作为一氧化氮合酶二聚化抑制剂的咪唑衍生物的制作方法

专利名称：：作为一氧化氮合酶二聚化抑制剂的咪唑衍生物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及抑制一氧化氮合酶的化合物的盐、它们的合成以及它们作为治疗疾病的药物的应用。
背景技术：
：一氧化氮(NO)参与许多生理过程的调节以及许多疾病的病理生理学。在许多组织和细胞类型中，NO是通过NO合酶(NOS)的三种不同同工型酶从L-精氨酸酶促合成的。这些同工型中的两种——内皮型NOS(eNOS)和神经元型NOS(nNOS)以组成型方式表达且为钙/钙调蛋白依赖性的。内皮型NOS由内皮细胞和其他细胞类型表达，并参与心血管的内环境稳定。神经元型NOS组成性地存在于中枢神经系统和外周神经系统中，其中NO作为神经递质。在正常生理条件下，响应细胞内钙浓度的提高，这些组成型形式的NOS产生瞬间低水平NO。这些低水平的NO发挥作用以调节血压、血小板粘附、肠胃活动、支气管肌紧张和神经传递。相反，第三种NOS同工型——诱导型NOS(iNOS)是实际上不依赖钙的酶，其在静息细胞中不存在，但实际上，其在全部有核哺乳动物细胞中响应诸如内毒素和/或细胞因子的剌激而快速表达。诱导型同工型既不受到钙的剌激，也不被钙调蛋白拮抗剂所阻断。其含有几种紧密结合的辅因子，包括FMN、FAD和四氢生物蝶呤。在暴露于炎症细胞因子或脂多糖之后，在实际上全部有核哺乳动物细胞中表达一氧化氮合酶的诱导型同工型(NOS2或iNOS)。酶iNOS合酶是由130kDa亚基构成的同型二聚体。每个亚基包含加氧酶结构域和还原酶结构域。重要的是，iNOS合酶的二聚化是酶活性所需的。如果二聚化机制被破坏，则通过诱导型NOS酶的一氧化氮产生会被抑制。iNOS在巨噬细胞和肺上皮细胞中的存在是值得注意的。一旦存在，iNOS就合成比组成性酶多100至1000倍的NO，并且长时间持续这样。NO的这种过量产生和所得NO衍生的代谢物(例如过氧亚硝酸盐)引发促成许多疾病、紊乱和病症的病理生理学的细胞毒性和组织损伤。由诱导型NOS产生的一氧化氮还参与炎性疾病的发病。在实验动物中，脂多糖或肿瘤坏死因子a诱导的低血压能被NOS抑制剂逆转。导致细胞因子诱导的低血压的情形包括感染性休克、血液透析和癌症患者中的白介素治疗。已证明iNOS抑制剂有效治疗细胞因子诱导的低血压、炎性肠病、脑缺血、骨关节炎、哮喘和神经病如糖尿病神经病变和疱疹后神经痛。另外，已证明位于发炎组织的大量一氧化氮诱导局部疼痛和增强中枢与外周刺激。因为炎症应答所产生的一氧化氮被认为是由iNOS合成的，所以抑制iNOS二聚化在患者中产生预防性和治疗性的镇痛。因此，在其中过量产生一氧化氮是有害的情况下，找到iNOS的特异性抑制剂以降低NO的产生会是有利的。然而，由于组成型NOS同工型发挥的重要生理作用，因此iNOS的抑制对eNOS和nNOS活性产生尽可能最小的影响是必要的。
发明内容已经鉴定了抑制诱导型NOS合酶单体二聚化的新的化合物的盐及其药物组合物，以及合成和使用所述盐的方法，其包括通过给药所述盐来在患者中抑制或调节一氧化氮合成和/或降低一氧化氮水平的方法。由任意下列结构式的化合物形成所述盐，所述结构式被描述在美国申请公布US2005/0116515A1中，本文整体引入其内容作为参考。一方面，本发明提供了式I的化合物的盐R_1-zR1x人N9其中T、V、X和Y独立地选自CR4和N;Z选自CR3和N;W和ie独立地选自氢、卤素、任选取代的垸基、任选取代的烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳院基、任选取代的烯基(alkene)、任选取代的炔基(alkyne)、-((^(R1,12、-PCO),11)!^2^、-SC^NHC,11、-NS02N(R11)1112、-QCONHSCbR11、、-翠，12、-nWxxomr1,13、-[C(R14)R15]r-R12、-[c(rwc(0)or11、-[C(R")R"]rC(0)N(R")R12、-n(r")画[c(rWr12、-N(R")S02R12、-S02N(R11)1112-CH=NOR''、-OR11、-S(O)t-R-n(r")c(0)or12、-n(r")c(0)r12-[c(rW[c(o)or11]2、-[c(rWn(r")r12、ii,12-CCOHCXR^R^r-NfR^R12-NWHCXlOR'^r-L-R12、-[c(rWl-r1,12和-[c(rWor11、-N(Rn)C(0)N(R13)-[C(R14)R15]r-R-NKR^qCO-L-CR11^12、-L-C(0)N(R")R12;t是0至2的整数；r是0至5的整数；L选自任选取代的三元至七元碳环基、任选取代的三元至七元杂环基、任选取代的六元芳基和任选取代的六元杂芳基；R3、R4、R10、R14、R15、R16、R"和R"独立地选自氢、卤素、任选取代的垸基、任选取代的卤代烷基、卤代垸氧基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳垸基、任选取代的烯基、任选取代的炔基；或者R"和R"可共同形成羰基、任选取代的碳环或任选取代的杂环；或者R"和R"可一起不存在，形成另外的键；R11、P^和R"独立地选自氢、卤素、任选取代的垸基、卤代垸基、卤代烷氧基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳垸基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、-OR17、-S(0)tR17、-[C(R14)R15]r-C(0)OR17、-[C(R14)R15]r-N(R17)R18、-[C(Ri4)R15]r-N(R16)C(0)N(R17)R1K、-[CXR'^R'^-I^R'^CCCOOR18、-[C(R14)R15]r-R17，P-[C(R14)R15]r-N(R17)C(0)R18;或者R11或R12可以由选自的结构来限定；其中U和V独立地是0至3的整数；且《和f选自氢、卤素、羟基、低级酰氧基、任选取代的低级垸基、任选取代的低级垸氧基、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基和低级全卤代垸基;或者X'和XZ可共同形成任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基。本发明还提供了式II的化合物的盐其中T、V、X和Y独立地选自CR4和N;Z选自CR3和N;W和W，独立地选自CH2、CR7R8、NR9、O、N(O)、S(O)q和C(O);n、m和p独立地是0至5的整数；q是0、l或2;R3、R4、R10、R14、R15、R16、R"和R"独立地选自氢、卣素、任选取代的垸基、任选取代的卤代烷基、卤代烷氧基、任选取代的芳垸基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳垸基、任选取代的烯基、任选取代的炔基；或者R"和R"可共同形成羰基、任选取代的碳环或任选取代的杂环；或者R"和R"可一起不存在，形成另外的键；R5、R6、R7、RS和W独立地选自氢、卤素、任选取代的垸基、任选取代的烷氧基、卤代烷基、卤代垸氧基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳垸基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、-(0)N(RH)R12、-P(0)[N(R")R12]2、匿S02NHC(0)R11、-N(R")S02R12、-S02N(R")R12、-NS02N(R")R12、-C(0)NHS02R'1、-CH=NOR"、-OR11、-S(O)广R11、-N(R")R12、"^R^CCCONCR12)!^3、-N(R")C(O)OR12、-N(R")C(O)R12、-[C(R14)R15]r-R12、-[QRWc^COOR11、-[C(R14)R15]r-[C(0)OR"〗2、-[CXR^R^rQCOl^R11)!^2、-[C(R")R'VN(R")R12、-[CXR^R^r-l^RUHCXR14)!^5]^12、-[C(R'4)R15]r-OR"、-NCRUHCXR'"!^",!^2、-NCR^CXCONCRUHCXR^R'l-R12、-C(OHC(R14)R15]r-N(Ri')R12、-N(R，3)C(0)-L-(R")R12、-N(R"HC(R")R"]r-L-R12、-NfR^CCC^WRUHCXR^Rlr-L-R12、-[C(R14)R15]r-L-R12和-L-CXCOWR^R12;或者W和W可共同形成任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基；t是0至2的整数；r是0至5的整数；L选自任选取代的三元至七元碳环基、任选取代的三元至七元杂环基、任选取代的六元芳基和任选取代的六元杂芳基；R11、R^和R"独立地选自氢、卤素、任选取代的垸基、卤代烷基、卤代烷氧基、任选取代的芳垸基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、-OR17、-S(0)tR17、-[C(R14)R15]r-C(0)OR17、-[C(R14)R15]r-N(R17)R18、-[C(R14)R15]r-N(R16)C(0)N(R17)R18、-[C(R14)R15]r-N(R17)C(0)OR18、-[C(R14)R15]r-R17禾口-[C(R")R"]r-N(R'7)C(0)R、或者R11或R12可以由选自的结构来限定;g巾-U和V独立地是0至3的整数；且X'邻f独立地选自氢、卤素、羟基、低级酰氧基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级垸氧基、低级卤代;1^基、低级卤代烷氧基和低级全卣代垸基；或者X'和XZ可共同形成任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环垸基或任选取代的杂环烷基。本发明还提供了式III的化合物的盐其中V、T、X和Y独立地选自CR4和N;Q选自NR5、0和S;Z选自CR3和N;Ri和w独立地选自氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、卤代烷基、卤代垸氧基、任选取代的芳垸基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、-(0)N(R")R12、"P(0)[N(R")R12]2、-SC^NHqCOR11、-NfR^SCbR12、陽S02N(R")R12、画NS02N(R")R12、-CXCONHSC^R11、-CI^NOR1^-OR11、画s(o)t画r11、隱n(r")r12、-n^^cxconcr1"!^3、.N(rU)C(0)OR12、-"C,12、-[C(R14)R15]r-R12、-[C(R14)R15]r-C(0)OR"、-[C(R")R"]广[C(0)OR11]2、-[C(R")R"]rC(0)N(R")R12、-[CXR^R^r-T^R11)!^2、-[C(R14)R15]r-N(R")-[C(R14)R15]rR12、-[cxrWor11、-ncrUhcxr1,15]^12、-N(R")C(0)N(R"HC(R")R"]r-R12、-CCOHCXR^R^r-NfR11^12、-N(R")C(0)-L-(R")R12、-N^nHCXR^R^r-L-R12、-N^^qCOl^RnHCXR^R^r-L-R12、-[C(R14)R15]r-L-R12和13-L-CCCOl^R11)!^2;或者R5和R6可共同形成任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环垸基或任选取代的杂环烷基；t是0至2的整数；r是0至5的整数；L选自任选取代的三元至七元碳环基、任选取代的三元至七元杂环基、任选取代的六元芳基和任选取代的六元杂芳基；R3、R4、R10、R4、R15、R16、R^和R"独立地选自氢、卣素、任选取代的烷基、任选取代的卤代烷基、卤代烷氧基、任选取代的芳垸基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基；或者R"和R"可共同形成羰基、任选取代的碳环或任选取代的杂环；或者R"和R"可一起不存在，形成另外的键；R11、R^和R。独立地选自氢、卤素、任选取代的垸基、卤代垸基、卤代垸氧基、任选取代的芳垸基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、-OR7、-S(0)tR17、-[C(R14)R15]r-C(0)OR17、-[C(R14)R15]r-N(R17)R〗8、-[C(R14)R15]r-N(R16)C(0)N(R17)R18、-[C(R14)R15]r-N(R17)C(0)OR18、-[C(R14)R15]r-R17和-[C(R")R"]r-N(R")C(0)R^或者R11或R12可以由选自的结构来限定；其中u和v独立地是0至3的整数；且Xi和X^虫立地选自氢、卤素、羟基、低级酰氧基、任选取代的低级垸基、任选取代的低级烷氧基、低级卤代垸基、低级卤代垸氧基和低级全卤代垸基；或者义和f可共同形成任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环垸基或任选取代的杂环烷基。本发明还提供了式IV的化合物的盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>IV其中T、X和Y独立地选自CR4、N、NR4、S和O;U是CR"或N;V是CR4或N;R和W独立地选自氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、任选取代的芳垸基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳垸基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、-(0)N(R")R12、-PCCOt^R11)!^2]、陽S02NHC(0)R11、-^R^SC^R12、-S02N(Ru)R12、-NS02N(R")R12、-CXCONHSC^R11、-CH=NOR"、陽OR11、-S(O)t-R11、-N(R")R12、-N(R")C(0)N(R12)R13、-NCR^CCCOOR12、-N(R")C(0)R12、-[C(R14)R15]r-R12、-[CXR^R^r-CCCOOR11、-[C(R'4)R"HC(0)OR11]2、-[CXR^R^CCCONCR11)!^2、-[C(R14)R15]r-N(R")R12、-[CXR^R'VNpUHCXR14)!^5]^12、-[QR^R^r-OR11、-T^R^HCXR^R^r-R12、-I^R^CCC^NCR^HCXR^R^r-R12、-C(0)-[C(R")R"]广N(R")R12、-ISKR^CXCO-I^R11)!^2、-N^UHCXR^R^r-L-R12、-NCR^CCCONCRUHCXR^Rlr-L-R12、-[C(R")R15]r-L-R2和-L-CCCOI^R^R12;或者115和W可共同形成任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基；t是0至2的整数；r是0至5的整数；L选自任选取代的三元至七元碳环基、任选取代的三元至七元杂环基、任选取代的六元芳基和任选取代的六元杂芳基；r4、r10、r14、r15、r16、r"和r'8独立地选自氢、卣素、任选取代的烷基、任选取代的卤代烷基、卤代烷氧基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基；或者r"和r"可共同形成羰基、任选取代的碳环或任选取代的杂环；或者r"和r's可一起不存在，形成另外的键；r11、1112和1113独立地选自氢、卤素、任选取代的垸基、卤代垸基、卤代垸氧基、任选取代的芳垸基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳垸基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、-or17、-s(0)tr17、-[c(r14)r15]r-c(0)or17、-[c(r14)r15]r-n(r17)r18、-[c(r14)ri5]r-n(r16)c(0)n(r'7)r18、-[c(r14)r15]r-n(r17)c(0)or18、-[<:(1114)1115]广1117和-[(:(1114)1115]广^1117)0;0)1118;或者r11或r'2可以由选自和的结构来限定；其中U和V独立地是0至3的整数；且^和x^虫立地选自氢、卤素、羟基、低级酰氧基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、低级卤代垸基、低级卤代烷氧基和低级全卤代垸基；或者W和f可共同形成任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基。本发明还提供了式v的化合物的盐X在TV—NN<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>其中t、x和y独立地选自cr4、n、nr4、s和o;U选自CR"和N;V选自CR,N;w和w，独立地选自ch2、cr7r8、nr9、o、n(o)、s(o)q和c(o);n、m和p独立地是0至5的整数；q是O、l或2;R3、R4、R10、R14、R15、R16、R"和R"独立地选自氢、卣素、任选取代的烷基、任选取代的卤代烷基、卤代烷氧基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基；或者R"和R"可共同形成羰基、任选取代的碳环或任选取代的杂环；或者R"和R"可一起不存在，形成另外的键；r5、r6、r7、rs和W独立地选自氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、卤代烷基、卤代垸氧基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、-(0)N(R")R12、-P(0)[N(R")RI2]2、-S02NHC(0)R"、-N^^SC^R^隱S02N(ru)r12、-NS02N(R")R12、-C(0)NHS02R11、-CH:NOR11、-OR11、隱S(0)「R"、-N(R")R12、-n(R")c(0)n(R12)R13、-N(R")C(O)OR12、-N(R")C(0)R12、-[C(R14)R15]r-R12、-[CXR^R'^-CCOPR11、-[C(R")R"]r-[C(0)OR11]2、-[CXR^R^rQCON"11)!^2、-[C(R")R'5]r隱N(R")R12、-[CXR^R^r-NCRUHCXR14)!^5]^12、-[CXR^R^r-OR11、-N(R11)-[C(R14)R15]r-R12、國N(R")C(0)N(R力-[C(R")R'5]r-R12、-[CXR'Wl^R^-C^CONCR11)!^2、-[C(R")'5]r-N(R!3)S(0)t-C(0)N(R")R12、-C(OHC(R14)R15]r-N(Ru)R12、-n(r'3)c(o)-l-(ru)r12、画n(ru)-[c(r")r"]广l-r12、-N(R")C(0)N(R")-[C(R")R'5]r-L画R12、-[C(R14)R15]r-L-R12和-L-C(0)N(R")R1、或者rs和W可共同形成任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基；t是0至2的整数；r是0至5的整数；L选自任选取代的三元至七元碳环基、任选取代的三元至七元杂环基、任选取代的六元芳基和任选取代的六元杂芳基；且R11、R。和R"独立地选自氢、卤素、任选取代的烷基、卤代烷基、卤代垸氧基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、-OR17、-S(O)tR17、-[C(R14)R15]r-C(0)OR17、-[C(R14)R15]r-N(R17)R18、-[C(R14)R15]r-N(R16)C(0)N(R17)R18、-[C(R14)R15]r-N(R17)C(0)OR18、-[C(R,R"]r-R"禾口-[C(R")R-N(RJ7)C(0)R1、或者R"或1112可以由选自的结构来限定；射U和V独立地是0至3的整数；且xi和x^虫立地选自氢、卤素、羟基、低级酰氧基、任选取代的低级垸基、任选取代的低级烷氧基、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基和低级全卤代烷基；或者X'和XZ可共同形成任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基。本发明所考虑的盐包括通过将式I至V的任意化合物与酸性和碱性试剂结合而制备的盐。所述盐可以在对所述化合物进行最终分离和纯化期间制备，或者通过将游离碱形式的适当化合物与合适的酸反应而单独制备。代表性的酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、L-抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐(苯磺酸盐(besylate))、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、葡糖酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、龙胆酸盐、戊二酸盐、甘油磷酸盐、羟乙酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐(羟乙基磺酸盐(isethionate))、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、DL-扁桃酸盐、均三甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、亚萘基磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、膦酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、焦谷氨酸盐、琥珀酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、L-酒石酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐(p-甲苯磺酸盐)和H^—烷酸盐(undecanoate)。同样，本发明的18化合物中的碱性基团可以被下述物质季铵化甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二甲基、二乙基、二丁基和二戊基的硫酸盐；癸基、十二烷基、十四烷基和甾醇基的氯化物、溴化物和碘化物；以及苯甲基和苯乙基的溴化物。可以用于形成治疗上可以接受的加成盐的酸的实例包括诸如盐酸、溴化氢、硫酸的无机酸，以及诸如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸的有机酸。也可以通过使用碱金属或碱土金属离子对所述化合物进行配位以形成盐。因此，本发明考虑式i至v的化合物的钠盐、钾盐、镁盐和,弓盐等。在所述化合物的最终分离和纯化过程中，可通过将羧基与合适的碱如金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐反应，或者与氨水或有机伯胺、仲胺或叔胺反应来制备碱加成盐。治疗上可以接受的盐的阳离子包括锂、钠、钾、钙、镁和铝，以及无毒的季铵型阳离子如铵、四甲基铰、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶、w,二甲基苯胺、iV-甲基哌啶、W-甲基吗啉、二环己胺、普鲁卡因、二苄胺、〃,二苄基苯乙胺、1-二苯羟甲胺(l-ephenamine)和7V;iV'-二苄乙烯二胺。用于形成碱加成盐的其他代表性的有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶和哌嗪。可以通过将盐与碱或酸接触并以常规方式分离母体化合物来再生所述化合物的中性形式。在广泛的方面，本发明提供了新的盐、其药物组合物以及制备和使用所述盐和组合物的方法。这些盐具有有用的抑制或调节一氧化氮合酶的活性，并可用于治疗或预防一氧化氮的合成或者过度合成成为其促使部分的疾病或病症。这些盐可以抑制和/或调节一氧化氮合酶的诱导型同工型超过一氧化氮合酶的组成型同工型。图1说明作为盐酸盐(上部光谱)和氢溴酸盐(中部和下部光谱)分离的化合物i的xrpd衍射光谱。将横坐标上的角度e-2e对纵坐标上的随机Y值进行标绘。图2说明从盐微孔筛网(感光板形式(plate-format)实验，下部光谱)和从三个放大实验的每一个中(上部3个光谱)作为盐酸盐分离的化合物2的xrpd衍射光谱。将横坐标上的角度e-2e对纵坐标上的随机y值进行标绘。发明详述上述公开的一些相关的广泛种类的化合物可以用于形成本发明的盐。本发明还考虑化合物用于形成所述盐的一些优选实施方案。在某些实施方案中，所述化合物是式n的化合物，其中z是cW且y是N。在某些实施方案中，所述化合物是式II的化合物，其中t是cr4。在某些实施方案中，所述化合物是式n的化合物，其中x是n。在某些实施方案中，所述化合物是式n的化合物，其中x是cr4。在某些实施方案中，所述化合物是式n的化合物，其中t是n。在某些实施方案中，所述化合物是式n的化合物，其中x是n。在某些实施方案中，所述化合物是式n的化合物，其中R5、R6、R7、RS和W独立地选自氢、卤素、低级烷基、卤代垸基、任选取代的芳垸基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、低级烯基、低级炔基、-(O)N(R")R12、^(COP^R11)!^2]"-S02NHC(0)R"、陽N(R")S02R12、-S02N(rU)H、-c(0)NHS02R11、-ch二nor11、-or11、陽S(o)rR11、-n(r")r12、-N(R")C(0)N(R'2)R13、-NWMCOOR12、隱N(RU)C(0)R12、-[C(R")R"]r-C(0)OR11、-[qR^R^UCCCOOR11;^-[CXR^R'^-N^^R12,-[CXR^R^rQCOl^R11)!^2、-N^UHCXR^R^r-R12、匿N(RU)C(0)N(RUHC(R")R"]广R12、-[C(R14)R15]r-R12、-N(R"HC(R!4)R"kL-R12、-[C(R14)R15]r-L-R12和-N^XXCOWR^I^qCXR^R^r-L-R12;或者R5flR6可共同形成任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基；R3、R4、R10、R14、R15、R16、R"和R"独立地选自氢、齒素、低级烷基、卤代烷基、任选取代的芳垸基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、低级烯基和低级炔基；或者R"和R"可共同形成羰基、任选取代的碳环或任选取代的杂环；且R"、R"和R"独立地选自氢、卤素、低级垸基、卤代垸基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳垸基、任选取代的杂芳基、低级烯基和低级炔基；或者R"或R^可以由选自的结构来限定；其中U和V独立地是0至3的整数；且x^nx^虫立地选自氢、卤素、羟基、低级酰氧基、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基和低级全卤代烷基；或者X1和X2可共同形成任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环垸基。在某些实施方案中，本发明还提供了式n的化合物，其中R7、RS和W独立地选自氢、卤素、低级垸基、卤代烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、低级烯基、低级炔基、-N(R")S02R12、-SCWR11)!!、-OR11、-S(O)广R11、-N(R")R12、-N(R")C(0)N(R'2)R13、-N(Ru)C(0)R12、-[CXR^R^r-NCR11^12、-[C(R")R"]rC(0)N(R")R12、-N^UHCXR^R^r-R12、-NCRUHC^^R^r-L-R12、-[C(R14)R15]r-L-R12和-N(R")C(0)N(RU)R"-[C(R")R"]r画L-R'2;且RS和W独立地选自氢、卤素、低级垸基、卤代烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、低级烯基、低级炔基、-N(R")C(0)R12、-[QR^R^r-qopR11、-[QR^R^-NCR11^12、-[CXR^R^r-QCOlSKR^Ri^tl-NCRUHqR^R^r-R12;或者115和116可共同形成任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环垸基。在某些实施方案中，所述化合物是式II的化合物，其中f或W独立地选自氢、卤素、低级烷基、卤代烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、低级烯基、低级炔基、-N(R")S02R12、-S02N(R")H、-OR"、-S(O)t-R11、-N(Rll)Rlz、-N(R'')C(0)N(R")R"、-NOCCCOR'2、-[QR^R^r-NCR^R12、-[CXR^R^r-CXCOlSKR^R12和在某些实施方案中，所述化合物是式II的化合物，其中W是CH2且W，是NR9。本发明还提供了式II的化合物，其中m、n和p各自独立地是0至2的整数。本发明还提供了式II的化合物，其中W选自-C(0)N(R11)1112和-[C(R,R-N(RU)R12。本发明还又提供了式II的化合物，其中V是-[C(R14)R15]r-N(R")R12。本发明还又提供了式II的化合物，其中r是2。在某些实施方案中，所述化合物是式II的化合物，其中R"选自氢和低级垸基。在另外的实施方案中，所述化合物是式II的化合物，其中R"选自氢和甲基。在另外的实施方案中，所述化合物是式II的化合物，其中R11是氢。在某些实施方案中，所述化合物是式II的化合物，其中RU是由下述结构式来限定其中u和v独立地是0至3的整数。在另外的实施方案中，所述化合物是式II的化合物，其中u和v独立地是l或2。在某些实施方案中，所述化合物是式II的化合物，其中p和m是l且n是0。在某些实施方案中，所述化合物是式II的化合物，其中R"和R"是氢。在某些实施方案中，所述化合物是式II的化合物，其中R4、R5、W和111()是氢。在某些实施方案中，所述化合物是式ii的化合物，其中RS是甲基。在某些实施方案中，所述化合物是式n的化合物，其中u和v各自是1。在某些实施方案中，所述化合物是式n的化合物，其中t是cW且x是N。在某些实施方案中，所述化合物是式iv的化合物，其中t和x独立地选自CR4和N且Y选自S和O。在某些实施方案中，所述化合物是式IV的化合物，其中T选自S和O且X和Y选自CR4和N。在某些实施方案中，所述化合物是式IV的化合物，其中Y是N。在某些实施方案中，所述化合物是式IV的化合物，其中X是N。在某些实施方案中，所述化合物是式IV的化合物，其中T是S。在某些实施方案中，所述化合物是式IV的化合物，其中V是CR4。在某些实施方案中，所述化合物是式IV的化合物，其中R'和W独立地选自氢、卤素、低级烷基、卤代烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、低级烯基、低级炔基、-(0)N(R")R12、-P(0)[N(R11)1112]2、-SC^NHQCOR11、-T^R^SOzR12、一S02N(R")H、-C(0)NHS02R"、画CH-NOR11、画OR11、隱S(O)t-R11、-N(R")R12、-N(R")C(0)N(R'2)R13、-N^UXXCOOR12、-N(Ru)C(0)R12、-[C(R,R'5]r-C(0)OR11、-[QRmKCOOR11]"-[CXRWNCR11)!^^-[CXR^R'^CCOMR11)!^2、-NWHCXRWR12、-N(rU)C(0)N(R'2)-[C(rWR12、-[C(r14)r15]r-r12、-N(R")隱[C(R")R"]r-L-R12、-[C(R14)R15]r-L-R12和-N^UXXCONCR^I^-tCXR14)!^5:^L-R12;或者R5和R6可共同形成任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环垸基或任选取代的杂环烷基；R4、R10、R14、R15、R16、R"和R"独立地选自氢、卣素、低级烷基、卤代烷基、任选取代的芳垸基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、低级烯基和低级炔基；或者R"和R"可共同形成羰基、任选取代的碳环或任选取代的杂环；且R11、R^和Rn独立地选自氢、卤素、低级垸基、卤代垸基、任选取代的芳垸基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳烷基、任选取代的杂芳基、低级烯基和低级炔基；或者R"或R^可以由选自的结构来限定;其中U和V独立地是0至3的整数；且X'和X^虫立地选自氢、卤素、羟基、低级酰氧基、低级垸基、低级烷氧基、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基和低级全卤代烷基；或者乂1和X2可共同形成任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基。本发明还提供式IV的化合物，其中w选自氢、卤素、低级烷基、卤代烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、低级烯基、低级炔基、-NCR^SCbR1^-S02N(R")H、-OR1'、-S(0)「R11、-N(R")R12、-N(R")C(0)N(R12)R13、-N(R")C(0)R12、-[CXR^R^r-NfR^R12、-[C(R14)R15]rC(0)N(R")R12、-NCRUHCXR^R'SL-R12、-N(R")-[C(RI4)R15]r-L-R12、-[C(R14)R15]r-L-R12、-N(RH)C(0)N(R!2)R'3-[C(R")R'5]r-L-R12、-[CXR^R^r-NCR^-CXCONKR^R12禾口-[C(R'4)R"]「N(R!3)S(OVC(0)N(R")R'2;且R"选自氢、卤素、低级烷基、卤代烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、低级烯基、低级炔基、-N(R")C(0)R12、隱[C(R")R'5]广C(0)OR11、-[QR^R^r-NCR11)!^2,-[(XR^R^rCXCONCR11)!^2和隱N(R")-[C(R")R。]r-R12，本发明还又提供了式IV的化合物，其中R'选自氢、卤素、低级烷基、卤代烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、低级烯基、低级炔基、-N(R")S02R12、-S02N(R")H、-OR11、-S(O)t-R11、-n(ru)r12、-ncr^ccconcr^r1^画N(rU)C(0)R12、-[c(r14)r15]r-n(ru)r12、-[C(R")R"]r-C(0)N(R")R12、-N(R")-[C(R")R"]r-R12、-[C(R")R"]r-N(R^)-C(0)N(R")R12和-[C(R")R"]r-N(R。)S(0)t-C(0)N(RU)R12。在某些实施方案中，所述化合物是式IV的化合物，其中u是n。在某些实施方案中，所述化合物是式IV的化合物，其中R'选自-[CXR^R^r-N^11^12、-[CXR^R^-qCON"11)!^2、-[CXR^R^r-NCR^-CCCONCR^R12和-[C(R")R"]r-N(Ri3)S(0)t-C(0)N(R")R12。在某些实施方案中，所述化合物是式iv的化合物，其中r^选自NH2和杂芳基，或者由下列结构式之一来限定其中-U和V独立地是0至3的整数；且X^QXS选自氢、卤素、羟基、低级酰氧基、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代垸基、低级卤代烷氧基和低级全卤代烷基；或者X和XS可共同形成任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基。在另外的实施方案中，所述化合物是式iv的化合物，其中x,和X2独立地选自氢、卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级卣代烷基、低级卤代垸氧基和低级全卤代烷基。在某些实施方案中，所述化合物是式iv的化合物，其中119是-[c(rWn(r")r12。在某些实施方案中，所述化合物是式iv的化合物，其中1112由下面的结构式来限定且u和v独立地是1或2。在某些实施方案中，所述化合物是式iv的化合物，其中r"和r"都是氢。在某些实施方案中，所述化合物是式iv的化合物，其中W选自氢和低级垸基。在某些实施方案中，所述化合物是式iv的化合物，其中r"是氢或甲基。在某些实施方案中，所述化合物是式iv的化合物，其中W是甲基。在某些实施方案中，所述化合物是式iv的化合物，其中r1q、r"和R4是氢，且u和v是l。25在某些实施方案中，所述化合物是式IV的化合物，其中Y和X是N，T是S，且V是CR4。在某些实施方案中，所述化合物是式IV的化合物，其中T和X独立地选自CR4和N，且Y选自S和O。在某些实施方案中，所述化合物是式IV的化合物，其中T选自S和O，且X和Y独立地选自CR4和N。在某些实施方案中，所述化合物是式V的化合物，其中Y是N。在某些实施方案中，所述化合物是式V的化合物，其中X是N。在某些实施方案中，所述化合物是式V的化合物，其中T是S。在某些实施方案中，所述化合物是式V的化合物，其中V是CR4。在某些实施方案中，所述化合物是式V的化合物，其中Y是CR4。在某些实施方案中，所述化合物是式V的化合物，其中R5、R6、R7、RS和W独立地选自氢、卤素、低级垸基、卤代烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、低级烯基、低级炔基、-C(O)N(R")R12、-PCOX^P^R12]"-S02NHC(0)R11、-NCR^SOsR1^-S02N(R")H、-CCCONHSC^R1^-CH=NOR"、-OR11、-S(O)t-R11、-N(R")R12、-N(R")C(0)N(R12)！113、-N(R")C(O)OR12、-NCR^CXCOR12、陽[C(R")R"]广C(0)OR11、-[QR^R^r-fQCOOR11;^-[CXR^R'SL-NCR11)!^2,-[CXR^R^rCCOMR^R12、陽N(R")画[C(R")R"]r陽R12、-NCR^CXOMR^HCXR'WR12、-[C(R14)R15]r-R12、-NCRnHCXR^R^r-L-R12、-[C(R14)R15]r-L-R12和-NfR^qCON^^R^tCXR^Rlr-L-R12;或者R5和R6可共同形成任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环垸基或任选取代的杂环烷基；R3、R4、R10、R14、R15、R16、R"和R"独立地选自氢、卣素、低级烷基、卤代烷基、任选取代的芳垸基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、低级烯基和低级炔基；或者R"和R"可共同形成羰基、任选取代的碳环或任选取代的杂环；且R11、R"和RU独立地选自氢、卤素、低级烷基、卤代烷基、任选取代的芳垸基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳烷基、任选取代的杂芳基、低级烯基和低级炔基；或者R"或R"可以由选自的结构来限定；g巾U和V独立地是0至3的整数；且xi和f独立地选自氢、卤素、羟基、低级酰氧基、低级垸基、低级烷氧基、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基和低级全卤代烷基；或者X1和X2可共同形成任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环垸基或任选取代的杂环烷基。本发明还提供了式V的化合物，其中R7、RS和W独立地选自氢、卤素、低级垸基、卤代垸基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、低级烯基、低级炔基、-c(。)n(r11)1112、匿[c(rWn(r")r12、-n(r")S02r12、-sc^r1,匿or11、-S(O)t-R11、-N(R")R12、-N(RU)C(0)N(R12)1113、-N^UXXOPR12、-NCRnHQR^R^r-L-R12、-[C(R14)R15]r-L-R12和RS和W独立地选自氢、卤素、低级烷基、卤代垸基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、低级烯基、低级炔基、-OR11、-S(O)广R11、陽N(R")R12、-NWXXOPR12、-[C(R14)R15]r-C(0)ORu、-[CXR^R^r-NCR^R12、-[CXR^R^rCCC^N^^R12和-N^UHCXR14)!^5]^12;或者RS和W可共同形成任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环垸基或任选取代的杂环烷基。本发明还又提供了式V的化合物，其中117和尺9独立地选自氢、卤素、低级垸基、卤代垸基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、低级烯基、低级炔基、-N(RU)S02R'2、-S02N(RH)H、-OR"、-S(0)t-R11、-N(R")R12、誦N(R")C(0)N(R12)1113、.N(R")C(0)R12、-[CXR^R^r-NfR^R^在某些实施方案中，所述化合物是式V的化合物，其中R12由下述结构式来限定:其中U和V独立地是0至3的整数。本发明还提供了式V的化合物，其中U和V独立地是1或2。在某些实施方案中，所述化合物是式V的化合物，其中R"选自氢和低级垸基。本发明还提供了式V的化合物，其中RU选自氢和甲基。本发明还又提供了式V的化合物，其中RS是甲基。在某些实施方案中，所述化合物是式V的化合物，其中U是N，W是CH2且W，是CR7r8。在某些实施方案中，所述化合物是式V的化合物，其中U是CR4，W是CH2且W，是NR9。本发明还提供了式V的化合物，其中R8选自-C(0)N(R")R12和-[C(R14)R15]r-N(Rn)R12。在某些实施方案中，所述化合物是式V的化合物，其中R"和R"是氢。在某些实施方案中，所述化合物是式V的化合物，其中r是l至3。在某些实施方案中，所述化合物是式V的化合物，其中W是氢。在某些实施方案中，所述化合物是式V的化合物，其中RS选自氢、-or11、-scovr^-ncr11)!^在某些实施方案中，所述化合物是式V的化合物，其中R"是氢或甲基。在某些实施方案中，所述化合物是式V的化合物，其中1112由下述结构式来限定且u和v独立地是l或2。在某些实施方案中，所述化合物是式V的化合物，其中RA和W是氢。本发明的每种盐都可以从式I至V的任意化合物的制备制得。式I至V的任意化合物可以根据本领域技术人员显而易见的任何方法合成或获得。在优选的实施方案中，根据在美国申请公布US2005/0116515A1中详细描述的方法制备式I至V的任意化合物，本文将其内容整体引入作为参考。通过任何方法制备的式I至V的任意化合物可以与适当的酸(纯的或在合适的惰性溶剂中)接触，以得到本发明的盐形式。如以下实施例中列举的，以多种盐形式制备了一些化合物，且本发明提供这些盐。本领域中存在许多熟知技术用于制备盐，本发明没有限制地考虑这些方法。在下述实施例8和9中描述的两种方案用于初步筛选大约30种酸在制备盐中的适宜性。许多酸产生适于本发明的化合物的盐形式的特别重要的样品。因此，在某些实施方案中，本发明提供了本文公开的化合物的盐，其中所述盐选自乙酸盐、己二酸盐、L-抗坏血酸盐、苯磺酸盐(苯磺酸盐(besylate))、苯甲酸盐、柠檬酸盐、延胡索酸盐、龙胆酸盐、戊二酸盐、羟乙酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、l-羟基-2-萘甲酸盐(l-hydroxy-2-napthoate)、对羟基苯甲酸盐、马来酸盐、L-马来酸盐、丙二酸盐、DL-扁桃酸盐、甲磺酸盐(甲磺酸盐(mesylate))、烟酸盐、草酸盐、磷酸盐、对甲苯磺酸盐(甲苯磺酸(tosylate))、焦谷氨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、L-(+)酒石酸盐、DL-酒石酸盐和三氟乙酸盐。在另外的实施方案中，所述盐会选自本文公开的化合物的盐酸盐、氢溴酸盐、三氟乙酸盐、乙酸盐、己二酸盐、对甲苯磺酸盐、羟乙酸盐、草酸盐、延胡索酸盐和磷酸盐。在某些实施方案中，特别优选的盐包括本文公开的化合物的盐酸盐、乙酸盐和己二酸盐。在另外的实施方案中，最优选的是乙酸盐。在某些实施方案中，所述化合物是式I至V的任意化合物。在进一步的实施方案中，所述式选自式II和式IV。在更进一步的实施方案中，所述式是式II。在更进一步的实施方案中，所述化合物是化合物l。在更进一步的实施方案中，所述盐选自盐酸盐、乙酸盐、己二酸盐、草酸盐、磷酸盐和马尿酸盐。在其他实施方案中，所述式是式IV。在进一步的实施方案中，所述化合物是化合物2。在更进一步的实施方案中，所述盐选自盐酸盐、乙酸盐和己二酸盐。在更进一步的实施方案中，所述盐是化合物2的己二酸±卜本发明还提供了iV，-苯并[l,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-AH3-咪唑-l-基-[1，2,4]噻二唑-5-基)#甲基-丙烷-1，3-二胺的盐。本发明还提供了W'-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-1(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-^-甲基-丙垸-l，3-二胺乙酸盐。本发明还提供了A/"，-苯并[l，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-AK3-咪唑-l-基-[l,2,4]噻二唑-5-基)-A^甲基-丙烷-l,3-二胺盐酸盐。本发明还提供了,-苯并[l,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-A43-咪唑-l-基-[l,2,4]噻二唑-5-基)#甲基-丙垸-1，3-二胺己二酸盐。在本文公开的盐中，许多性质将更理想的盐与不太理想的盐区分开来。一种这样的性质是用其形成或纯化盐的便捷性(readiness)。另一这样的性质是给定的盐化合物随时间的稳定性；即其对降解、氧化、聚合等的抗性。吸湿性是化合物随时间的稳定性的一个有用的早期指示。另一这样的性质是给定盐的溶解度。通常，理想的盐会易于溶解在模拟血浆或其他生理条件的缓冲液或水溶液中。本发明还提供了本文公开的化合物的盐，其被配制用于局部给药。本发明还提供了本文公开的化合物的盐，其用作药物。本发明还提供了本文公开的化合物的盐，其可以用于治疗或预防iNOS介导的疾病。本发明还提供了在患者中获得效应的方法，其包括向患者给药本文公开的治疗有效量的化合物的盐，其中所述效应选自抑制iNOS和治疗iNOS-介导的疾病。在某些实施方案中，所述疾病选自炎症、炎性疼痛、神经性疼痛、疱疹后神经痛、术后疼痛和眼部疾病。本发明还提供了iNOS抑制剂的盐。本发明提供了式I至V的任意化合物的特定药学可接受的盐、NOS特别是iNOS的有效抑制剂，其对于治疗或预防与炎症和疼痛相关的病症和紊乱具有特别的效用。本发明的盐可用于治疗一氧化氮合酶介导的疾病、紊乱和病症，特别适于作为一氧化氮合酶二聚化的抑制剂。本发明的盐用于治疗患有神经病或炎性疼痛的患者，例如反射性交感神经营养不良/灼痛(神经损伤)、外周神经病(包括糖尿病性神经病)、顽固性癌痛、复杂的区域疼痛综合征和受压性神经病变(腕管综合征)。这些盐还用于治疗与急性带状疱疹(带状疱疹)相关的疼痛、疱疹后神经痛(PHN)，以及相关的疼痛综合征例如眼部疼痛。这些盐还用作治疗疼痛如手术止痛的止痛药，或者作为治疗发烧的解热药。疼痛适应证包括但不限于包括心脏手术在内的各种手术方法的术后疼痛、牙痛/拔牙、癌症引起的疼痛、肌肉痛、乳腺痛、皮肤损伤引起的疼痛、下腰痛、多种病因的头痛包括偏头痛等。所述盐还用于治疗疼痛相关的紊乱例如触觉异常性疼痛和痛觉过敏。疼痛可以是体因性的(伤害性的或神经病的)、急性的和/或慢性的。本发明的一氧化氮二聚化抑制剂还用于传统上要给药NSAID、吗啡或芬太尼鸦片制剂和/或其他阿片类镇痛药的病症。此外，本发明的盐可以用于治疗或预防需要延长鸦片制剂镇痛药的患者中的鸦片制剂耐受性，和服用苯并二氮草的患者中的苯并二氮草耐受性以及其他成瘾性行为，例如尼古丁成瘾、酒精成瘾和饮食紊乱。而且，本发明的盐和方法用于治疗或预防药物戒断综合征，例如治疗或预防鸦片制剂、酒精或烟草成瘾的戒断综合征。此外，本发明的盐可用于治疗胰岛素抵抗以及通常与放大的炎症信号相关的其他代谢紊乱如动脉粥样硬化。本发明包括使用新的选择性iNOS抑制剂来治疗或预防呼吸性疾病或病症的治疗方法，其包括应用于预防和治疗呼吸性疾病或病症的药物的治疗方法，所述呼吸性疾病或病症包括包括过敏原诱导的哮喘、运动诱导的哮喘、污染诱导的哮喘、感冒诱导的哮喘以及病毒诱导的哮喘的哮喘病症；包括气流正常的慢性支气管炎、气道阻滞的慢性支气管炎(慢性阻滞性支气管炎)、肺气肿、哮喘性支气管炎以及大疱病的慢性阻滞性肺病；以及其他涉及炎症的肺病，包括细支气管扩张性囊纤维化、饲鸽者疾病(pigeonfancier'sdisease)、农民肺、急性呼吸窘迫综合征、肺炎、吸出性或吸入性损伤、肺部内的脂肪栓塞、肺部的酸中毒炎症、急性肺水肿、急性高山病、急性肺性高血压、新生儿持续性肺动脉高压、围产期吸入综合征、肺透明膜病、急性肺血栓栓塞、肝素-精蛋白反应、败血症、哮喘持续状态(statusasthamticus)禾口缺氧。本发明的盐还用于治疗炎症和相关病症。本发明的盐用作抗炎药，其额外的益处是具有显著较少的有害副作用。所述盐用于治疗关节炎，包括但不限于类风湿性关节炎、脊柱关节病、痛风性关节炎、骨关节炎、系统性红斑狼疮、幼年型关节炎、急性风湿性关节炎、肠病性关节炎、神经病性关节炎、银屑病关节炎和化脓性关节炎。所述盐还用于治疗骨质疏松以及其他相关的骨疾。这些盐还可以用于治疗胃肠道病症例如反流性食管炎、腹泻、炎性肠病、克罗恩氏病、胃炎、肠易激综合征和溃疡性结肠炎。所述盐还可以用于治疗肺部炎症，例如与病毒感染和囊性纤维化有关的。此外，本发明的盐还单独或与传统的免疫调节剂组合用于器官移植患者。而且，本发明的盐用于治疗瘙痒和白癜风(vitaligo)。本发明的盐还用于治疗诸如下列疾病中的组织损伤血管疾病、偏头痛、结节性动脉周围炎、甲状腺炎、再生障碍性贫血、霍奇金病、硬皮病(sderodoma)、风湿热、I型糖尿病、包括重症肌无力的神经肌肉接头病、白质疾病(whitematterdisease)包括多发性硬化症、结节病、肾炎、肾病综合征、白塞氏综合征(Behcet'ssyndrome)、多肌炎、牙龈炎、牙周炎(periodontist超敏感性、创伤后出现的肿胀、包括心肌缺血、心血管缺血和心脏停搏继发的缺血等局部缺血。本发明的盐还用于治疗神经系统的某些疾病和紊乱。其中一氧化氮抑制是有用的中枢神经系统疾病包括包括阿尔茨海默氏病的皮质性痴呆、中风导致的中枢神经系统损伤，局部缺血包括大脑缺血(局灶性缺血、血栓性中风和全心缺血(例如继发于心脏停搏的))，以及创伤。其中一氧化氮抑制是有用的神经变性疾病包括疾病例如缺氧、低血糖症、癫痫症以及中枢神经系统(CNS)创伤(如脊髓和头部损伤)的情况、高压氧惊厥和中毒中的祌经变性或神经坏死、痴呆例如早老性痴呆和AIDS相关的痴呆、恶病质、西登哈姆舞蹈病、亨廷顿病、帕金森氏病、肌萎縮性侧索硬化(ALS)、科尔萨科夫病(Korsakoff'sdisease)、与脑血管病变相关的痴愚、睡眠障碍、精神分裂症、抑郁症、与经前综合征(PMS)相关的抑郁症或其他症状，以及焦虑症。此外，本发明的盐也用于抑制从L-精氨酸生产NO，包括与多种药物诱导的与脓毒性的和/或中毒的出血性休克相关的全身性低血压；使用细胞因子如TNF、IL-l和IL-2进行的治疗；以及作为在移植治疗中的短期免疫抑制的佐剂。这些盐也可用于治疗变应性鼻炎、呼吸窘迫综合征、内毒素性休克综合征和动脉粥样硬化。本发明的盐还有利地治疗其他疾病或病症，包括预防或治疗癌症，所述癌症诸如结肠直肠癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、膀胱癌、宫颈癌和皮肤癌。本发明的盐可以用于治疗或预防瘤形成，所述瘤包括但不限于脑癌、骨癌、白血病、淋巴瘤，例如基底细胞癌的上皮细胞衍生的瘤(上皮癌)、腺癌、例如唇癌、口腔癌、食管癌、小肠癌和胃癌等的胃肠癌、结肠癌、肝癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、宫颈癌、肺癌、乳腺癌和例如扁平细胞和基底细胞癌等皮肤癌、前列腺癌、肾细胞癌以及其他已知影响全身上皮细胞的癌症。所述肿瘤的形成可以选自胃肠癌、肝癌、膀胱癌、胰腺癌、子宫癌、前列腺癌、宫颈癌、肺癌、乳腺癌以及例如鳞状细胞和基底细胞癌等的皮肤癌。所述盐和方法还可用于治疗放射疗法产生的纤维化。所述盐和方法可用于治疗患有腺瘤性息肉的个体包括患有家族性腺瘤性息肉病(FAP)的个体。此外，所述盐和方法可用于预防在有FAP风险的患者中形成息肉。本发明的这些盐可以用于治疗眼部疾病例如青光眼、视网膜神经节退化、眼缺血、视网膜炎、视网膜病、葡萄膜炎、眼恐光症以及与眼组织急性损伤相关的炎症和疼痛。具体地，所述盐可用于治疗青光眼视网膜病和/或糖尿病视网膜病。所述盐可用于治疗术后炎症或疼痛例如源自诸如白内障手术和屈光手术的眼科手术。而且，本发明的盐可以用于治疗经期痉挛、痛经、早产分娩、肌腱炎、滑囊炎、如银屑病、湿疹、烧伤、晒斑、皮炎等的皮肤相关的病症、胰腺炎、肝炎等。本发明的盐通过抑制一氧化氮而提供优点的其他病症包括糖尿病(I型或II型)、充血性心力衰竭、心肌炎、动脉粥样硬化和主动脉瘤。本发明的盐也可用于综合疗法，部分或全部地替代其他常规的抗炎疗法，例如与类固醇、NSAIDs、COX-2选择性抑制剂、5-脂加氧酶抑制齐U、LTB4拮抗剂和LTA4水解酶抑制剂合用。当与抗菌剂或抗病毒剂联合治疗时，本发明的盐也可用于防止组织损伤。除了用于人类治疗外，这些盐也用于兽用治疗伴侣动物、外来动物(exoticanimal)和农场动物包括哺乳动物、啮齿类动物等。更优选的动物包括马、狗和猫。本发明的盐，既可以未加工的化学品给药，也可作为药物制剂提供。33因此，本发明提供了一种药物制剂，其包含式I至V的任意化合物的盐或其药学可接受的盐、酯、前药或溶剂合物，以及其一种或多种药学可接受的载体和任选的一种或多种其他治疗成分。所述载体必须是"可接受的"，从意思上说是与制剂的其他成分相容并对其接受者无害的。适当的制剂取决于所选的给药途径。任何已知的技术、载体和赋形剂都可作为合适的和作为本领域已知的来使用；例如在Remington'sPharmaceuticalSciences中的。本发明的药物组合物可按其自身已知的方式制备，例如通过常规的混合、溶解、制粒、包糖衣、研磨、乳化、包囊、包封或压制方法。所述制剂包括那些适宜口服、非经肠的(包括皮下、皮内、肌内、静脉内、关节内和髓内)、腹膜内、经粘膜、经皮、直肠和局部(包括皮肤、口腔、舌下和眼内)给药，但最适宜的途径取决于例如接受者的病症和疾病。所述制剂可方便地呈现为单位剂型，并可通过药学领域熟知的任何方法制备。所有的方法都包括将本发明的盐或其药学可接受的盐、酯、前药或溶剂合物("活性成分")与组成一种或多种助剂的载体相结合的步骤。一般而言，所述制剂是这样制备的通过将活性成分与液体载体或精细分散的固体载体或者两者均匀地且紧密地结合，然后，必要时将产品成型为期望的制剂。适于口服给药的本发明的制剂可作为分散单元如胶囊、扁囊剂或片剂，每种都含有预定量的活性成分；作为散剂或颗粒剂；作为含水或不含水液体中的溶液剂或混悬剂；作为或者水包油型液体乳剂或油包水型液体乳剂呈现。活性成分也可呈现为丸剂、药糖剂或糊剂。可口服使用的药物制剂包括片剂、明胶制成的推入配合式(push-fit)胶囊剂、以及明胶和增塑剂如甘油或山梨糖醇制成的软密封胶囊剂。可任选地与一种或多种助剂通过压制或成模来制备片剂。可通过在适宜的机器中压制任选地与粘合剂、惰性稀释剂或润滑剂、表面活性剂或分散剂混合的自由流动形式如散剂或颗粒剂的活性成分来制备压制片。可通过在合适的机器中将惰性液体稀释剂湿润的粉末状盐的混合物模塑来制备模制片。所述片剂可任选地被包衣或压痕，并可为提供其中活性成分缓慢或控制释放进行配制。所有口服给药的制剂都应当以适于这样给药的剂量。所述推入配合式胶囊剂可含有活性成分，其与填充剂如乳糖、粘合剂如淀粉和/或润滑剂如滑石或硬脂酸镁，以及任选的稳定剂进行混合。在软胶囊剂中，活性盐可溶解或悬浮于适宜的液体中，例如脂肪油、液体石蜡或液态聚乙二醇。此外，可添加稳定剂。为锭芯提供适宜的包衣。为此，可使用浓縮的糖溶液，其可任选地含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯垸酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液以及适宜的有机溶剂或溶剂混合物。可对片剂或锭剂包衣添加染料或颜料，以鉴别或表征不同剂量。所述盐可被配制以用于通过注射如推注或连续输注非经肠给药。用于注射的制剂可按单位剂型存在，例如添加有防腐剂的安瓿瓶或多剂量容器。所述组合物可采用例如在含油或含水载体中的混悬液、溶液或乳液形式，且可含有制剂用物质(formulatoryagents)如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。所述制剂可存在于单位剂量或多剂量的容器中，例如密封的安瓿和药瓶中，且可按粉末形式或在冷冻干燥(冻干)条件下贮藏，仅需要在使用前即刻添加无菌液体载体，例如盐水或无菌无热原水。可从上述种类的散剂、颗粒剂和片剂制备即用型注射溶液剂和混悬剂。用于非经肠给药的制剂包括活性盐的含水和非水(油性)无菌注射溶液，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使所述制剂与打算接受者的血液等渗的溶质；含水和非水无菌混悬剂，其可包含助悬剂和增稠剂。适宜的亲脂溶剂或载体包括脂肪油如芝麻油，或合成的脂肪酸酯(如油酸乙酯或甘油三酸酯)，或脂质体。含水注射混悬剂可含增加所述混悬剂粘度的物质例如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。任选地，所述混悬剂也可含有适宜的稳定剂或增加所述盐的溶解度以制备高浓度溶液剂的试剂。除了上述制剂外，所述盐也可被配制成储库(depot)制剂。这样的长效制剂可通过植入(例如皮下或肌内植入)或通过肌内注射进行给药。因此，例如，所述盐可用适宜的聚合或疏水材料(例如在可接受的油中的乳剂)或离子交换树脂、或难溶性衍生物例如作为难溶性盐进行配制。对于口腔或舌下给药，所述组合物可以采用常规方式制备的片剂、锭剂、软锭剂或凝胶剂。这样的组合物可包含调味基如蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶中的活性成分。所述盐也可配制成直肠用组合物如栓剂或滞留型灌肠剂，例如含有常规栓剂基质如可可脂、聚乙二醇或其他甘油酯类。本发明的盐也可局部给药，即非全身给药。这包括将本发明的式I至V的任意化合物的盐外用于表皮或口腔以及将这样的盐滴入耳、眼和鼻，以使得所述盐不会显著地进入血流中。相反，全身给药是指口服、静脉内、腹膜内和肌内给药。适于局部给药的制剂包括适于通过皮肤渗透至炎症部位的液体或半液体制剂，例如搽剂、洗剂、乳膏剂、软膏剂或糊剂，和适于向眼、耳和鼻给药的滴剂。对于局部给药，所述活性成分可占制剂重量的0.001%至10%(W/W)，例如占制剂重量的1%至2%(W/W)。然而，其可占制剂的高达10%(w/w)，但优选小于5%(w/w)，更优选0.1%至1%(w/w)。根据本发明的洗剂包括那些适合向皮肤和眼施用的。洗眼剂可包含任选地含有杀菌剂的无菌水溶液，并可通过类似于制备滴剂的那些方法来制备。施用至皮肤的洗剂或搽剂还可包含快速干燥和冷却皮肤的试剂(例如乙醇或丙酮)和/或例如甘油的保湿剂，或者如蓖麻油或花生油等油。根据本发明的乳膏剂、软膏剂或糊剂是活性成分的半固体制剂，其用于外用。它们可通过借助合适的机器，将活性成分以精细分散的或粉末化的形式，单独地或者在含水或非水流体的溶液或悬浮液中与油脂或非油脂基质混合制得。所述基质可包括烃类，如硬石蜡、软石蜡或液体石蜡、甘油、蜂蜡、金属皂；胶浆剂；天然来源的油，如杏仁油、玉米油、花生油、蓖麻油或橄榄油；羊毛脂或其衍生物或脂肪酸如硬脂酸或油酸，以及醇如丙二醇或大粒凝胶。所述制剂可结合任何适宜的表面活性剂，例如阴离子型、阳离子型或非离子型表面活性剂，如山梨聚糖酯或其聚氧乙烯衍生物。还可以包括助悬剂，例如天然树胶、纤维素衍生物或者无机材料如硅石(silicaceoussilcas)，以及还可包括其他成分如羊毛脂。根据本发明的滴剂可包括无菌含水溶液或悬浮液或者油性溶液或悬浮液，并可通过将活性成分溶于适宜的杀菌剂和/或杀真菌剂和/或任何其他适宜的防腐剂的水溶液中制备，并优选包括表面活性剂。然后可通过过滤澄清所得溶液，将其转移至合适的容器，所述容器随后密封并用高压蒸汽灭菌或维持在98100'C半小时进行灭菌。或者，可通过过滤对所述溶液灭菌，并通过无菌技术转移至容器。适于滴剂中包含的杀菌剂和杀真菌剂的实例是硝酸苯汞或醋酸苯汞(0.002%)、苯扎氯铵(0.01%)和醋酸氯己定(0.01%)。用于制备油性溶液的适宜溶剂包括甘油、稀乙醇和丙二醇。36用于口内局部给药例如含服或舌下给药的制剂包括锭剂，其包含在例如蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶等调味基中的活性成分；和软锭剂，其包含在例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶的基质中的活性成分。对于吸入给药，根据本发明的盐可方便地从吹入器、加压喷雾包或其他递送气雾喷雾的常规方式递送。加压包可包括适宜的推进剂如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙垸、二氧化碳或其他适宜的气体。对于加压气雾剂，可通过提供阀递送计量量来确定单位剂量。或者，对于吸入或吹入给药，根据本发明的盐可采用干粉组合物的形式，例如盐与适宜的粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物。所述粉末组合物可按单位剂量形式，例如以胶囊剂、药罐(cartridge)、明胶包装或泡罩包装(blisterpack)的形式，借助吸入器或吹入器来给药粉末。优选的单位剂量制剂是指含有活性成分的有效剂量或者其适当部分的那些，如下所述。应当理解的是，除了上述特别提到的成分外，考虑到所述制剂的类型，本发明的制剂可包含现有技术中常规的其他物质，例如适于口服给药的物质可包括调味剂。本发明的化合物可按每日0.1mg/kg至500mg/kg的剂量口服或注射给药。成人的剂量范围通常为5mg/日至2g/日。片剂或者以离散单元提供的其他剂型可以方便地含有在这样的剂量或多个这样的剂量下有效的本发明的盐的量，例如含有5mg至500mg，通常大约10mg至200mg的单元。可与载体材料结合以生成单剂型的活性成分的量会根据治疗的宿主和特定的给药模式而变化。本发明的盐可按不同模式给药，例如口服、局部或通过注射。对患者给药的精确量是巡诊医生的职责。对任何特定患者的具体剂量水平取决于许多因素，包括所用特定盐的活性、患者的年龄、体重、基本健康状况、性别、饮食、给药时问、给药途径、排泄率、联合用药、待治疗的明确疾病，以及适应证或待治疗病症的严重性。给药途径还可根据病症及其严重性而改变。在某些情况下，可适当地将至少一种本文描述的盐与另一治疗剂联合给药。仅作为举例，如果接受本文所述盐中的一种后，患者所经历的副作用之一是高血压，那么将抗高血压药与初始治疗剂联合给药可能是合适的。或者，仅作为举例，本文所述盐中的一种的治疗功效可通过给药辅剂(即:辅剂本身仅具有非常小的治疗益处，但是与另一治疗剂联合时，提高了对患者的整体治疗益处)而提高。或者，仅作为举例，通过将本文所述盐中的一种与另一种也具有治疗益处的治疗剂(也包括治疗方案)联合给药，可提高患者所经历的益处。仅作为举例，在涉及给药本文所述盐中的一种来治疗糖尿病时，也对患者提供用于糖尿病的另一种治疗剂，这样可导致提高治疗益处。在任何情况下，无论正被治疗的是何种疾病、紊乱或疾患，患者所经历的整体益处可简单地为两种治疗剂的加和，或者患者可能经历协同的益处。可能的联合治疗的特定的、非限制性的实例包括使用本发明的盐以及:a)皮质类甾醇，包括二丙酸倍他米松(增强型和非增强型)、倍他米松戊酸酯、丙酸氯倍他索、双醋二氟拉松、丙酸卤倍他索、安西奈德、地塞米松(dexosimethasone)、月夫轻松(fluocinoloneacetononide)、酉昔酸氟轻松、卣轻松(halocinonide)、氟可托龙新戊酸酉旨(clocortalonepivalate)、去羟米松(dexosimetasone)和氟氢縮松(flurandrenalide);b)非甾体抗炎药，包括双氯芬酸、酮洛芬和吡罗昔康；c)肌松剂及其与其他药物(包括环苯扎林、巴氯芬、环苯扎林/利多卡因、巴氯芬/环苯扎林，以及环苯扎林/利多卡因/酮洛芬)的组合；d)麻醉剂及其与其他药物(包括利多卡因、利多卡因/脱氧-D-葡萄糖(抗病毒药)、丙胺卡因和EMLA乳膏剂[局部麻醉药的低共熔混合物(利多卡因2.5%和丙胺卡因2.5%;—种乳剂，其中油相是l:l重量比的利多卡因与丙胺卡因的低共熔混合物。这种共熔混合物具有低于室温的熔点，因这此两种局部麻醉药是以液态油而以非晶体存在)])的组合；e)祛痰药及其与其他药物(包括愈创甘油醚以及愈创甘油醚/酮洛芬/环苯扎林)的组合；f)抗抑郁药，包括三环类抗抑郁药(例如阿米替林、多虑平、地昔帕明、丙咪嗪、阿莫沙平、氯米帕明、去甲替林和普罗替林)、选择性5-羟色胺/去甲肾上腺素重摄取抑制剂包括(例如度洛西汀和米氮平)，以及选择性去甲肾上腺素重摄取抑制剂(例如尼索西汀、马普替林和瑞波西汀)、选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(例如氟西汀和氟伏沙明)；g)抗惊厥药及其组合，包括加巴喷丁、卡马西平、非尔氨酯、拉莫三嗪、托吡酯、噻加宾、奥卡西平、卡马西平(carbamezipine)、唑尼沙胺、美西律、加巴喷丁/可乐定、加巴喷丁/卡马西平和卡马西平/环苯扎林；h)抗高血压药，包括可乐定；i)阿片样物质，包括洛哌丁胺、曲马多、吗啡、芬太尼、羟可酮、左啡诺和布托啡诺；j)局部抗刺激药，包括薄荷醇、冬青油、樟脑、桉树油和松节油；k)局部用大麻酚类物质，包括选择性和非选择性CB1/CB2配体；以及其他药物如辣椒辣素。在任何情况下，多种治疗剂(其中至少一种是本文所述的式I至V的化合物的盐)可按任何顺序或者甚至同时给药。如果是同时给药，所述多种治疗剂可按单个、一体的形式、或者以多倍形式(仅作为举例，以单个药丸或以两个分开的药丸)。治疗剂之一可按多个剂量给出，或者两种治疗剂均可按多个剂量给出。如果不是同时给药，则多个剂量之间的时间可以是从几分钟至四周范围内的任何时间。在本说明书中使用的下列术语具有所指示的含义本文单独或组合使用的术语"酰基"是指连接到烯基、垸基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环或者连接到羰基的原子是碳的任何其他基团的羰基。"乙酰基"是指-C(0)CH3基团。酰基的例子包括甲酰基、垸酰基和芳酰基。术语"酰氨基"包括用酰基取代的氨基。"酰氨基"的实例是乙酰氨基(CH3C(0)NH-)。本文单独或组合使用的术语"烯基"是指直链或支链烃基，其具有一个或多个双键且含有2至20个碳原子，优选2至6个碳原子。亚烯基是指在两个或更多个位置连接的碳碳双键系统，例如亚乙烯基IX-aH^CH-:)，(-C::C-)]。适当的烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、2-甲基丙烯基、1，4-丁二烯基等。本文单独或组合使用的术语"烷氧基"是指烷基醚基团，其中术语烷基如下文所定义。适当的垸基醚基团的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。本文单独或组合使用的术语"烷氧基烷氧基"是指通过另一烷氧基连接到母体分子基团的一个或多个烷氧基。实例包括乙氧基乙氧基、甲氧基丙氧基乙氧基、乙氧基戊氧基乙氧基乙氧基等。本文单独或组合使用的术语"垸氧基烷基"是指通过烷基连接到母体分子基团的烷氧基。术语"垸氧基垸基"还包括具有连接到垸基的一个或多个烷氧基的烷氧基烷基，即形成单烷氧基烷基和双烷氧基垸基。本文单独或组合使用的术语"烷氧基羰基"是指通过羰基连接到母体分子基团的烷氧基。这样的"烷氧基羰基"的实例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基和己氧基羰基。术语"垸氧基羰基烷基"包括具有取代至垸基的如上文定义的"垸氧基羰基"的基团。更优选的烷氧基羰基烷基是"低级垸氧基羰基垸基"，其具有连接至1至6个碳原子的如上文定义的低级烷氧基羰基。这样的低级烷氧基羰基烷基的实例包括甲氧基羰基甲基。本文单独或组合使用的术语"烷基"是指直链或支链烷基，其含有1至20(包括20)个碳原子，优选1至10个碳原子，更优选1至6个碳原子。如本文所定义，垸基可任选地被取代。垸基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、辛基、壬基(noyl)等。本文单独或组合使用的术语"亚垸基(alkylene)"是指衍生自直链或支链饱和烃类、在两个或多个位置连接的饱和脂肪族基团，如亚甲基(-CH2-)。本文单独或组合使用的术语"垸基氨基"是指通过垸基连接到母体分子基团的氨基。本文单独或组合使用的术语"烷基氨基羰基"是指通过羰基连接到母体分子基团的烷基氨基。这样的基团的实例包括N-甲氨基羰基和N,N-二甲基羰基。本文单独或组合使用的术语"烷基羰基"和"烷酰基"是指通过羰基连接到母体分子基团的烷基。这样的基团的实例包括甲基羰基和乙基羰基。本文单独或组合使用的术语"亚烷基(alkylidene)"是指烯基，其中碳碳双键的一个碳原子属于该烯基所连接的基团。本文单独或组合使用的术语"烷基亚磺酰基"是指通过亚磺酰基连接到母体分子基团的烷基。烷基亚磺酰基的实例包括甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、丁基亚磺酰基和己基亚磺酰基。本文单独或组合使用的术语"烷基磺酰基"是指通过磺酰基连接到母体分子基团的烷基。烷基亚磺酰基的实例包括甲磺酰基、乙磺酰基、叔丁基磺酰基等。本文单独或组合使用的术语"烷硫基"是指烷基硫醚(R-S-)基团，其中术语烷基如上所定义。适宜的烷基硫醚基团的实例包括甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、乙氧基乙硫基、甲氧基丙氧基乙硫基、乙氧基戊氧基乙氧基乙硫基等。术语"垸硫基垸基"包括连接到烷基的垸硫基。烷硫基垸基包括"低级烷硫基烷基"基团，其具有1至6个碳原子的烷基和如上所述的烷硫基。这样的基团的实例包括甲硫基甲基。本文单独或组合使用的术语"炔基"是指直链或支链烃基，其具有一个或多个三键并含有2至20个碳原子、优选2至6个碳原子、更优选地2至4个碳原子。"亚炔基"是指在两个位置连接的碳碳三键，例如(-C:::C-，-OC-)。炔基的实例包括乙炔基、丙炔基、羟基丙炔基、丁炔-l-基、丁炔-2-基、戊炔-l-基、戊炔-2-基、4-甲氧基戊炔-2-基、3-甲基丁炔-l-基、己炔-l-基、己炔-2-基、己炔-3-基、3,3-二甲基丁炔-1-基等。本文单独或组合使用的术语"酰氨基"是指通过羰基连接到母体分子基团的如下文所述的氨基。本文单独或组合使用的术语"C-酰氨基"是指具有如本文所定义的R的-C(-0)-NR2。本文单独或组合使用的术语"N-酰氨基"是指具有如本文所定义的R的RC(-O)NH-。本文单独或组合使用的术语"氨基"是指-NRR，，其中R和R，独立地选自氢、烯基、垸氧基、烷氧基烷基、垸氧基羰基、烷基、烷基羰基、芳基、芳烯基、芳垸基、环烷基、卤代烷基羰基、杂芳基、杂芳基烯基、杂芳基垸基、杂环基(heterocycle)、杂环烯基和杂环烷基，其中所述芳基、所述芳烯基、所述芳烷基和所述杂芳基的芳基部分、所述杂芳基烯基和所述杂芳基烷基的杂芳基部分、所述杂环、以及所述杂环烯基和所述杂环烷基的杂环部分可任选地被一个、两个、三个、四个或五个独立地选自烯基、垸氧基、烷氧基烷基、烷基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟基-垸基、硝基和氧代的取代基取代。本文单独或组合使用的术语"氨基烷基"是指通过垸基连接到母体分子基团的氨基。实例包括氨基甲基、氨基乙基和氨基丁基。术语"烷基氨基"表示已经被一个或两个垸基取代的氨基。适合的"烷基氨基"可为单烷基化或二垸基化的，形成比如例如N-甲基氨基、N-乙基氨基、N，N-二甲基氨基、N,N-二乙基氨基等基团。本文单独或组合使用的术语"氨基羰基"和"氨甲酰基"是指被氨基取代的羰基，其中所述氨基可以是含有选自烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基等取代基的伯氨基或仲氨基。本文单独或组合使用的术语"氨基羰基烷基"，如上所述，是指连接至烷基的氨基羰基。这样的基团的实例是氨基羰基甲基。术语"脒基"表示-(:(^1)^12基团。术语"氰基脒基"表示-C(N-CN)NH2基团。本文单独或组合使用的术语"芳烯基"或"芳基烯基"是指通过烯基连接到母体分子基团的芳基。本文单独或组合使用的术语"芳垸氧基"或"芳基垸氧基"是指通过烷氧基连接到母体分子基团的芳基。本文单独或组合使用的术语"芳烷基"或"芳基垸基"是指通过烷基连接到母体分子基团的芳基。本文单独或组合使用的术语"芳烷基氨基"或"芳基烷基氨基"是指通过氮原子连接到母体分子基团的芳基垸基，其中氮原子被氢取代。本文单独或组合使用的术语"芳亚烷基"或"芳基亚烷基"是指通过亚垸基连接到母体分子基团的芳基。本文单独或组合使用的术语"芳烷硫基"或"芳基烷硫基"是指通过硫原子连接到母体分子基团的芳基烷基。本文单独或组合使用的术语"芳炔基"或"芳基炔基"是指通过炔基连接到母体分子基团的芳基。本文单独或组合使用的术语"芳垸氧基羰基"是指式芳烷基-O-C(O)-的基团，其中术语"芳垸基"具有上述含义。芳烷氧基羰基的实例是苄氧基羰基(Z或Cbz)和4-甲氧基苯基甲氧基羰基(MOS)。本文单独或组合使用的术语"芳烷酰基"是指酰基，其衍生自芳基被取代的烷基羧酸，例如苯甲酰基、苯乙酰基、3-苯基丙酰基(氢化肉桂酰基)、4-苯基丁酰基、(2-萘基)乙酰基、4-氯氢化肉桂酰基、4-氨基氢化肉桂酰基、4-甲氧基氢化肉桂酰基等。术语"芳酰基"是指衍生自芳基羧酸的酰基，"芳基"具有下文给出的含义。这样的芳酰基的实例包括被取代的和未被取代的苯甲酰基或萘甲酰基，例如苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-羧基苯甲酰基、4-(苄氧羰萄苯甲酰基、l-萘甲酰基、2-萘甲酰基、6-羧基-2-萘甲酰基、6_(节氧羰基>2-萘甲酰基、3-苄氧基-2-萘甲酰基、3-羟基-2-萘甲酰基、3-(苄氧基甲酰胺基)-2-萘甲酰基等。本文单独或组合使用的术语"芳基"是指碳环芳族系统，其含有一个、两个或三个环，其中这种环可按侧链的方式连接在一起或者稠合在一起。术语"芳基"包括芳族基团，例如苄基、苯基、萘基、蒽基、菲基、茚满基、茚基、轮烯基、奧基、四氢萘基以及联苯基。本文单独或组合使用的术语"芳基氨基"是指通过氨基连接到母体部分的芳基，例如甲氨基、N-苯基氨基等。本文单独或组合使用的术语"芳基羰基"和"芳酰基"是指通过羰基连接到母体分子基团的芳基。本文单独或组合使用的术语"芳氧基"是指通过氧原子连接到母体分子基团的芳基。本文单独或组合使用的术语"芳基磺酰基"是指通过磺酰基连接到母体分子基团的芳基。本文单独或组合使用的术语"芳硫基"是指通过硫原子连接到母体分子基团的芳基。无论单独使用或与其他术语如"羧基烷基"组合使用的术语"羧"或"羧基"表示-C02H。本文单独或组合使用的术语"苯并"和"苯"是指衍生自苯的二价基团C6H4=。实例包括苯并噻吩和苯并咪唑。本文单独或组合使用的术语"O-氨基甲酰基"是指具有如本文所定义的R的-OC(O)NR基团。本文单独或组合使用的术语'N-氨基甲酰基"是指具有如本文所定义的R的ROC(O)NH-基团。本文所用的术语"羰基"，单独使用时包括甲酰基[-C(O)H]，组合使用时为-C(O)-基。本文所用的术语"羧基"是指-C(O)OH或者相应的"羧酸根"阴离子，例如在羧酸盐中。"O-羧基"是指具有如本文所定义的R的RC(O)O-基团。"C-羧基"是指具有如本文所定义的R的-C(O)OR基团。本文单独或组合使用的术语"氰基"是指-CN。本文单独或组合使用的术语"环烷基"是指饱和的或部分饱和的单环、双环或三环烷基，其中每个环基团含有3至12个碳原子、优选5至7个碳原子环成员，且其任选地为苯并稠环系统，如本文所定义，该系统可被任选地取代。这样的环垸基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、八氢萘基、2，3-二氢-lH-茚基、金刚垸基等。本文使用的"双环"和"三环"意在既包括例如十氢萘(decahydonapthalene)和八氢萘的稠环系统，还包括多环(多中心)的饱和或部分饱和的类型。后一类型异构体的实例一般为双环[2,2,2]辛烷、双环[2，2，2]辛垸、双环[l，l,l]戊烷、樟脑和双环[3,2，1]辛烷。术语"环垸基"包括具有3至IO个碳原子的基团，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。本文单独或组合使用的术语"酯"是指桥接连接在碳原子上的两部分的羰基。本文单独或组合使用的术语"醚"是指桥接连接在碳原子上的两部分的氧基。本文单独或组合使用的术语"卤代(halo)"或"卤素"是指氟、氯、溴或碘。本文单独或组合使用的术语"卤代垸氧基"是指通过氧原子连接到母体分子基团的卤代垸基。本文单独或组合使用的术语"卤代烷基"是指具有上文定义的含义的烷基，其中一个或多个氢被卤素代替。具体包括单卤代烷基、二卤代烷基和多卤代烷基。举个例子，单卤代烷基可在该基团内具有一个碘原子、溴原子、氯原子或氟原子。二卤代和多卤代基团可具有两个或更多个相同的卤素原子或者不同卤代基团的组合。卤代烷基的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。"卤代亚垸基"是指在两个或更多个位置连接的卤代烃基。实例包括氟亚甲基(-CFH-)、二氟亚甲基(-CF2-)、氯亚甲基(-CHCl-)等。这样的卤代垸基的实例包括氯甲基、l-溴乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、l,l，l-44三氟乙基、全氟癸基等。本文单独或组合使用的术语"杂烷基"是指完全饱和的或者含有1至3个不饱和度的稳定的直链或支链，或环烃基或者它们的组合，所述杂垸基由所述数目的碳原子和选自O、N和S的1至3个杂原子组成，其中氮原子和硫原子可任选地被氧化且氮杂原子可任选地被季铵化。杂原子O、N和S可置于杂烷基内部的任意位置。最多两个杂原子可以是连续的，例如-CH2-NH-0-CH3。本文单独或组合使用的术语"杂芳基"是指其中至少1个原子选自O、S和N的三元至七元，优选地五元至七元的不饱和杂环。杂芳基的实例为含有1至4个氮原子的不饱和三元至七元杂单环基团，例如吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、口比唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基[例如4H-1，2,4-三唑基、lH-l,2,3-三唑基，2H-l，2，3-三唑基等]、四唑基[例如1H-四唑基，2H-四唑基等]等；含有1至5个氮原子的不饱和的縮合杂环基团，例如吲哚基、异吲哚基、中氮茚基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并三唑基、四唑并哒嗪基[如四唑并[l，5-b]哒嗪基等]等；含有氧原子的不饱和三元至六元杂单环基团，例如吡喃基、呋喃基等；含有硫原子的不饱和三元至六元杂单环基团，例如噻吩基等；含有1至2个氧原子和1至3个氮原子的不饱和三元至六元杂单环基团，例如噁唑基、异噁唑基、噁二唑基[例如1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基等]等；含有1至2个氧原子和1至3个氮原子的不饱和的缩合杂环基团[例如苯并噁唑基、苯并噁二唑基等];含有1至2个硫原子和1至3个氮原子的不饱和三元至六元杂单环基团，例如噻唑基、噻二唑基[例如1,2,4-噻二唑基，1，3,4-噻二唑基，1,2，5-噻二唑基等]以及异噻唑基；含有1至2个硫原子和1至3个氮原子的不饱和的縮合杂环基团[例如苯并噻唑基，苯并噻二唑基等]等。该术语也包括杂环基团与芳基稠合的基团。这样的稠合双环基团的实例包括苯并呋喃基、苯并噻吩基等。本文单独或组合使用的术语"杂芳烯基"或者"杂芳基烯基"是指通过烯基连接到母体分子基团的杂芳基。本文单独或组合使用的术语"杂芳烷氧基"或者"杂芳基烷氧基"是指通过烷氧基连接到母体分子基团的杂芳基。本文单独或组合使用的术语"杂芳垸基"或者"杂芳基烷基"是指通过垸基连接到母体分子基团的杂芳基。本文单独或组合使用的术语"杂芳亚烷基"或者"杂芳基亚垸基"是指通过亚垸基连接到母体分子基团的杂芳基。本文单独或组合使用的术语"杂芳氧基"是指通过氧原子连接到母体分子基团的杂芳基。本文单独或组合使用的术语"杂芳基磺酰基"是指通过磺酰基连接到母体分子基团的杂芳基。本文单独或组合使用的术语"杂环烷基"以及可互换的"杂环"，各自都是指饱和、部分饱和或者完全不饱和的单环、双环或者三环的杂环基团，其含有至少一个，优选1至4，更优选1至2个杂原子作为环成员，其中每个所述杂原子可独立地选自氮、氧和硫，而且其中在每个环中优选有3至8个环成员，更优选在每个环中有3至7个环成员，且最优选地在每个环中有5至6个环成员。"杂环烷基"和"杂环"意在包括砜、亚砜、叔氮环成员的N-氧化物，以及碳环稠合和苯并稠合的环系统；此外，两个术语还都包括杂环被稠合到本文所定义的芳基、或者其他杂环基团的系统。本发明的杂环基例示为氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、二氢异吲哚基、二氢异喹啉基、二氢噌啉基、二氢苯并二噁英基(dihydrobenzodioxinyl)、二氢[l，3]噁唑并[4，5-b]吡啶基、苯并噻唑基、二氢吲哚基、二氢吡啶基、1,3-二噁烷基、1，4-二噁烷基、1,3-间二氧杂环戊烯基、异二氢吲哚基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基、四氢吡啶基、哌啶基、硫代吗啉基等。所述的杂环可选择地被取代，明确禁止的除外。本文单独或组合使用的术语"杂环烯基"是指通过烯基连接到母体分子基团的杂环。本文单独或组合使用的术语"杂环垸氧基"是指通过氧原子连接到母体分子基团的杂环。本文单独或组合使用的术语"杂环烷基"是指如上文定义的垸基，其中至少一个氢原子被如上文定义的杂环基团替代，例如吡咯烷基甲基、四氢噻吩基甲基、吡啶基甲基等。本文单独或组合使用的术语"杂环亚烷基"是指通过亚垸基连接到母体分子基团的杂环。本文单独或组合使用的术语"肼基"是指两个氨基通过单键相连，艮P:-N画N-o本文单独或组合使用的术语"羟基"是指-OH。本文单独或组合使用的术语"羟烷基"是指直链或支链的、具有1至约10个碳原子的垸基，其中任意一个碳原子可被一个或多个羟基取代。这样的基团的实例包括羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丁基和羟己基。本文单独或组合使用的术语"羟垸基"是指通过烷基连接到母体分子基团的羟基。本文单独或组合使用的术语"亚氨基"是指二N-。本文单独或组合使用的术语"亚氨基羟基"是指:N(OH)和-N-O-。术语"异氰酸基"是指-NCO基团。术语"异硫氰酸基"是指-NCS基团。短语"直链原子链"是指原子的最长直链，所述原子独立地选自碳、氮、氧和硫。本文单独或组合使用的术语"低级"是指含有从1至6(包括6)个碳原子。本文单独或组合使用的术语"巯基烷基"是指R'SR-基团，其中R和R，为如本文所定义。本文单独或组合使用的术语"巯基巯基"是指RSR'S.基团，其中R为如本文所定义。本文单独或组合使用的术语"巯基"是指RS-基团，其中R为如本文所定义。术语"不存在(rmll)"是指孤电子对。本文单独或组合使用的术语"硝基"是指-N02。本文单独或组合使用的术语"氧基"或"氧杂"是指-O-。本文单独或组合使用的术语"氧代"是指=0。术语"全卤代烷氧基"是指全部氢原子都被卤素原子替代的垸氧基。本文单独或组合使用的术语"全卤代垸基"是指全部氢原子都被卣素原子替代的烷基。本文单独或组合使用的术语"氧代"是指双键氧。本文单独或组合使用的术语"磺酸根"、"磺酸"和"磺酸的"是指-S03H基团及磺酸用于成盐时，它的阴离子。本文单独或组合使用的术语"硫烷基"是指-s和-s-。本文单独或组合使用的术语"亚磺酰基"是指-s(o)-。本文单独或组合使用的术语"磺酰基"是指-SCV。术语"N-氨磺酰"是指RS^O)2NH-基团，其中R如本文所定义。术语"S-氨磺酰"是指-S(二0)2NR2基团，其中R如本文所定义。本文单独或组合使用的术语"硫杂"和"硫基(thio)"是指-S-基团或者其中氧被硫替代的醚。硫基的氧化衍生物，即亚磺酰基和磺酰基，包括在对硫杂和硫代的定义中。本文单独或组合使用的术语"硫醚"是指在碳原子处连接的桥接两个基团的硫基。本文单独或组合使用的术语"硫醇"是指-SH基团。本文所用的术语"硫代羰基"，当单独使用时包括硫代甲酰基-C(S)H，当组合使用时是-C(S)-基团。术语"N-硫代氨甲酰基"是指ROC(S)NH-基团，其中R如本文所定义。术语"O-硫代氨甲酰基"是指-OC(S)NR基团，其中R如本文所定义。术语"氰硫基"是指-CNS基团。术语"三卤代甲磺酰胺基"是指X3CS(0)2NR-基团，其中X是卤素，R如本文所定义。术语"三卤代甲磺酰基"是指X3CS(0)2-，其中X是卤素。术语"三卤代甲氧基"是指X3CO-基团，其中X是卤素。本文单独或组合使用的术语"三取代的甲硅烷基"是指在其三个自由价被本文在取代氨基的定义下所列的基团取代的硅酮基。实例包括三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅垸基、三苯基甲硅烷基等。不对称中心存在于本发明的盐中。根据在手性碳原子周围的取代基构型，这些中心被指定为符号"R"或"S"。要理解，本发明包括所有的立体化学异构形式，包含非对映异构形式、对映异构形式和差向异构形式或者它们的混合物。化合物的各个立体异构体可从可商购的含有手性中心的原料合成制备，或者通过制备对映异构产物的混合物，然后分离例如转化成非对映异构体的混合物，接着分离或重结晶、通过色谱技术，在手性色谱柱上直接分离对映异构体，或者现有技术中己知的任何其他合适方法进行分离。具有特定立体化学的起始化合物是可商购的，或者可以通过现有技术中已知的技术制得并拆分。此外，本发明的盐可以作为几何异构体存在。本发明包括所有的顺式(cis)、反式(trans)、顺(syn)、反(anti)、反型(entgegeng)(E)以及同型(zusammen)(Z)异构体，以及它们的适当的混合物。此外，这些盐也可作为互变异构体存在；本发明提供了所有的互变异构体。此外，本发明的盐可按非溶剂化的形式以及与药学可接受的溶剂例如水、乙醇等的溶剂化形式存在。对于本发明的目的而言，一般认为溶剂化形式与非溶剂化形式等价。术语"任选取代的"表示前述基团可被取代或未被取代。当被取代时，"任选取代的"基团的取代基可单独或组合地包括但不限于一个或多个独立地选自下列基团或其指定子集的取代基低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级烷酰基、低级杂烷基、低级杂环烷基、低级卤代烷基、低级卤代烯基、低级卤代炔基、低级全卤代垸基、低级全卤代垸氧基、低级环垸基、苯基、芳基、芳氧基、低级垸氧基、低级卤代烷氧基、氧代、低级酰氧基、羰基、羧基、低级烷基羰基、低级羧酸酯、低级甲酰氨基、氰基、氢、卤素、羟基、氨基、低级烷基氨基、芳基氨基、酰氨基、硝基、硫醇、低级垸硫基、芳硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、磺酸酯、磺酸、三取代的甲硅烷基、N3、NHCH3、N(CH3)2、SH、SCH3、C(0)CH3、C02CH3、C02H、C(0)NH2、吡啶基、噻吩基(thiophene)、呋喃基、低级氨基甲酸酯和低级脲。两个取代基可连接在一起以形成含有0至3个杂原子的稠合的五元、六元或七元碳环或者杂环，例如形成亚甲基二氧基或者亚乙基二氧基。任选取代的基团可以是未取代的(例如-CH2CH3)、全部取代的(例如-CF2CF3)、单取代的(例如-CH2CH2F)或者在介于全部取代与单取代之间的任意水平取代的(例如-CH2CF3)。当所述取代基未限定为被取代时，则包括取代和未取代形式。当取代基限定为"取代的"时，则具体是指被取代的形式。除非另有说明，术语R或术语R'本身出现且未指定数字时，是指选自烷基、环烷基、杂烷基、芳基、杂芳基和杂环垸基的任选取代的基团。应当将这样的R和R'理解为如本文定义的被任选取代。无论R基团是否指定数字，每个R基团都包括R、R'禾BRn，其中『(1,2,3，...，n)，在选择基团时，每个取代基和每个术语都应当理解为独立于所有其他的。如果任何变量、取代基或者术语(例如芳基、杂环、R等)在化学式或通式结构中出现一次以上，则其定义在每次出现中都是独立于所有其他出现的定义。术语"键"是指两个原子间的共价连接，或当键连接的原子被认为是较大亚结构的一部分时是指两个基团间的共价连接。除非另有说明，键可以是单键、双键或者三键。本文的术语"多晶型物"和"多晶型形式"以及相关术语是指相同分子的晶形，作为晶格中分子的排列或构象的结果，不同的多晶型物可能具有不同的物理性能比如例如熔融温度、熔化热、溶解度、溶出速率和/或振动光谱。多晶型物所表现出的物理性质差别影响药物参数，例如储存稳定性、压缩性和密度(在制剂和产品制备中是重要的)，以及溶出速率(生物利用度中的重要因子)。稳定性的差别可能来自化学反应性的变化(例如不同的氧化，使得由一种多晶型物组成的剂型比另一种多晶型物组成的剂型褪色更快)或机械变化(例如在存储中作为动力学有利的多晶型物的片剂转化成热力学上更稳定的多晶型物)或者两者(例如一种多晶型物的片剂更易于在高湿度下崩解)。作为溶解度/溶出度差别的结果，在极端的情况中，某些多晶型的转化可以导致效能的缺乏，或者另一个极端是导致毒性。另外，晶体的物理性质在加工中可能是重要的，例如一种多晶型物或许更可能形成溶剂合物，或者可能难以过滤或者洗去杂质(即在多晶型物间，颗粒形状和粒度分布可能不同)。可以通过本领域中已知的许多方法得到分子的多晶型物。这样的方法包括但不限于熔化重结晶(mdtrecrystallization)、熔化冷却、溶剂重结晶、去溶剂化、快速蒸发、快速冷却、缓慢冷却、蒸汽扩散和升华。表征多晶型物的技术包括但不限于差示扫描量热法(DSC)、X射线粉末衍射法(XRPD)、单晶X射线衍射法、振动光谱例如IR和拉曼光谱、固相NMR、热台光学显微镜检査(hotstageopticalmicroscopy)、扫描电子显微镜检查(SEM)、电子晶体学和定量分析、粒度分析(PSA)、表面积分析、溶解度硏究和溶出度研究。本文使用的术语"溶剂合物"是指含有溶剂的物质晶体形式。术语"水合物"是指溶剂是水的溶剂合物。本文使用的术语"去溶剂化的溶剂合物"是指物质的晶形，其可仅通过从溶剂合物除去溶剂制得。本文使用的术语"无定形形式"是指物质的非晶体形式。术语"溶解度"通常意在与术语"水溶解度"同义，指化合物溶解在水或含水溶剂或缓冲液(如同可以在生理条件下找到的)中的能力及能力的程度。水溶解度本质上是有用的定量检测，但其另外的作用作为口服生物利用度的相关性和预测具有某些本领域技术人员清楚的限制。实际上，可溶的化合物通常是期望的，且越可溶越好。值得注意的例外是例如意在作为储库注射液给药的某些化合物如果随时间稳定的话，可能实际上得利于低溶解度，因为这可以帮助从注射部位缓慢释放至血浆中。溶解度通常以mg/mL报告，也可以使用其他测量单位，如g/g。通常认为可接受的溶解度可以在lmg/mL至数百或数千mg/mL的范围内。术语"前药"是指在体内更有活性的化合物。本发明的化合物也可作为前药存在。本文所述化合物的前药是所述化合物的结构修饰的形式，其在生理条件下易于经历化学变化以提供所述化合物。此外，前药可通过化学或生物化学的方法在先体外后体内(exvivo)的环境中转化为所述化合物。例如当被置于具有合适的酶或化学试剂的透皮贴剂储库中时，前药可缓慢转化为所述化合物。前药常常是有用的，因为在有些情况下它们比所述化合物或母体药物更易于给药。例如通过口服给药它们是可以生物利用的，而母体药物却不是。前药也可比其母体药物提高在药物组合物中的溶解度。现有技术中已知多种前药衍生物，例如依赖水解断裂或者氧化活化的那些前药。前药的实例可以是但不限于作为酯("前药")给药，但随后被水解代谢为羧酸(活性实体)的化合物。另外的实例包括化合物的肽基衍生物。术语"治疗上可接受的前药"是指那些适合用于接触患者的组织而没有不当的毒性、剌激和过敏反应，并与合理的利益/风险比相称，而且对于预期用途有效的前药或两性离子。术语"联合治疗"是指给药两种或更多种治疗剂以治疗本公开所描述的病症或疾病。这样的给药包括以基本上同时的方式共同给药这些治疗剂，例如以具有固定比率的活性成分的单个胶囊，或者以对于每种活性成分的多个单独的胶囊。此外，这种给药也包括以顺序的方式使用每种类型的治疗剂。在任何情况下，治疗方案在治疗本文所述的病症或疾病方面会提供药物组合的有益效果。短语"治疗有效的"意在限定联合治疗中活性成分的组合量。这种组合量会实现减少或消除高脂血病症的目标。如本文使用的，对患者进行"治疗"的提及包括了预防。术语"患者"是指所有哺乳动物，包括人类。患者的实例包括人类、牛、狗、猫、山羊、绵羊、猪和家兔。优选地，所述患者是人类。通常，根据下面的路线可以制得与适当的平衡离子结合来生成本发明的盐的某些化合物。本文使用的所有IUPAC名称都是使用CambridgeSoft'sChemDraw10.0产生的。制备化合物的通用合成方法路线I<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>路线m<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>路线IV<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>路线vn<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>路线xnv.《R'12路线XIII260<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>在上述路线I至XIV中R基团只是为了便利，意在表示通用合成路线上下文中在不同位置上的变异性，而不是为了对应式I至V中所定义的那些。类似地，在上述路线中，被RH和RU取代的苄基所表示的基团，应当理解为任何本领域技术人员认为在这样的位置是适当的环状或非环状的、含有杂原子或不含杂原子的通用基团。这符合在上述路线中仅为便利的缘故。对于本发明提供的结构式的全面描述以及在各种位置上允许的基团，参见上文的发明概述和发明详述。通过下列实施例对本发明进一步说明。步骤1制备化合物la:2-氯羰基-吡咯烷-l-羧酸苄酯在氮气中，将草酰氯(707g，5.60mol)滴加(1小时)至W-苄氧羰酰-D,L-脯氨酸(l.OOkg，4.01mol)、二甲基甲酰胺(0.10mL)和二氯甲烷(4.00L)的3'C溶液中。将该混合物暖至室温并搅拌14小时。将该反应混合物浓縮得到1.07kg(100%)为琥珀色油的2-氯羰基-吡咯烷-l-羧酸苄酯。步骤2制备化合物lb:2-(2-叔丁氧羰基-3-氧代-丁酰)-吡咯垸-l-羧酸苄酯将甲基氯化镁(163mL在THF中的3.00M的溶液，489mmol)滴加到乙酰乙酸叔丁酯(79.0g，500mmo1)禾口THF(500ml)的4。C溶液中，同时保持4i:l(rC的内温。将该反应混合物升温到15°C，并经过l小时滴加2-氯羰基-卩比咯垸-l-羧酸苄酯(66.0g，250mmo1)。将该混合物暖至室温，并搅拌12小时。加入NH4C1(300ml的饱和水溶液)，并分离各相。在真空下浓縮有机层以得到97.4g(100%)为黄色油的2-(2-叔丁氧羰基-3-氧代-丁酰)-吡咯烷-l-羧酸苄酯。步骤3制备化合物lc:2-(3-氧代-丁酰)-吡咯垸-l-羧酸节酯将2-(2-叔丁氧羰基-3-氧代-丁酰)-吡咯烷-l-羧酸苄酯(97.4g，250mmol)溶解在甲苯(400ml)中，并用1NHC1(2x500mL)洗涤。将对甲苯磺酸一水合物(10.0g，50.Ommo1)加入到有机层，并在氮气中将该溶液加热到8(TC保持4小时。将该混合物冷却到室温并加入水(3xlL)。分离各相，并将有机层浓縮以提供68.7g(95%)为琥珀色油的2-(3-氧代-丁酰)-吡咯垸-l-羧酸苄酯。[M+H]+290.03。步骤4制备化合物ld:2-(2-氨基-6-甲基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-l-羧酸节酯在室温下于氮气中，将钠(5.50g，250mmo1)分批加至无水乙醇(300mL)的搅拌溶液中。加入盐酸胍(22.8g,250mmo1)的乙醇悬浮液(200mL)，并将得到的混合物搅拌20分钟。通过真空过滤去除沉淀，并将2-(3-氧代-丁酰)-吡咯烷-l-羧酸苄酯(68.7g，237mmo1)加入到过滤物中。将该溶液转移到配有迪安-斯达克分离器(Dean-Starktrap)的烧瓶中，并将该反应混合物加热到80°C。在氮气中将该溶液在8(TC下加热12小时，同时去除200mL蒸馏物。将该混合物冷却到室温，并逐步冷却到-5。C。通过过滤收集得到的固体，并进行空气干燥以提供33.7g(46%)为乳色晶体的2-(2-氨基-6-甲基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-l-羧酸苄酯。[M+H]+312.88。步骤5制备化合物le:2-(2-咪唑-l-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-吡咯垸-l-羧酸苄酯室温下，将H3P04(470^L)加入到2-(2-氨基-6-甲基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-l-羧酸苄酯(2.65g，8.48mmo1)、二噁垸(31.2mL)和水(4.24mL)的澄清溶液中以得到黄色的悬浮液。将乙二醛(40wt%，在水中，1.23g，8.48mmo1)、多聚甲醛(254mg，8.48mmo1)和水(8.48mL)加入到该悬浮液中，并加热到80。C。8(TC下将饱和的NH4C1(453mg，2.40mL水中，8.48mol)滴加到该溶液中，接着加热到10(TC持续2小时。将该混合物冷却到室温，并使用4MNaOH调整到pH12，接着使用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，并在真空下进行浓縮。通过柱色谱法(5:1乙酸乙酉旨/已垸)对产物进行纯化以得到1.98g(64%)为白色固体的2-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-l-羧酸苄酯。[M+H]+363.78。步骤6制备化合物lf:2-咪唑-l-基-4-甲基-卩比咯烷-2-基-嘧啶室温下将10%Pd/C(12mg)加入到2-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-l-羧酸苄酯(112mg，0.308mmol)和乙醇(3mL)的溶液中。使用氮气对该溶液进行冲洗，接着在氢气氛中搅拌4小时。将该反应混合物经过硅藻土过滤并真空浓縮。通过柱色谱法(DCM~20%MeOH/DCM)对产物进行纯化以得到63mg(89%)的2-咪唑-1-基-4-甲基-6-吡咯烷-2-基-嘧啶。[M+H]+230.16;!H-NMR(400MHz，CD3OD)S8.74(s,lH)，8.05(s，lH),7.31(s,lH)，7.14(s,lH),4.95(s，2H),4.25(t,lH)，3.25(m，lH),3.05(m，lH),2.59(s,3H),2.35(m,lH)，1.90(m，2H);13C-NMR(100MHz,CD30D)S173.4,170,4，153.9,136.0，128.9，116.8,116.0,62.1,46.5,32.7,25.3，22.7。步骤7制备化合物lg:2-(苯并[l，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-氨萄-乙醇在氮气中于-78"下，将2-(甲氨基)乙醇(22.0g，290mmo1)加入到3,4-亚甲基二氧基苄基氯(25.0g,147mmo1)在DCM(45mL)中的搅拌溶液中。在-78'C下将该溶液搅拌15分钟，接着暖至室温，并搅拌16小时。加入1.2MNaOH(100mL)，并分离各相。使用水(2xl50mL)对有机层进行洗涤，并真空浓縮以提供25.3g(83%)为澄清油的2-(苯并[l，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-氨基)-乙醇。步骤8制备化合物lh:苯并[1，31间二氧杂环戊烯-5-基甲基-(2-氯-乙基)-甲基-胺盐酸盐在氮气中，经30分钟，将亚硫酰氯(60mL)滴加到2-(苯并[l,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-氨基)-乙醇(22.2g，110mmol)的DCM(250mL)0°C溶液中。将溶液暖至室温，并搅拌16小时。在真空下将该悬浮液浓縮，并加入盐水(150mL)和乙酸乙酯(200mL)。通过真空过滤收集沉淀，并用乙酸乙酯(IOOmL)进行洗涤。在真空下将固体干燥过夜以得到26.5g(9P/0)为白色粉末的苯并[l,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-(2-氯-乙基)-甲基-胺盐酸±卜im。步骤9制备化合物1:苯并[1，3间二氧杂环戊烯-5-基甲基-{2-[2-(2-咪挫-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-吡咯垸-1-基-乙基}-胺在氮气中，室温下，将2-咪唑-l-基-4-甲基-6-吡咯烷-2-基-嘧啶(2.1g，9.2mmo1)的DMF(15mL)溶液加入到苯并[l,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-(2-氯-乙基)-甲基-胺盐酸盐(2.2g，8.1mmo1)、DMF(10mL)和二异丙基乙基胺(2.5mL)的搅拌混合物中。加入碘化钾(340mg，2.0mmo1)，并将混合物加热到8(TC持续3小时。将该溶液冷却到室温，并加入1N磷酸氢二钾溶液(200mL)。使用乙酸乙酯对该溶液进行萃取，并分离各相。将有机层浓縮，并通过柱色谱法对产物进行纯化(DCM至4:1DCM/MeOH)以得到2.(^(52%)为红色油的苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-{2-[2-(2-咪唑_1_基_6-甲基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-1-基]-乙基}-胺。[M+H]+421.30;!H-NMR(400MHz，CDCl3)S8.60(s,lH)，7.89(s，lH),7.30(s,lH)，7.10(s,lH),6.78(s,lH),6.67(m,2H)，5.88(s，2H),3.52(t，lH)，3.6(m,3H)，2.77(m,lH),2.2-2.6(m,8H),235(s，3H),1.62-1.95(m,3H);13C-NMR(100MHz，CDCl3)S175.7,169.6,154.0,147.6,146.5,136.2，132.8，130.1，121.9,116.6，115,0，109,2,107.8，100.8，69.8,62.3,56.0，54.3,53.1,42.5,33.2，24.2，23.4。实施例265制备化合物1对映异构体1:苯并[l，3间二氧杂环戊烯-5-基甲基-{2-[2-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-1-基-乙基}-胺是根据在实施例1的制备中描述的方法制备的。通过手性HPLC(chiralpakADRH，4.6x150mm，10mMNH4OAc/EtOH4:6(v/v)，流速0.5mL/分钟)分离获得实施例1的单个对映异构体。分析数据与实施例1相同。实施例3制备化合物1对映异构体2:苯并[l，3间二氧杂环戊烯-5-基甲基-{2-[2-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-1-基-乙基}-胺是根据在实施例1的制备中描述的方法制备的。通过手性HPLC(chiralpakADRH，4.6xl50mm,10mMNH4OAC/EtOH4:6(v/v)，流速0.5mL/分钟)分离获得实施例1的单个对映异构体。分析数据与实施例1相同。实施例4化合物2的制备〈+Br^v^NH2.HBr_^〈0^J^^^^Br制备化合物2a:苯并[l，3间二氧杂环戊烯-5-基甲基-(3-溴-丙基)-胺。氮气中，在22。C下，将三乙胺(1.30L,9.30mol)加入到3-溴丙垸-1-胺氢溴酸化物(2.00kg，9.10mol)在CH2Cl2(16.0L)中的悬浮液中。将溶液搅拌15分钟，接着加入胡椒醛(1.30kg,8.70md)。将该混合物加热到40。C保持2.5小时，并冷却到室温。将水(9.00L)加入到悬浮液中，并搅拌混合物20分钟。分离各层，并在真空中将有机层浓縮至黄色油。将异丙醇(16.0L)和乙酸(1.50L)加入到该油中。在氮气中，将该溶液冷却到15°C，并分50g次经1小时加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.20kg，10.4mol)。在室温下将该混合物搅拌14小时，接着冷却到15"C。加入水(6L)，同时保持内温低于26'C。使用饱和K2C03水溶液将pH调节到7至8，接着加入盐水(IO.OL)。通过真空过滤收集沉淀，并使用水进行洗涤(IO.OL)。将固体在真空下干燥过夜以得到1.24kg(53%)为白色固体的苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-(3-溴丙基)-胺。[M+H]+271.90,273.94;'H-NMR(400MHz,DMSO)S7.25(s,lH),7.04(d,lH),6.96(d,lH)，6.05(s,2H),4.04(s，2H),3.61(t,2H)，2.94(t,2H)，2.24(t，2H);13C-NMR(100MHz，DMSO)S148.1,147.7:126.1，124.6,110.8,108.7,101.8,50.1，45.2，31.9,29.1。步骤2制备化合物2b:苯并[l，3间二氧杂环戊烯-5-基甲基-(3-溴丙基)-氨基甲酸叔丁酯。在氮气中，20。C24。C下，经过45分钟，将三乙胺(1.24L，8.90mol)加入到苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-(3-溴丙基)-胺(2.20kg，8.10mol)和二碳酸二叔丁酯(1.94kg，8.90mol)在MeOH(20.0L)中的混合物中。在室温下，将该溶液搅拌l小时。在真空中(7015托)，32t下对混合物进行浓缩，接着加入乙酸乙酯(5.00L)和水(3.00L)。将各层进行分离，并使用乙酸乙酯(l.OOL)反萃取含水层。在真空中(70至5托)，32。C下将组合的有机层进行浓縮以提供2.93kg(97%)为琥珀色油的苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-(3-溴丙萄-氨基甲酸叔丁酯。步骤3制备化合物2c:苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-(3-甲氨基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯。经过3小时，将甲胺(33wt0/0，在乙醇中，30.0L，240mol)加入到苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-(3-溴丙基)-氨基甲酸叔丁酯(2.93kg，7.90mol)在乙醇(4.00L)中的溶液中，同时保持内温为14。C17。C。将反应混合物暖至室温，并搅拌14小时。在真空(70至15托)中，32'C下，浓缩该溶液，接着在乙酸乙酯(5.00L)和水(3.00L)之间进行分配。分离各相，并使用乙酸乙酯(2.00L)反萃取含水层。在真空中(70至5托)，32'C下将组合的有机层进行浓縮以提供2.59kg(100。/。)为清澈油的苯并[l,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-(3-甲氨基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯。[M+H]+323.70。步骤4制备化合物2d:苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-{3-[(3-氯-[1,2,4]噻二唑_5—基)_甲基_氨基]_丙基}_氨基甲酸叔丁酯。在氮气中，将苯并[U]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-(3-甲胺基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(2.59kg,7.90mol)在CH2C12(20.0L)中的溶液冷却至7.5°C。加入三乙胺(2.20L,15.8mo1)，并将溶液冷却到0.5°C。经过2小时，加入3，5-二氯-l，2，4-噻二唑(1.22kg，7.90mo1)，同时保持内温为0至2°C。将反应混合物热至室温，并搅拌15小时。加入水(9.00L)，并分离有机层。在真空中(220至10托)于32"C下，浓縮溶液，得到3.26kg(94y。)为琥珀色油的苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-{3-[(3-氯-[1，2,4]噻二唑-5-基)-甲基-氨基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯。[M+H]+441.37;'H-NMR(400MHz，CD3OD)56.77(m,3H),5.96(s，2H),4.35(s,2H),3.4-3.0(m，6H)，1.84(brs，3H),1.50(s,9H)。步骤5制备化合物2e:苯并[1，3间二氧杂环戊烯-5-基甲基{3-[(3-咪唑-1-基-[1，2，4噻二唑-5-基)-甲基-氨基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯。在氮气中于22'C下，将咪唑钠(2.10kg,23.1mol)加入到苯并[l，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-{3-[(3-氯-[1，2,4]噻二唑-5-基)-甲基-氨基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(3.00kg，6.80mol)在DMSO(8.00L)中的溶液中。将该溶液加热到74'C持续13小时，接着冷却到室温，并搅拌7小时。经8小时，加入柠檬酸(10L，5%的水溶液)，并用乙酸乙酯(10.0L)萃取该溶液。分离各层，并浓縮有机层以提供3.18kg(99%)为绿色油的苯射l,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-{3-[(3-咪唑-1-基-[1，2,4]噻二唑-5-基)-甲基-氨基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯。[M+H]+473.06;'H-NMR(400MHz,CD3OD)S8.32(s,lH)，7.68(s,lH),7.12(s,lH)，6.62-6.80(m,3H)，5.96(s,2H)，4.38(s,2H),3.0-3.6(m,6H),1.88(brs,3H),1.52(s，9H)。步骤6制备化合物2:7V，-苯并l，3间二氧杂环戊烯-5-基甲基-7V-(3-咪唑-l-基-[1，2，41噻二唑-5-基)-^-甲基-丙烷-1，3-二胺。将苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-{3-[(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-甲基-氨基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(10.6g，22.4mmol)在TFA/DCM混合物(70mL，l:l混合物)中的溶液室温搅拌30分钟。在真空下浓縮该溶液，并加入K2C03(50mL的饱和水溶液)。用乙酸乙酯(2x200mL)对该混合物进行萃取，并在真空下对合并的有机层进行浓縮以提供8.30g(99%)为无色油的,-苯并[l,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-AH3-咪唑-l-基画[l,2，4]噻二唑-5-基)-W-甲基-丙烷-l,3-二胺。[M+H]+373.26;!H-NMR(400MHz，CD3OD)S8.28(s,lH),7.63(s,lH),7.07(s,lH),6.79(s，lH)，6.72(s，2H),5.92(s，2H)，3.67(s,3H)，3.60(brs,lH),3.10(brs,2H),2.66(t，2H)，2.0(brs，2H),1.87(q,2H)。实施例5化合物2的盐酸盐的制备制备化合物3:iV，-苯并[l，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-AK3-咪唑-l-基-[1，2，41噻二唑-5-基)-^-甲基-丙烷-1，3-二胺盐酸盐。将l(11.4g，30.6mmo1)在乙醇(60mL)中的悬浮液加热到55。C持续15分钟以得到澄清溶液。浓HC1(2.63mL,31.5mmo1)的加入立即引起沉淀。在55'C下，再将该悬浮液搅拌15分钟，接着加入正己垸(110mL)，并将混合物冷却到室温。通过真空过滤收集沉淀，并用正己烷(30mL)洗涤，得到11.19g(90。/o)为白色固体的2。[M+H]+373.13;'H-固R(400MHz,DMSO)59.59(s,2H)，8.14(s，1H),7.67(s,1H),7.20(s，1H),6.98(d，1H),6.87(d，1H)，6.01(s,2H),4.00(t，2H)，3.82-3.68(brs,2H),3.20-3,00(brs,3H)，2.86(m，2H)，2.09(quint，2H);所发现的元素(计算值)C49.70(49.93),H5.17(5.18)，N20,36(20.55)，S7.78(7.84),Cl8.89(8.67)。实施例6化合物2的乙酸盐的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>步骤l制备化合物4a:苯并[l，3间二氧杂环戊烯-5-基甲基-(3-溴丙萄-胺。将异丙醇(24.0L)加入到氮气冲洗的反应器中，该反应器被装入胡椒醛(3.018kg，20.12mol)和3-溴丙烷-l-胺氢溴酸盐(4.3995kg，20.10mol)。将得到的悬浮液进行搅拌，直至观察到完全溶解(30分钟)，接着通过进料管加入三乙胺(2.0357kg，20.12mol)。使用异丙醇(0.800L)洗涤进料管，并加入到反应混合物中。在2(TC下，将混合物搅拌43分钟，过滤得到的悬浮液。使用异丙醇(2x7.500L)将导管和滤饼进行洗涤，并与母液进行合并。将该溶液转移到反应器，冷却到5。C，接着加入乙酸(3.622kg,60.34mol)。通过米勒筒，经过51分钟，分10次加入NaHB(0Ac)3(5.3670kg，25.32mol)，同时维持5.2。C9.6t:的内温。将该混合物升温到22.0°C，搅拌35分钟，接着冷却到14.6'C。缓慢地将水(75.0L)加入到该混合物中，同时维持14.6。C21.rC的内温。在内温为21.rC时，使用K2C03(18.0L，19.4%的水溶液)将溶液的pH调节到7至8。加氯化钠(37.0L，23.1%的水溶液)的入引起大量沉淀。将该混合物搅拌30分钟，接着将沉淀过滤。使用水(2x30.0L)将导管和滤饼进行洗涤。在氮气中，将滤饼进行干燥，并转移到涂焦油的烧瓶中。使用旋转蒸发仪，在40。C的水浴温度和8mbar的压力下，将固体干燥44.25小时以提供3.778kg(69n/。)为类白色固体的苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-(3-溴丙基)-胺。[M+H]+271.90，273.94;'H-NMR(400MHz,DMSO)S7.25(s，1H),7.04(d,1H),6.96(d，1H)，6,05(s,2H)，4.04(s,2H),3.61(t,2H),2.94(t,2H)，2.24(t，2H);13C-NMR(100MHz，DMSO)S148.1,147.7,126.1,124.6,110.8,108.7,101.8，50.1,45,2,31.9，29.1。步骤2制备化合物4e:苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-{3-(3-咪唑-1-基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-甲基-氨基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯。将la(4.05kg，14.9mol)和Boc20(3.26kg,14.9mol)加入到氮气冲洗的160L反应器中，接着通过进料管加入甲醇(45.0L)。经过21分钟，将三乙胺(1.51kg，14.9mol)和甲醇(ll.OL)的溶液加入到反应混合物中，将得到的溶液的内温保持在2(TC2rC下45分钟。将该反应混合物转移至进料管，并使用甲醇(11.0L)对反应器进行洗涤，与反应混合物进行河北。将配有6N硫酸填充的洗涤器的反应器供给乙醇中甲胺的溶液(8N,55.5L，444mol)，并缓慢地从进料管经2.1小时加入反应混合物，同时保持内温为20'C2rC。将溶液的内温保持在2(TC达到37.5小时，接着通过真空蒸馏除去溶剂，其使用连接到洗涤器的外部真空泵，压力为27145mbar，夹套温度为49。C，以得到油。将DCM(16.0L)和Na2C03的水溶液(9.5。/。，32.4L)加入到油中，并在19'C2rC下搅拌13分钟。使用DCM(16.0L)对分离的含水层进行反萃取，并使用水(16.0L)对组合的有机层进行洗涤。通过恒沸蒸馏将所分离的有机物进行浓縮，其内温为22°C~23°C，压力为503mbar501mbar，以产生淡棕色的溶液。将溶液和TEA(4.74kg,46.8mol)供给到氮气冲洗的160L反应器中。将3，5-二氯-1，2,4-噻二唑(2.49kg，16.1mol)在DCM(20.0L)中的溶液通过进料管经过48分钟，加入到反应混合物中，同时维持内温为18°C22°C。将反应混合物保持在18°020°。下16.4小时，接着加入水(40L)，将得到的混合物在2(TC的内温下搅拌7分钟。向所分离的有机层加入NaCl的水溶液(半饱和，20L)。在2(TC的内温下，将得到的混合物搅拌6分钟，接着将有机层转入反应导管中，并在19"C28"C的内温，500mbar300mbar的压力下，通过蒸馏去除55L溶剂。加入DMSO(35L)，并去除真空，得到溶液。加入咪唑钠(4.22kg，46.9mo1)，将得到的混合物经过2.13小时加热到8(TC的内温。接着将反应冷却到2(TC，接着在2(rC23"C的内温下经过l小时加入水(35L)。加入iprOAc(35L)，并将混合物搅拌6分钟。使用iprOAc(17L)对所分离的水层进行萃取，并依次使用盐水(34L)、拧檬酸(34L，5。/。的水溶液)和盐水(18L)对合并的有机层进行洗涤。通过在19。C27。C的内温和195mbar64mbar的压力下进行蒸馏，而对有机层进行浓縮。在2(TC40。C的内温和53mbar8mbar的压力下，对油进行干燥71.5小时，接着手动除去石蜡油(0.341kg)以得到6.55kg(93%)为淡棕色油的苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-{3-[(3-咪唑-1-基-[1,2，4]噻二唑-5-基)-甲基-氨基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯。[M+H]+473.06;^-NMR(400MHz,CD3OD)58.32(s，1H)，7.68(s,1H),7.12(s，1H),6,62-6.80(m，3H)，5,96(s,2H),4.38(s:2H),3.0-3.6(m，6H),1.88(brs,3H)，1.52(s,9H)。步骤3制备化合物4:7V，-苯并[l，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-7V-(3-咪唑-l-基-[l，2，4噻二唑-5-基)-;V-甲基-丙烷-l，3-二胺乙酸盐将le(6.69kg,14.2mol)溶解在异丙醇(1.34L)和TBME(5.5L)中。将得到的溶液加入到氮气冲洗的160L反应器中，该反应器配备了洗涤器，其被充入水(40.0L)，并使用TBME(48.0L)对进料管进行清洗。将清洗溶剂加入到反应器中，并经过22分钟，将溶液加热到35°C。将HC1(8.07kg,221mol)的水溶液(2.0L)经过32分钟在34°〇~37°。的内温下加入到反应混合物中。将反应混合物保持在34i:37-Cl小时，接着冷却到19'C。去除有机层，并使用甲醇(8.0L)和TBME(72.0L)对含水层进行处理。经过20分钟，在20。C23。C的内温下加入K2C03的水溶液(250/0，53,5L)，并在20。C23。C下搅拌该混合物1小时。分离各层，并使用甲醇(2.8L)和TBME(24.0L)的混合物对含水层进行反萃取。将组合的有机层加入到到固体Na2CO"0.838kg，9.97mol)中，并搅拌12分钟。过滤得到的悬浮液，并使用TBME(6.0L)对滤饼进行洗涤。将过滤物转移到反应器，并通过在2(TC36'C的内温下和304mbar203mbar的压力下蒸馏而除去99.0L溶剂。加入异丙醇(27.0L)，并通过在32°C~40°C的内温下和94mbar44mbar的压力下进行蒸馏而除去27.5L溶剂。另外加入异丙醇(25.5L)，经过在线过滤器(inlinefilter)过滤溶液两次，并加热到55。C。通过在线过滤依次加入乙酸(0.871kg,14.5mol)和异丙醇(0.350L)，将得到的悬浮液在55'C的内温下搅拌30分钟，接着在51。C56。C的内温下，通过在线过滤加入庚垸(51.0L)。经过4.5小时，将反应混合物缓慢地冷却到2(TC，并将内温保持在2(TC下9.67小时。将得到的悬浮液过滤，并使用在线过滤的庚垸(2xl6.0L)洗涤反应器和滤饼，使用氮气正气对滤饼进行干燥3小时。在35。C45。C的温度下和53mbar-8mbar的压力下，将固体干燥20小时，得到4.38kg(72%)为白色到类白色的固体。[M+H]+373.40;'H陽NMR(400MHz,DMSO)58.28(s,1H),7.70(s,1H),7.06(s,1H),6.90(d，1H),6.80(d,1H)，6.76(d，1H),5.95(s，2H),3.65(s，2H),3.70-3.54(brs,1H)，3.20-3.04(brs，4H),2.56(t,2H),2.47(m，2H),1.89(s，3H)，1.81(quint,2H);所发现的元素(计算值)C52.80(52.76),H5.58(5.59):N19.40(19.43)，S7.37(7.41)。实施例7化合物2的己二酸盐的制备、JLJH丄o"^^s、、.1/2N制备化合物5:iV，-苯并[l，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-AK3-咪唑-l画基-l，:2，41噻二唑-5-萄-7V-甲基-丙烷-l，3二胺己二酸盐。将4(15.3g，41.08mmol)在乙醇(82mL)中的溶液加热到55°C，持续15分钟，以得到澄清溶液。加入己二酸(3.06g,20.95mmol)，立刻引起沉淀。将悬浮液在55。C下再搅拌15分钟，接着加入正庚烷(164mL)，并将混合物冷却到室温。通过真空过滤收集固体，并使用正庚烷(200mL)进行洗涤以得至U15.62g(85%)为白色固体的5。[M+H]+373.23;，H-NMR(400MHz，CD3OD)S8.36(t，1H),7.75(t，1H)，7.08(t，1H)，6.88(d，1H),6.83(dd,1H),6.75(d,1H)，5.94(s,2H)，3.93(s，2H),3.80-3.64(brs，2H),3.14(brs，3H)，2.90(m,2H)，2.22(m,2H),2.05(quint,2H)，1.62(m,2H);所发现的元素(计算值)C53.73(53.92),H5.61(5.66),N18.62(18.86)，S7.11(7.20)。实施例8小规模实验以产生化合物1的盐分别进行小规模实验，并通常包括制备含有等摩尔量的苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-{2-[2-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-吡咯垸-1-基]-乙基}-胺(化合物2，来自甲醇或其油性残留物中的125mg/ml贮液)和适当溶剂(甲醇、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚(MTBE)、甲苯及它们的混合物)中的酸的溶液，接着加入适当的第二溶剂或反溶剂以促进沉淀，和/或蒸发(慢速、快速或瞬间)，任选一起通过超声处理。在慢速或快速蒸发的模式中，使用被戳了一个小孔或大孔(分别)的铝箔纸盖住样品瓶，并在周围温度下进行缓慢蒸发；在快速蒸发的模式中，使用被戳了一个大孔的铝箔纸盖住样品瓶，并在周围温度下进行快速蒸发，接着旋转蒸发(rotovapped)。在不同时间后(沉淀和域蒸发后从立刻到三天)，回收固体，并使用本领域中已知的方法进行鉴定。使用W，-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-AK3-咪唑-l-基-[l,2,4]噻二唑-5-基)-iV-甲基-丙烷-l,3-二胺进行的筛选将期待产生相似的结果。盐酸盐在将化合物1和盐酸以等摩尔量在乙酸乙酯中混合后，固体发生沉淀，通过快速蒸发去除溶剂并进行分析。在将化合物1和盐酸以等摩尔量在甲醇和乙酸乙酯中混合后，在大约3(TC下进行快速蒸发，生成油。将油再次溶解在乙酸乙酯中。在室温下快速蒸发产生了油，将油溶解在甲醇和乙酸乙酯中，并快速从大约7(TC冷却到室温，得到固体，并将其在室温下搅拌过夜，之后回收固体并进行分析。在将化合物1和盐酸以等摩尔量在甲醇和乙酸乙酯中混合后，在室温下的缓慢蒸发和大约3(TC下的快速蒸发都生成了黑色的油。在将化合物l和盐酸以等摩尔量在l:4的乙醇乙酸乙酯中混合后，使用来自甲醇/乙酸乙酯实验的产品晶体对48.4mg/mL的溶液种晶体，并搅拌过夜。通过过滤回收固体，在真空电炉中进行干燥，并分析。氢溴酸盐在将化合物1和氢溴酸以等摩尔量在甲醇和乙酸乙酯中混合后，在大约3(TC下进行快速蒸发产生固体和油。通过加入乙酸乙酯并随着超声诱导沉淀，立即回收固体并进行分析。在将化合物1和氢溴酸以等摩尔量在甲醇中混合后，在室温下缓慢蒸发产生油和固体。伴随超声通过加入乙酸乙酯诱导沉淀，在溶剂中一天之后回收固体并进行分析。在将化合物1和氢溴酸以等摩尔量在甲醇和甲基叔丁基醚中混合后，在室温下快速蒸发产生油和固体。通过随着超生加入乙酸乙酯诱导沉淀，在溶剂中3天后回收固体。草酸盐在将化合物1和草酸以等摩尔量在异丙醇中混合后，在大约3(TC下进行快速蒸发产生了油，将其重新溶解在相同的溶剂中。在室温下快速蒸发仍产生了油。类似地，将化合物1和草酸以等摩尔量在甲醇中混合，接着在室温下缓慢蒸发，产生了油。在将化合物1和草酸以等摩尔量在10:1的甲基叔丁醚甲醇中混合后，通过在大约60'C下加入溶剂-反溶剂影响沉淀。缓慢蒸发产生了油和固体(太少不能进行分析)。乙酸盐在将化合物1和乙酸以等摩尔量在异丙醇中混合后，在大约3(TC下进行快速蒸发产生了油，将其重新溶解在相同的溶剂中。在室温下快速蒸发仍产生了油。类似地，将化合物1和乙酸以等摩尔量在甲醇中混合，接着在室温下缓慢蒸发，产生了油。类似地，将化合物1和草酸以等摩尔量在15:l的甲基叔丁醚甲醇中混合产生了油。磷酸盐在将化合物1和磷酸以等摩尔量在甲醇和异丙醇中混合后，加入溶剂-反溶剂得到在过滤中损失的固体。在将化合物1和磷酸以等摩尔量在甲醇中混合后，在室温下的缓慢蒸发得到油。在将化合物1和磷酸以等摩尔量在10:3的甲苯甲醇中混合后，缓慢从大约8(TC冷却到室温得到油。接着在大约4(TC进行快速蒸发也得到油。在将化合物1和磷酸以等摩尔量在15:4的二氯甲烷甲醇中混合后，在大约5(TC出现沉淀。在室温下缓慢蒸发得到油。马尿酸盐在将化合物1和马尿酸以等摩尔量在乙腈中混合后，在大约3(TC进行快速蒸发，产生了油，将其重新溶解在相同的溶剂中。在室温下快速蒸发仍产生了油。类似地，将化合物1和马尿酸以等摩尔量在甲醇中混合，接着在室温下缓慢蒸发，产生了油。将化合物1和马尿酸以等摩尔量在15:1的甲基叔丁醚甲醇中混合产生混浊的溶液。在室温下快速蒸发产生了油。将化合物1和马尿酸以等摩尔量在10:l的硝基甲烷甲醇中混合后，打开瓶子从大约9(TC缓慢冷却到室温产生了橙色溶液。在室温下快速蒸发仍在进行。实施例9微孔板实验以制备化合物2的盐在96孔的聚丙烯底的微孔板中进行实验。将50pL等分试样的大约40mg/mL,-苯并[l,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-AK3-咪唑-l-基-[l，2，4]噻二唑-5-基)1甲基-丙烷-1，3-二胺(化合物1)在甲醇中的储液加入到微孔板的孔中，离心浓縮大约2分钟以除去过量甲醇，留下大约2mg游离碱化合物。向每个孔中加入15甲醇，接着加入55.9nL的0.1M的给定羧酸在甲醇中的溶液，将微孔板进行蒸发过夜。接着加入50pL部分的每种甲醇、95:5/乙醇H20、异丙醇和二氯甲垸。封住微孔板，并保持在大约55。C下大约3小时，并冷却到室温。接着将溶剂在通风橱中蒸发。然后回收样品，并使用本领域中已知的标准基数进行检测。制备额外量的化合物2的盐酸盐、乙酸盐和己二酸盐用于本领域已知技术(包括XPRD)的鉴定。盐酸盐将化合物2游离碱(157.49mg)与0.1MHC1(4360L)溶液在55。C下于无水乙醇中进行反应。在55'C，随着搅拌将等体积的反溶剂(庚垸)加入到反应溶液中。将溶液达到室温，并接着过滤固体并回收(36%产率)。第2种尝试是将化合物2游离碱(136.46mg)在无水乙醇中升温到55°C。在溶液达到室温后，加入稍过量的二乙醚中的l.OMHCl溶液(405L)。在室温下，随着搅拌，将等量的反溶剂(二乙醚)加入到反应溶液中。过滤固体并回收(68%产率)。第3种尝试是取化合物2游离碱(246.45mg)并升温到55。C，溶解在异丙醇中制得的。在溶液达室温后，加入稍过量的二乙醚中的1.0MHC1溶液(730L)。在室温下，随着搅拌将两倍体积的反溶剂(己烷)加入到反应溶液中。过滤固体并回收(87.1%产率)。乙酸盐在55。C下，将化合物2游离碱(121.15mg)与稍过量的0.1M乙酸溶液(3354L)进行反应。将该溶液达到室温，并进行缓慢蒸发过夜。将剩余的溶液快速蒸发。在55。C下，随着搅拌，将固体材料溶解在乙醇中，并将等体积的反溶剂(庚烷)加入到溶液中。使溶液达到室温，接着过滤固体并回收(18%产率)。第2种尝试是取化合物2游离碱，并升温到55。C，溶解在乙醇中。加入稍过量的O.lM乙酸。在55。C下，随着搅拌，将两倍体积的反溶剂(庚烷)加入到溶液中。没有固体从溶液中沉淀出。第3种尝试是取化合物2游离碱(161.01mg)并升温到55'C，溶解在异丙醇中。加入稍过量的O.lM乙酸在异丙醇中的溶液。在55X:下，随着搅拌，将两倍体积的反溶剂(己垸)加入到溶液中。使溶液达到室温，接着过滤固体并回收(89.4%产率)。己二酸盐在无水乙醇中，55'C下，随着搅拌，将化合物2游离碱(174.13mg)与稍过量的0.1M己二酸溶液(4821L)发生反应。使溶液冷却到室温，并缓慢蒸发一整天。将剩余的溶液旋转蒸发(rotovapped)至干燥。在55'C下，将固体材料溶解在乙醇中，并加入等体积的反溶剂。使该溶液达到室温。回收并过滤这些固体(49.7%产率)。在无水乙醇中，55。C下，随着搅拌，将化合物2游离碱与一半当量的0.1M己二酸(1700iL)溶液反应。在55。C下，将两倍体积的反溶剂(庚烷)加入到溶液中。接着将该溶液缓慢冷却到室温。回收从溶液中沉淀出的固体，并过滤(99.9%产率)。实施例10对化合物1和2的X射线粉末衍射分析使用BrukerD匿8Discover衍射仪禾口Bruker'sGeneralAreaDiffractionDetectionSystem(GADDS,v.4丄14)对微孔板进行两次X射线粉末衍射(XRPD)分析。CuKa射线的入射电子束是使用精确聚焦试管(40kV,40mA)G6bd镜和0.5mm双孔准直仪产生的。通过将样品保护到平移阶段(translationstage),并将样品移动至与入射电子束交叉处，对样品进行定位，以进行分析。以透射的模式分析样品，其使用入射电子束角度(e,)为7°，以及恒定检测角(constantdetectorangle)(20)为20°。在分析过程中，相对于孔底部标准士6。扫描入射电子束，并被光栅分束到(rasteredover)样品0.4mmx0.4mm的区域内。扫描和光栅分束入射电子束优化方向数据，并使衍射信号最大化。光束截捕器(beam-stop)被用于使空气散射最小化和以小角度与入射电子束发生干涉。使用定位于距离样品14.94cm的Hi-Star检测器在50秒内收集衍射图谱，并使用GADDS进行处理。衍射图谱的GADDS图像中的强度2°至37°29的积分，以及从-167°至-13°的积分，其使用0.04°20的步长。积分的图谱显示衍射强度为20的函数。在分析之前，MST硅SRM640c标准被用于校验Si，111峰位是在NIST-鉴定的值，26.441°20的±0.05°2e范围内。入射光束强度被校验为大于新安装的管所产生的强度的30%。在非cGMP条件下进行这些分析。使用ShimadzuXRD-6000X射线粉末衍射仪利用CuKa射线对按比例增大的盐进行X射线粉末衍射(XRPD)分析。该设备配备有长精确聚焦的X射线管。该管的电压和电流强度被分别设定为40kV和40mA。发散与散射狭缝设定在1。，接受狭缝设定在0.15mm。通过NaI闪光检测仪检测衍射的射线。使用以3°/分钟(0.4秒/0.02°步)进行e-26连续扫描，使用2.5~40°20。分析硅标准以检测设备校准。收集数据，并使用XRD-6000v.4.1进行分析。通过将样品置于样品架上而为分析准备样品。图2比较了对来自放大尝试的盐酸盐的材料得到的XRPD图谱与在微孔板中使用相同溶剂得到的图谱进行比较。尽管在微孔板中还观察到其他的图谱，但这些图谱的相似性表示制备了相同固体形式。实施例11使用X射线结晶学对化合物2进行结构和立体化学解析本实验使用化合物2的盐酸盐，而不是使用化合物2，因为化合物2晶体不适合用于X射线结构确定。用于分析的样品含有许多大的明确形成的矩形块。将一个这样的块精修(trimmed)成0.4x0.4x0.3mm3的三维结构，其被覆盖矿物油，用尼龙环收集，并在Broker三轴平台衍射仪的测角器阶段冷却到100K，其中所述Broker三轴平台衍射仪配置有APEX检测仪和Krvoflex低温设备。用于后续数据收集、处理和改进的所有软件都包含在Bruker-AXS.Madison,WI所拥有的库中。从60个随机选择的照射中，可以唯一地以所报告的晶胞大小将晶体分配到三斜晶体体系，其中所述60个随机选择的照射是在三种顺序的20个暴露以0.3角度间隔进行的。一开始选择中心对称的空间基团P-i，其基于E-值的统计分布并根据进一步数据处理的结果进行校验。晶胞的体积显示其含有两个分子。在100K收集完整的半球数据，其产生6.357反射，其中3.795在三斜晶体对称下是结晶学上独立的，其提供了最高达到两倍的覆盖冗余，以及非常低的融合R因子。首先通过SAINT对数据进行处理，该程序整合1,800单独的照射，并准备了反射和强度的列表。使用SADABS对吸收、偏振和罗伦兹失真进行校正。使用直接的方法(TREF)对结构进行解决，并使用后续的差异图谱定位非氢原子。使用SHELXTL程序的精细化达到了具有非常低残余的最终结构和esd的键参数，其中所述SHELXTL程序用于将所有非氢原子的各向异性热参数和被认为各向同性贡献的氢原子进行结合的模型。表1提供了化合物2的盐酸盐的晶体数据和结构精细化。表2提供了化合物2的盐酸盐的原子坐标(xl0"和等价的同向性置换参数(A、103)。U(eq)被定义为正交化Ui张量残余的三分之一。表3提供了化合物2的键角。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table>表2<table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table>实施例12化合物2吸水性的吸附湿气/去吸附分析吸附湿气/去吸附数据(图3)说明经过在5%RH下的平衡，化合物2有大约0.16%的初始重量损失。该重量通过大约75%RH而恢复，其中在95。/。RH下获得大约0.64%的总重量。在具有较少滞后的去吸附过程中损失稍微更多的重量。这种行为说明该材料不是吸水性的。生物活性检验酶来源一氧化氮合酶(NOS)的来源可以产自于几种方法，包括如在现有技术中已知的各种细胞类型中应用细胞因子和减脂多糖(LPS)诱导内源性iNOS。另外，如现有技术中己知，可以克隆编码酶的基因，并且通过从具有适宜蛋白表达特征的、瞬时或稳定表达质粒的异种表达可在细胞中产生所述酶。如现有技术中熟知的，酶的活性(产生一氧化氮)对于iNOS而言是非钙依赖性的，而组成型NOS同工型nNOS和eNOS会随着被添加到细胞培养基或提取物的各种辅因子的加入而变成具有活性。表1中所限定的酶是在用被标示的NOS同工型瞬时转染的HEK293细胞中表达的。DAN检验一氧化氮的主要代谢途径是成为硝酸盐和亚硝酸盐，它们在组织培养物、组织、血浆和尿中是稳定的代谢物(SMoncada，AHiggs，NEngJMed329，2002(1993)。在人类中进行的示踪剂实验已经证明，全身可能50%的硝酸盐/亚硝酸盐源自NO合成的底物、L-精氨酸(PMRhodes,AMLeone，PLFrancis,ADStmthers，SMoncada，BiomedBiophysRes.Commun.209，590(1995);L.Castillo等人，ProcNatlAcadSciUSA90，193(1993)。尽管硝酸盐和亚硝酸盐不是生物学活性NO的测量标准，但是在合适的一段时间的禁食之后，以及任选地进行控制饮食的给药(低硝酸盐/低精氨酸)之后，从个体中获得的血浆和尿液样品允许硝酸盐和亚硝酸盐用作NO活性的系数(CBaylis，PVallance,CurrOpinNephrolHypertens7，59(1998))。样品中硝酸盐或亚硝酸盐的水平可用现有技术中己知提供适当灵敏度和重现性的任何方法进行定量。也已经描述了通过离子色谱法(例如，SAEverett等人，J.Chromatogr.706，437(1995);JMMonaghan等人，J.Chromatogr.770，143(1997))、高效液相色谱法(如，MKelm等人，Cardiovasc.Res.41，765(1999))以及毛细管电泳法(MAFriedberg等人，J.Chromatogr.781，491(1997))用于检测和定量在生物流体中亚硝酸盐和硝酸盐水平的各种方案。例如，2，3-二氨基萘与从NO自发形成的亚硝鏠离子(nitrosoniumcation)反应，形成荧光产物1^-萘并三唑。使用2,3-二氨基萘("DAN")，研究人员已开发了一种快速、定量的荧光检验法，可检测10nM~10^M亚硝酸盐，并且与多孔微孔板格式兼容。DAN是Se和亚硝酸根离子的高度选择性光检测和荧光检测的试剂。DAN与亚硝酸根离子发生反应，产生荧光性的萘并三唑(MCCarre等人，Analusis27，835-838(1999))。表1提供了应用DAN检验的本发明各种化合物的检测结果。如各种定量方法所要求的、或者为了改进结果、或者为了研究者的便利，可以先处理样品，然后检测硝酸盐或亚硝酸盐。例如，处理可包括对样品进行离心、过滤或者匀浆。如果样品是全血，可将血液离心以除去细胞，并在血浆或者血清部分中进行硝酸盐或者亚硝酸盐的检验。如果样品是组织，那么在测定硝酸盐或亚硝酸盐之前，可以用现有技术中已知的方法对该组织进行分散或者匀浆。优选地，用离心或另一种方法来除去细胞和其他碎片，仅使用样品流体的部分或者样品细胞外流体部分来测定硝酸盐或亚硝酸盐水平。也可以将样品保存用于以后的检测，例如冷冻尿或血浆样品。适当时，可向样品中加入添加剂以保存或者改善其用于硝酸盐或亚硝酸盐检验的特征。硝酸盐、亚硝酸盐或其他NO相关产物的"水平"通常是指样品中或者样品的流体部分中硝酸盐或亚硝酸盐的浓度(以摩尔每升、微摩尔每升或者其他合适的单位)。但是，也可以使用其他的计量单位来表示硝酸盐或亚硝酸盐的水平。例如，可使用绝对量(以微克、毫克、纳摩尔、摩尔或者其他合适的单位)，尤其是当所述数量是指所涉及样品的常量(例如，克、千克、毫升、升或者其他适宜的单位)。可使用许多商业上可获得的试剂盒。下表4显示了结果。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table>该表改编自美国申请第US2005/0116525A1号公布文本中的表1，本文将该公布文本全部引入作为参考。体内测定法角叉莱胶实验将角叉菜胶皮下注射至大鼠后足(爪)诱导牢固的炎症和疼痛。炎性反应开始于角叉菜胶注射后的1至2小时并在接种后持续至少5小时。此外，与对侧的后足相比，大鼠发炎的后足对有害的(痛觉过敏)或者无害的(痛觉超敏)刺激敏感。可在这个模型中评价化合物的抗疼痛过敏和抗炎的活性。给药后，在给药后的反应的阈值或时间普遍提高表明具有止痛的功效。给药后，足肿胀的普遍降低表明具有抗炎的功效。可能有些化合物作用于发炎足而对对侧足没有作用。实现角叉菜胶足水肿实验的实施方案所用的材料、试剂以及方法基本上如Winter等所描述的(Proc.Soc.Exp.Biol.Med.，111，544(1962))。每组中都选用了雄性Sprague-Dawley大鼠，以便平均体重尽可能相近(175~200g)。评价这些大鼠对有害的(足夹紧、足跖实验)或者无害的(低温板，vonFrey细丝(vonFreyfilament))刺激的反应性。在预防性实施方案中，在测定"角叉菜胶前"反应后，经足跖(subplantar)注射给药实验化合物或安慰剂。在测定"角叉菜胶前"反应后，将大鼠的左后足用毛巾包裹，这样它的右后足伸出来。1小时后，同样地，皮下注射100|iL1%的角叉菜胶/无菌生理盐水溶液至右后足的足跖。角叉菜胶注射3小时(以及任选5小时)后，评价大鼠对有害或无害刺激的反应性，并且再次测量足的体积。将药物治疗组动物的收足阈值和平均足肿胀与安慰剂治疗组动物的那些相比较，并且测定抑制疼痛和/或水肿的百分数(Ottemess和Bliven，LaboratoryModelsforTestingNSAIDs,inNon-steroidalAnti-InflammatoryDrugs,(J.Lombardino,ed.1985》。在治疗性实施方案中，测定"角叉菜胶前"反应之后，经足跖注射给药1001%角叉菜胶/无菌生理盐水溶液。在注射角叉菜胶后2小时，评价大鼠对有害的或无害的刺激的反应性，并且测量足的体积。该检测后，给药实验化合物或安慰剂的足跖注射液。在角叉菜胶注射3小时和5小时(在化合物/安慰剂注射1和3小时)后，评价大鼠对有害的或无害的刺激的反应性，而且再次测量足的体积。将药物治疗组动物的收足阈值和平均足肿胀与安慰剂治疗组动物的那些相比较，并且测定抑制疼痛和/或水肿的百分数。福尔马林实验皮下注射稀释福尔马林至大鼠的后足来诱导慢性疼痛。为了检验预防和治疗药物的有效性，在给药后观测一段时间的疼痛相关行为。测量咬后足、抓后足以及縮后足行为，以确定对实验化合物的反应。通常，注射福尔马林后，可观察到大量的咬和縮后足行为("急性期")，随后一段时间的无动作(10至15分钟，"中期")，随后检验后期的疼痛行为复发(15至60分钟，"慢性期")。与生理盐水治疗的大鼠相比，用典型的止痛剂如吗啡治疗的大鼠表现更少的这些疼痛相关的行为。大鼠的重量必须为250至300g,并且如果是未实验过的大鼠，使用前应当处理一次。可用实验过的大鼠，条件是它们已有至少5天的恢复，没有以前操作的残留影响，并且属于这种体重范围内。在8:00至2:00使用个体以最小化实验中白天时间的影响。在预防性实施方案中，经足跖注射给药实验化合物或安慰剂。1小时后，皮下注射给药50pL、5%福尔马林/无菌盐水。然后如上所述，评价疼痛相关的行为。在治疗性实施方案中，皮下注射给药50pL5o/。福尔马林/无菌盐水。15分钟后(即，"中期"之中)，经足跖注射给药检验的化合物或者安慰剂。然后如上所述，评价疼痛相关的行为。辣椒素实验皮下注射稀释的辣椒素至大鼠后足，产生暂时性但是显著性的痛觉过敏、痛觉超敏以及疼痛。这种影响可通过以适当的药物如局部麻醉剂或止痛剂预处理而减轻，而且通过评价响应于上述有害的或无害的刺激的疼痛相关行为可定量化这种减轻的程度；用已知止痛剂预处理的大鼠表现为比对照更少的疼痛和痛觉超敏相关行为。也可以以这种方式评价化合物作为潜在止痛剂的功效。使用体重为180至250克之间的雄性Lewis大鼠。将大鼠的右后足浸入载体(100%丙酮)或在载体中的化合物内30秒，然后使其风干30秒。为了防止动物将化合物从足舔掉，用湿纸巾将足擦拭两次。在应用载体或化合物后15分钟，将0.1mg的10辣椒素注射至右后足。在注射辣椒素后0.5至1小时，进行痛觉超敏的测量。一种定量痛觉超敏的方法是可测量大鼠响应于存在的直径增加的vonFrey细丝的行为。将每只大鼠放置于在可升降筛上的小透明笼中。开始于4.31vonFrey细丝垂直于右中部足跖后足6至8秒，力量足以产生轻轻的扣紧。如果演示提高了后足，那么不予考虑，原因是它改变了刺激的性质。如果足在刺激开始或初级阶段急剧地收縮，那么记录为阳性的反应。移动被认为是模糊的反应，因此重复演示。刺激可以连续的方式而演示。阳性反应需要接着立刻演示更低重量的细丝；同样地，无反应则需要更强的。演示继续直至一系列六个连续的反应，从记录的第一个变化计。然后实验下一个大鼠。这种方法是现有技术中用于测量痛觉超敏的标准，但是也可以使用现有技术中已知的可提供合适的灵敏度和重现性的任何其他方法来代替。脊椎神经结扎手术在大鼠中可诱导脊神经后根L5和L6的神经病。KimS.H.和Chung，W鮮w//g加',力^亂Pain50:355.363(1992)。这些神经根的紧密结扎产生慢性神经性疼痛症状，表现为痛觉超敏和痛觉过敏。在大鼠中可以评估潜在止痛剂对痛觉超敏和痛觉过敏的功效，其方案和步骤描述于并改编自Yaksh.YakshT.等人，PhysiologyandPharmacologyOfNeuropathicPain，AnesthesiologyClinicsofNorthAmerica,Vol.14，Number2(1997)，334至352页。测量足的体积(水肿)当注射刺激物如CFAi.pl.导致与未注射的足相比足的体积增加，则可通过测量足的体积(以ml为单位)定量化炎症或水肿。因此，足体积的测量是可用于定量在给药炎性剂后减轻炎症的治疗能力的方法。利用UGOBasile器官血流测定仪以ml测量足体积来进行这种操作。起始工作包括将溶液充入仪器，然后校准设备。每2至3天必须改变溶液，进行每次实验时均应当确定校准。涉及设备操作的详细说明包括在手册中，这里不予描述。足体积测量的操作比较简单。对于每只动物，设备应当首先调至零处。然后，将动物的被刺激的足放入测量仪接受器，这样上至踝的整个足都被浸入。当足被正确地浸入并且限制活动时，压下足踏板。这种踏板用作此刻设备测量在测量室内(和因此足体积)的体积变化。将动物放回其原来的笼中，然后实验下一个动物。有时，测量接受器必须重新填充至最高线，因为重复的动物实验使溶液离开接受器到动物的足上，从而逐渐地消耗了设备中溶液的量。现在可以将设备调至零并且可准备再次使用。一般地在炎性诱导之前(基线)以及发炎后几个时间点获得足体积测量值。可以使用这些物质，例如CFA、角叉菜胶和辣椒素，但是，这些物质产生的炎症发生于不同的时间。LPS激发用LPS激发可以定量iNOS诱导的抑制。在注射脂多糖(LPS)(—种革兰氏阴性细菌产生的物质)之后，可以观测到发炎、水肿以及脓血症发生。已表明注射LPS诱导iNOS转录，导致可检测的iNOS和NO提高。(IuvoneT等人，EvidencethatindtlciblenitricoxidesynthaseisinvolvedinLPS-mediatedplasmaleakageinratskinthroughtheactivationofnuclearfactor-kB，BrJPharlm1998:1231325-1330)。如上所述，样品中一氧化氮的水平可通过与由化学发光、荧光、光度法分析测定的血浆硝酸盐或亚硝酸盐水平的相关性定量化，或者应用现有技术中已知的、可提供合适灵敏度和重现性的所有方法，包括上面描述的方法定量化。在实验中使用重量为150至250g的雄性Lewis大鼠。在给药LPS之前，可将大鼠禁食最多16小时。保持可自由获得水。与LPS—同或者单独地给药测试化合物。将化合物溶于用于口服给药的0.5%methycele/0.025%非离子活性剂(Tween)20或者20%encapsin的载体中。对于静脉内用药，将化合物溶于生理盐水或者0.5~3%DMSO/20%encapsin中。用药的体积为口月艮l2ml、静脉内给药0.3~1ml。将在无菌生理盐水中的LPS(麻醉下)静脉内或者腹膜内注射，剂量为0.1~10mg/kg、体积不超过lml。针头为26-30规格。在LPS注射之后，大鼠通常表现为流感样症状，主要包括缺乏活动以及腹污。在常规的筛选实验中，在LPS注射1.5至6小时后处死大鼠，在麻醉下进行肢端放血从而收集l-3ml血样，然后将动物以C02实施安乐死。下面的表5列举了根据上述检验测试的本发明的化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage90</column></row><table>该表改编自美国申请公开US2005/0116525A1中的表2，这里将其全部引入作为参考。在选定溶剂中的溶解度研究化合物2的乙酸盐针关于可能的处理以及配方溶剂的溶解度。通过在选定的溶剂中制备化合物2的乙酸盐的饱和溶液，过滤样品(0.22pm)、稀释并使用快速分析检验通过外部标准HPLC确定浓度来评估化合物2的溶解度。表6中表示了化合物2的乙酸盐在不同溶剂和溶剂混合物中的溶解度。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage90</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table>吸水性表7表示了化合物2的盐酸盐、化合物2的乙酸盐和化合物2的己二酸盐的吸附湿气/去吸附特征。首先在5%的相对湿度下使化合物达到平衡，某些显示出了最初的重量损失。接着提高相对湿度，并在规则的间隔测量重量。按照起始样品的百分比提供变化值。化合物2的盐酸盐在大约5%RH下平衡显示出大约<1%的重量损失。通过大约75%RH逐步恢复了该重量，在95°/。RH下的总重量增加为大约<5%。在具有较少滞后的去吸附过程中损失稍微更多的重量。这种行为说明该材料不是吸水性的。在5%~85%相对湿度(RH)的范围内，化合物2的乙酸盐显示出最小的重量增加。在85。/。RH以上，KD7040乙酸盐增重明显，说明该化合物在高RH下是显著吸水的。在具有较少滞后的去吸附过程中损失大部分重量。经过在5%RH下达到平衡，化合物2的己二酸盐表现出低于1%的起始重量损失。通过大约45。/。的RH逐步恢复了该重量，其中在95。/。RH下总重量增加超过6%。在无滞后的去吸附过程中这些重量损失。这种行为说明该材料是吸水性的，特别是在提高的湿度下。表7<table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table>从以上的描述，本领域技术人员能够容易确定本发明的基本特征，并且在不离开本发明的主旨和范围的情况下，能够对本发明做出各种改变和修饰，使其适应多种用途和情况。权利要求1.iNOS抑制剂的乙酸盐。2.式n的化合物的盐n-W'。R5~^m力厂&赵O、N(O)、S(O)q和C(O);《NYn其中T、V、X和Y独立地选自CR4和N;Z选自CR,N;W和W，独立地选自CH2、CR7R8、NR9-n、m和p独立地是0至5的整数；q是0、1或2;R3、R4、R10、R14、R15、R16、R'7和R"独立地选自氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的卤代垸基、卤代烷氧基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳垸基、任选取代的烯基、任选取代的炔基；或者R"和R"可共同形成羰基、任选取代的碳环或任选取代的杂环；或者R"和R"可一起不存在，形成另外的键；R5、R6、R7、RS和W独立地选自氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、卤代垸基、卤代垸氧基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳垸基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、-(O)N(R")R12、-P(0)[N(R")R12]2、-S02NHC(0)R"、-l^R^SC^R12,-S02N(Ru)R12、-NS02N(Ru)R12、-C(0)NHS02Ru、-CNOR11、匿OR11、-S(OX-R11、画N(RH)R12、-単")(:(0河1112)1113、-N(R")C(0)OR12、-N(R")C(0)R12、-[C(R14)R15]r-R12、-[QF/WCXOPR11、-[C(R")R"]r-[C(0)OR11]2、-[QR^R'^CXC^N"11^12、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>-[CXR^R^r-l^R11)!^2、-[CXR^R^r-NCRUHGXR14)!^5]^12、-[C(R14)R15]r-OR"、-NCR^HaR'^R^r-R12、-NeR^QOMRnHeWWR12、画C(0)隱[C(R4)R"]r-N(R")R12、-NCR^CCOH^R1,12、-顺")-[(:(1114)1115]々1112、-NCR^CCGONCRUHCXR^R^r-L-R12、-[C(R")R15]r-L-R12和-L-CCC^l^R^R12;或者W和W可共同形成任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环垸基；t是0至2的整数；r是0至5的整数；L选自任选取代的三元至七元碳环基、任选取代的三元至七元杂环基、任选取代的六元芳基和任选取代的六元杂芳基；R11、R"和R"独立地选自氢、卤素、任选取代的烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、任选取代的芳垸基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、-OR17、-S(O)tR17、-[C(R14)R15]r-C(0)OR17、-[C(R14)R15]r-N(R17)R18、-[C(R14)R15]r-N(R16)C(0)N(R17)R18、-[C(R14)R15]r-N(R17)C(0)OR18、-[C(R14)R15]r-R17和-[C(R")R"]r-N(R")C(0)R'8;或者R11或R12可以由选自的结构来限定；其中U和V独立地是0至3的整数；且^和x^虫立地选自氢、卤素、羟基、低级酰氧基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、低级卤代垸基、低级卤代烷氧基和低级全卤代垸基；或者^和^可共同形成任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环垸基；或者式IV的化合物的盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中T、X和Y独立地选自CR4、N、NR4、S禾口0;u是cr"或n;V是CR4或N;R'和I^独立地选自氢、卤素、任选取代的垸基、任选取代的烷氧基、卤代垸基、卤代烷氧基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、-(0)N(R")R12、-PCOXNCR1')!^、陽S02丽C(0)R11、、-S02N(R")R12、掘02顺，12、.C(0)NHS02R11、-CH:NOR'1、-OR11、陽S(O)t-R11、-N^11)!^2、-NfR^CXCON^12^13、-NfRUXXCOOR12、陽N(R")C(0)R12、-[C(R14)R15]r-R12、-[(XR^R^r-CCCOOR11、画[C(R!4)R'5]r-[C(0)OR11]2、-[CXR^R'SLCCCONCR11)!^2、-[C(R")R"]r-N(R")R12、-[CXR^R^r-NCRUHCXR^R15]^12、-[C(R")R'Vn(rU)陽C(0)N(R")R12、-[c(r")r"]r-n(r")s(0)「c(0)n(r")r12、-[C(R14)R15]r-OR"、-N(R"HC(R14)R15]r-R12、-N(rU)C(0)N(R'3)醫[C(RWR12、-CCOHCXR^R^r-ncr1,12、-N(R13)C(0)-L-(R")R12、-N(R"HC(R")R"]广L-R12、陽N(R")C(0)N(R")-[C(R")R"]广L-R12、-[C(R14)R15]r-L-R12和-L-C(0)N(Ru)R12;或者RS和RS可共同形成任逸取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环垸基或任选取代的杂环烷基；t是0至2的整数；r是0至5的整数；L选自任选取代的三元至七元碳环基、任选取代的三元至七元杂环基、任选取代的六元芳基和任选取代的六元杂芳基；R4、R10、R14、R15、R16、1117和1118独立地选自氢、卣素、任选取代的烷基、任选取代的卤代烷基、卤代烷氧基、任选取代的芳垸基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基；或者R"和R"可共同形成羰基、任选取代的碳环或任选取代的杂环；或者R"和R"可一起不存在，形成另外的键；R11、R^和R"独立地选自氢、卤素、任选取代的烷基、卤代烷基、卤代垸氧基、任选取代的芳垸基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳垸基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、-OR17、-S(0)tR17、-[C(R14)R15]r-C(0)OR17、-[C(R14)R15]r-N(R17)R18、-[C(R14)RI5]r-N(R16)C(0)N(R17)R18、-[C(R14)R15]r-N(R17)C(0)OR18、-[CXR^R'^-R'^IHCXR^R'l-NCR^CCCOR18;或者R11或R12可以由选自的结构来限定；其中U和V独立地是0至3的整数；且x'和x^虫立地选自氢、卤素、羟基、低级酰氧基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、低级卤代烷基、低级卤代垸氧基和低级全卤代垸基；或者《和乂2可共同形成任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基。3.根据权利要求2所述的盐，其中所述式是式II。4.根据权利要求3所述的盐，其中所述化合物是化合物l。5.根据权利要求2所述的盐，其中所述式是式IV。6.根据权利要求2所述的盐，其中所述盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、己二酸盐、草酸盐、磷酸盐和马尿酸盐。7.根据权利要求6所述的盐，其中所述盐选自盐酸盐、乙酸盐和己二酸盐。8.根据权利要求7所述的盐，其中所述盐是乙酸盐。9.根据权利要求5所述的盐，其中所述化合物是化合物l。10.根据权利要求6所述的盐，其中所述化合物是化合物2。11.,-苯并[l,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-AH3-咪唑-l-基-[l，2，4]噻二唑—5-萄l甲基-丙垸",3二胺的盐。12.根据权利要求ll所述的盐，其中所述盐选自盐酸盐、乙酸盐和己二酸盐。13.iV'-苯并[l,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-AK3-咪唑-l-基-[l，2,4]噻二唑-5-基)-7^甲基-丙烷",3二胺乙酸盐。14.AT-苯并[l,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-AK3-咪唑-l-基-[l,2,4]噻二唑-5-基)-7V-甲基-丙垸-l,3-二胺盐酸盐。15.AT-苯并[l,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-iV-(3-咪唑-l-基-[l，2,4]噻二唑一5-基)-AL甲基-丙烷-1,3-二胺己二酸盐。16.根据权利要求3所述的盐，其被配制用于局部给药。17.根据权利要求2所述的盐，其用作药物。18.根据权利要求2所述的盐，其用于治疗或预防iNOS介导的疾病。19.用于在患者中获得效应的方法，其包括将治疗有效量的权利要求2所述的盐向患者给药，其中所述效应选自抑制iNOS和治疗iNOS介导的疾病。20.根据权利要求19所述的方法，其中所述疾病选自炎症、炎性疼痛、神经性疼痛、疱疹后神经痛、术后疼痛和眼部疾病。全文摘要本发明涉及式(II)和式(IV)的化合物的盐及用作一氧化氮合酶抑制剂的方法。文档编号C07D405/14GK101454317SQ200680044610公开日2009年6月10日申请日期2006年11月25日优先权日2005年11月28日发明者B·A·考恩斯,M·R·赫伯特,P·E·惠勒,P·穆然-安德烈斯,T·C·加曼申请人:凯利普西斯公司