4.01-4.15(m,1H)3,54-3.79(m'5H).MS:(M+H)+-298.实施例48E顺-2-[2-(3-羟基环丁基)-1,3-苯并噻唑-6-基]-211-哒。秦-3-酮实施例48D的产物(213mg,0.72mmol)溶在6ml曱醇和3ml二氯甲烷中，在;水浴中冷却。加入硼氪化钠(60mg,1.62mmol),将混合物在这一温度下搅拌30分钟，然后用水稀释，搅拌l小时，用二氯甲烷萃取3次。合并的有机层用盐水洗，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物。1HNMR(300MHz,CDCI3).Sppm8.16(d，Hz,1H)8.05(d,J=8.82Hz,1H)7.93(dd,J-3.73,1.70Hz,1H)7.70(dd,J=8.82，2.03Hz'1H)7.25-7.30(m,1H)7.08(dd,J=9.49，1.70Hz,1H)4.38(m,1H〉3.37-3.54(m,1H)2.90-3.05(m,2H)2.31-2.46(m'2H)2.19-2.28(m,1H).MS:(M+H)+=300.实施例48B顺画2-[2-(3-哌啶-l-基环丁基)-1,3-苯并噻唑-6-基]哒。秦-3(2H)-酉同标题化合物按照实施例30A中所述步骤制备，但是用实施例48D的产物代替实施例1C的产物，并用哌啶代替吡咯烷。NMR和质谱证实与前法制备的产物的谱图吻合。实施例49反_6-甲基-2-[2-(3-哌啶-l-基环丁基)-1,3-苯并噻唑-6-基]哒。秦-3(2H)-酮标题化合物按照实施例22中所述步骤，用实施例44A的产物代替实施例1E的产物，和用6-曱基-3(2H)-哒。秦酮代替3(2H)-哒溱酮来制备。1HNMR(400MHz,CDCI3)Sppm8.12(cl,J-2.15Hz,1H)8.01(d,J=8.90Hz，1H)7.67(dd，J=8.90,2.15Hz,1H)7.16(d,J-9.51Hz,1H)7力0(d,J=9.51Hz,1H)3.52-3.64(m,1H)2.72-2.86(m,1H)2.53-2.73(m,2H)2.40(s'3H)2.24-2.38(m，4H)1.65-1.75(m，2H)1.54-1.65(m，4H)1.46(d,J=4.91Hz，2H).MS:(M+H)+=381.实施例50反隱3画甲基_1誦[2-(3-哌啶-l-基环丁基)-1,3-苯并噻唑-6-基]吡啶-2(lH)-酮标题化合物按照实施例22中所述步骤，用实施例44A的产物代替实施例1E的产物，和用3-曱基-2-p比。定酮代替3(2H)-。达。秦酮来制备。1HNMR(400MHz,CDCI3)Sppm8.02(d,J-8,59Hz,1H)7.B9(d,J-2.15Hz,1H)7,42(dd,J=8.75,1.99Hz,1H)7.22-7.34(m,2H)6.19(t,J-6,75Hz,1H)3.53-3.68(m，1H)2.80-2.94(m,1H)2.51-2.91(m,3H)2.32-2.50(m,4H)2.20(s,3H)1.99-2.12(m，1H)1.58-1.73(m,4H)1.43-1.54(m,2H).MS:(M+H)+=380.实施例51反一6-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-2-(3-哌啶-l-基环丁基)-l,3-苯并p塞哇实施例51A反一2-(3-哌啶-l-基环丁基)-6-(l-三苯曱基-lH-吡唑-4-基)-l,3-苯并p塞p坐实施例44A的产物(120mg,0.34mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-l-三苯甲基-lH-吡唑(224mg,0.51mmol)、二氯二(三苯膦)合钯(II)(14.0mg,0.020mmol)、2-(二环己基膦)联苯(7.0mg,0.020mmol)、碳酸钠(1M溶液，0.51ml,0.51mmol)和1.5ml乙醇/二-恶烷(1:1)在氮气氛下于一个具盖可密封的小瓶内混合。将小瓶密封，放在商品(即，EmrysCreator)微波炉内于140。C加热10分钟。用水猝灭反应，用二氯曱烷(4x5ml)萃取。合并的有机层用盐水洗，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到的粗产物用柱色谱法(1%氢氧化铵和10%甲醇/二氯曱烷)纯化，得到138.1mg(70%产率)标题化合物。1HNMR(300MHz,CDCI3)Sppm7.99(s,1H)，7'89(d,J=8.31Hz,1H>，7.88(d'J-;2,03Hz,1H)，7.68(s'1H),7.53(dd，J-8.31,1.87Hz，1H),7.52-7.35(m,9H),7.19-7.23(m,6H),3.93(m,1H)3.42(m'1H)2.61-2.73(m,2H)2.26-2.52(m,4H)1.73-1.90(m，4H)1.43-1.58(m，4H).MS:(M+H)+=581.实施例51B反画2-(3-哌啶-l-基环丁基)-6-(1H-吡唑-4-基)-l,3-苯并p塞哇将实施例51A的产物(135.0mg,0.23mmol)溶于曱酸(88%,2ml),室温下搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩。固体残余物用碳酸氲钠饱和水溶液处理，用二氯甲烷萃取(4x5ml)。合并的有机层用盐水洗，用硫酸钠干燥，过滤和浓缩，得到的粗产物用柱色谱法(1%氬氧化铵和10%甲醇/二氯甲烷)纯化，得到71.2mg(90.5%)标题化合物。MS:(M+H)+=339。实施例51C反-6-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-2-(3-哌啶-l-基环丁基)-1,3-苯并噻唑将实施例51B的产物(34.0mg,0.10mmol)溶在DMF(2ml)中，然后冷却至0。C。在N2下加入NaH(60%,44.0mg,l.lmmol),在0。C搅拌反应混合物0.5小时。加入碘甲烷(6.80.11mmol),将反应混合物在0。C搅拌1小时，然后慢慢升至室温。用碳酸氢钠饱和水溶液猝灭反应，用二氯甲烷(4x5ml)萃取。合并的有机层用盐水洗，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到的粗产物用柱色谱法(10%曱醇/二氯曱烷)纯化，得到23.8mg(67.6%)标题化合物。1HNMR(300MHz,CDCI3)Sppm7.94(d,J=8,481H)7.93(d,J-2.031H)7.80(s,1H)7.66,(s,1H)7.56(dd,J=8.48,2.031H)3.80(s,3H)3.87(m.1H)3,27(m,1H)2.38-2.62(m,4H)1.49-1.76(m,6H),MS:(M+H)+=353.实施例52反-^异丙基-^甲基-化[3-(6-嘧啶-5-基-l,3-苯并噻唑-2-基)环丁基]胺实施例52A反_^[3-(6-溴-l,3-苯并p塞唑-2-基)环丁基]-N-异丙基-N-曱胺标题化合物按照实施例43A中所述步骤，用异丙基甲胺代替4-哌啶甲醇制备。1HNMR(300MHz,CDCI3)Sppm7.99(d，J=1.36Hz,1H)7.83(d'J=9.15Hz,1H)7.57(dd，J=8.81，2.03Hz,1H)3.80-3.96(m,2H)3.28-3.42(m,1H>2.90-3.10(m,2H)2.58-2.77(m,2H)2.40(s，3H)1.23(d,J=5.76Hz,6H).MS:(M+H)+=339/341.实施例52B反-N-异丙基-N-曱基-N-[3-(6-嘧啶-5-基-1,3-苯并噻唑-2-基)环丁基]胺标题化合物按照实施例IF中所述步骤，用实施例52A的产物代替实施例1E的产物制备。1H,R(300MHz,CDGI3)5ppm9.24(s，1H)9.02(s,2H)8.12(d,J-8.48Hz,1H)8.07(d'J-1.70Hz,1H)7.67(dd,J-8.48,1.70Hz,1H)3.78-3.93(m,1H)3.61(m,1H)3,06(m,1H)2.67-2.81(m,1H)2.61(t，J=9.16Hz,2H)2.11-2.26(m,2H)1.48-1.75(m,4H)0.94-1.17(m，4H).MS:(M+H)+=339.实施例53反-N-异丙基-N-(3-[6-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-1,3-苯并噻唑-2-基]环丁基)-N-甲胺标题化合物按照实施例IF中所述步骤，用实施例52A的产物代替实施例1E的产物，和用2-甲氧基嘧啶-5-硼酸代替嘧咬-5-硼酸制备。1HNMR(500MHz,CDCI3)Sppm8.77(s，2H>8.07(d,J-8.42Hz,1H)7.98(d,J=1.87Hz,1H)7.60(dd,J=8.42，1.87Hz,2H)4.09(s，3H)3.76-3.89(m,1H)3.51-3.66(m,1H)2.95-:3.05(m，1H)2.53-2.74(m,4H)2,14(s'3H)1.03(d,J-6.55Hz,6H).MS:(M+H)+=369.实施例54反-N-异丙基-N-《3-[6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1,3-苯并噻唑-2-基]环丁基)-N-甲胺标题化合物按照实施例IF中所述步骤，用实施例52A的产物代替实施例1E的产物，和用6-甲氧基嘧啶-3-硼酸代替嘧咬-5-硼酸制备。1HNMR(300MHz,CDCl3)5|]pm8.00(d,J-8.48Hz，1H)7.87(d,J=1.70Hz,1H)7.68(dd,J-9.16,2.71Hz'1H)7.49(dd,J-8.48,1.70Hz,1H)7.39-7.44(m,1H)6.70(d,J=9.49Hz，1H)3.75-3.88(m'1H)3.65(s,3H)3.56-3.63(m,1H)3.00-3.16(m,1H)2.66-2.80(m,2H)2.52-2.65(m，2H)2.18(s,3H)1.05(d'J=6.44Hz,6H).MS:(M+H)+=368.实施例55反-N-异丙基-N-(3-[6-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1,3-苯并噻唑-2-基]环丁基)-N画曱胺标题化合物-按照实施例IF中所述步骤，用实施例52A的产物代替实施例1E的产物，和用2-甲氧基吡咬-3-硼酸代i替嘧，定-5-硼酸制备。1HNMR(500MHz'CDCI3)Sppm8.19(dd,J=4.99,1.87Hz，1H)7,97-8.05(m,2H)7.66(dd,J-7.18,1.87Hz,1H)7.63(dd，J-8.42,1.87Hz,1H)7.00(dd,J=7.49,4.99Hz,1H)3.99(s,3H)3.78-3.85(m，1H)3.53-3,63(m，1H)2.92-3.09(m,1H)2.63-2.73(m,2H)2.52-2.61(m,3H)2.14(d,J=5.93Hz,3H)0.96-1.08(m'6.H).MS:(M+H)+=368.实施例56反-N-(3-[6-(2,6-二曱基吡啶-3-基)-1,3-苯并噻唑-2-基]环丁基}-:^-异丙基-N-甲胺标题化合物按照实施例IF中所述步骤制备，但是用实施例52A的产物^替实施例IE的产物，和用实施例2A的产物代替嘧咬-5-硼酸。MS:(M+H)+=366。实施例57反-2-(2-{3-[异丙基(甲基)氨基]环丁基}-1,3-苯并噻唑-6-基)哒。秦-3(2H)-酉同标题化合物按照实施例22中所述步骤制备，但是用实施例52A的产物代替实施例1E的产物。1HNMR(400MHz,CDCI3)Sppm8.14(d'J=1.84Hz,1H)8.03(d,J-8.59Hz，1H)7.92(dd,J=3.68,1.53Hz,1H)7.68(dd，J=8.90,2.15Hz，1H)7.24-7.29(m,1H)7.08(dd，J=9.51，1.53Hz,1H)3.53-3.65(m，1H)3.13-3.28(m,1H)2.90-3.06(m,1H)2.61-2.74(m，2H)2.28-2.45(m,2H)2.15(s，3H)1.04(d,vJ=6.14Hz,6H).MS:(M+H)+=355.实施例58反-2-(2-{3-[异丙基(甲基)氨基]环丁基}-1,3-苯并噻唑-6-基)-6-曱基哒。秦-3(2H)画酉同标题化合物按照实施例22中所述步骤制备，但是用实施例52A的产物代替实施例1E的产物，和用6-曱基-3(2H)-哒。秦酮代替3(2H)陽喊口秦酮。1HNMR(400MHz,CDCI3)5ppm8.12(d,J-1.84Hz,1H)8.01(d,J-8.90Hz,1H)7.67(dd,J-8.59,2,15H2:，1H)7.16(d,J-9.51Hz,1H)7.00(d'J-9.51Hz，1H)3.49-3-66(m,1H)3.12-3,28(m，1H)2.91-3.06(m,1H》2.61-2.75(m,2H)2.40(s'3H)2.29-2.40(m,2H)2.14(s，3H)1.03(d，J=6.75Hz，6H).MS:(M+H)+=369.实施例59反-l-(2-{3-[异丙基(曱基)氨基]环丁基}-1,3-苯并噻唑-6-基)-3-曱基吡口定-2(1H)-酉同标题化合物按照实施例22中所述步骤制备，但是用实施例52A的产物代替实施例1E的产物，和用3-甲基-2-p比啶酮代替3(2H)-哒。秦酮。1HNMR(400MHz,CDCI3)Sppm8.02(d,J=8.59Hz,1H)7.89(d,J=1.84Hz,1H)7.42(dd,J=8.75，1.99Hz,1H)7.23-7.34(m,2H)6.18(t,J-6.75Hz，1H)3.52-3.63(m，1H)3.12-3.27(m,1H)2.90-3.03(m,1H)2.55-2.73(m,2H)2.25-2.44(m,2H)2.20(s，3H)2.13(s,3H)1.02(d,J=6.44Hz'6H).MS:(M+H)+=368.实施例60反-l-(2-{3-[异丙基(曱基)氨基]环丁基}-1,3-苯并噻唑-6-基)-5-曱基他啶-2(1H)-酉同标题化合物按照实施例22中所述步骤制备，但是用实施例52A的产物代替实施例1E的产物，和用5-曱基-2-口比啶酮代替3(2H)-哒。秦酮。1HNMR(400MHz,CDCI3)Sppm8.02(d，J-8.59Hz,1H)7.88(d,J-2.15Hz,1H)7.42(dd,J=8.59,1.84Hz,1H)7.26-7.30(m，1H)7.15(s，1H)6.62(d,J=9.21Hz,1H)3.51陽3.64(m,1H)3.13-3.27(m'1H)2.90-3.02(m，1H)2.62-2.72(m,2H)2,28-2.40(m,2H)2.13(s,3H)2-12(s,3H)1.02(d,J-6.44Hz,6H).MS:(M+H)+-368.实施例61反-2-(3-氮杂环丁-l-基环丁基)-6-嘧啶-5-基-1,3-苯并蓬唑实施例61A反-2-(3-氮杂环丁-l-基环丁基)-6-溴-1,3-苯并噻唑标题化合物按照实施例43A中所述步骤制备，但是用氮杂环丁烷代^夺4,底。定甲醇。1HNMR(300MHz，CDCI3)Sppm7.97(d'J-2.03Hz'1H)7.82(d'J-8.48Hz,1H)7.56(dd,J=8.48,2.03Hz，1H)3.95-4.09(m,1H)3.80-3.91(m,1H)3.55-3.75(m，2H)3.19-3.36(m,2H)2.78-:2,94(m,2H)2.44-2.62(m,2H)2.05-2.23(m，2H).MS:(M+H)+-323/325.实施例61B反-2-(3-氮杂环丁-l-基环丁基)-6-嘧啶-5-基-1,3-苯并蓬唑标题化合物按照实施例IF中所述步骤制备，但是用实施例61A的产物取代实施例1E的产物。1HNMR(400MHz,CDCI3)Sppm9.23(s'1H)9.01(s,2H)8.11(d,J-8.29Hz,1H)8.05(d,J=:1.53Hz'1H)7.66(dd,J-8.44,1.69Hz,1H)3.98-4.12(m,1H)3.60-3.74(m,1H)3.26-3.45(m,4H)2.53-2.69(m，2H)2.42-2.54(m,2H)2.16(m,2H).MS:(M+H)+-323.实施例62反_6-嘧。定-5-基-2-(3-吡咯烷-l-基环丁基)-1，3-苯并噻唑实施例62A反_6-溴-2-(3-吡咯烷-l-基环丁基)-1,3-苯并。塞唑标题化合物按照实施例43A中所述步骤，但是用吡咯烷代替甲醇制备。1HNMR(300MHz'CDCI3)5ppm7.98(d,J=2.03Hz,1H)7.82(d，J=8.82Hz,1H>7.56(dd,J=8.65,1.87Hz，1H)3.90-4.04(m,1H)3.47(d,J=7,12Hz'1H)2.55-2.90(m,8H)1-93(m,4H).MS:(IVH'H)如-337/339.实施例62B反-6-嘧啶-5-基-2-(3-吡咯烷-l-基环丁基)-1,3-苯并p塞唑标题化合物按照实施例IF中所述步骤，用实施例62A的产物代替实施例IE的产物制备。1HNMR(400MHz'CDCI3)5叩m9.23(s,1H)9.01(s,2H)8.11(d,J-8.59Hz,1H)8.06(d，J=1.84Hz,1H)7.66(dd，J-8.59,1.84Hz,1H)3.91-4.09(m,1H)3.20-3.40(m'1H)2.60-2.74(m,4H)2.50-2.58(m,4H)1.78-1.92(m,4H).MS:(M+H)+=337.实施例63反-6-(2,6-二曱基吡啶-3-基)-2-(3-吡咯烷-l-基环丁基)-1,3-苯并。塞唑标题化合物按照实施例IF中所述步骤，用实施例62A的产物代替实施例IE的产物，和用实施例2A的产物代替嘧咬-5-硼酸制备。1HNMR(300MHz,CDCI3)5叩m8.02(d,J=8.48Hz，1H>7,76(d，J=1.36Hz,1H)7.45(d,J=7.80Hz，1H)7.40(dd,、1-8.31,1.86Hz，1H)7.07(d，J-7.80Hz,1H)3.95-4.07(m,1H)3.25-3.45(m'1H)2.59(s，3H)2.50(s，3H)2.43-2.78(m,6H)1.77-2.00(m，4H)1.47-1.68(m,2H).MS:(M+H)+=364.实施例64反-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-2-(3-吡咯烷-l-基环丁基)-1,3-苯并噻唑标题化合物按照实施例IF中所述步骤，用实施例62A的产物代替实施例1E的产物，和用2-曱氧基嘧啶-5-硼酸代替嘧啶-5-硼酸来制备。1HNMR(300MHz,CDCI3)5ppm8.78(s,1H)8.07(d，J=8.48Hz,1H〉7.98(d,J=1.70Hz,1H)7,60(dd,J=8.48,2.03Hz，1H)4.08(s'3H)3.93-4.07(m,1H)3.26-3.45(m,1H)2.50-2.80(m，6H)1.78-1.96(m，4H)1.59(m,2H).MS:(M+H)+=367.实施例65反誦6陽(2,4-二曱氧基嘧啶-5-基)-2-(3-吡咯烷-l-基环丁基)-l,3-苯并p塞唾标题化合物按照实施例IF中所述步骤，用实施例62A的产物代^夺实施例1E的产物，和用2，6-二甲氧基-5-嘧啶硼酸代替嘧啶-5-硼酸来制备。1HNMR(300MHz，CDCI3)S叩m8,32(s，1H)8.02(d,J-8.48Hz,1H)7.97(d,J-1.70Hz,1H)7.57(dd，J=8.65,1.86Hz,1H)4.03-4.10(s,3H)3.95-4.03(m,1H)3,26-3.42(m'1H)2.43-2.78(m'6H)1.79-1.98(m,4H)1.45-1.66(m'2H).MS:(M+H)、397.实施例66反_6-(6-曱氧基吡啶-3-基)-2-(3-吡咯烷-l-基环丁基)-1,3-苯并。塞唑标题化合物按照实施例IF中所述步骤，用实施例62A的产物代替实施例1E的产物，和用6-甲氧基-3-p比啶硼酸代替嘧啶-5-硼酸制备。NMR(300MHz,CDCI3)Sppm8.43(d,J=2.37Hz,1H)8.03(d,J=8.48Hz,1H)7.97(s,1H),7.83(dd'J-8.65,2.54Hz，1H)7.61(dd,J=8.48,2.03Hz,1H)6.85(d,J=9.15Hz,1H)4.01-4.10(m,J=6.78Hz,1H)4.00(s,3H)3.35-3.70(m,1H)2.68(s，6H)1.93(s，2H)193(s,4H)1.46-1.65(m,2H).MS:<M+H)+=366.实施例67反邻-(3-吡咯烷-l-基环丁基)-1,3-苯并噻唑-6-基〗哒。秦-3(2H)画酮标题化合物按照实施例22中所述步骤，用实施例62A的产物代替实施例1E的产物制备。1HNMR(300MHz,CDCI3)5ppm8,15(t,J-1.86Hz,1H)8.04(dd，J-8.65,7.63Hz，1H)7.89-7.95(dt,1H)7.72(td，1H)7.21-7.31(m,1H)7.04-7.15(dt,1H)4.03(m,1H)3.65(m，1H)2.46-2.77(m，6H)1.75-2.00(m,4H)1.49-1.62(m，2H).MS:(M+H)+=353.实施例68反_6-甲基-2-[2-(3-吡咯烷-l-基环丁基)-1,3-苯并噻唑-6-基]哒嗪-3(2H)匿酮标题化合物4妄照实施例22中所述步骤，用实施例62A的产物代替实施例1E的产物，和用6-甲基-3(2H)-哒。秦酮代替3(2H)-哒。秦酮制备。1HNMR(300MHz,CDCI3>5ppmB.12(t,J-2.03Hz,1H)8.03(t，J-8.48Hz'1H)7.66(dd,J=8.48，2.37Hz，1H)7.17(d,J-9.49,1H)7.00(d，J-9.49Hz,1H)3.56-3.72(m,1H)3.07(m,1H)2.48-2.78(m,6H)2.41(s,3H)1.87-1.96(m,2H)1.77-1.87(m'2H)1.49-1.73(m,2H).MS:(M+H)+=367.实施例69反_5-曱基-1-[2-(3-吡咯烷-l-基环丁基)-1,3-苯并噻唑-6-基]处啶-2(lH)-酮标题化合物4要照实施例22中所述步骤，用实施例62A的产物代替实施例IE的产物，和用5-曱基-2(1H)-吡啶酮代替3(2H)-哒溱酮制备。1HNMR(300MHz,CDCI3)5ppm8.03(dl，J=9.15Hz,1H)7.87-7.90(m,1H)7.44(td,J=9.0O,2.03Hz,1H)7.29(dt,J=9,00,2.37Hz'2H)7.15(s，1H)6.63(d,J-9.15Hz,1H)3.61-3.73(m,1H)3.03-3.16(m，1H)2,43-2.78(m,6H)2.12(s,3H)1.81-1.91(m'4H)1.51-1.61(m，2H).MS:(M+H)、366.实施例70反-3-曱基-1-[2-(3-吡咯烷-l-基环丁基)-1,3-苯并噻唑-6-基]吡啶-2(1H)酮标题化合物按照实施例22中所述步骤，用实施例62A的产物代替实施例1E的产物，和用3-曱基-2-p比啶酮代替3(2H)-哒溱酮制备。1HNMR(300MHz,CDCI3)5ppm8.03(t'Js8.31Hz，1H)7.89(d，J-2.03Hz，1H)7.44(t'1H)7.27-7,33(m，1H)6,化(q,2H)3.55-3.75(m,1H)3.03-3.15(m,1H)2.39-2.76(m,6H)2.21(s,3H)1.79-1.99(m'4H)1.50-1.70(m,2H).MS:(M+H)+=366.实施例71反-2-(3-氮杂环庚烷-l-基环丁基)-6-嘧啶-5-基-1,3-苯并瘗唑实施例71A反-2-(3-氮杂环庚烷-l-基环丁基)-6-溴-1,3-苯并噻唑标题化合物按照实施例43A中所述步骤，用六亚曱基亚胺代替4-哌啶曱醇制备。1HNMR(500MHz,CDCI3)5ppm7.98(d,J=1.83Hz,1H)7.82(d，J-8.54Hz，1H)7.56(dd,J=8.54,1.83Hz，1H)3.73-3.85(m,1H)3.29-3,42(m，1H)2.46-2,62(m，8H)1.52-1.74(m,8H).MS:(M+H)+-365/367.实施例71B反-2-(3-氮杂环庚烷-l-基环丁基)-6-嘧啶-5-基-1,3-苯并噻唑标题化合物:按照实施例IF中所述步骤，^f旦是用实施例71A的产物代替实施例1E的产物制备。1HNMR(400MHz,CDCI3)Sppm9.23(s'1H)9.01(s，2H)8.11(d,J-7.98Hz，1H)8.06(d,J=:1.84Hz,1H)7.66(dd，J=8.29,1.84Hz,1H)3.73-3.95(m,J=6.29，6.29Hz,1H)3.34-3.50(m，1H)2.48-2.69(m,8H)1.59-1.82(m,8H).MS:(M+H)+=365.实施例72反_2-(3-吗啉-4-基环丁基)-6-嘧啶-5-基-1,3-苯并噻唑实施例72A反-6-溴-2(3-吗啉-4-基环丁基)-1,3-苯并p塞唑标题化合物4妄照实施例43A中所述步骤，用吗啉代替4-派。定曱醇制备。1HNMR(300MHz，CDCI3)Sppm7.98(d,J=2.03Hz，1H)7.84(d,J-8.65Hz，1H)7.56(dd,J-8.65,1.86Hz，1H)3.82-3.92(m,1H)3.68-3.82(m,4H)3.08-3.27(m,1H)2.58(m,4H)2.31-2.49(m,4H),MS:(M+H)+=353/355.实施例72B反_2-(3-吗啉-4-基环丁基)-6-嘧啶-5-基-1,3-苯并噻唑标题化合物按照实施例IF中所述步骤，用实施例72A的产物代替实施例IE的产物制备。1HNMR(400MHz'CDCI3)Sppm9.24(s,1H)8.99-9.05(s，2H)8.12(d,J-8.59Hz,1H)8.06(d,J=1.23Hz，1H)7.67(dd,J-8.59,1.84Hz,1H)3.86-3.97(m，1H)3.71-3.82(m，4H)3.15-3.24(m，1H)2.35-2.67(m,8H).MS:(M+H>+-353.实施例73反-2-{3隱[(2S)-2-(氟甲基)吡咯烷-1-基]环丁基}-6-嘧啶-5-基-1,3-苯并p塞哇实施例73A反-6-溴-2-{3-[(2S)-2-(氟甲基)吡咯烷-1-基]环丁基}-1,3-苯并噻唑标题化合物按照实施例43A中所述步骤，用S(+)-2-氟甲基吡咯烷(CAS#460748-85-0,按照在R.Alten-bachetal,WO2004043458中所述步骤制备)代替4-哌啶甲醇制备。1HNMR(300MHz,CDCI3)Sppm7.98(d，J-1.70Hz，1H)7.83(d,J=:8.81Hz,1H)7.56(dd,J=8.65,1.86Hz,1H)4.30-4,46(m,1H)4.14-4，29(m，1H)3.78-3.91(m,1H)3.55-3.70(m,1H)2.98-3.13(m，1H)2.82-2.95(m,1H>2.53-2.72(m,4H)2.39-2.50<m,1H)1.70-1.97(m,2H)1.50-1.59(m，2H).MS:(M+H)+-369/371.实施例73B反-2画{3-[(2S)-2-(氟甲基)吡咯烷-1-基]环丁基}-6-嘧啶-5-基-1,3-苯并p塞峻标题化合物4妄照实施例IF中所述步骤，用实施例73A的产物4戈替实施例IE的产物制备。1HNMR(300MHz,CDCI3)5ppm9.24(s,1H)9.02(s，2H)8.12(d,J-8.48Hz,1H)8.06(d,J=1.70Hz,1H)7.67(dd，J=8.48,1,70Hz,1H)4.06-4.50(m,1H)3.82-4.03(m,1H)3.54-3.76(m,1H)3.00-3.18(m,1H)2.79-2.95(m,1H)2.55-2.74(m,3H)2.34-2.54(m，1H)1.70-1.97(m,2H)1.45-1.61(m,4H).MS:(M+H)+=369,实施例74反-{(2S)陽1画[3陽(6-嘧啶-5-基-l，3-苯并噻唑-2-基)环丁基]败咯烷-2-基}甲醇反隱{(2S)-1陽[3國(6-溴-l,3-苯并噻唑-2-基)环丁基]。比咯烷-2-基}甲醇标题化合物按照实施例43A中所述步骤，用S(+)-2-羟甲基吡咯烷代替4-哌啶甲醇制备。1HNMR(300MHz,CDCb)5ppm7.99(d'J=2,03Hz,1H)7.82(d,J=8.48Hz，1H)7.57(dd,J=8,48,2,03Hz,1H)4.05-4.17(m，1H)3.28-3.95(m，5H)2.51-2.87(m，4H)1.70-2.18(m,4H)1.41-1.65(m,2H).MS:(M+H)+=367/369.实施例74B反-{(2S)画1-[3-(6-嘧啶-5-基-l,3-苯并噻唑-2-基)环丁基]p比咯烷-2-基]曱醇标题化合物按照实施例IF中所述步骤，用实施例74A的产物代替实施例IE的产物制备。1HNMR(300MHz,CDCI3)Sppm9.24(s'1H)9.02(s,2H)8.11(d,J=8.48Hz,1H)8.07(d,J=2.03'Hz,1H)7.68(dd,J=8.48,1.70Hz,1H)3.89-4.04(m，1H)3-55-3.74(m'2H)3.26-3.47(m,1H)2.62-2.88(m，4H)2.42-2.60(m,1H)1.72-2.08(m,5H)1.48-1.67(m,2H).MS:(M+H)、367.实施例75反-((2S)-l-{3-[6-(2,6-二曱基吡啶-3-基)-1，3-苯并噻唑-2-基]环丁基}吡咯烷-2-基)曱醇标题化合物按照实施例IF中所述步骤，用实施例74A的产物代替实施例IE的产物，和用实施例2A的产物代替嘧咬-5-硼酸来制备。1H國R(300MHz,CDCI3)5ppm8.02(d,J=8.81Hz,1H)7,77(d,J=1.36Hz,1H)7,45(d,J-7.80Hz,1H)7.40(dd,、1=8.48'1.70Hz，1H)7.07(d'J=7.80Hz,1H)3.83-4.00(m;1H)3.52-3.75(m,2H)3.32-3.47(m'1H)2.99-3.17(m,1H)2.63-2.80(m,3H)2.59(s,3H)2.50(s,3H)1.70-2.08(m,5H)1.46-1.65(m,2H).MS:(M+H)+=394.实施例76反-2-[3-(2-曱基哌啶-l-基)环丁基]-6-嘧啶-5-基-l,3-苯并瘗唑实施例76A反-6-溴-2-[3-(2-甲基哌啶-l-基)环丁基]-l,3-苯并噻唑标题化合物按照实施例43A中所述步骤，用2-曱基哌。定(CAS#109-05-07)代替4-哌。定曱醇制备。1HNMR(300MHz,CDCl3>5ppm7.98(d，J=1.70Hz,1H)7.83(d，J-8.81Hz,1H)7.56(dd，J=8.65,1.86Hz'1H)3.78-3.90(m,1H)2.81-3.11(m,2H)2.56-2.77(m,4H)1.38-1.93(m,8H)1.24(s,3H).MS:(M+H)+=365/367.实施例76B反-2-[3-(2-曱基哌啶-l-基)环丁基]-6-嘧啶-5-基-l,3-苯并瘗唑标题化合物按照实施例IF中所述步骤，用实施例76A的产物代替实施例IE的产物制备。1HNMR(500MHz,CDCI3)5叩m9.24(s,1H)8.99-9.04(m'2H)8,12(d,J-8.24Hz,1H)8.07(d，J-1.83Hz.1H)7.68(dd,J=8.39,1.68Hz,1H)3.78-3.90(m,1H)3.51-3.67(m,1H)2.53-2.80(m,5H)1.61(m，6H".35-1.50(m,2H)1.09(s，3H).MS:(M+H)+=365.实施例77反-2-(3-六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基环丁基)-6-嘧啶-5-基-1,3-苯并噻唑实施例77A反-叔丁基5-[3-(6-溴-l,3-苯并噻唑-2-基)环丁基]六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-羧酸酯标题化合物按照实施例43A中所述步骤，用六氬吡咯并[3,4-bp比咯-l-羧酸叔丁酯(按照Q.Lietal.,J.Med.Chem.;39(16),3070-3088,1996中所述步骤制备)代替4-哌啶甲醇制备。1HNMR(300MHzrCDCI3)5ppm7.97(ci,J=1.70Hz,1H)7.82(d,J-8.81Hz,1H)7.56(dd，J-8.82,2.03Hz'1H)4.10-4.37(m,2H)3.85-4.02(m'1H)3,49(m2H)3.11-3.29(m,1H)2.95-3.07(m,1H)2.79-2.94(m,1H)2.31-2.67(m，6H)1.90-2,11(m,1H)1.65-1.86(m,1H)1.46(s，9H).MS:(M+H)+=478/480.实施例77B反-叔丁基5-[3-(6-嘧啶-5-基-l，3-苯并噻唑-2-基)环丁基]六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-l(2H)-羧酸酯标题化合物按照实施例1F中所述步骤，用实施例77A的产物代替实施例1E的产物制备。1HNMR(300MHz.CDCI3)5叩m9.23(s，1H)9.01(s,2H)8.11(d,J-8.48Hz,1H)8.06(d,J-1.36Hz'1H)7.67(dd,J=8.42，1.87Hz,1H)4.15-4.30(m，1H)3.91-4.06(m，2H)3.43(mf3H)3.12-3.26(m,1H)2.79-2.92(m,1H)2,66-2.76(m,1H)2.49-2.62(m,4H)2.3I-2.45(m,1H)1.90-2.08(m,1H)1.67-1.83(m,1H)1.44-1.47(m，9H).MS:(M+H)+=478,实施例77C反-2-(3-六氬吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基环丁基)-6-嘧咬-5-基-1,3-苯并瘗唑标题化合物按照实施例38C中所述步骤，用实施例77B的产物代替实施例38B的产物制备。1HNMR(300MHz,CDCI3)Sppm9.23(s，1H)9.01(s,2H)8.11(d，J=8.81Hz，1H)8.05(d,J-1.36Hz.1H)7.66(dd'J=8.48.2,03Hz,1H)3.94-4.06(m,2H)3.55-3.81(m，1H)3.14-3.27(m,2H)3.02-3.15(m,1H)2.75-2.96(m,3H)2.45-2.68(m'6H)1.96-2.13(m，1H)1.67-1.82(m，1H).MS:(M+H)+=378.实施例78反-2-[3-(4-氟哌啶-l-基)环丁基]-6-嘧啶-5-基-1,3-苯并噻唑实施例78A反-6-溴陽2誦[3-(4-氟哌啶-l-基)环丁基]-l，3-苯并噻唑标题化合物按照实施例43A中所述步骤，用4-氟哌啶盐酸盐(可自ABCR购得)代替4-哌啶甲醇制备。1HNMR(300MHz,CDCI3)5ppm7.98(d'J=2.03Hz,1H)7.83(d，J=8.48Hz,1H)7.56(dd,J-8.48,2.03Hz，1H)4.73(m,1H),3'83(m,1H)3.20(m,1H)2.38-2.60(m，6H)1.92(m.4H)1.59(m'2H).MS:(M+H)+=369/371.实施例78B反-2-[3-(4-氟哌啶-l-基)环丁基]-6-嘧啶-5-基-1,3-苯并噻唑标题化合物按照实施例IF中所述的步骤，用实施例78A的产物代替实施例IE的产物制备。1HNMR(300MHz,CDCI3)Sppm9.24(s,1H)9.00(s,2H)8,11(d,J-8.48Hz,1H)8.06(d'J=1.70Hz,1H)7.67(dd'J-8.48,1,70Hz,1H)4.65-4.80(m,1H)3.89(m,1H)3.20(m'1H)2.36-2.63(m,8H)1.93(m,4H).MS:(M+H)+=369.实施例79反-2-[3-(4-氟哌啶-l-基)环丁基]-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1,3-苯并噻唑标题化合物按照实施例IF中所述步骤，用实施例78A的产物代替实施例1E的产物，并用2-曱氧基嘧咬-5-硼酸代替嘧咬-5-硼酸制备。1NMR(300MHz,CDCI3)5ppm8.78(s,2H)8.07(d'J=8.48H之，1H)7.99(d，J=1.70Hz，1H)7.61(dd,J-8.48,1.70Hz,1H)471(m,1H)4.09(s，3H>3,90(m，1H)3.23(m,1H)2.62(m,6H)2.35(m,2H)1,93(m，4H).MS:(M十H)、399.实施例80反陽6-(2,6-二甲基吡啶-3-基)画2-[3-(4-氟哌啶-l-基)环丁基]-l，3-苯并p塞唑标题化合物按照实施例IF中所述的步骤，用实施例78A的产物代替实施例IE的产物，并用实施例2A的产物代替嘧啶-5-硼酸制备。1H國R(300MHz,CDCI3)5ppm8.02(d,J-8.48Hz,1H)7.77(d,J=1.70Hz，1H)7.46(d,J=7.80Hz'1H)7.40(dd，J=8.48,1.70Hz'1H)7.07(d,J=7.80Hz，1H)4.65-4.80(m，1H)3.89(m,1H)3.21(m，1H)2.36-2.63(m，8H)2.59(s'3H)2.50(s'3H)1.86-2.05(m,4H).MS:(M+H)+=396.实施例81反-(3R)-1画[3誦(6-嘧啶-5-基-l，3-苯并噻唑-2-基)环丁基]哌啶-3-醇实施例81A顺-3-(6-嘧啶-5-基-1,3-苯并噻唑-2-基)环丁醇实施例1D的产物(100mg，0.35mmol)、嘧咬-5-硼酸(65mg，0.53mmol)、二氯二(三苯膦)合4巴(II)(14.8mg,0.0021mmol)、2-(二环己基膦基)联苯(7.4mg,0.021mmol)、碳酸钠(1M溶液，0.53ml，0.53mmol)和2ml乙醇/二P恶烷(1:1)在N2气下于具盖的密封瓶内混合。将瓶密封，在商用^b皮炉(即，EmrysCreator)中于140。C加热10分钟。反应混合物用水猝灭，用二氯甲烷(4x5ml)萃取。合并的有机层用盐水洗，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到的粗产物用柱色谱法(10%甲醇/二氯甲烷)纯化，得到80.4mg(产率84.6%)标题化合物。1HNMR(300MHz,CDCI3)Sppm9.25(s,1H),9.03(s,2H)，8.14<d,J-8.48Hz，1H),8.07(d,J-1.70Hz，1H)，7.67(dd,J-8.48,2.03Hz,1H)，4.40(m，1H),3.50(m'1H),3.01(m,2H),2.46(m,2H),2.17(brs,1H).MS:(M+H)+=284-实施例81B反-(3R)-1-[3-(6-嘧啶-5-基-l，3-苯并噻唑-2-基)环丁基]哌啶-3-醇标题化合物按照实施例43A中所述步骤，用(R)-3-雍基哌咬盐酸盐(CAS#198976-43-1)代替4-哌啶曱醇，并用实施例81A代替实施例1D制备。1HNMR(300MHz,CDCI3)5叩m9.28(s,1H)9.11(s'2H)8.12(d'J=9.0Hz'1H)8.10(s,1H)7.71(d,J=9.0Hz'1H)4.28(m,1H)3.96(m,1H)3.83(m，1H)3.65(m，2H)3.50(rr>,2H)3,34-2.51(m，6H)2.6CM.07(m,4H).MS:(M+H)+=367.实施例82反_^[-乙基-:^-丙基-^43-(6-嘧啶-5-基-1,3-苯并噻唑-2-基)环丁基〗胺标题化合物按照实施例43A中所述步骤，用N-乙基-N-丙胺代替4-哌啶甲醇，和用实施例81A代替实施例1D制备。1HNMR(300MHz,CDCI3)5叩m9.27(s,1H)9.07(s,2H)8.12(d，J=9.0Hz'1H)8.11(s'1IH)7.71(d,J-9-0Hz,1H)4.14(m,1H)4.00(m,1H>3.22(m，1H)3.10(m,2H)2.90-2.73(m,4H)1.77(m,2H)1.36(t，3H)1.04(t，3H).MS:(M+H)+=353.实施例83反-二乙基-[3-(6-嘧啶-5-基苯并噻唑-2-基)环丁基]胺实施例83A反-[3-(6-溴苯并噻唑-2-基)环丁基]二乙胺标题化合物按照实施例43A中所述步骤，用二乙胺代替4-p底咬甲醇制备。lHNMR(300MHz,CDC13)ftppm7.98(d'J=2.03Hz,1H),7.83(d,J=8.82Hz,1H),7.56(dd,J-8.65'1,86Hz,1H),3.74-3.87<m,1H)，3.53-3.70(m,1H)，2.45-2.82(m,6H)1,56(m，2H)1.00-1.17(m,6H).(M+H)+=341/343.实施例83B反-二乙基-[3-(6-嘧啶-5-基苯并噻唑-2-基)环丁基]胺标题化合物按照实施例81A中所述步骤，用实施例83A代替实施例1D制备。lHNMR(400MHz,CDC13)Sppm9,23(s，1H),9.01(s,2H),8.12<d，J-8.29Hz,1H)'8.06(d,J-1,84Hz,1H)'7,67(dd，J=8.59，1.84Hz,1H),3.81陽3.91(m,1H〉，3.55-3.68(m，1H)，2.57-2,75(m,8H)，1.06(t'J-6,90Hz,6H).MS:(M+Hf=339.实施例84反-二乙基-{3-[6-(2-曱氧基嘧啶-5-基)苯并噻唑-2-基]环丁基}胺标题化合物:按照实施例81A中所述步骤，用实施例83A代替实施例ID,和用2-曱氧基嘧啶-5-硼酸代替嘧啶-5-硼酸制备。1HNMR(400MHz,CDC13)dppm8,77(s,2H),8.07(d,J-8.29Hz,1H)，7,98(d,J-1.84Hz,1H),7.60(dd,J=8.44,1.69Hz,1H),4.09(s,3H),3,79-3.91(m'1H),3.55-3.67(m,1H>，2.53-2.80(m,8H)1.06(t，J-6,90Hz,6H).MS:(M+H)+=369.实施例85反-{3-[6-(2-曱氧基嘧啶-5-基)苯并噻唑-2-基]环丁基}甲基丙胺实施例85A反-[3-(6-溴苯并噻唑-2-基)环丁基]曱基丙胺标题化合物按照实施例43A中所述步骤，用仆甲基^-丙胺代替4-哌啶甲醇制备。lHNMR(400MHz，CDC13)Sppm7.97(d,J-1.84Hz,1H)，7.82(d,J=8.90Hz，1H)，7.55(dd,J-8.75'1.99Hz,1H),3.74-3.83(m,1H),3.15-3.27(m,1H),2.56(t，J=7.06Hz，4H),2.20-2.28(m,2H)，2,16(s,3H)'1.46-1.56(m，2H),0.91(t,J=7.36Hz,3H).MS:(M+H)+=339/341.实施例85B反-{3-[6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯并噻唑-2-基]环丁基}甲基丙胺标题化合物3姿照实施例81A中所述步骤，用实施例85A代替实施例1D,并用2-曱氧基嘧啶-5-硼酸代替嘧啶-5-硼酸制备。1HNMR(400MHz,CDC13)Sppm8.77(s,2H>,8.07(d,J-8.59Hz,1H),7.98(d，J=1,84Hz，1H)，7.60(dd'J-8.29,1.84Hz,1H)，4.08(s，3H),3.80-3.90(m，1H)，3.22-3.32(m,1H)，2.57-2.66(m,4H),2.24-2.32(m,2H)，2.19(s,3H)，1.48-1.59(m'2H)，0.92(t'J=7.36Hz'3H).MS:(M十H)十-369.实施例86反-{3-[6-(2,6-二甲基吡啶-3-基)苯并噻唑-2-基]环丁基}甲基丙基胺标题化合物按照实施例81A中所述步骤，用实施例85A代，^实施例ID,和用实施例2A的产物代替嘧啶-5-硼酸制备。lHNMR(500MHz，CDC13)5ppm8.02(d,J=8.54Hz,1H),7,77(d，J=1.22Hz'1H),7.46(d.J=7.93Hz,1H),7.40(dd,J-8.24,1.83Hz,1H),7.07<d,J=7.63Hz，1H),3.82-3.91(m，1H)'3.27-3.41(m，1H),2.68-2.77(m,2H),2.61-2.67(m,2H)'2.59(s,3H)'2.50(s,3H),2.31-2.39(m,2H),2.25(s,3H)，1,53-1.63(m，2H)，0.94(t,J=7,32Hz，3H).(M+H)+-366.实施例87反-曱基-{3-[6-U-甲基-lH-吡唑-4-基)苯并噻唑-2-基]环丁基}丙胺标题化合物按照实施例81A中所述步骤，用实施例85A代替实施例ID,和用1-甲基-4隱(4，4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷隱2-基)-lH-p比唑(可自BoronMolecular购得)代替嘧啶-5-硼酸制备。1HNMR(400MHz,CDC13)S叩m7.94(d,J=8.59Hz,1H)，7.92(d'J-1.23Hz,1H),7.80(s,1H),7.65(s,1H),7.56(dd,J=8.59,1.84Hz,1H),3.97(s，3H),3.79-3.89(m,1H),3.26-3.42(m,1H),2.56-2.78(m,4H)，2.31-2.41(m,2H),2.26(s,3H),1.53-1.64(m,2H),0.94(t,J=7.36Hz,3H).(M+H)+=341.实施例88反-2-(乙基-{3-[6-(2-曱氧基嘧啶-5-基)苯并噻唑-2-基]环丁基}氨基)乙醇实施例88A反-2-{[3-(6-溴苯并噻唑-2-基)环丁基]乙基氨基〉乙醇标题化合物按照实施例43A中所述步骤，用2-(乙氨基)乙醇代替4-哌咬曱醇制备。lHNMR(400MHz,CDC13)5ppm7.98(d,J=2.15Hz，1H),7.83(d,J=8.59Hz，1H),7.56(dd,J=8.75，1.99Hz,1H)'3.72-3.80(m,1H),3.62-3.71(m,1H),3.58(t,J-5.37Hz,2H>，2.53-2.68(m,8H),1.03(t,J-7.06Hz,3H).(M+H广355/357.实施例88B反-2-(乙基-{3-[6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯并噻唑-2-基]环丁基}氨基)乙醇标题化合物按照实施例81A中所述步骤，用实施例88A代替实施例1D,和用2-甲氧基嘧啶-5-硼酸代替嘧口定-5-硼酸制备。1HNMR(400MHz,CDC13)Sppm8.77(s,2H).8.07(d，J=8.29Hz,1H),7.98(d,J=1.53Hz'1H>,7.60(dd,J=8.29,1.84Hz，1H),4.09(s,3H),3.78-3.88(m'1H),3.65-3.76(m,1H〉,3.60(t，J-5.52Hz，2H),2.53-2.71(m，8H),1.05(t,J-7.21Hz,3H).MS:(M+H)+=385.实施例89反-2-({3-[6-(2，6-二曱基吡啶-3-基)苯并噻唑-2-基]环丁基}乙氨基)乙醇标题化合物按照实施例81A中所述步骤，用实施例88A代替实施例ID,和用实施例2A的产物代替嘧啶-5-硼酸制备。lHNMR(500MHz，CDC13)Sppm8.02(d,J-8.54Hz，1H),7.77(d，J-1.22Hz'1H),7.46(d，J=7.63Hz,1H),7.41(dd,J-8.24,1.53Hz,1H),7.07(d,J-7,93Hz,1H)'3.78-3.90(m,2H),3,71(t，J-5..03Hz，2H)，2.79-2,88(m,4H)，2.75-2.79(m,2H)，2.65-2.71(m,2H),2.59(s,3H),2.50(s，3H),1,14(t'J=7.17Hz,3H).MS:(M+H)+=382.实施例906-嘧咬-5-基-2-(3-吡咯烷-l-基曱基环丁基)苯并噻唑实施例90A曱醇将实施例IB的产物(600.omg,2.14mmol)溶在4mlTHF中，冷却至0°C,向其中加入BH3.THF(1MTHF溶液，5.35ml,5.35mmol)，将混合物温热至室温，搅拌2小时后冷却至0°C，依次逐滴加入30%H202(2.5ml)和3MNaOH。将混合物慢慢温热至室温，搅拌5小时。用盐水猝灭反应，用二氯甲烷萃取3次，合并的有机相用亚石克酸氢钠溶液和盐水洗，用硫酸钠干燥，过滤和浓缩，得到粗产物，将其用色谱法(5%曱醇/二氯甲烷)纯化，得到标题化合物(268.9mg,42.1%)。1HNMR(300MHz,CDCI3)7.98(d,J-2.0Hz,1H)7.83(d,J=8.8Hz,1H)7.56(dd，J=8.7,1.9Hz,1H)3.79(m,2H)3.66(m,1H)2.55-2.70(m'3H)2.42(rn，1H>2.26(m,1H),MS:(M+H)+=298/300.实施例90B6-溴-2-(3-吡咯烷-l-基甲基环丁基)苯并噻唑标题化合物按照实施例43A中所述步骤，但是用吡咯烷代替4-哌啶甲醇，和用实施例90A代替实施例1D制备。1HNMR(300MHz，CDCI3)5ppm7.98(d,J=2.03Hz,1H)7.82(d,J=8.48Hz,1H)7.56(dd，J-8.48,2.03Hz,1H)3.81-3.94(m,3H)3.25-3.35(m:,3H)2,76-2.92(m,4H)2.09-2.57(m,6H).MS:(M+H)+=351/353.实施例90C6-嘧咬-5-基-2-(3-吡咯烷-l-基曱基环丁基)苯并噻唑标题化合物按照实施例1F中所述步骤，但是用实施例90B的产物代替实施例1E的产物制备。MS:(M+H)+=351。实施例91反-5-(2，6-二甲基吡啶-3-基)-2-[3-(2-甲基吡咯烷-l-基)环丁基]苯并噻唑实施例91A2-氨基-4-氯苯硫醇标题化合物按照实施例1A中所述步骤，用5-氯-2-苯并p塞唑啉酮代替6-溴-2-苯并噻唑啉酮制备。1HNMR(300MHz,CHLOROFORM-D)Sppm7.03(d,J=8.48Hz，1H),6.71(d,J-2.03H::,1H)，6.56(dd,J=8,31,2.20Hz，1H)，4.43(br,2H),MS:(M+H)+=160,(M+H)+=316(二聚体).实施例91B5一氯-2-(3-亚甲基环丁基)苯并噻唑标题化合物按照实施例IB中所述步骤，用91A代替1A制备(产率42%)。1HNMR(500MHz,CHLOROFORM-D)5ppm7.96(d,J=2.18Hz，1H),7.75(d,J-8.42Hz,1H),7.33(dd,J-8.58,2.03Hz，1H),4.88-4.95(m,1H)，4.76-4.82(m,1H),3,90-4.00(m'1H)'3.14-3.30(m,2H),2.90-3.12(m,2H).(M+H)+=236.实施例91C3-(5-氯苯并噻唑-2-基)环丁酮标题化合物按照实施例1C中所述步骤，用实施例91B产物代替实施例IB产物制备。1H國R(500MHz,CHLOR(FORM-D)Sppm7.99(d,J-1.87Hz,1H),7.77(d,J-8.42Hz，1H>，7:37(dd,J-8.58,2.03Hz,1H),4.00-4.11(m,1H),3.56-3.75(m,4H).(M+H)+=238.实施例91D顺_3-(5-氯苯并噻唑-2-基)环丁醇标题化合物按照实施例1D中所述步骤，用实施例91C产物代替实施例1C产物制备。粗产物不经纯化用于下一步骤。实施例91E反-5-氯-2-[3-(2-曱基吡咯烷-l-基)环丁基]苯并噻唑标题化合物按照实施例1E中所述的步骤，用91D代替1D制备。1HNMR(500MHz,CHLOROFORM-D)Sppm7.98(d,J-1.83Hz,1H),7.75(d,J=8.54Hz,1H)，7.33(dd，J=8.54,2.14Hz,1H),3.78-3.88(m'1H),3.44—3.56(m,1H),3.01-3.11(m，1H),2.62-2.81(m，3H)，2.44-2.58(m,2H),2.25'2.37(m,1H》,1.912.01(m'线1.78-1.88(m,1H)，1.67-1.76(m,1H),1.43"1.54(m,1H),1.13(d'J-5.B0Hz，3H).(M+H)、307.实施例91F反-5-(2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-[3-(2-甲基吡咯烷-l-基)环丁基]苯并p塞唑在一只4ml的小瓶中加入实施例91E的产物(30mg,0.098mmol)、氟化钾(19mg,0.323mmol)和三(二亚千基丙酮)合二4巴(5.3mg,0.0075mmol),在真空下干燥30分钟。在氮气氛下依次加入实施例2A的产物(34mg,0.147mmol)和二恶烷(1ml)。最后加入三^又丁基膦(10wto/o己烷溶液，45jaL,0.0147mmol),将小瓶密封，在85°C加热过夜，然后在95。C加热7小时。TLC(条件1%氲氧化铵和10%甲醇/二氯甲烷，硅胶上)显示出除原料以外的新的点斑。用水猝灭反应，用二氯曱烷萃取3次。合并的有机层用盐水洗，用硫酸钠干燥，过滤和浓缩。粗产物用柱色谱法(用0.35%氢氧化铵和3.5%曱醇/二氯甲烷洗脱)纯化，得到6mg(产率16%)标题化合物。1HNMR(300MHz，CHLOROFORM-D)Sppm7.93(d，J=1.36Hz,1H),7.89(d,J-8.14Hz，1H),7.47(d，J-7.80Hz,1H)，7.30(dd,J=8.48,1.70Hz,1H),7.08(d,J=7.80Hz,1H)'3.80-3.94(m，1H),3.46-3.60(m'1H),3.02-3.15(m,1H),2.66-2.84(m,3H)，2.60-2.61(s,3H),2,50-2.54(s,3H),2.262.40(m,2H),1,62-2.04(m,4H),1.43-1.58(m,1H),1.15(d,J-5.76Hz,3H).(M+H)+=378.实施例92反-5-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-[3-(2-甲基吡咯烷-l-基)环丁基]苯并噻唑标题化合物按照实施例91F中所述的步骤，用2,6-二曱氧基-5-嘧啶硼酸代替实施例2A制备。1HNMR(400MHz,CHLOROFORM-D)Sppm8.34(s,1H),8.13(s,1H),7.89(d,J=8,29Hz,1H),7.48(dd,J-8.29,1.84Hz，1H)，4.06(s,3H)，4,05(s'3H),3.81-3.92(m，1H),3.46-3.61(m，1卜l)，2.99-3.17(m,1H),2.63-2.86(m,3H),2.48-2.62(m,2H),2.27-2.41(m,1H),1.45-2.03(m,4H),1.14(s,3H).(M十H)十-411,实施例93反画6-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-2-[3-(2-曱基吡咯烷-l-基)环丁基]苯并p塞唑标题化合物按照实施例51A-C中所述步骤，用实施例1E产物代替实施例44产物制备。1HNMR(400MHz，CHLOROFORM-D)dppm7.90-7.98(m，2H)7.80(s,1H)7.65(s,1H)7.56(dd,j=8,44，1,69Hz,1H)3.97(s,3H)3.80-3.92(m,1H)3,50-3.63(m,1H)3.01-3.22(m,1H)2.67-2.89(m'2H)2.50-2.64(m,2H)2.31-2.45(m,1H)1.93-2.04(m'1H)1.81-1.91(m，1H)1.65-1.81.(m,2H)1.46-1.58(m'1H)1.17(d，J-4.60Hz，3H).(M+H)+=353.实施例94反邻-(4-氟哌啶-l-基)环丁基]-6-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)苯并漆唑标题化合物按照实施例51A-C中所述步骤，用实施例78A产物代替实施例44A产物制备。1HNMR(400MHz,CHLOROFORM-D)dppm7.88-7.98(m,2H)7.80(s,1H)7,65(s，1H)7.56(d，J-8.29Hz,1H>4.60-4.80(m,1H)3.97(s,3H).76-3.89(m，1H)3.11-3.24(m，1H〉2.44-2.65(m，5H)2.25-2.39(m,2H)1.80-2.04(m,3H)1.52-1.62(m,2H).(M十H)寸-371.实施例95反-2-(3-氮杂环丁-l-基环丁基)-6-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-1,3-苯并p塞唑标题化合物按照实施例1F中所述步骤，但是用实施例61A的产物代替实施例1E的产物，并用2-曱氧基嘧啶-5-硼酸(FrontierScientific,Inc.，Logan,UT,USA)4义替嘧咬-5-硼酸制备。1HNMR(300MHz,CDCI3)S叩m8.77(s，2H)8,07(d,Hz,1H>7.97(d,J=2.03Hz,1H)7.59(dd，J=8,48,2.03Hz,1H)4.08(s,3H)3.93-4.06(m，1H)3.18-3.34(m，5H)2.49-2.61(m，1H)2,34-2.47(m,3H)2.03-2.19(m，2H).MS:(M+Hf-353.实施例96反-2-(3-氮杂环丁-l-基环丁基)-6-(2,6-二曱基吡咬-3-基)-1,3-苯并噻唑标题化合物按照实施例IF中所述步骤，但是用实施例61A的产物代替实施例1E的产物，和用实施例2A产物(2,6-二曱基-3-(4,4，5,5-四曱基-[1,3，2]二氧杂硼杂环戊-2-基)吡啶)代替嘧啶-5-硼酸制备。1HNMR(300MHz,CDCI3)5叩m&.01(d,J=8.48Hz,1H)7.75(d,J-1.36Hz,1H)7.45(d,J=7.80Hz，1H)7.39(dd,1.70Hz,1H)7.06(d,J=7.80Hz'1H)3.96-4.08(m,1H)3.19-3,40(m,5H)2.59(s,3H)2.49(s，3H)2.37-2.56(m'4H)2.07-2.19(m'2H),MS:(M+H)+=350.实施例97反-2-(3-氮杂环丁-l-基环丁基)-6-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)隱l,3画苯并噻唑标题化合物按照实施例1F中所述步骤，但是用实施例61A的产物代替实施例1E产物，和用1-曱基-4-1^1-吡唑硼酸频哪醇酯代替嘧咬-5-硼酸制备。1HNMR(300MHz,CDCI3)5ppm7.89-7.97(m,2H)7.80(s,1H)7:65(s,1H)7.55(dd,J=8.31'1.86Hz，1H)3.97(s'3H)3.92-4.07(m'1H)3.21-3,45(m'5H)2.36-2.62(m.4H)2,06-2.24(m,2H).MS:(M+H)+=325.实施例98反-2-(3-氮杂环庚烷-l-基环丁基)-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1,3-苯并噻唑标题化合物按照实施例1F中所述步骤，但是用实施例71A的产物代替实施例1E产物，和用2-曱氧基嘧啶-5-硼酸(FrontierScientific,Inc.，Logan,UT,USA)代替嘧吱-5-硼酸制备。1HNMR(500MHz,CDCI3)Sppm8.78(s'2H)8.07(d,Hz，1H>7.98(d,J-1.83Hz,1H)7.59(dd'J-8.39'1.68Hz，1H)4.09(s,3H)3.78-3.86(m,1H)3.33-3.44(m,1H)2.45-2.65(m,8H}1.581.75(m,BH).MS:(M+H)+-395.实施例99反-2-(3-氮杂环庚烷-l-基环丁基)-6-(2，6-二曱基吡啶-3-基)-1,3-苯并p塞唑标题化合物按照实施例IF中所述步骤，但是用实施例71A的产物代替实施例1E的产物，和用实施例2A产物(2,6-二甲基-3-(4,4,5,5-四曱基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊-2-基)吡啶)代替嘧啶-5-硼酸制备。1HNMR(500MHz,CDCI3)S叩m8.02(d,J-8.54Hz,1H)7.76(d，J=1.53H2,1H)7.46(d，J=7.63Hz，1H)7.39(dd,J-8.24,1.83Hz,1H)7.07(d,Hz,1H)3.78-3.86(m，1H)3.32-3.43(m,1H)2.59(s,6H)2.45-2.56(m,8H)1.58-1.73(m，8H).MS:(M+H)+=392.实施例100反-2-(3-氮杂环庚烷-l-基环丁基)-6-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-1,3-苯并p塞唑标题化合物4姿照实施例1F中所述步骤，^f旦是用实施例71A的产物代替实施例1E产物，和用l-曱基-4-lH-吡唑硼酸频哪醇酯代替嘧啶-5-硼酸制备。1HNMR(500MHz,CDCl3)Sppm7.89-7.97(m，2H)7.80(s，1H)7.65(s，1H)7.55(dd'J-8.39,1.68Hz,1H)3.97(s，3H>3.74-3.83(m,1H)3.30-3,41(m,1H)2.46-2.61(m,8H)1.56-1.71(m,8H).MS:(M+H)+=367.实施例101顺-N-P-(3-哌啶-l-基环丁基)苯并噻唑-6-基]乙酰胺实施例101A顺-2-(3-哌啶-l-基环丁基)苯并噻唑-6-基胺将实施例44A(反-6-溴-2-(3-哌啶-l-基环丁基)-1,3-苯并噻唑)(658mg,1.875mmol)、三(二亚千基丙酮)合二4巴(O)(34mg,0.037mmol)、外消旋-2，2'-二(二苯基膦基)-1,l'-联萘(BINAP,70mg,0.113mmol)和A又丁醇钠(249mg,2.62mmol)装入管中密封。将该系统抽真空2小时并再充入氮。依次加入曱苯(10ml)和二苯甲酮亚胺(409mg,377|liL,2.25mmol)。将密封的管于油浴(温度95。C)内加热18小时。TLC(条件0.5%氢氧化铵和5%甲醇/二氯甲烷，硅胶上)证实反应完全，有两个新斑点。用水猝灭反应，混合物用二氯曱烷萃取3次。将有机层干燥(用Na2S〇4),过滤和减压浓缩，得到二苯曱酮亚胺粗产物。将该4且产物溶在四氢吹喃(10ml)和2NHC1(4ml)中。室温下搅拌该混合物2小时。TLC(条件0.5%氲氧化铵和5%曱醇/二氯曱烷，硅胶上)指示起始物(亚胺)完全转化成两种新产物。将该混合物用2NNaOH(6ml)碱化，用二氯甲烷萃取3次。将有一几层干燥(Na2S04),过滤和减压浓缩，得到粗产物。该粗产物用柱色谱法(0.4%氢氧化铵和4%曱醇/二氯甲烷)纯化。Rf值为0.3(TLC条件0.5%氮氧化铵和5%甲醇/二氯曱烷，硅胶上)的产物相应于顺式产物(270mg)。Sppm7.71(d,J=8.82Hz,1H)7.08(d，J-2.03Hz,1H)6.79(dd，J-8.82,2.37Hz，1H)3.75(s,2H)3.42-3,57(m,1H)2.68-2.82(m,1H)2.55-2.69(m,2H)2.16-2.39(m，6H)1.52-1.65(m,4H)1.39-1.51(m,2H).MS:288.实施例101B反-2-(3-哌啶-l-基环丁基)苯并噻唑-6-基胺在以上的制备中，Rf值为0.2的产物(TLC条件0.5%氬氧化铵和5%曱醇/二氯曱烷，硅胶上)相应于反式异构体(100mg)。1HNMR(300MHz,CDCI3)5ppm7-74(d,J-8.82Hz,1H)7.09<d,Hz'1H)6.80(dd,J-8.65,2.20Hz，1H)3.67-3.83(m,3H)2.99-3.15<m，1H)2.46-2.60(m，4H)2.21-2.38(m,4H)1.53-1.68(m,4H)1.39-1.51(m，2H).MS:(M+H)+=288.实施例101C顺-N-[2-(3-哌啶-l-基环丁基)苯并噻唑-6-基]乙酰胺将实施例101A的产物(20mg,0.070mmol)溶于无水二氯曱烷(1.5ml)，加入三乙胺(35.6mg,49pL,0.35mmol)和乙酰氯(10jiL,0.14mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后用水稀释。水层用二氯甲烷萃取，合并的有机层浓缩得到粗产物。将粗产物用柱色语法(0.5%氬氧化铵和5%甲醇/二氯曱烷)纯化，得到标题化合物。1HNMR(500MHz,CDCI3)Sppm8.39(d,J-2.14Hz,1H)7.84(d,J=&.54Hz,1H)7.37(s，1H)7.22(dd，J=8.85,2.14Hz,1M)3.48-3.59(m，1H)2.72-2.83(m'1H)2.60-2.70(m，2H>2.24-2.39(m,6H)2.21(s，3H>1,54-1.64(m,4H)1.40-1.51(m,2H).MS:(M+H)+=330.实施例102顺-2-氯-N-[2-(3-哌啶-l-基环丁基)苯并p塞唑-6-基]乙酰胺标题化合物按照实施例101C中所述步骤，用氯乙酰氯代替乙酰氯制备。NMR(500MHz，CDCI3)5ppm8.38(d'J=1,83Hz'1H)8,36(s,1H)7.90(d'J=8.85Hz,1H〉7.35(dd,J-8.85,2.14Hz,1H)4,23(s，2H)3.49-3.61(m,1H)2.74-2.84(m,1H)2>61-2.72(m,2H)2.20-2.41(m,6H)1.54-1.63(m,4H)1.40-1.52(m'2H).MS:<M+H)+=364.实施例103顺_^[2-(3-哌啶-l-基环丁基)苯并漆唑-6-基]丙酰胺标题化合物按照实施例101C中所述步骤，用丙酰氯代替乙酰氯制备。1HNMR(500MHz,CDCI3)Sppm8.43(s，1H)7.84(d，J-8.54Hz,1H)7.30(d，1H)7.23(dd，J=8.54,2.14Hz,1H)3.483,60(m,1H)2.72-2.84(m,1H〉2.61-2.70(m,2H)2.43(q,Hz，2H)2.22-2.38(m，6H)1.54-1.64(m'4H)1.39-1.51(m'2H)1.27(t,J-7.63Hz，3H).MS:(M+H)+-344.实施例104顺-N-[2-(3-哌啶-l-基环丁基)苯并噻唑-6-基]异丁酰胺标题化合物按照实施例101C中所述步骤，用异丁酰氯代替乙酰氯制备。1HNMR(500MHz,CDCI3)5ppm8.46(d，J=1.83Hz，1H)7.85(d，Hz，1H)7,29(s'1H)7.23(dd,v7=8.85,2，14Hz,1H)3.48-3.58(m,1H)2.71-2.82(m,1H)2.61-2.70(m,2H)2,48-2.59(m,1H)2.22-2.39(m,6H)1.54-1,64(m，4H)1.39-1.51(m,2H)1.28(d,J-7.02Hz,6H).MS:(M+H)+=358.实施例105顺-环丙烷羧酸[2-(3-哌啶-l-基环丁基)苯并p塞唑-6-基]酰胺标题化合物按照实施例101C中所述步骤，用环丙烷羰基氯代替乙酰氯制备。°号膝，，2f^rKf貫潔教2、上fW'瀹姿？拟+3101一梦楚、齒'豫彿令W凝绊魂，[，-9-^麥^:#(赁丄效貫-1->,-￡)]逸I教2、JT卵801f4^奪卞8S-+(H+IAI):SIM'(HZ'山)0S飞-Ota(H9'山)89*"_SS'"HZ'山)98'!<_82'"Ht'山),_Z8'l(H9'山)0t^-WZ(H，'山)￡97-肌(ht'山)鍾跳(h!■'zhh'z'S8w'pp)wz(h's)zez(Hl'zhW8=f'P)(H!'2HW'2-广'P)外.8山dd§(S|oaO'2:HIAI00S)^JIAINh7普^Kt货潔^Y效(ir'蔬-^来拟丰3ioif4梦奪逸'豫^令w凝^魂难[，-9-^麥**(貫丄效貫-1->，-￡)-乙]逸絮敦Y效-W'0丄S=+(H+IAl):SIAI.(HZ'ZH88W'叫)OS.t-0"(Hfr'山)的.US'"HZ'山)60.2一68.L(H8'山)9S'2_6「2(H2'山)狄.S一ZS'3(HZ'山)0"-(Ht'山)訳_(Ht'山)￡2S.￡「￡(H!'山)09'S-8fr.S(Ht's)(Hl<'HH.S'PP)2"(H匸'2HS8W'P)，8'Z(Ht'ZHWZ-广'P)9，8山dd§(e。C3。'ZHI/SjOOS)bll/\INHt7每^Kf货潔教丄效W'翁-杀来拟+3101械梦奪齒'辨彿^W凝^邻难[貫-9-^麥长*(貫丄、irf-i-^，-s)-s]逸絮教丄fr嫁901f'輕^9SS=+(H+l/M).(HZ'山)t6'0-S8'0(HZ'山)S"-訊(HZ'山)6"-0"(Ht'山)9S.D."Ht'山)t9'I-9S."H9'山)6S'Z-SW(H2'山)0"09.2(Ht'山)t8'Z-S(H1'山)8S'S_8tS(Hl'ZH86'「'0ZW'叩)W乂(H1<'s)9S乂(H!■'ZHW8-广'P)的7(H!'s)山dds.(咖0'2刚00S)朋NHt，HNMR(500MHz,CDCI3)$叩m8.46(d,Hz,1H)7.84(d,J-8.85Hz，1H)7.30(s，1H)7.22(dd，J-8.54'2.14Hz，1H)3.47-3.59(m，1H)2.72-2.81(m，1H>2.61-2.70(m,2H)2.21-2.40(m'6H)1,93-2.02(m,2H)1.82-1.90(m,2H)1,67-1.74(m,1H)1.52-1.64(m，6H)1.40-1.50(m'2H)1.21-1,40(m,4H).MS:(M+H)+=384.实施例109顺-呋喃-2-羧酸[2-(3-哌啶-l-基环丁基)苯并噻唑-6-基]酰胺标题化合物按照实施例101C中所述步骤，用2^夫喃甲酰氯代替乙酰氯制备。1HNMR(500MHz,CDCI3).3ppm8.53(d,J=2.14Hz,1H)8.19(s，1H)7.90(d，J=8.54Hz,1H)7.54(s，1H)7.40(dd，J=8.70，2，29Hz，1H)7.24-7.31(m,1H>6.58(dd,J-3.51,1.68Hz,1H)3.50-3.62(m'1H)2.74-2.83(m,1H)2.61-2.71(m，2H)2.24-2.41(m，6H)1.55-1.64(m,4H)1.41-1.51(m，2H).MS:(M+H)+=382.实施例110顺-4-氰基-^[2-(3-哌啶-l-基环丁基)苯并噻唑-6-基]苯曱酰胺标题化合物按照实施例101C中所述步骤，用4-氰基苯甲酰氯代替乙酰氯制备。1HNMR(400MHz'CDCI3).Sppm8.50(d,J-2.15Hz,1H)7,96-8.02(m,3H)7.92(d,J-8.59Hz,1H)7.81(cl,J-8.59Hz,2H)7.39(dd,>8.75，2.30Hz,1H)3.49-3.62(m,1H)2.73-2.85(m,1H)2.62-2.73(m，2H)2.24-2.38(m'6H)1.54-1.64(m,4H)1.41-1.51(m，2H).MS:(M+H)+-417.实施例111顺-4-氰基-N-[2-(3-哌啶-l-基环丁基)苯并噻唑-6-基]苯石黄酰胺标题化合物按照实施例101C中所述步骤制备，但是用4-氰基苯磺酰氯代替乙酰氯。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage136</formula>实施例115顺-[2-(3-哌啶-l-基环丁基)苯并噻唑-6-基]氨基甲酸异丁酯标题化合物按照实施例101C中所述步骤制备，但是用氯曱酸异丁酯代替乙酰氯。1HNMR(500MHz,CDCI3)§ppm8.18(s,1H)7.84(d'J=8.54Hz，1H)7.19(dd，弇8.85'2.14Hz,1H)6.72(s,1H)3.98(d'J=6.71Hz,2H)3.48-3.59(m,1H)2.72-2.82(m，1H)2,61-2.70(m,2H)2.22-2.38(m,6H)1.94-2.05(m,1H>1.54-1.64(m,4H)1.41-1.51(m,2H)0.98(d,J=6.71Hz,6H),MS:(M+H)、388.实施例116顺_吗啉_4一羧酸_[2-(3-哌啶-l-基环丁基)苯并p塞唑-6-基]酰胺标题化合物按照实施例101C中所述步骤制备，但是用4-吗啉羰基氯代替乙酰氯。1HNMR(500MHz,CDCI3).5ppm8.15(d,J=2.14Hz，1H)7.82(d，Hz,1H)7.17(dd,7=8.85，2,14Hz，1H)6.51(s,1H)3.72-3.79(m'4H)3.49-3.53(m，4H)3.36-3,44(m，1H)2.72-2.80(m'1H)2.60-2.69(m,2H)2,20-2.39(m'6H)1.54-1.62(m,4H)1.39-1.51(m，2H).MS:(M+H)+=401.实施例117顺_吡。秦_2-羧酸-[2-(3-哌啶-l-基环丁基)苯并p塞唑-6-基]酰胺将实施例101A的产物(59mg,0.206mmol)溶在无水二氯曱烷(2.0ml)中，加入2-吡。秦羧酸(51mg，0.412mmol)、l-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(79mg,0.412mmol)和1-羟基苯并三哇水合物(28mg,0.206mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后用水稀释。用INNaOH将混合物的pH调节至pH9,用二氯甲烷萃取3交。合并的有机层浓缩得到粗产物。将该粗产物用柱色镨法纯化(0.6%氬氧化铵和6%甲醇/二氯曱烷)，得到标题化合物。°瑰絮輋，-乙每魂^1(赁,^i-乙)-e1^}百>'号阵逾姿来拟+"l〖4^笼齒'豫鄉令W弥绅辣难^[，-9誦^麥4f玄(，丄效，-i-^，-e)-乙]誦N-,-z-毕aYd-eKonf4梦奪，-麵IAI):SIAI.(HZ'山)OS't實!(Ht'山)S9.LW"H9'山)Z"<HZ'山)O丄.Z-097(HS'w)z8'Z_"'2(HS'ZHSS'Z-厂4)OS'S(H卩'山)6S'S一WS(H!■'ZHS厶'2-厂'P)88'9(Ht'ZHlS.￡'SO.S-厂'PP)S6.9<HS'山>6"1<"(Ht's)WZ(Hl'ZH柳=广'p)S8.厶(h'zhS8K'p)丄s'8山ddS.(el0a0'zhiai5dlAINht。^谅譽，-S条^逸^1(赁夸a麥-乙)-ews动'号降虢4来拟丰"if4梦谅袖'辨彿々W弥绅邻难￥，-乙-#,-￡-[貫-9-^麥^*(貫丄、iTf-l611膝梦楚:SIAI(H2'山)OS'1>Otn<Hfr'山)S9.t-WI(H9'山)0，7_SS7<HZ'山)-l9'S(Hl"1山)-(Ht'山)2S'e-(HZ's)(H!'ZH89W'P)(HL'ZH6"'(UW'PP)".Z(H!'山)SS'Z一9S'2(H!'之HSO.S'88X'PP)W丄(Hl'zhw8::厂'p)(HL'ZHW'Z:广'P)山dd§(eioci:)'ZHIAI009)JdlAINHt。逸谅譽^-S蕃w^动'号阵蕭4拟41膝^^齒'辨钵令W弥绅辣^7貫-￡-如麥-乙-[,-9-^麥脊:#(，丄、irf-i-^^-o-乙卜N-她8u〖'標适'鄉=+(H+IAI):SIAI.(HZ<山)Wt-01^(Ht'山)肌-(H9'山)一，"(HZ'山)Z"一L9'Z(H!■'山)訳_(H仁'山)29'S一ZS'S(Hl"'zh'S8W'PP)2S乂(HtS8W'P)(H'山)S9'8-9S'8(H'2HWZ-厂'P)99'8(H!<'ZHW2-广'P)S8.8(H!<'ZH肌=厂'P)(H!'s)山dd"eioQO'ZHI/MOOS)^IWNHt虽8SI/"I憲法能改，HNMR(500MHz,CDCI3K5ppm8.38(d,J-1.53Hz,1H)7.B3(d'J=8.54Hz,1H)7.34(s,1H)7.25-7.30(m,1H)7.16(dd,J=8.54，2.14Hz,1H>6.27-6.34(m,1H)6.09(d,J=2.75Hz,1H)3.47-3.59(m,1H)3.10(t，J-7.32Hz,2H)2,70-2.83(m，3H)2.60-2.69(m，2H)2.22-2.4D(m，6H)1.54-1.65(m，4H)1.40-1.51(m，2H).MS:(M+H)+=410.实施例121顺-嘧啶-5-羧酸-[2-(3-哌啶-l-基环丁基)苯并p塞唑-6-基]酰胺标题化合物按照实施例117中所述步骤制备，但是用5-嘧啶羧酸代替2-吡溱羧酸。1HNMR(i500MHz,CDCI3).Sppm9.39(s，1H)9.25(s,2H)8.49(s,1H)7.99-8.07(m,1H)7.93(d,J-8.85Hz,1H)7.41(dd,J=8.85,2.14Hz,1H)3.52-3.63(m,1H)2.73-2.84(m,1H)2.63-2.73(m,2H)2.22-2.42(m,6H)1.54-1.64(m,4H)1.41-1.51(m,2H).MS:(M+4)+=394.实施例122反-4-氰基-N-[2-(3-哌啶-l-基环丁基)苯并噻唑-6-基]苯曱酰胺标题化合物按照实施例101C中所述步骤制备，但是用实施例101B代替实施例101A,和用4-氰基苯甲酰氯代替乙酰氯。1HNMR(400MHz'CDCI3),Sppm8,51(s，1H)8.00(d,Hz,2H)7.91-7.98(m,2H)7.78-7.84(m,2H)7.40(dd,J=8.90，2.15Hz，1H)3.76-3.88(m，1H)3.05-3.16(m，1H)2.49-2.61(m,4H)2.23-2.37(m,4H)1.54-1.66(m，4H)1.40-1.53(m，2H).MS:(M+H)+=417.实施例123反-N-[2-(3-哌啶-l-基环丁基)苯并p塞唑-6-基]丙酰胺标题化合物按照实施例101C中所述步骤制备，但是用实施例101B代替实施例101A,和用丙酰氯代替乙酰氯。’HNMR(500MHz，CDCl3)§ppm8．44(d，J=1．53Hz，1H)7．87(d，J=8．85Hz．1H)7．21—7．33(m，2H)3．74—3，85(m，1H)3．03—3．16(m，1H)2．49-2．62(m，4H)2．44(q，止7．63Hz，2H)2．21-2．38(m4H)1．56—1．63(m，4H)1．41—1．52(m，2H)1．28(t．J=7．63Hz，3H)．MS(M+H)+=344．篡煎剑12垒反一N一『2一(3一哌啶．1．基环丁基)苯并噻唑一6一基]异丁酰胺标题化合物按照实施例101C中所述步骤制备，但是用实施例101B代替实施例101A，和用异丁酰氯代替乙酰氯。’HNMR(500MHz．CDCl3)蚕ppm8．46(d，J=1．83Hz，1H)7．87(d，．，音8．85Hz，1H)7．29(S，1H)7．24-7．26(m，1H)3．77—3．85(m，1H)3．04-3．14(m，1H)2．49-2．61(m。5H)2．22—2．37(m．4H)1．56—1．64(m，4H)1．42．1．52(m．2H)1．29(d，J=6．71Hz，6H)．MS(M+H)’=358．篡蕉剑12三反一『2一(3一哌啶一1一基环丁基)苯并噻唑一6一基]氨基甲酸异丁酯标题化合物按照实施例10lC中所述步骤制备，但是用实施例101B代替实施例l01A，和用氯甲酸异丁酯代替乙酰氯。’HNMR(500MHz，CDCl3)蚤ppm8．18(S，1H)7．87(d．J=8．54Hz，1H)7．21(dd，J=8．85．2．14Hz．1H)6．73(s，1H)3．98(d，J=6．41Hz，2H)3．74-3．84(m，1H)3．04-3．13(m，1H)2．48-2．60(m。4H)2．19．2．38(m，4H)1．95-2．07(m，1H)1．55—1．68(m，4H)1．42—1．51(m，2H)0．98(d，J=6．71Hz，6H)．MS(M+H)’388．塞垄剑12鱼反一环丙烷羧酸一[2一(3一哌啶一1一基环丁基)苯并噻唑一6一基]酰胺标题化合物按照实施例10lC中所述步骤制备，但是用实施例10IB代替实施例l01A，和用环丙烷羰基氯代替乙酰氯。°，难2每、Kf,潔教2效tir4'vioi膝，奪蕃w3101f'多梦奪iirY动'嘮阵激漆？拟41dioif4梦笼、齒'豫^令w弥绅魂难[，-9-^麥#,(赁丄效,-1->，-￡)-乙]-^絮，g、in6乙l,笼駕=+(固).(H3'山)"S1_(H9'山)S9:_9S^(H2'山)98.1.9Z.t(Ht'山)1<0.2-88'匸(H1'山)6S'S_S2'Z(Ht'山)仁9'S_"7(HL'山)9〃-(Hl"'山)".S-S0'S(Ht'山>WSW￡(H1>'ZH'S8'8-广'PP)WZ<Ht's)WZ(H'2HS8W'P)Z8Y(HL'ZHS8W'P)9t'8山ddg(eiodo'ZHI/M00S)illAIN&°，难7每nrf谅敦^效tir4'vioU4攀^条^aioi膝^奪tin百i^'号降逾杀来拟413101[4梦笼齒'豫彿夸^^弥绅魂难[节-9-^多4f玄(貫丄、irf-i-^，-e)-乙]-逸絮教^&-18n膝^奪'OZe-+(H+IA1):SIAI.(HZ'山)WL拳Zta(Ht'山)的't-9S、(H2'山)80'2;一肌(H9'山)2S7-(HS'山)_ZS'Z(Ht'山)|97-0S'2(Ht'山)K'S_K).S(HL'山}。'S_H'￡(H!<'山)的'￡_SZ'S(Ht's〉9"(H'2Hi4.S'S9W'PP)WZ(H!'ZHS9W'P)Z9.丄(H1<'ZH￡8.1>=广'P)9t^8山ddS(，。OOS)，NHt。，难9条Kf貫，敦丄^^4'V10U4^奪条W9101f4梦楚^n动'号峰瀚姿来拟413101f4，楚齒'豫絲^W弥绊辣^[，-9-^麥*:#(，丄效赁-1-*，-￡)-2]-逸絮教丄效-^'9SS:+(H+IAC)，'(HS'山)t6'0一WO(HZ'山)S1/!80'1(HZ'山)_W'山)2S'1>H(Ht'山)t9'H!(Ht'山)6S.Z一6"(H17'山)WZ-(H'山)S「S-SOS(H1>'山)S8.S-WS(H匸'山)OS'Z_(Ht's)WZ(Hl'2HW'P)(Ht's)山dd§。節'z图OOS〉JJIAINhK輔MR(500MHz，CDCb)Sppm8.46(d,J=1.83Hz，1H)7.87(d,J-8.85Hz，1H)7.24(dd，J=8.85,2.14Hz,1H)3.75-3.83(m,1H)3.05-3.14(m，1H)2.50-2.60(m，4H)2.21-2.37(m,4H)1.96-2.02(m，2H)1.82-1.90(m,2H)1.69-1.76(m，1H)1.54-1.64(m,6H)1.43-1.51(im,2H)1.24-1.40(m，4H).MS:(M+H〉+=398.实施例130反-呋喃-2-羧酸-[2-(3-哌啶-l-基环丁基)苯并噻唑-6-基]酰胺标题化合物按照实施例101C中所述步骤制备，但是用实施例101B代替实施例101A,和用2-呋喃曱酰氯代替乙酰氯。1HNMR(500MHz,CDCI3)Sppm8.54(d,Hz，1H)(s,1H)7.93(d，J-8.85Hz,1H)7.54(s,1H)7.41(dd，J=8.54,2.14Hz,1H)7.23>-7.31(m'1H)6.59(dd,1.68Hz,1H)3.76-3.87(m，1H)3.05-3.18(m，1H)2.51-2.64(m,4H)2.21-2.41(m,4H)1.54-1.72(m,4H)1.40-1,52(m,2H),MS:(M+H)+=382.实施例131反_吗啉_4-羧酸-[2-(3-哌啶-l-基环丁基)苯并噻唑-6-基]酰胺标题化合物按照实施例101C中所述步骤制备，但是用实施例101B代替实施例101A,和用4-吗啉羰基氯代替乙酰氯。1HNMR(400MHz,,CDCI3)Sppm8.16(s'1H)7.84(s,1H)7.84(s,1H)7.18(d,J=8.59Hz,1H)6.45(s，1H>3,71-3.85(m，4H)3.45-3.56(m,4H)3.35-3.45(m,1H)3.04-3.12(m'1H)2.47-2.59(m,4H)2.21-2.38(m,4H)1.40-1.67(m,4H)1.20-1.31(m'2H).MS:(M+H>+-401.实施例132反_嘧啶_5_象酸_[2-(3-哌啶-l-基环丁基)苯并瘗唑-6-基]酰胺标题化合物按照实施例117中所述步骤制备，但是用实施例101B代替实施例101A,和用5-嘧啶羧酸代替2-吡。秦羧酸。NMR(500MHz,CDCI3)Sppm9.39(s,1H)9.25(s,2H)&50(s,1H)8.05(s,1H)7.96(d，J=8.85Hzr1H)7,43(dd,J-8.85,2.14Hz,1H)3.77-3.88(m，1H)3-05-3.16(m,1H)2.57(t,J=7.17Hz'4H)2.19-2.42(m，4H)1-55-1.65(m,4H)1.39-1.54(m，2H).MS:(M+H)+-394.实施例133反-吡。秦-2-羧酸-[2-(3-哌啶-l-基环丁基)苯并噻唑-6-基]酰胺标题化合物按照实施例117中所述步骤制备，但是用实施例101B^R^昏实施例IOIA。1HNMR(500MHz,CDCI3)5ppm9.82(s,1H)9.54(d,J=1.53Hz，1H)8.84(d,」=2.44Hz,1H)8.66(d,J-1.83Hz,1H)8.59-8.64(m,1H)7.97(d,J-8.54Hz,1H)7.54(dd,v/-8.85，2.14Hz，1H)3.77-3.88(m,1H)3.05-3,18(m，1H)2.51-2,62(m'4H)2.19-2.41(m,4H".55-1.66(m，4H)1.41-1.52(m,2H).MS:(M+H)+=394.实施例134外消旋-[2-(3-哌啶-l-基环丁基)苯并噻唑-6-基]嘧啶-5-基胺将实施例IOIA的产物(顺-2-(3-哌啶-l-基环丁基)苯并噻唑-6-基胺)(50mg,0.174mmol)、5-溴嘧啶(42mg,0.264mmol)、三(二亚千基丙酮)合二4巴(0)(6.5mg,0.007mmol)、夕卜消^走-2,2'-二(二苯基膦基)-l,l'-联笨(BINAP,8.7mg,0.014mmol)和叔丁醇钠(23mg,0.242mmol)装入管中密封。将该管在高真空下放置2小时，重新充入氮气。加入甲苯(2ml),将反应器置于微波反应器中于145。C加热15分钟。冷却至室温后，混合物用水稀释，用二氯甲烷萃取3次。将合并的有机层浓缩，粗产物用柱色谱法纯化(0.4%氬氧化铵和4%甲醇/二氯甲烷)。收集的产物是顺式与反式异构体的混合物。1HNMR(400MHz'CDCI3)5ppm8.79(s,1H)8.50-8.56<m，2H>7.89(d'J=8.90Hz，1H)7.58(d，J=2,15Hz,1H)7,18(dd，^8.59，2,15Hz,1.H)5.83(s,1H)3.48-3.63(m,1H)2.73-2.85(m,1H)2.59-2.71(m，2H)2.23-2.39(m,6H)1.54-1.66(m,4H)1.41-1.51(im,2H).MS:(M+H)+=366.实施例135外消旋-[2-(3-哌啶-l-基环丁基)苯并噻唑-6-基]嘧啶-2-基胺将实施例44A的产物(反-6-溴-2-(3-哌啶-l-基环丁基)-1,3-苯并p塞哇)U00mg，0.285mmol)、2-氨基嘧口定(35mg,0.368mmol)、三(二亚千基丙酮)合二钯(O)(10.4mg,0.011mmol)、外消旋-2,2'-二(二苯基膦基)曙l,l'-联萘(BINAP,14mg,0.022mmol)和叔丁醇钠(38mg,0.400mmol)装入管中密封。将该管置于高真空下2小时并重新充入氮气。加入曱苯(2ml)，将反应器置于微波反应器中于145°C加热15分钟。冷却至室温后，混合物用水稀释，用二氯甲烷萃取3次。合并的有机层在减压下浓缩，粗产物用柱色谱法纯化(0.4%氢氧化铵和4%曱醇/二氯曱烷)。收集的产物是顺式与反式异构体的混合物(98mg)。1HNMR(400MHz,C;DCb)5ppm8.42-8.49(m,3H)7.89(d,2H)7.37-7.46(m，2H)6.75(t,J-4.76Hz,1H)3.75-3.86(m,0.6H)3.483.62(m，0.4H)3.03-3.17(m,0,6H)2.73-2.84(m,0.4H)2.48-2.72(m,4H)2,21-2.42(m，4H)1.55-1.66(m,4H)1.41-1.51(m,2H).MS:(M+H)+=366,实施例136外消旋-(5-溴嘧啶-2-基)-[2-(3-哌啶-l-基环丁基)苯并噻唑-6-基]胺标题化合物按照实施例135中所述制备，但是用2-氨基-5-溴嘧啶代替2-氨基嘧啶。1HNMR(400MHz,CDCI3)5ppm8.45(s'2H)8.39(dd,J=5.83,2.15Hz，1H>7.89(dd，.81,8.75Hz，1H〉7.33-7.43(m,2H)7.21-7.26(m,1H)3.76-3.85(m,0.4H)3.49-3.61(m,0.6H)3.04-3,16(m,0.4H)2.72-2.85(m，0,6H)2.50-2.71(m,4H)2.22-2.41(m,4H)1.54-1,67(m，4H)1.41-1.50(m,2H>.实施例137外消旋-(5-甲基吡啶-2-基)-[2-(3-哌啶-l-基环丁基)苯并噻唑-6-基]胺标题化合物按照实施例135中所述步骤制备，但是用2-氨基-5-曱基p比咬代替2-氨基嘧啶。1HNMR(300MHz,CDCI3>Sppm8.06(s,1H)7,98(d，w/=2.37Hz,1H〉7.85(d,J=8.82Hz,1H)7.35(dd,J=8.31，2.20Hz,1H)7.22-7.28(m,1H)6.79(d,>8,48Hz,1H)6,46(s，1H)3.76-3.89(m,0.3H)3.48-3,61(m，0,7H)3.06-3.22(m,0.3H)2.74-2.87(m，0.7H)2.53-2.72(m,4H)2.28-2.44(m,4H)2.25(s,3H)1.53-1.71(m，4H)1.39-1.52(m,2H).MS:(M+H)+=379.实施例138夕卜消旋-6-[2-(3-哌啶-卜基环丁基)苯并噻唑-6-基氨基]烟腈标题化合物按照实施例135中所述步骤制备，但是用2-氨基-5-氰基吡啶代替2-氨基嘧啶。1HNMR《400MHz,CDCI3)5ppm8.49(t,J-2.45Hz,1H)7.90-8.04(m,2H)7.67(dd,J=8.75，2.30Hz,1H)7.30-7.39(m,1H)6.99(s，1H)6.77(dd,J=8.44,2.92Hz,1H)3.75-3.87(m，0.3H)3.50-3.66(m,0.7H)3.04-3.17(m,0.3H)2.75-2.85(m,0.7H)2.51-2.73(m，4H)2.22-2.40(m,4H)1.61(s,4H)1.40-1.51(m，2H).MS:(M+H)+=390.实施例1392-{反-3-[(S)-2-甲基哌啶-1-基]环丁基}-1，3-苯并噻唑-6-基氮杂环丁-2-酮实施例139A6-溴-2-{反-3-[(S)-2-甲基哌啶-1-基]环丁基}-1,3-苯并噻唑标题化合物按照实施例1E中所述步骤，用(S)-2-曱基哌啶代替2-(R)-甲基吡咯烷制备。(300MHz,GDCI3):5=7.98ppm(d,J-2.3Hz,1H),7.83(d,J=8.5Hz，1H),7.56(dd,J-8.5,2.3Hz，1H>,3.75(m,1H),3.53(m,1H)，2.50-2.85(m,6H),2.19<m，1H)，1.65(m，4H)，1.41(m,2H),1.06(d,J=6.8Hz,3H).MS(ESI，M+H+>:365.9.实施例139B2-{反-3-[(S)-2-曱基哌啶-1-基]环丁基}-1,3-苯并噻唑-6-基氮杂环丁-2-酮向一只装有磁搅拌棒的可微波加热的小瓶内装入实施例139A(50mg,0.14mmol),随后加入氮杂环丁-2-酮(50mg,0.7mmol)、Pd2(dba)3(3.5mg,0.004mmol)、Xantphos(9,9隱二甲基-4,5陽二(二苯基膦基)P占口屯)(6.1mg,0.011mmol,StremChemicals,7MullikenWay,Newburyport,MA01950-4098)和CsC03(65mg,0.2mmol)。然后将反应小瓶用铝盖密封，用N2气清洗至少10次，然后经注射器加入二f碟烷(2ml)。将该混合物超声处理，然后在微波炉内于200°C加热20分钟。将混合物冷却至23°C,过滤。减压除去溶剂，残留物用色谱法(Si02,乙酸乙酯(0-80%)/己烷)纯化，得到标题化合物。1HNMR(300MHz,CDCI3):5=7.97ppm(d,J-2.0Hz,1H)，7.92(d,J=8.5Hz,1H),7.38(dd,J=8.5,2.0Hz,1H),3.75(m,1H),3.71(t,J=4.7Hz,2H》，3.邻(m,1H),3.17(t，J=4.7Hz，2H),2.64(m,3H),2.51(m,3H),2.11(m,1H),1.64(m，4H),1.38(m,2H),1,01(d,J=6.5Hz,3H).MS(ESI,M+H+):356.1.实施例1402_{反_3-[(S)-2-甲基哌啶-1-基]环丁基}-1,3-苯并噻唑-6-基吡咯烷陽2-酮标题化合物按照实施例139B中所述步骤，用吡咯烷-2-酮代替氮杂环丁-2-酮制备。1HNMR(300MHz,CDGI3):5=8.29ppm(d,J-2.3Hz,1H)，7.95(d,J=9.1Hz,1H),7.58(dd，J=9.1，2.3Hz,"!H)，3.94(t,J-4.8Hz，2H>,3.74(m，1H)，3.47(m,1H),2.48-2.73(m,8H),2.21(m,2H)，2.11(m,1H).1,62(m，4H)'1,38(m，1H),1-02(d,J-6.5Hz，3H〉.MS(ESI,M+H4"):370.1.实施例1412-{反-3-[(S)-2-甲基哌啶-1-基]环丁基}-1,3-苯并噻唑-6-基哌啶-2-酮标题化合物按照实施例139B中所述步骤，用哌咬-2-酮代替氮杂环丁-2-酮制备。NMR(300MHz,CDC3):S=7.98ppm(d,J=8,5Hz,1H)，7.75(d,J=2.0Hz,1H),7.33(dd,J=8.5，2.0Hz'1H),3.75(m，1H),3.70(t,J-6.1Hz,2H),3.52(m,1H)，2.49-2.80(m，8H),2.14(m，1H),1.97(m,4H),1.60(m,4H),1.43(m,2H),1.06(m,3H),MS(ESI，M十H+):384.1.实施例1422-{反-3-[(S)-2-曱基哌啶-1-基]环丁基}-1，3-苯并噻唑-6-基高吡咯烷-2-酮标题化合物按照实施例139B中所述步骤，用高吡咯烷-2-酮代替氮杂环丁-2-酮制备。1HNMR(300MHz,CDCIa):5=7.96叩m(d,J-8.4Hz,1H),7.71(d,J=2.7Hz,1H),7.29(dd,J=8.4,2.7Hz，1H),3.80(m,2H),3.76(m，1H)'3.49(m'1H),3.73(m,2H),2.66(m，4H),2.50(m'2H)，2.10(m,1H)'1.86(m,6H)，1.62(m,4H),1.41(m,1H)，1.04(m,3H).MS(ESI'M+H+):398.2.实施例1432-{反-3-[(S)-2-曱基哌啶-1-基]环丁基}-1，3-苯并瘗唑-6-曱酰胺实施例143A2-{反-3-[(S)-2-曱基哌啶-1-基]环丁基}-1,3-苯并p塞唑-6-羧酸曱酯将6-溴-2-{反-3-[(S)-2-曱基哌啶-1-基]环丁基}-1，3-苯并噻唑(实施例139A,2.0g,5.5mmol)溶于甲醇(60ml),接着加入催化剂PdCl2(dppf)CH2Cl2(225mg,0.3mmol,也称作氯化钯(II)-l,l'-二(二苯基膦基)二茂铁，CAS#72287-26-4),在CO压力(60psi)下于80。C加热2小时。然后将混合物冷却至23。C,过滤。减压除去溶剂，残留物用色谱法(Si02,10-80%乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物。1HNMR(300MHz,CDCI3):S-8.58ppm(d'J=1.7Hz,1H),8.16(dd,J=8.5,1.7Hz'1H),8.01(d'J=8.5Hz'1H)'4.10(m,2H),4.00(m,1H),3.97(s，3H),3.72(m，1H),3,52(m，1H),3.49(d,J=4>1Hz,3H),2.76(m，4H)，1.60(m'2H)，1.40(m,2H),1.00(m,2H).MS(ESI，M+H+):345.1'实施例143B2-{反-3-[(S)2-甲基哌啶-1-基]环丁基}-1,3-苯并噻唑-6-羧酸将2-{反-3-[(S)-2-甲基哌啶-1-基]环丁基}-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯(实施例143A，2.0g,5.8mmol)溶于甲醇(600ml),随后在23°C力口入水(300mg,16.7mmo1)和曱醇钠(1.4g,26mmol)。将反应混合物在23。C搅拌1天，除去溶剂和多余的水。加入2NHC1使混合物略呈酸性(pH~5-6),除去多余的水。将固体用CH2C12/MeOH研制后过滤。减压除去滤液中的溶剂，残留物用CH2Cl2处理并再次过滤。除去溶剂，得到所要的产物，为灰白色固体(2.13g,100%)。1HNMR(300MHz,CD3OD):5=8.54ppm(d,J=1.3Hz'1H),8.11(dd,J=8.9,13Hz,1H),7.91(d,J=8.9Hz,1H)，4.00(m,1H)'3.80(m,1H),2.70-3.10(m,7H),2.00(m,2H),1.80(m,2H)'1.65(m,2H)，1.41(d,J=6.8Hz，3H).MS(ESI，M+H+):331.0,实施例143C2-{反-3-[(S)2-曱基哌啶-1-基]环丁基}-1,3-苯并噻唑-6-甲酰胺在23。C下将2-(反-3-[(S)-2-曱基哌啶-1-基]环丁基}-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(实施例143B,20mg,0.062mmol)加到草酰氯(17mg,0.13mmol)在CH2C12(1ml)中的溶液里，随后中1滴催化数量的DMF。将反应混合物搅拌l小时。减压除去溶剂和多余的草酰氯，残留的固体重新溶于CH2Cl2(0.5ml)。然后向反应瓶中加入过量的氨(2ml,1.2mmol)/CH2C12(2ml)。将反应混合物搅拌过夜，除去溶剂，粗产物用HPLC纯化(C-18柱，0.1%TFA/乙腈)，得到16mg三氟乙酸盐形式的产物(65%)。1HNMR(500MHz,CD3OD):S=8.51ppm(m，1H)，8.01(m,2H),4.00(m,1H),3.80(m,1H)'3.83(m,2H),2.80-3.15(m，5H)，2.74(m，1H),1.94(m，3H),1.75(m,3H)，1.41(m,3H).MS(ESI,M+H+):330.0.实施例144N-异丙基-2-(反-3-[(S)2-曱基哌啶-1-基]环丁基}-1,3-苯并瘗唑-6-甲酰胺标题化合物按照实施例143C中所述步骤，用2-异丙基胺代替氨制备。1HNMR(300MHz,CD3OD):S=8.43ppm(m'1H),7.948.03(m,2H)，4.23(m,1H)，3.96(m，2H),3,02(m，1H)，2.93(m，3H)，2.86(m,2H)，1.94(m,3H),1.75(m，3H)，1.40(m,3H),1.30(d,J=6.7Hz,6H).MS(ESI,M+H+):372.1.实施例145N-环丙基-2-(反-3-[(S)2-曱基哌啶-1-基]环丁基}-1,3-苯并噻唑-6-甲酰胺标题化合物按照实施例143C中所述步骤，用环丙胺代替氨制备。1HNMR(300MHz,CD3OD):S=8.43ppm(m.,1H),7.93-8.02(m,2H),4,00(m，1H),3.82(m,2H),3.02(m,1H>,2,90(m，4H),2.86(m,2H)，1,94(m,3H)'1.69(m，3H)，1.40(m，3H)，0.82(m'2H),0.67(m，2H).MS(ESI,M+H+):370.1.实施例146N-苯基-2-(反-3-[(S)2-甲基哌啶-1-基]环丁基}-1,3-苯并噻唑-6-曱酰胺标题化合物按照实施例143C中所述步骤，用苯胺代替氨制备。1H刚R(300MHz,CD3OD):5=8.57ppm(m,1H),8.04-8.10(m,2H)，7.71(d'J-7.6Hz，2H)'7.37(m,2H)，7.16(t,J=7.7Hz，1H),4.00(m,1H〉,3.82(m,2H),3.07(m，1H)，2.96(m,3H),2.87(m,2H),1,94(m,3H)，1.75(m，3H),1.41(m,3H).MS(ESI，M+H+):概1，实施例147N-p塞唑-2-基-2-(反-3-[(S)2-甲基哌啶-1-基]环丁基}-1,3-苯并瘗唑-6-甲酰胺标题化合物4要照实施例143C中所述步骤，用2-氨基噻唑代^齐氨制备。"8SS:(+H+I^J'旧3)SIAI.(HS'山)0"'(HS'山)891'(HS'山)肌'(HZ'山)'(HS'lu)067'(HS's)S0'S'(Hl<'山)訓'(HS's)n'S'(H乙'山)S8'e'(HL'山)00卞'(Ht'山)8S'Z'山)S0'8'(m'山)山dd80.8=S:((30￡00'z刚OOS)y,。^膝货蕃W魂ii二l^'蕭杀来拟+。ewf4，奪、齒'豫彿令^弥摔麥4f玄一e'1-{赁丄效[,-1->,，土-乙(S)]-e-y卜乙-，土r-N'N0SI膝梦奪7，(+H+W'IS3)SIAI(HS'山〉0"'(HS'山)S"'(HS'山)t61'(HZ'山)'(HS'山)S8.Z'(HZ'H-「1)的'Z'(H匸'山)"K)'S'(HZ'之H0Z-r'l)S9'S'(HZ'山)Z8.S'(Ht'山)OO't'(H3'山)0Z'Z'(HS'山)"7'(hU'山)k6乂'(HL'山)00.8'(H"'山)山dd0廿'8=9:(aOe(30OOS)^!AINHt。号陣，每W魂？:^-乙W[4^奪齒'豫^令^弥鉢'l画(，丄效[，-l-^，,ir乙(S)]-e-T〉(貫7玄-乙)-N'「0Z，:(+H+IAI'IS3)SIAI(HS'山)0t^l(HS'山)SH'(HS'山)t6、'(H3'山)e"'(HS'山)S6'S'(hU'山)WS'(HS'山)S8'S'山)OO卞'(HZ's)t9卞'山)S2Z'(HZ'山)ESY'(HZ'山)8e.Z'(HS'山)00'8'(Ht'山)山dd8，'8=2:(aOe。0'ZHIAI00S)yiAINHt。母膝，每W魂去？w'邈^来拟41oew咏w^被豫称令^ir绊辣难A-9-^麥脊*-￡'H貫丄效[，-n，赁丄-乙(S)]-S-y)-乙-，去-N〖,奪「"17:(十H+1/M'IS3)S1AI.(HS'山)'(HS'山)S"'(HS'山)的3'(HZ'山)9Z'Z'(HS'山)'(HI"'山)0t'e'(H3'山)S8'S'(HL'山)00卞'(H^'ZH9'S-「'P)6"'(HI"'ZH9'e-「'P)SS'Z'(HI.'山)60'8'(HL'山)",8'山)山dd89'9=9:(。OeaO'2HIAI00S)JdlAINHt虽8SIASI憲法能改实施例151(吡咯烷-l-基)國2國{反陽3-[(S)2-甲基哌啶-1-基]环丁基}-1,3-苯并塞唑-6-曱酮标题化合物按照实施例143C中所述步骤，用吡咯烷代替氨制备。1卜1NMR(300MHz,CD3OD):S=8.17ppm(m'1H),8.03(m,1H)，7.68(m,1H),4.00(m,1H),3.81(m，2H)，3.63(t,J=6.7Hz，2H)，3.49(t'J-6.7Hz,2H),3,08(m'川),2.90(m,3H),2.75(m,2H),1.92(m,7H).1.68(m,3H),1.40(m'3H).MS(ESI,M+H+):384.1.实施例1522一[反-3-(哌啶-l-基)环丁基]-l，3-苯并噻唑-6-基-3-甲基吡咯烷-2-酮实施例152A6-溴-2-[反-3-(哌啶-l-基)环丁基]-l,3-苯并噻唑标题化合物按照实施例1E中所述步骤，用哌啶代替2-(R)-曱基吡咯烷制备。1H刚R(300MHz,CDCI3〉S-7.98ppm(d,J-2.0Hz，1H>，7.83(d，J=8.5Hz,1H),7.55(dd,J-8.5,2.0Hz，1H)，3.80(m，1H),3.09(m,1H)，2,56(m,4H)'2.30(m,4H)'1.61(m,4H)，1.47(m,2H).MS(ESI,M+H+):351.9.实施例152B2_[反-3-(哌啶-l-基)环丁基]-l,3-苯并噻唑-6-基-3-曱基吡咯烷-2-酮向装有磁搅拌棒的可微波加热的小瓶中加入6-溴-2-[反-3-(哌啶-l陽基)环丁基H,3-苯并瘗唑(3,50mg,0.14mmol),Pd2(dba)3(4.0mg,0.004mmol)，Xantphos(6.9mg,0.012mmol)禾口CsC〇3(68mg,0.2mmol),接着加入3-甲基吡咯烷-2-酮(50mg,0.5mmol)。然后用铝盖将小瓶密封，用N2清洗使其置于惰性气氛下，经注射器加入二嚼烷(2ml)。对反应混合物短时间超声以保证其内部充分混合，然后在商品樣i波炉内于150。C加热60分钟。将反应混合物冷却至23°C,滤除固体，减压除去溶剂，残留物用色语法(Si〇2，乙酸乙酯(0-80%)/己烷)纯化，得到纯产物形式的标题化合物(28mg,55%)。1HNMR(300MHz，CDCI3):S=8.33ppm(d,J-2.1Hz,1H),7.94(d，J=9.2Hz，1H)，7.61(dd,J=9.2,2.1Hz,1H),3,85(m,3H)'2.72(m,1H),2.59(m,4H),2.43(m,2H),2.40(m,2H),1.82(m,1H),140-1.75(m，8H),1.33(d，J==7.1Hz,3H),MS;(ESI,M+H+):370,1.实施例1532-[反-3-(哌啶-l-基)环丁基]-l,3-苯并p塞唑-6-基嗯唑烷-2-酉同标题化合物按照实施例152B中所述步骤，用P恶唑烷-2-酮代替氮杂环丁-2-酮制备。1HNMR(300MHz,CDCI3>:5=8.14ppm(d'J:=2.4Hz,1H),7.95(d,J=9.1Hz，1H),7,62(dd,J-9.1，2.4Hz，1H),4,55(m,2H)，4.15(m,2H),3.97(m,1H),3.70(m,2H)，3,36(m'3H),2.70(m,4H),1.50-2.00(m，6H).MS(ESI,M+H+):358.0.实施例1542_[反-3-(哌啶-l-基)环丁基]-l,3-苯并瘗唑-6-基-3-曱基咪唑烷-2-酮标题化合物按照实施例152B中所述步骤，用3-曱基咪唑烷-2-酮代替氮杂环丁-2-酮制备。1H國R(300MHz,CDCI3):5=8.12ppm(d，J-2.4Hz,1H)'7.89(d,J=8.9Hz,1H),7.65(dd,J=8,9，2>4Hz,1H),3,88(m,3H),3.75(m,1H),3.52(m,2H),3.23(m,4H),2.93(s，3H)'2.70(m，4H),1,50-雄(m,6H).MS(ESI,M+H+):371.1,生物活性测定为了确定本发明的典型化合物作为组胺-3受体配体(H3受体配体)的岁支力，4要照先前4笛述的方法(见EuropeanJournalofPharmacology,188:219-227(1990);JournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics,275:598-604(1995);JournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics,276:1009-1015(1996);andBiochemicalPharmacology,22:3099-3109(1973))进行了以下试-验。将大鼠H3受体克隆和表达在细胞内，按照以前描述的方法(见Esbenshade,etal.JournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics,vol.313:165-175，2005;Esbenshadeetal.,BiochemicalPharmacology68(2004)933-945;Krueger，etal.JournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics,vol.314:271-281，2005)进行竟争结合试验。细胞膜由表达大鼠组胺H3受体的C6或HEK293细i包通过在水上于TE緩冲液(50mMTris-HCl緩冲液，pH7.4,含5mMEDTA)、1mM苯甲脒、2lug/ml抑酞酶、1|ug/ml亮肽素和1|ug/ml胃酶抑素中均化制备。将均化物在4。C下于40000g离心20分。重复此步骤，将得到的粒状沉淀再悬浮于TE緩冲液中。分成小份液样，于-70。C下冷冻直至使用。在测定的当天，将膜解冻并用TE緩冲液稀释。将膜制剂与卩H]-N-oc-曱基组胺(0.5-1.0nM)在浓度渐增的用于H3受体竟争结合的配体存在或不存在下温育。结合性温育在最终体积为0.5ml的TE緩冲液中于25。C进行，30分钟后终止。使用p塞普酰胺(30mM)确定非特异性结合。通过在预浸泡聚乙烯亚胺(0.3%)的Umfilters(PerkinElmerLifeSciences)或WhatmanGF/B滤器上减压过滤，然后用2ml水冷的TE緩沖液短暂地洗3次，终止所有的结合反应。利用液体闪烁计数法确定结合的放射性标记物。对于所有的放射性配体竟争结合试验，IC5o值和Hill斜率均用Hill数据转换法测定，pKl值用Cheng-Prusoff方程确定。通常，本发明化合物在以上试-睑中显示出约0.1nM至约500nM的结合亲和性。优选的本发明化合物以约0.01nM至约10nM的结合亲和性与组胺-3受体结合。更优选的本发明化合物以约0.01nM至约0.9nM的结合性与组胺-3受体结合。本发明化合物是组胺-3受体配体，它通过改变受体的活性调节组胺-3受体的功能。这些化合物可以是抑制受体的基础活性的反向激动剂，或者可以是完全阻断激活受体的激动剂的作用的拮抗剂。这些化合物也可以是部分阻断或部分活化组胺-3受体的部分激动剂，或者可以是活化该受体的激动剂。当然，以上的详细描述和所附实施例只是示例说明，不应当认为是对本发明的范围的限制，本发明的范围只由所附的权利要求及其等价物限定。对于本领域的技术人员，所公开的实施方案的各种变化和修改是显而易见的。在不偏离本发明的精神和范围的情况下，可以作出这些变化和修改，包括但不限于，与化学结构、取代基、衍生物、中间体、合成、配制或方法，或与使用本发明的这些变化与修改的任何组合有关的变化或修改。权利要求1.一种式(I)化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>或其可药用的盐、酯、酰胺、前药或放射性标记的形式，其中m是0或URi和R2中之一是氲，酰基，酰氧基，链烯基，烷氧基，烷氧烷氧基，烷氧基烷基，烷氧羰基，烷氧亚氨基，烷氧磺酰基，烷基，烷基羰基，烷基磺酰基，炔基，酰胺基，羧基，氰基，环烷基，氟代烷氧基，卣代烷氧基，卣烷基，卣素，羟基，鞋烷基，巯基，硝基，烷硫基，-NRARB,(NRARB)羰基，-S02N(R14a)(R14b),N(R14a)S02(R14b),式丄2-116基团或式-L3a-R6a-L兆-R6b基团；Rj和R2中的另一个选自氲，氰基，鹵素，烷基，环烷基，氟烷基，烷氧基，烷氧基烷基，氟代烷氧基，烷石危基，-S02N(R14a)(R14b)和-N(R14a)S〇2(R14b);Rh和R3b各自独立地选自氢，氰基，卣素，烷基，环烷基，氟烷基，烷氧基，烷氧基烷基，氟代烷氧基，烷硫基，-S02N(R14a)(R14b)和-N(R14)S〇2(R14);R4和R5各自独立地选自烷基，氟烷基，羟烷基，烷氧基烷基和环烷基；或者R4和R5与它们连接的氮原子一起形成一个非芳族环；R6选自芳基，杂环基和杂环烷基；R&选自芳基和杂环基；R6b选自芳基和杂环基；L是一个键或亚烷基；L2选自一个键，亚烷基，-C(=0)-，-S-,-S〇2N(R14a)陽，-N(R14a)S02-，-C()N(R14a)-,-N(R14a)C(O)-和-N(R15)-;Ru)选自氲，氰基，氟，羟基和烷基；R14a和R14b在每次出现时均各自独立地选自氢，烷基和环烷基；Rb选自氬，烷基，酰基，烷氧羰基和(R14a)(R14b)NC(O)画；和RA和RB独立地选自氬，烷基，酰基，卣烷基，烷氧羰基，环烷基和甲酰基。2.权利要求l的化合物，其中Ri是-LrR6，其中的L2是一个键，R6与权利要求l中的定义相同。3.权利要求2的化合物，其中R6是一个杂环，它可以是未被取代的，或者可以被选自以下基团的一个或多个取代基取代酰基，酰氧基，链烯基，烷氧基，烷氧烷氧基，烷氧基烷基，烷氧羰基，烷氧亚氨基，烷氧磺酰基，烷基，烷基羰基，烷磺酰基，炔基，酰氨基，羧基，氰基，环烷基，氟代烷氧基，曱酰基，囟代烷氧基，卣烷基，卣素，羟基，羟烷基，巯基，硝基，氧基，烷硫基，-NRARB,(NRaRb)叛基，-S02N(R14a)(R14b)和-N(R14a)S02(R14b)。4.权利要求3的化合物，其中Rb选自下述基团呋喃基，咪唑基，异嗯唑基，异噻唑基，嗯唑基，吡。秦基，吡唑基，哒n泰基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，四唑基，噻二唑基，噻二唑酮基，噻二。秦酮基，P恶二唑基，嗯二唑酮基，嗯二口秦酮基，噻唑基，噻吩基，三。秦基，三唑基，哒,酮基，吡啶酮基，嘧啶酮基，吲哚基，苯并遙吩基，苯并呋喃基，吲唑基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，苯并嗯唑基，苯并异噻唑基，苯并异嗯唑基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基，喹喔啉基，酞嗪基，蝶啶基，嘌呤基，萘啶基，噌啉基，噻吩并[2,3-d]咪哇基，吡咯并嘧啶基，氮杂环庚基，氮杂环丁基，氮杂环丙基，氮杂环辛基，吗啉基，哌嗪基，哌啶基，吡咯烷基，吡咯啉基，二氬漆哇基，二氲吡啶基，發u吗啉基，二ff恶烷基，二噻烷基，四氲呋喃基，二氢吡喃基，四氢吡喃基和[l,3]二氧杂环戊烷基。5.权利要求4的化合物，其中R6选自氰苯基，吡唑基，嘧啶基，嘧啶酮基，吡啶基，哒口秦酮基和喹啉基，其中各个环被选自甲氧基和曱基的0、1或2个取代基取代。6.权利要求1的化合物，其中R3a和R3b都是氢。7.权利要求l的化合物，其中R4和R5与它们都连接的氮原子一起形成一个非芳族环，该非芳族环是一个4至9元的非芳族环。8.权利要求7的化合物，其中该非芳族环是以下结构的环:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>Q!是O，S,-N(R2q)-或C;Q2是-N(R2q)-或C;Q3是N或C;R2o选自氪，烷基和烷基羰基；p'和p2各自独立地是1、2或3;q1、q2、q3、q4和q5各自独立地是0、1或2;和r1、一和1~3各自独立地是1或2;其中，环内的各碳原子均被氢或被O、l或2个取代基取代，这些取代基在每次出现时均独立地选自以下基团氢、羟基、氟、烷基、羟烷基、氟烷基、环烷基、氰基、氟代烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基、卣烷基和N(R^a)(R21b),其中R化和R2〗b各自独立地选自氲、烷基9.权利要求1的化合物，其中R4和R5与它们都连接的氮原子一起形成氮杂环庚基、氮杂环丁基、氮杂环丙基、氮杂环辛基、吗啉基、哌漆基、哌啶基、吡咯烷基、p比咯淋基和六氢吡咯并[3,4-b]吡咯基，其中各基团被选自烷基、羟烷基和氟的0、1或2个取代基取代。10.权利要求l的化合物，其中m是O,L是一个键，R6是杂环。11.权利要求1的化合物，其中该化合物具有化学式(II):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中R!、R2、R3a、R3b、R4和R5与权利要求1中的定义相同。12.权利要求l的化合物，其中该化合物具有化学式(III):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中R!、R2、R3a、R3b、R4和Rs的定义与权利要求1中相同。13.权利要求l的化合物，其中R!和R2中之一是L2R6，L2是一个键，R6具有下式结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中Rw和Rn各自独立地选自氢、烷基、卣烷基、环烷基、烷氧基烷基、芳基和杂芳基；或者R46和Rn与它们都连接的碳原子一起形成一个3至7元环；v是l、2、3、4、5或6。14.权利要求1的化合物，选自反-2-{3-[(2R)-2-曱基吡咯烷-1-基]环丁基}-6-嘧啶-5-基-1,3-苯并p塞唑；反画6-(2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]环丁基}-1,3-苯并噻唑；反陽6隱(2,4-二甲基嘧啶-5-基)-2-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]环丁基)-l,3-苯并噻唑；反-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-2-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]环丁基}-1,3-苯并噻唑；反-2-{3-[(2R)-2-曱基吡咯烷-1-基]环丁基}-6-吡啶-4-基-1,3-苯并反陽6陽(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-{3-[(2R)-2-曱基吡咯烷-1-基]环丁基卜l,3-苯并噻唑；反-2-{3-[(2R)-2-曱基吡咯烷-1-基]环丁基}-6-吡啶-3-基-1,3-苯并漆唑；反-3-(2隱{3-[(2R)-2-曱基吡咯烷-1-基]环丁基}-1,3-苯并噻唑-6-基)喹啉；反_6隱(6-氟吡啶-3-基)-2-{3-[(2R)-2-曱基吡咯烷-1-基]环丁基}-1,3-苯并p塞唑；反陽4-(2-{3-[(2R)-2-曱基吡咯烷-1-基]环丁基}-1,3-苯并噻唑-6-基)苯甲腈；反-2-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]环丁基}-6-嘧啶-5-基-1,3-苯并p塞唑；反_6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)邻陽[(2S)-2-曱基吡咯烷-1-基]环丁基}-1，3-苯并噻唑；反-6-(2,6-二曱基吡啶-3-基)誦2-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]环丁基)-l,3-苯并口塞唑；反_6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)國2-{3-[(2S)-2-曱基吡咯烷-1-基]环丁基)-l,3-苯并瘗唑；反陽6陽(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]环丁基}-1,3-苯并噻唑；反-3陽(2网{3-[(2S)-2-曱基吡咯烷-1-基]环丁基}-1,3-苯并噻唑-6-基)奮啉5顺-2-{3-[(2R)-2-曱基吡咯烷-1-基]环丁基}-6-嘧啶-5_基-1，3-苯并p塞唑；顺-6-(2,6-二曱基吡啶-3-基)-2-{3-[(2R)-2-曱基吡咯烷-1-基]环丁基卜l，3-苯并噻唑；顺画2-{3画[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]环丁基}-6-嘧啶-5-基-1,3-苯并p塞唑；顺-6-(2，4-二曱氧基嘧啶-5-基)邻-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]环丁基}-1,3-苯并噻唑；顺-6-(2,6-二曱基吡啶-3-基)-2-{3-[(2S)-2-曱基吡咯烷-1-基]环丁基}-1,3-苯并噻唑；反-2-(2隱{3陽[(2R)-2-曱基吡咯烷-1-基]环丁基}-1,3-苯并噻唑-6-基)哒。秦-3(2H)-酮;反一6-曱基-2-(2-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]环丁基}-1，3-苯并p塞哇-6-基)哒。秦-3(2H)-酮;反_5-甲基画1隱(2-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]环丁基}-1,3画苯并p塞唑-6-基)吡咬-2(1H)-酮；反_3-甲基-1-(2-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]环丁基}-1,3匿苯并p塞哇-6匿基)吡咬-2(1H)-酮;反-2-(2-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]环丁基}-1，3-苯并噻唑-6-基)。达嗪-3(2H)陽酮;反_6_甲基_2_(2画{3-[(2S)-2-曱基吡咯烷-1-基]环丁基}-1,3-苯并遙哇國6-基)。达嗪画3(2H)-酮;反_5-甲基-1-(2-{3隱[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]环丁基}-1，3隱苯并逸哇-6-基)吡咬-2(1H)-酮;反_3_曱基_1_(2-{3匿[(2S)-2-曱基吡咯烷-1-基]环丁基}-1,3-苯并參唑-6-基)吡。定-2(1H)-酮;顺-6-嘧啶-5-基2-(3-吡咯烷-l-基环丁基)-1,3-苯并噻唑；顺_6-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-2-(3-吡咯烷-l-基环丁基)陽l,3陽苯并p塞哇；顺-2-(3-哌啶-l-基环丁基)-6-嘧啶-5-基-1,3-笨并噻唑；顺_6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-2-(3-哌啶-l-基环丁基)-1,3-苯并噻p坐.顺-2-(3-氮杂环庚烷-l-基环丁基)-6-嘧啶-5-基-1,3-苯并噻唑；顺_2-(3-吗啉-4-基环丁基)-6-嘧啶-5-基-1,3-苯并噻唑；顺隱{(2S)隱1画[3-(6-嘧啶-5-基-1,3-苯并噻唑-2-基)环丁基]吡咯烷-2-基}甲醇；顺-((2S)-1-{3隱[6隱(2-甲氧基嘧啶-5匿基)-1,3國苯并噻唑-2-基]环丁基}他咯烷-2-基)甲醇；顺-2-{3-[(3aR，6aR)-六氲吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基]环丁基}-6-嘧啶-5-基-1,3-苯并漆唑；顺-2匿{3画[(3aR,6aR)-六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基]环丁基}-6-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-1,3-苯并噻唑；顺-2-{3-[(2R)-2-曱基哌啶-1-基]环丁基}-6-嘧啶-5-基-1,3-苯并噻峻.顺-^异丙基-:^-曱基->^[3-(6-嘧啶-5-基-l，3-苯并噻唑-2-基)环丁基]胺；顺-{1画[3-(6-嘧啶-5-基-1,3-苯并噻唑-2-基)环丁基]哌啶-4-基}甲西享；反画{1-[3-(6-嘧啶-5-基-l，3-苯并噻唑-2-基)环丁基]哌啶-4-基}曱醇；反_2-(3-哌啶-l-基环丁基)-6-嘧啶-5-基-1,3-苯并噻唑；反-6-(2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(3-哌啶-l-基环丁基)-1,3-苯并蓬唑；反_6-(6-曱氧基吡啶-3-基)-2-(3-哌啶-l-基环丁基)-1,3-苯并噻哇；反-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-2-(3-哌啶-l-基环丁基)-1，3-苯并噻口坐反-2-[2-(3-哌啶-l-基环丁基)-1,3-苯并噻唑-6-基]哒。秦-3(2H)-酮；顺-2-[2隱(3-艰啶-l-基环丁基)画l,3-苯并噻唑-6-基]哒。秦-3(2H)-酮；反-6-甲基-2-[2-(3-哌啶-l-基环丁基)-1，3-苯并口塞唑-6-基]哒溱-3(2H)-酮；反_3曙曱基-1-[2隱(3-哌啶-l-基环丁基)-1，3-苯并噻唑-6-基]口比啶-2(1H)-酮；反_6-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-2-(3-哌啶-l-基环丁基)画l，3曙苯并p塞哇；反-^异丙基-^曱基-^43-(6-嘧啶-5-基-1,3-苯并噻唑-2-基)环丁基]胺；反-N-异丙基-N-(3-[6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1,3-苯并噻唑-2-基]环丁基)-N-甲胺；反-N-异丙基-N-(3-[6-(6-曱氧基吡啶-3-基)國l,3-苯并噻唑-2-基]环丁基)-N-曱胺；反-N-异丙基-N-(3-[6.(2-曱氧基。比咬-3-基)-1,3-苯并噻唑-2-基]环丁基)-N-曱胺；反-N-(3-[6-(2,6-二甲基吡啶-3-基)-l，3-苯并噻唑-2-基]环丁基)-N-异丙基-N-甲胺；反-2-(2-{3-[异丙基(甲基)氨基]环丁基-l,3-苯并噻唑-6-基)哒秦-3(2H)-酮；反-2-(2-{3-[异丙基(甲基)氨基]环丁基-l,3-苯并噻唑-6-基)-6-曱基哒嗪-3(2H)-酮；反-l-(2-{3-[异丙基(曱基)氨基]环丁基-l,3-苯并噻唑-6-基)-3-甲基吡啶-2(1H)-酮；反-l-(2-{3-[异丙基(曱基)氨基]环丁基-l,3-苯并噻唑-6-基)-5-甲基吡啶-2(1H)-酮；反-2-(3-氮杂环丁-l-基环丁基)-6-嘧啶-5-基-1,3-苯并噻唑；反-6-嘧啶-5-基-2-(3-吡咯烷-l-基环丁基)-1,3-苯并噻唑；反-6-(2,6-二曱基吡啶-3-基)-2-(3-吡咯烷-l-基环丁基)-1,3-苯并蓬哇；反_6-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-2-(3-吡咯烷-l-基环丁基)-1,3-苯并p塞哇；反-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-(3-吡咯烷-l-基环丁基)-1,3-苯并。塞唑；反_6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-(3-吡咯烷-l-基环丁基)-1，3-苯并p塞唑；反_2-[2-(3-吡咯烷-l-基环丁基)-1,3-苯并噻唑-6-基]哒。秦-3(2H)-酮；反_6-甲基-2-[2-(3-吡咯烷-l-基环丁基)-1,3-苯并噻唑-6-基]哒溱曙3(2H)-酮；反一5-曱基陽1-[2-(3-吡咯烷-l-基环丁基)-1,3-苯并噻唑-6-基]口比啶-2(1H)-酮；反_3_甲基_1_[2-(3-吡咯烷-l-基环丁基)-1,3-苯并噻唑-6-基]他啶-2(1H)-酮；反-2-(3-氮杂环庚烷-l-基环丁基)-6-嘧啶-5-基-1,3-苯并噻唑；反_2-(3-吗啉-4-基环丁基)-6-嘧啶-5-基-1,3-苯并噻唑；反陽2-{3陽[(2S)-2-(氟甲基)吡咯烷-1-基]环丁基}-6-嘧啶-5-基-1,3-苯并p塞唑；反-{(2S)-1-[3陽(6-嘧啶-5-基-l，3-苯并噻唑-2-基)环丁基]p比咯烷-2-基}曱醇；反((2S)-1隱{3-[6-(2,6-二曱基吡啶-3-基)-1，3-苯并噻唑-2-基]环丁基}吡咯烷-2-基}甲醇；反-2-[3-(2-甲基哌啶-l-基)环丁基]-6-嘧啶-5-基-1,3-苯并噻唑；反-2-(3-六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基环丁基)-6-嘧。定-5-基-1,3-苯并噻唑；反-2-[3-(4-氟哌啶-l-基)环丁基]-6-嘧啶-5-基-1,3-苯并噻唑；反-2-[3-(4-氟哌啶-l-基)环丁基]-6-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-1,3-苯并噻唑；反-6-(2,6-二甲基吡啶-3-基)-2画[3陽(4-氟哌啶-l-基)环丁基]陽l，3-苯并p塞唑；反-(3R)-1-[3-(6-嘧啶-5-基-l，3-苯并噻唑-2-基)环丁基]哌啶-3-醇；反-N-乙基-N-丙基-N-[3-(6-嘧啶-5_基-1,3-苯并噻唑-2-基)环丁基]胺；反-二乙基-[3-(6-嘧啶-5-基-1,3-苯并噻唑-2-基)环丁基]胺；反-二乙基-{3-[6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯并噻唑-2-基]环丁基}胺；反-{3-[6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯并噻唑-2-基]环丁基}甲基丙胺；反-{3-[6-(2,6-二曱基吡啶-3-基)苯并噻唑-2-基]环丁基}曱基丙胺；反_甲基_{3_[6-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)苯并噻唑-2-基]环丁基)丙胺；反-2-(乙基-{3-[6-(2-曱氧基嘧啶-5-基)苯并噻唑-2-基]环丁基}氨基)乙醇；反_2-({3-[6-(2,6-二甲基吡啶-3-基)苯并噻唑-2-基]环丁基}乙基氨基)乙醇；6-嘧咬-5-基-2-(3-吡咯烷-l-基曱基环丁基)苯并噻唑；反-5画(2,6-二甲基吡啶-3-基)邻-(2-曱基吡咯烷-l-基)环丁基]苯并p塞哇；反-5-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-[3-(2-曱基吡咯烷-l-基)环丁基]苯并參唑；反一6一(i-甲基—iH-吡唑-4-基)隱2画[3隱(2-曱基吡咯烷-l-基)环丁基]苯并p塞唑；反邻隱(4-氟哌啶-l-基)环丁基]-6-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)苯并反-2-(3-氮杂环丁-l-基环丁基)-6-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-1,3-苯并p塞唑；反-2-(3-氮杂环丁-l-基环丁基)-6-(2,6-二曱基吡啶-3-基)-1，3-苯并噻唑；反-2-(3-氮杂环丁-l-基环丁基)-6-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)画l,3-苯并p塞唑；反-2-(3-氮杂环庚-l-基环丁基)-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1,3-苯并噻唑；反-2画(3-氮杂环庚-l-基环丁基)-6-(2，6-二曱基吡啶-3-基)画l,3-苯并p塞唑；反画2陽(3-氮杂环庚-l-基环丁基)-6-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-1,3-苯并p塞唑；顺-N-[2-(3-哌啶-l-基环丁基)苯并噻唑-6-基]乙酰胺；顺-2-氯-,[2-(3-哌啶-l-基环丁基)苯并p塞唑-6-基]乙酰胺；顺-N-[2-(3-哌啶-l-基环丁基)苯并p塞唑-6-基]丙酰胺；顺->^-[2-(3-哌啶-l-基环丁基)苯并p塞唑-6-基]异丁酰胺；顺-环丙烷羧酸[2-(3-哌啶-l-基环丁基)苯并噻唑-6-基]酰胺；顺-环丁烷羧酸[2-(3-哌啶-l-基环丁基)苯并噻唑-6-基]酰胺；顺-环戊烷羧酸[2-(3-哌啶-l-基环丁基)苯并噻唑-6-基]酰胺；顺-环己烷羧酸[2-(3-哌啶-l-基环丁基)苯并p塞唑-6-基]酰胺；顺-呋喃-2-羧酸[2-(3-哌啶-l-基环丁基)苯并噻唑-6-基]酰胺；顺_4-氰基-^[-[2-(3-哌啶-l-基环丁基)苯并噻唑-6-基]苯曱酰胺；顺_4-氰基-^[-[2-(3-哌啶-l-基环丁基)苯并噻唑-6-基]苯磺酰胺；顺_瘗吩_2-磺酸-[2-(3-哌啶-l-基环丁基)苯并p塞唑-6-基]酰胺；顺-噻吩-2-羧酸[2-(3-哌啶-l-基环丁基)苯并噻唑-6-基]酰胺；顺-[2-(3-哌啶-l-基环丁基)苯并噻唑-6-基]氨基曱酸异丁酯；顺_吗啉_4-羧酸-[2-(3-哌啶-l-基环丁基)苯并p塞唑-6-基]酰胺；顺一吡。秦一2-羧酸[2-(3-哌啶-l-基环丁基)苯并p塞唑-6-基]酰胺；顺一N-[2—(3-哌啶-l-基环丁基)苯并噻唑-6-基]-2-噻吩-3-基乙酰胺；顺_^[2-(3-哌啶-l-基环丁基)苯并噻唑-6-基]-3-噻吩-2-基丙酰胺；顺-3-呋喃-2-基-^[2-(3-哌啶-l-基环丁基)苯并噻唑-6-基]丙酰胺；顺_嘧啶_5-羧酸[2-(3-哌啶-l-基环丁基)苯并p塞唑-6-基]酰胺；反_4-氰基-]^-[2-(3-哌啶-l-基环丁基)苯并噻唑-6-基]苯曱酰胺反_N-[2-(3-哌啶-l-基环丁基)苯并噻唑-6-基]丙酰胺；反-N-[2-(3-哌啶-l-基环丁基)苯并瘗唑-6-基]异丁酰胺；反-[2-(3-哌啶-l-基环丁基)苯并噻唑-6-基]氨基曱酸异丁酯；反-环丙烷羧酸[2-(3-哌啶-l-基环丁基)苯并p塞唑-6-基]酰胺；反-环丁烷羧酸[2-(3-哌啶-l-基环丁基)苯并p塞唑-6-基]酰胺；反-环戊烷羧酸[2-(3-哌啶-l-基环丁基)苯并噻唑-6-基]酰胺；反-环己烷羧酸[2-(3-哌啶-l-基环丁基)苯并噻唑-6-基]酰胺；反_呋喃_2-羧酸[2-(3-哌啶-l-基环丁基)苯并噻唑-6-基]酰胺；反_吗啉_4-羧酸[2-(3-哌啶-l-基环丁基)苯并p塞唑-6-基]酰胺；反-嘧啶-5-羧酸[2-(3-哌啶-l-基环丁基)苯并噻唑-6-基]酰胺；反』比口秦_2-羧酸[2-(3-哌啶-l-基环丁基)苯并p塞唑-6-基]酰胺；外消旋_[2-(3-哌啶-l-基环丁基)苯并噻唑-6-基]嘧啶-5-基胺；夕卜消旋-[2-(3-哌啶-l-基环丁基)苯并噻唑-6-基]嘧啶-2-基胺；外消旋-(5-溴嘧啶-2-基)-[2-(3-哌啶-l-基环丁基)苯并噻唑-6-基]胺；外消旋-(5-曱基吡啶-2-基)隱[2-(3-哌啶-l-基环丁基)苯并噻唑-6-基]胺；外消旋-6-[2-(3-哌啶-l-基环丁基)苯并噻唑-6-基氨基]烟腈；夕卜消旋-6-[2-(3-哌啶-l-基环丁基)苯并噻唑-6-基氨基]烟腈；2-{反-3-[(S)-2-甲基哌啶-1-基]环丁基}-1，3-苯并噻唑-6-基氮杂环丁画2-酮；2-{反-3-[(S)-2-曱基哌啶-1-基]环丁基}-1,3-苯并噻唑-6-基吡咯烷國2-酮；2-{反-3-[(S)-2-曱基哌啶-1-基]环丁基}-1,3-苯并噻唑-6-基哌啶-2-酮；2-{反-3-[(S)-2-曱基哌啶-1-基]环丁基}-1,3-苯并噻唑-6-基高吡咯烷-2-酮；2-{反-3-[(S)-2-甲基哌啶-1-基]环丁基}-1,3-苯并噻唑-6-甲酰胺；N-异丙基-2-(反-3-[(S)-2-甲基哌啶-l-基]环丁基)-l,3-苯并噻唑-6-曱酰胺；N-环丙基-2-(反-3-[(S)-2-甲基哌啶-1-基]环丁基}-1,3-苯并噻唑-6-曱酰胺；N-苯基-2-(反-3-[(S)-2-甲基哌啶-1-基]环丁基}-1,3-苯并噻唑-6-曱酰胺；N-漆唑-2-基-2-(反-3-[(S)-2-甲基哌啶-1-基]环丁基}-1,3-苯并瘗唑-6-曱酰胺；N-千基-2-{反-3-[(S)-2-曱基哌啶-1-基]环丁基}-1,3-苯并噻唑-6-甲酰胺；N-(2-苯乙基)陽2画{反-3-[(S)-2-甲基哌啶-1-基]环丁基}-1,3-苯并漆唑-6-甲酰胺；N,N-二甲基-2-(反-3-[(S)-2-甲基哌啶-1-基]环丁基}-1,3-苯并噻唑-6-甲酰胺；(吡咯烷誦l陽基)-2-(反画3陽[(S)-2画甲基哌啶陽1画基]环丁基}画1,3隱苯并漆唑-6-甲酮；2-[反陽3-(哌啶-l-基)环丁基]-].,3-苯并噻唑-6-基-3-曱基吡咯烷-2-酮；2-[反-3-(哌啶-l-基)环丁基]-l,3-苯并噻唑-6-基哺,唑烷-2-酮；2画[反-3-(哌啶-l-基)环丁基]-l，3-苯并噻唑-6-基-3-甲基咪唑烷隱2陽酮；反-6-溴2-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]环丁基]-1,3-苯并噻唑;反_6-溴-2-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]环丁基]-1,3-苯并噻唑；顺-6-溴-2-{3-[(2R)-2-曱基吡咯烷-1-基]环丁基]-1,3-苯并噻唑；顺-6-溴-2-(3-吡咯烷-1-基环丁基〗-1,3-苯并噻唑；顺-6-溴-2-)3-哌啶-l-基环丁基]-l，3-苯并瘗唑；顺-2-(3-氮杂环庚烷-l-基环丁基)-6-溴-1,3-苯并噻唑；顺-{(2S)-1画[3隱(6國溴-l，3-苯并噻唑-2-基)环丁基〗他咯烷-2-基}曱醇；顺曙叔丁基(3aR，6aR)-5-[3-(6-溴-1,3-苯并噻唑-2-基)环丁基]六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-l(2H)-羧酸酯；顺-6-溴-2隱{3-[(2R)-2画甲基哌啶-1-基]环丁基}-1,3-苯并噻唑；顺-N-[3-(6-溴-1,3-苯并噻唑-2-基)环丁基]-N-异丙基-N-甲胺；顺隱{1-[3-(6-溴-1,3-苯并噻唑-2-基)环丁基]哌啶-4-基}曱醇；反画{1-[3-(6-溴画1,3-苯并噻唑-2-基)环丁基]哌啶-4-基}曱醇；反_6-溴-2-(3-哌啶-l-基环丁基)-1，3-苯并噻唑；反-N-P-(6-溴-1,3-苯并噻唑-2-基)环丁基]-N-异丙基-N-曱胺；反-2-(3-氮杂环丁-l-基环丁基)-6-溴-1,3-苯并噻唑；反-6-溴-2陽(3-吡咯烷-l-基环丁基)陽l,3-苯并噻唑;反-2-(3-氮杂环庚烷-l-基环丁基)-6-溴-1,3-苯并噻唑；反隱6-溴-2画(3-吗啉-4-基环丁基)-1，3-苯并噻唑;反-6-溴-2-{3-[(2S)-2-(氟甲基)吡咯烷-1-基]环丁基}-1，3-苯并漆唑；反隱{(2S)隱1隱[3-(6-溴-1,3-苯并噻唑-2-基)环丁基〗口比咯烷-2-基}曱醇；反_6_溴_2_[3_(2-曱基哌啶-l-基)环丁基]-l，3-苯并噻唑;反-叔丁基5-[3-(6-溴-1,3-苯并噻唑-2-基)环丁基]六氲吡咯并[3,4-b]吡咯-l(2H)-羧酸酯;反-6-溴-2-[3陽(4-氟哌啶-l-基)环丁基]-l,3-苯并噻唑;反-[3-(6-溴苯并噻唑-2-基)环丁基]二乙胺；反-[3-(6-溴苯并噻唑-2-基)环丁基]甲基丙基胺；反-2-{[3-(6-溴苯并噻唑_2-基)环丁基]乙基氨基}乙醇；6-溴-2-(3-吡咯烷-l-基甲基环丁基)苯并噻唑；和反-5-氯-2-[3-(2-甲基吡咯烷-l-基)环丁基苯并噻唑。15.权利要求1的化合物，选自反-2-(3-哌啶-l-基环丁基)-6-嘧啶-5-基-1,3-苯并噻唑；反-二乙基-{3-[6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯并噻唑-2-基]环丁基}胺；反-2-(乙基-{3-[6-(2-曱氧基嘧啶-5-基)苯并噻唑-2-基]环丁基}氨基)乙醇；反陽2-[2-(3隱哌啶-l-基环丁基)-1，3-苯并p塞唑-6-基]哒溱國3(2H)國酮；和顺-2画[2國(3-哌啶-l-基环丁基)-1,3-苯并噻唑-6-基]哒溱-3(2H)-酮。16.—种药物组合物，其中含有治疗有量的权利要求1化合物和与其组合的一种可药用载体。17.—种选择性调节哺乳动物中组胺-3受体的作用的方法，包括施用有效数量的权利要求1的化合物。18.—种治疗哺乳动物中受组胺-3受体调节的病症或障碍的方法，包括施用有效数量的权利要求1化合物。19.权利要求18的方法，其中该病症或障碍选自急性心肌梗死，阿尔茨海默病，哮喘，注意力缺陷多动性障碍，双极性障碍，认知功能不良，精神病中的i/v知缺陷，记忆缺陷，学习缺陷，痴呆，皮癌，药物滥用，糖尿病，n型糖尿病，抑郁症，癫痫，胃肠障碍，炎症，胰岛素抗性综合症，时差综合症，甲状腺髓样瘤，黑素瘤，美尼尔病，代谢综合症，轻度认知损伤，偏头痛，心境和注意力改变，晕动病，发作性睡病，神经源性炎症，肥胖症，强迫症，疼痛，帕金森病，多嚢性卵巢综合症，精神分裂症，精神分裂的认知缺陷，癫痫发作，脓毒性休克，X综合症，图雷特综合症，眩晕和睡眠障碍。20.权利要求1的化合物的放射性标记形式作为放射性配体的应用。21.权利要求20的化合物的应用，该化合物选自反-6-(l-(HQ甲基-lH-吡唑-4-基)-2-(3-哌啶-l-基环丁基)-l，3-苯并噻哇；反-2-(;3-[ps)j-((，)氟甲基户比咯烷-i-基]环丁基》-6-嘧啶-s-基-i，3-苯并口塞哇；反-2-(3-[(2S)-2-(("F)氟甲基)p比咯烷-l-基]环丁基〉-6-嘧啶-5-基-l，3-苯并逸峻；反_2-[3-(4-(，)氟哌啶-1-基)环丁基]-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1，3-苯并p塞唑；反-6-(2，6-二甲基吡啶-3-基)-2-[3-(4-(，)氟哌啶-1-基)环丁基]-1,3-苯并噻唑；反-曱基-P-[6-(l-(Hc)曱基-lH-吡唑-4-基)苯并噻唑-2-基]环丁基)丙胺；反-6-(l-("C)甲基-lH-吡唑-4-基)-2-[3-(2-曱基吡咯烷-l-基)环丁基]苯并p塞哇；反-2-[3-(4-("F)氟哌啶-l-基)环丁基]-6-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)苯并噻哇；和反-2-[3-(4-(氟哌啶-l-基)环丁基]-6-(l-(HC)甲基-lH-吡唑-4-基)苯并全文摘要式(I)化合物可用于治疗受组胺-3受体配体阻止或缓解的病症或障碍。还公开了含有组胺-3受体配体的药物组合物，这些化合物和组合物的使用方法，和式(I)范围内的化合物的制备方法。文档编号C07D487/04GK101312966SQ200680043647公开日2008年11月26日申请日期2006年9月19日优先权日2005年9月22日发明者C·赵,G·Z·郑,M·D·科沃特,M·孙申请人:艾博特公司