作为代谢型谷氨酸受体调节剂的烟酸衍生物的制作方法

专利名称：：作为代谢型谷氨酸受体调节剂的烟酸衍生物的制作方法作为代谢型谷氨酸受体调节剂的烟酸衍生物本发明涉及新的烟酸衍生物、它们的制备、它们作为药物的用途以及含有它们的药物组合物。WO2005/079802描述了联吡啶基酰胺以及它们作为代谢型谷氨酸受体-5调节剂的用途。那些化合物显示出有价值的性质，但是也具有缺点。因而，需要提供具有作为代谢型谷氨酸受体-5调节剂性质的其它化合物。在第一方面，本发明涉及用作药物的游离碱或酸加成盐形式的式(I)化合物其中Ri表示任选纟皮取代的烷基或任选被取代的苄基，且R"表示氢(H)、任选被取代的烷基或任选被取代的苄基；或者R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成任选被取代的具有14个以下环原子的杂环；W表示卣素、羟基(OH)、烷基、烷氧基、M、烷基M、二烷基氨基；W表示羟基(OH)、卤素、M、烷基M、二烷基M烷基、烷氧基；Q表示CH、CR4、N;V表示CH、CR4、N;W表示CH、CR4、N;X表示CH、N;Y表示CH、CR3、N;Z表示CR6aR6b、NR5、O;RS表示氢、羟基(OH);R"和R化各自独立地选自氢、卣素、羟基(OH)、M、烷基、烷氧基、卣代烷基；且条件是，Q、V和W不同时是N。在本说明书中，如果没有给出特定的其它定义，则应当应用下述定义。"烷基"表示直链或支链烷基，优选表示直链或支链Cw2烷基，特别优选表示直链或支链C^烷基；例如，曱基、乙基、正-或异-丙基、正-、异-、仲-或叔-丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基，特别优选甲基、乙基、正丙基和异丙基。烷基可以是未取代的或取代的。示例性的取代基包括但不限于羟基、烷氧基、卤素和氨基。被取代的烷基的实例有三氟甲基。"烷烃二基(alkandiyl)"表示通过两个不同碳原子与分子连接的直链或支链烷烃二基，其优选表示直链或支链Cw2烷烃二基，特别优选表示直链或支链d-6烷烃二基；例如，甲烷二基(-CH2-)、1，2-乙烷二基(-CH2-CH2-)、1，l-乙烷二基((國CH(CH3)國)、l，l画、1，2-、1,3-丙烷二基以及1，1-、1，2-、1，3画、1,4-丁烷二基，特别优选甲烷二基、l，l-乙烷二基、1，2-乙烷二基、1，3-丙烷二基、1，4-丁烷二基。"烷氧基"、"烷緣烷基"、"烷緣絲"、"烷氧基絲烷基"和"卤素烷基"的烷基部分各自应具有与上文提及的"烷基"相同的含义。"链烯基，，表示直链或支链链烯基，其可以是取代的或未取代的，优选C^链烯基，例如乙烯基、烯丙基、l-丙烯基、异丙烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、2-己烯基等，优选表示QM链烯基。"链烯二基(alkendiyl)，，表示通过两个不同碳原子与分子连接的直链或支链链烯二基，其优选表示直链或支链C2-6链烯二基；例如-CENCH-、-CH=C(CH3)-、-CH=CHCH2-、-C(CH3)=CH-CH2-、-CH=C(CH3)-CH2-、-CH=CHC(CH3)H-、-CH=CH-CH=CH-、-C(CH3)=CH-CH=CH-、-CH=C(CH3)-CH=CH-，特别优选-CH-CH-CH2-、CH=CH-CH=CH-。链烯二基可以是取代的或未取代的。"炔基，，表示直链或支链炔基，其可以是取代的或未取代的，优选C2_6炔基，例如乙炔基、炔丙基、l-丙炔基、异丙炔基、1-或2-或3-丁炔基、l-或2-或3-戊炔基、l-或2-或3-己炔基等，优选表示C2—4炔基，特别优选表示乙炔基。炔基可以是取代的或未取代的。"芳基"表示芳香族烃基团，优选Cwo芳香族烃基团；例如苯基、萘基，尤其是苯基。芳基可以是取代的或未取代的。"芳烷基"指与"烷基"连接的"芳基"(均如上文所定义)，表示例如节基、a-甲基苄基、2-苯基乙基、ot，a-二甲基苄基，尤其是苄基。芳烷基可以是取代的或未取代的。"杂环"表示含有至少一个杂原子的饱和、部分饱和或芳香族环系。优选杂环包含3至11个环原子，其中l至3个环原子是杂原子。杂环可以作为单环系统或双环或三环系统存在；优选作为单环系统或作为与苯环捏合(annelated)的环系统存在。双环或三环体系可以通过桥连原子(如氧、硫、氮)或桥连基团(如烷烃二基或链烯二基)或者经由直连键连接由两个或两个以上的环捏合而成。杂环可以被一个或多个取代基取代，所述取^基选自氧代基(=0)、卤素、硝基、H&、烷基、烷烃二基、链烯二基、烷M、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基g烷基、卤素烷基、芳基、芳氧基、芳基烷基。杂环部分的实例有吡咯、吡咯啉、吡咯烷、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、，，米唑、，朱唑啉、咪唑烷、三唑、三唑啉(triazoline)、三唑烷、四唑、呋喃、二氢呋喃、四氢呋喃、呋咱(喝二唑)、二氧戊环、噻吩、二氢噻吩、四氢痿吩、哺唑、喝哇啉、喁唑烷、异喁唑、异嗜、唑啉、异喝唑烷、噻唑、噻唑啉、噻唑烷、异噻唑、异噻唑啉、异噻唑烷、瘗二唑、瘗二喳啉、嚷二唑烷、吡啶、哌啶、峻唤、吡唤、艰唤、三嗪、吡喃、四氢吡喃、噻喃、四氢瘗喃、喁嗪、瘗溱、二P恶烯、吗啉、嘌呤、蝶呤和相应的与苯环捏合的杂环，例如吲哚、异吲咮、香豆素(cumarine)、香豆酮喹啉(cumaronecinoline)、异会啉、噌啉等。"杂原子，，是除碳和氢以外的原子，优选氮(N)、氧(O)或硫(S)。"卣素"表示氟、氯、溴或碘，优选表示氟、氯或溴，特别优选表示氯。"取代"不论在哪里用于定义部分时表示各部分的一个或多个氢原子相互独立地被相应数目的取代基替换。示例性的取代基包括但不限于羟基、卣素、烷基、烷氧基和氨基。式(I)、(11)、(III)或(IV)化合物可以以游离或酸加成盐的形式存在。在本说明书中，除非另有说明，诸如"式(I)化合物，，的语言例如应理解为嚢括任意形式的化合物，例如游离碱或酸加成盐形式。不适于药用、但可用于例如分离或纯化游离式(I)、(11)、(III)或(IV)化合物的盐如苦味酸盐或高氯酸盐也包括在内。对于治疗用途，仅采用药学上可接受的盐或游离化合物(可以以药物制剂的形式应用)，并且因此是优选的。当具有至少一个键合氢的氛基或羟基与碳原子连接、并且所述碳原子通过双键与相连碳原子连接时，可以存在例如互变异构体(例如酮-烯醇或者亚胺-烯胺互变异构现象)。由于式(I)、(11)、(III)或(IV)化合物及它们的盐中可能存在不对称碳原子，因此化合物可以以具有旋光活性的形式或者具有旋光活性的异构体的混合物形式存在，例如以外消旋混合物或者非对映异构体混合物存在。所有具有旋光活性的异构体以及它们的混合物、包括外消旋混合物是本发明的一部分。在另一方面，本发明涉及新的游离碱或酸加成盐形式的式(n)化合物其中Q表示CH、CR4、N;V表示CH、CR4、N;W表示CH、CR4、N;X表示CH、N;Y表示CH、CR3、N;Z表示CR6aR6b、NR5、O;W表示任选,皮取代的烷基或任选被取代的苄基，且W表示氢(H)、任选被取代的烷基或任选被取代的苄基；或者R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成任选被取代的具有14个以下环原子的杂环；W表示卤素、羟基(OH)、烷基、烷氧基、Jl&、烷基M、二烷基氨基；R"表示羟基(OH)、卣素、^、烷基M、二烷基M烷基、烷氧基；R5表示氢、羟基(OH);R"和R"各自独立地选自氢、卣素、羟基(OH)、^、烷基、烷氧基、卣代烷基；且M是，Q、V和W不同时是N，且条件是，O、V和W中至少一个表示N。在另一方面，本发明涉及新的游离碱或酸加成盐形式的式(III)化合物其中<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>Q表示CH、CR4、N;V表示CH、CR4、N;W表示CH、CR4、N;X表示CH、N;Y表示CR3;Z表示CR"R6b、NR5、O;W表示任选被取代的烷基或任选被取代的爷基，且W表示氢(H)、任选被取代的烷基或任选被取代的苄基；或者R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成任选被取代的具有14个以下环原子的杂环；W表示卣素、羟基(OH)、烷基、烷氧基、、烷基M、二烷基氨基；W表示羟基(OH)、卤素、M、烷基M、二烷基M烷基、烷氧基；R5表示氢、羟基(OH);R"和R化各自独立地选自氢、卤素、羟基(OH)、M、烷基、烷氧基、卣代烷基；且条件是，Q、V和W不同时是N,且M是，O、V和W中至少一个表示N。下文定义了式(I)、(II)和(III)及相应的中间体化合物中存在的优选的取代基、优选的数值范围或优选的基团范围。X优选表示CH。Y优选表示CH或CR3，其中R"优选表示卣素、特别优选氯。R6a和R6b如果存在的话优选均为氢。Z优选选自NH、CH2和0。Z优选表示NH。W优选表示卤素、烷基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基；W更优选表示氟、氯、Cw烷基如曱基。W特别优选表示氯。W优选表示羟基(OH)、卤素、烷基、烷氧基。R4特别优选表示烷基如甲基或囟代烷基(被取代的烷基)如三氟曱基。R1和W与它们所连接的氮原子一起优选表示未取代或取代的具有3-l1个环原子且具有l-4个杂原子的杂环；其中，杂原子选自N、O和S，取代基选自氧代基(=0)、羟基、卤素、^J^、硝基、M、d-4烷基、C,-4烷氧基、C,—4烷氧基烷基、Cw烷氧基羰基、d-4烷氧基羰基烷基、C,-4卣素烷基、Ri和RZ与它们所连接的氮原子一起特别优选表示未取代的、单-或二-取代的具有5-9个环原子且具有l-3个杂原子的杂环；其中，杂原子选自N、O，取代基选自卤素、Cw烷基。Ri和I^与它们所连接的氮原子一起非常特别优选表示未取代的、单-或二-取代的杂环，所述杂环选自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>并且取代基选自卣素，如氟、氯；烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基；卤代烷基，如三氟甲基、氟丙基、二氟丙基如l，l-二氟丙基或l，2-二氟丙基。当由R'和I^形成的杂环是二取代或更高级取代时，取代基可以在相同或不同环内原子上。R"和I^优选相互独立地表示任选被CVC4烷氧基或囟素取代的C,-C4烷基或苄基。上述通用和优选的基团定义应用于式(I)、(11)、(III)和(IV)的终产物，并相应地应用于各自的制备中所需的原料或中间体。这些基团定义可以随意与其它基团定义組合，即，包括所给出的优选范围之间的组合。此外，各定义可以不应用。本发明优选含有上述作为优选项提及的含义的组合的式(I)、(11)、(III)和(IV)化合物。本发明特别优选含有上述作为特别优选项列出的含义的组合的式(I)、(11)、(III)和(IV)化合物。的式(I)、(11)、(III)和(IV)化合物。优选其中W表示未取代或取代的杂环的式(I)、(II)和(III)化合物。特别优选如下所示的式(IIa)至(IId)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>(IIa)其中的取代基具有本说明书中给出的含义,r、n(lib)其中的取代基具有本说明书中给出的含义,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>其中的取代基具有本说明书中给出的含义.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>其中I^表示d-C4烷基、优选甲基，且其它取代基具有本说明书中给出的含义。本发明进一步优选的化合物具有如下所示的结构式(IIIa至Hid):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>)其中所有的取代基具有本说明书中给出的含义,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>其中的取代基具有本说明书中给出的含义,其中的取代基具有本说明书中给出的含义。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>其中R"表示卣素；d-C4烷基，优选甲基；且其它取代基具有本说明书中给出的含义。当Q、V和W均为CW时，优选的化合物具有式(Ia)结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>其中I^表示CrC4坑基；卣素，优选氯，且其它取代基具有本说明书中给出的含义，包括本文提及的优选项。特别优选的化合物类别具有式(IV)结构其中的取代基具有本说明书中给出的含义，包括本文提及的优选项。在一类具有式(IV)结构的化合物类别中，！^和R"与它们所连接的氮原子一起非常特别优选表示杂环，如本文所述的那样。特别而言，杂环是未取代的、单-或二-取代的。在另一类具有式(IV)结构的化合物类别中，R"优选是卤素，如氯。在另一类具有式(IV)结构的化合物类别中，R"优选是烷基，如甲基。在另一方面，本发明提供了制备式(I)、(11)、(III)和(IV)化合物和它们的盐的方法。第一种方法，其中Z表示NH或O，包括如下步骤任选地在反应助剂的存在下使式(ii)化合物与式(iii)化合物反应，其中R'和I^如上文所定义，LG表示离去基，例如氯、氟、曱氧基，优选氯，其中Q、V、W如上文所定义，且Z表示NH或O，和以游离碱或酸加成盐形式回收所得的化合物。该方法可以按照常规方法进行，例如通过如实施例1中所述在酸性条件下进行芳香亲核取代。任选地，该反应在碱性条件下、在有或无过渡金属催化剂的存在下进行，例如通过采用叔丁醇钾作为碱和乙酸把(II)/BINAP催化剂，如实施例2中所述。或者，本发明的化合物如式(I)化合物可以通过使式(iv)胺和式(v)羧酸偶联来制备，Q、V、W、Y、X和Z如上文所定义。该方法可以如下进行使酸(v)转化为酰基卣(例如通过亚硫酰氯)，其然后与所需的胺(iv)反应，得到(I)，如实施例4中所概括的那样。或者，酸(v)可以通过肽偶联剂(如HATU)活化，然后通过添加胺(iv)转化为(I)，如实施例5中所述。式(ii)、(iii)、(iv)和(v)原料是已知的或者可以通过已知方法获得。制备其中Z表示CH2的本发明化合物的其它方法包括如下步骤使式，[^2其中Ri和I^如上文所定义，(ii)化合物与式(vi)化合物任选地在反应助剂如Zn/Ni(II)催化剂如Zn/NiCl2(双膦)的存在下反应，其中W和ie如上文所定义，LG表示离去基，例如氯、氟、曱氧基，优选氯，其中Q、V、W如上文所定义，和以游离碱或酸加成盐形式回收所得的化合物。式(ii)和(iv)原料是已知的或者可以通过已知方法获得。本发明的化合物如式(II)化合物可以例如通过包括使式(vii)化合物与式(iv)化合物反应的步骤的方法来获得，其中W和I^如上文所定义。式(vii)和(iv)原料是已知的或者可以通过已知方法获得。关于活化剂，可以用游离酸代替氯衍生物(vi)。该酰胺形成反应是本领域技术人员已知的。下迷考虑应用于上述的各反应步骤a)原料中的一个或多个官能团如氛基、羟基、氨基或巯基可能需要用保护基进行保护。所用保护基可以已经存在于前提中，并且应当有关官能团避免发生不希望的副反应，例如酰基化、醚化、酯化、氧化、溶剂解和类似反应。保护基的特征是它们容易地除去，即，没有不希望的副反应，通常通过溶剂解、还原、光解或还通过酶活性，例如在与生理条件类似的其中X、Y和LG如上文所定义，R'R'NH(iv)条件下，并且它们不存在于终产物中。专家知晓或者能容易地确定哪些保护基适于上下文所提及的反应。这类官能团被这类保护基的保护、保护基自身以及它们的除去反应在例如标准参考著作中有记载，例如J.F.W.McOmie，《有机化学中的保护基》("/VYfe"/veGrow/w/"Org朋/cC&附/Wry')，普莱姆(Plenum)出版社，伦敦和纽约，1973;T.W.Greene，《有机合成中的保护基》("尸n紐"/vezViOrgam'c外w^ies,V')，威利(Wiley)，纽约1981;《肽》("7%eiV/^,V/C);第3巻，编者E，Gross和J.Meienhofer，学术出版社(AcademicPress)，伦敦和纽约1981;《有机化学方法》("M^狄oflfeworgaw/sc7^wC7^附/e")，HoubenWeyl，第4版，第15巻/I，GeorgThiemeVerlag，斯图加特1974;H,D.Jakubke和H.Jescheit，《JL^酸、肽和蛋白质》("/i附/wos""re",尸epftVfe，尸rote/"e")，VerlagChemie，Weinheim，DeerfieldBeach和Basel1982;以及JochenLehmann，《碳7jM匕合物化学单糖及衍生物》("Ore附/erfcAo/i/ew/^/n^.'Mow仍accA",/i/e"wdZ)mV她")，GeorgThiemeVerlag，斯图力口特1974。b)酸加成盐可以由游离碱以已知方式来生成，反之亦然。旋光纯形式的式(I)、(11)、(III)和(IV)化合物可以由相应的外消旋物按照众所周知的方法如具有手性基质的HPLC来获得。或者，可以使用旋光纯的原料。c)立体异构混合物如非对映异构体的混合物可以通过本身已知的方法以适宜的分离方法分离为它们相应的异构体。非对映异构混合物例如可以通过分步结晶、色谱法、溶剂分配和类似方法分离为它们单独的非对映异构体。该分离可以在原料化合物或式I化合物本身的水平上进行。对映异构体可以通过形成非对映异构的盐来分离，例如通过与对映异构纯的手性酸形成盐来分离，或者通过色谱法如HPLC采用具有手性配体的色谦底物来分离。d)适于进行上述方法的稀释剂尤其是惰性有机溶剂。它们特别包括脂肪族、脂环族或芳香族的任选被卤化的烃，例如石油精(benzine)、苯、甲苯、二甲苯、氯笨、二氯苯、石油醚、己烷、环己烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳；醚类，例如乙醚、二异丙醚、二嗜、烷、四氢呋喃或乙二醇二甲醚或乙二醇二乙醚；酮类，例如丙酮、丁酮或甲基异丁基酮；腈类，乙腈、丙腈或丁腈；酰胺类，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-曱基-N-曱酰苯胺、N-甲基-吡咯烷酮或六甲基磷酰三胺；酯类，如乙酸甲酯或乙酸乙酯；亚砜类，例如二甲亚砜；醇类，如曱醇、乙醇、正-或异-丙醇、乙二醇单曱醚、乙二醇单乙醚、二乙二醇单甲醚、二乙二醇单乙醚。此外，可以使用稀释剂的混合物。根据原料、反应条件和助剂，水或含有水的稀释剂可以是适宜的。用一种起始原料同时作为稀释剂也是可能的。e)反应温度可以在相对宽的范围内变化。通常，方法在0。C至150。C、优选10。C至120'C下进行。脱质子反应可以在相对宽的范围内变化。通常，该方法在-150。C至+50。C、优选-75。C至0。C下进行。f)反应通常在大气压下进行。但是，在升高或降低的压力下、通常在0.1巴至10巴压力下进行本发明的方法也是可能的。g)原料通常以大约等摩尔量使用。然而，使用相对较大过量的一种成分也是可行的。反应通常在反应助剂存在下、在适宜稀释剂中进行，反应混合物通常在所需温度下搅拌数小时。h)通过常规方法进行后处理(参见制备实施例)。i)按照上述方法获得的式(I)、(11)、(III)和(IV)化合物可以按照常规方法转化为另一种(I)、(11)、(III)和(IV)化合物。式(I)、(11)、(III)和(IV)化合物及它们的可药用酸加成盐(下文成为本发明的物质)显示出有价值的药理形式，因此可用作药物。具体而言，本发明的物质对人代谢型谷氨酸受体(mGluR)显示出显著的选择性调节作用，尤其是拮抗作用，该作用可以在体外在重组人代谢型谷氨酸受体、尤其是其PLC-偶联的亚型如mGluR5上采用不同方法来测定，所述方法例如有根据L.P.Daggett等人，A^wf印/mf附.第34巻，第871-886页(1995)、P.J.Flor等人，丄A^woc/^抓第67巻，第58-63页(1996)测定对诱导胞内Ca"浓度升高的激动剂的抑制或根据T.Knoepfel等人，/尸A"画o/.第288巻，第389-392页(1994)、L.P.Daggett等人，7Ve/Y/^a/7w，第67巻，第58-63页(1996)及其中参引的文献测定激动剂诱导磷酸肌醇代谢升高被抑制的程度。人mGhiR亚型的分离和表达在美国专利5，521，297中有描述。所选的本发明的物质在表达hmGluR5a的重组细胞中测得的对诱导胞内Ca"浓度升高的激动剂(例如谷氨酸或使君子酸(quisqualate))的抑制或诱导磷酸肌醇代谢的激动剂(例如谷氨酸或使君子酸)的ICs。值为约lnM至约50nM。因此，本发明的物质可用于治疗与谷氨酸能信号传递不规则相关的疾病以及完全或部分由mGluR5介导的神经系统疾病。因此，本发明的物质可以用于与谷氨酸能信号传递不规则相关的疾病、防、治疗或延緩进程。、，与谷氨酸能信号传递不规则相关的疾病例如有癫痫发生、包括癫痫持续状态后的神经保护、大脑缺血(尤其是急性缺血)、目艮缺血性疾病、肌肉痉挛(如局部或全身痉挛)、皮肤病、肥胖症且特别是惊厥或疼痛。胃肠道疾病包括胃食管返流疾病(GERD)、功能性胃肠紊乱和术后肠梗阻。功能性胃肠紊乱(FGID)被定义为伴有腹部症状的、采用常规诊断方法没有发现器质性原因的慢性或JJC性病症。很多FGID中存在的主要症状是内脏痛和/或不适。FGID包括功能性消化不良(FD)、功能性胃灼烧(GERD的亚类)、肠易激惹综合征(IBS)、功能性胀气、功能性腹泻、慢性{更秘、胆道的功能性紊乱以及才艮据Gut1999;第45巻增刊II的其它病症。术后肠梗阻被定义为由于腹部手术后GI能动性短暂受损导致的肠内容物反口通过的失败。泌尿道疾病包括伴有议泌尿道疾病的实例包括但不限于尿失禁、良性前列腺增生、前列腺炎、逼尿肌反射亢进、尿道口阻塞、尿频、夜尿、尿急、膀胱过度活动症(OAB)、肾盂过敏、紧迫性尿失禁、尿道炎、前列腺痛症、膀胱炎、特发性膀胱过敏等。OAB是以紧迫为特征、有或无尿失禁并且通常具有增加的排泄频率和夜尿的综合征。完全或部分由mGluR5介导的神经系统疾病为例如神经系统的急性创伤性和慢性变性疾病，如帕金森病、老年性痴呆、阿尔茨海默氏病、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化症、多发性硬化和脆性X综合征，物质相关性紊乱，精神疾病如精神分裂症、情感障碍和焦虑症，注意缺陷障碍，和与这些和其它CNS紊乱相关的认知功能障碍。物质相关性紊乱包括物质滥用、物质依赖和物质戒断紊乱。焦虑症包括惊恐障碍、社交恐怖和特定恐怖(specificphobias)、焦虑、强迫症(OCD)、创伤后精神紧张性障碍(PTSD)和广泛性焦虑症(GAD)。情感障碍包括抑郁(重症抑郁、情绪恶劣、抑郁性疾病NOS)和双相性精神障碍(I型和II型双相型精神障碍)。与这些和其它CNS紊乱相关的认知功能障碍包括注意力和警觉、执行功能和记忆(例如工作记忆和情景记忆)的缺陷和异常。完全或部分介导的其它紊乱有疼痛和搔痒。进一步的紊乱是偏头痛。本发明的物质在治疗上述疾病中的有效性可以在包括以下内容的各种标准检测方法来确证本发明的物质在焦虑中的活性可以在标准模型例如在小鼠中的应激诱导性体温过高标准模型证明参照A,Lecci等人，Psychopharmacol.101，255-2611。在约0.1至约30mg/kg口服剂量下，所选的本发明的物质逆转应激诱导的体温过高。在约4至约50mg/kg口服剂量下，所选的本发明物质显示出逆转弗氏完全佐剂(FAC)诱导的痛觉过敏[参照J.Donnerer等人，A^"/Y^"'e/ice，49，693-698(1992)和C.J.Woolf，7Ve"nwdewce62，327-331(1994)。本发明的物质在GERD中的活性可以在标准模型如狗胃扩张诱导的暂时性食管下端括约肌松驰(TLESR)中证明。在约0.03至约10mg/kg口服剂量下，所选的本发明的物质减少TLESR的发生。本发明的物质在功能性消化不良中的活性可以在禁食胃张力和胃对餐饮的适应性的狗模型中证明。在约0.03至约10mg/kg口服剂量下，所选的本发明的物质增加禁食条件下的胃容量，表明胃张力下降。本发明的物质在内脏痛觉过敏中的活性可以在标准大鼠模型中按照Tarrerias，A.等人，尸"/"(2002)100:91-97、Schwetz，I.等人，爿附./尸/^wV/.(2005)286:G683曙G691、La，J.等人，『wW丄(2003)9:2791-2795的修改方法证明。在约0.03至约30mg/kg口服剂量下，所选的本发明的物质减少裙放大的腹部横紋肌收缩，表明内脏的抗感受伤害活性。本发明的物质在内脏知觉/膀胱痛中的活性可以在标准鼠模型中按照NessTJ和ElhefniH.JUrol.(2004)171:1704-8的修改方法证明。在约0.3至约30mg/kg口服剂量下，所选的本发明的物质减少EMG(内脏运动)响应，表明内脏的抗感受伤害性和/或低敏感性。本发明的物质在膀胱过度活动和紧迫性尿失禁中的活性可以在标准膀胱测压大鼠模型中按照Tagaki-Matzumoto等人，/.尸/^/7fmo/.S"(2004)95:458-465中的修改方法进行。在约0.03至约10mg/kg口服剂量下，所选的本发明的物质增加了引起膀胱收缩的阈容积，表明在具有膀胱功能障碍的病症中的治疗可能性。当然，对于所有以上提到的适应症而言，适当的剂量将根据例如所使用的化合物、宿主、给药模式和所治疗疾病的性质和严重程度而改变。然而，通常而言，在约0.05至约100mg/kg动物体重的日剂量下被指示获得在动物中获得满意的结果。在较大的哺乳动物(例如人)中，指示日剂量为约5至1500mg、优选约10至约1000mg的化合物，方便地以每天最多4次的分开剂量或者以緩释形式施用。根据前述，本发明在另一方面还提供了用作药物、例如用于治疗与谷氨酸能信号传递不规则的疾病和完全或部分由mGluR5介导的神经系统疾病的本发明的物质。本发明还提供了本发明的物质在治疗与谷氨酸能信号传递不规则的疾病和完全或部分由mGluR5介导的神经系统疾病的用途。在另一方面，本发明提供了式(I)化合物作为代谢型谷氨酸受体亚型5调节剂("mGluR5-调节剂")的用途。此外，本发明提供了本发明的物质在生产药物组合物中的用途，所述药物组合物用于治疗与谷氨酸能信号传递不规则相关的疾病以及完全或部分由mGluR5介导的神经系统疾病。另一方面，本发明涉及治疗完全或部分由mGluR5介导的疾病的方法，该方法包括给需要该治疗的温血生物体施用治疗有效量的本发明的物质。此外，本发明涉及药物组合物，其包含本发明的物质以及一种或多种药用载体或一种或多种可药用稀释剂。本发明的药物组合物是用于给温血动物(人和动物)经肠(如经鼻、直肠、口腔)或胃肠道外(如肌内或静脉内)施用的组合物，其包含单独的或与显著量可药用载体一起的有效量的药理活性成分。活性成分的剂量取决于温血动物的种属、体重、年龄和个体状况、个体药动学数据、所治疗的疾病以及给药模式。该药物組合物包含约1%至约95%、优选约20%至约90%的活性成分。本发明的药物组合物可以以单位剂量形式存在，例如以安瓿剂、管形瓶剂、栓剂、糖衣剂、片剂或胶嚢剂形式存在。本发明的药物组合物可以按照本身已知的方式来制备，例如通过常规地溶解、冷冻干燥、混合、制粒或成型方法。优选实施例的化合物。此外，用同位素适当标记的本发明的物质显示出作为组织病理学标记物质、造影剂和/或生物标记物(以下称为"标记物，，)的有价值的性质，可用于选择性地标记代谢型谷氨酸受体亚型5(mGlu5受体)。更具体地讲，本发明的物质可用作体外或体内标记中枢和外周mGlu5受体的标记物。具体而言，用同位素适当标记的本发明的化合物可用作PET标记物。该PET标记物用选自"C、13N、lsO、"F的一个或多个原子进行标记。因此，本发明的物质可用于例如测定作用于mGlu5受体的药物的受体占据水平或诊断由mGlu5受体失调或功能障碍导致的疾病，并且还可用于监测对这些疾病进行的药物治疗的功效。根据上述，本发明提供了用于神经造影的标记物的本发明的物质。在另一方面，本发明提供了用于体内和体外标记涉及mGlu5受体的脑和外周神经系统结构的、包含本发明的物质的组合物。在另一方面，本发明提供了体内和体外标记涉及mGlu5受体的脑和外周神经系统结构的方法，该方法包括使脑组织与本发明的物质接触。本发明的方法可以包括旨在确定本发明的物质是否标记了目标结构的另外的步骤。所述的另外的步骤可以通过采用正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机化断层显象(SPECT)或任意允许检测放射性辐射的装置观察目标结构来进行。下述非限制性的实施例解释了本发明。下文给出了所用的缩略语名单。AcOH乙酸BOC叔丁氧羰基n画BuLi正丁基锂DMFN，N，-二曱基曱酰胺EDCl-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基l-碳二亚胺盐酸盐HOBt羟基苯并三唑AcN乙腈BINAP(2，2，-双(二苯基膦基)-1，1，-联萘DAST(二乙氨基)三氟化硫DCE1，2-二氯乙烷DCM二氯甲烷DIPEAN，N画二异丙基乙基胺DMAN，N-二甲基乙酰胺DMAP4-N，N-二甲基氨基吡啶DME1，2-二甲氧基乙烷DMSO二曱亚砜EtOAc乙酸乙酯ESI电喷射离子化h小时HC1盐酸HATUN-[(二甲基^^)-lH-l，2，3-三唑并4，5-bl吡咬-l-基亚甲基l-N-甲基-四甲基脲镛六氟磷酸盐N气氧化物HMPA六甲基磷酰胺HPLC高压液相色i普法min分钟Mp溶点MS质"i普法MTBE甲基-叔丁基醚Rf保留因子(薄层色镨法)rt室温tR保留时间TFA三氟乙酸THF四氢呋喃HPLC特征系统1:系统1:在Waters系统上执行，其装配有CTCAnalyticsHTSPAL自动进样器、515泵和996DAD检测器，于210nm运行。柱子CC70/3Nucleosil100-3C18(3p，70x3mm，Macherey-Nagel，产品号721791.30)，温度45。C，流速1.2mLmiiT1。洗脱剂A:水+0.2%H3P04(85%，(默克100552)+2%Me4NOH，(10%，默克108123)，B:乙腈+20%水+0.1%H3P04(85%)+1%Me4NOH(10%)。梯度6.6分钟内由0%B至95%B，然后4.4分钟95%B。系统2:Gilson331泵，连接有GilsonUV/VIS152检测器和FinniganAQA分光计(ESI)，50nL环形进样阀和WatersXTerraMSC183.5nm4.6x50mm柱，梯度为5%至卯％含有0.05%TFA的乙腈。系统3:Agilent1100系列，LC画MSD和AgilentZorbaxSB-C183x30mm1.8jim柱，梯度为(水+0.05%TFA)/(乙腈+0.05%TFA)历经3.25，由100/0至0/100-历经0.75，的0/100-历经0.25，由0/100至90/10，流速为0.7ml/min，35°C。系统4:Agilent1100系列，LC-MSD和AgilentZorbaxSB-C183x30mm1.8pm柱，梯度为(7JC十0.05%TFA)/(乙腈+0.05%TFA)历经3.25，由90/10至0/100—历经0.75，的0/100—历经0.25，由0/100至70/30，流速为0.7ml/min，35。C。系统5:Agilent1100系列，LC-MSD和AgilentZorbaxSB-C183x30mm1.8nm柱，梯度为(水十0.05%TFA)/(乙腈+0.05%TFA)历经3.25，由70/30至0/100—历经0.75,的0/100~历经0.25，由0/100至60/40，流速为0.7ml/min，35°C。系统6:Agilent1100系列，LC画MSD和AgilentZorbaxSB-C183x30mm1.8^un柱，梯度为(水十0.05%TFA)/(乙腈+0.05%TFA)历经3.25，由30/70至0/100—历经0.75，的0/100—历经0.25，由0/100至90/10，流速为0.7ml/min，35'C。实施例1.1:6-(4-氯-苯基氨基)-N,N-二乙基-烟酰胺盐酸盐将6-氯-N，N-二乙基-烟酰胺(100mg，0.47mmol)和4-氯苯胺(184mg，1.41mmol)混悬于冰醋酸(0.6mL)和水(1.4mL)的混合物中。将反应混合物在密闭3mL-小瓶中于100。C加热过夜。到达室温后，将反应混合物倒在MTBE(30mL)上，用2MHC1(3x5mL)萃取。将所合并的酸性萃取液通过添加2MNaOH(lOmL)调为碱性，用MTBE(3xl5mL)萃取。将所合并的有机萃取液干燥(Na2S04)并蒸发至干。将残余物经快速色镨法纯化。向所合并的含有产物的级分中加入4MHCl在二哺、烷中的溶液(0.25mL)，然后蒸发。将残余物用乙醚研制，过滤，用冷乙醚洗涤，于45'C真空干燥，得到标题化合物，为无色结晶(90mg，560/0)。TLC:Rf=0，16(MTBE)，HPLC:tR=6.0min，(系统1);ESI+MS:m/z=304.5(MH+)。可以如下所述制得原料6-氯-N，N-二乙基-烟酰胺在氩气下，将氯代烟酰氯(4g,22mmol)混悬于DCM(40mL)中。将反应烧瓶置于水浴中，历经45分钟加入二乙胺(2,31mL，22mmol)和三乙胺(3.90mL，27.8mmol)在DCM(40mL)中的溶液，同时保持内温低于5。C。移去冰浴，将反应混合物另外搅拌30分钟。将溶液洗涤(lx水(40mL)，lxlMNa2CO3(40mL)，l"K(40mL))，经Na;jS04干燥，蒸发至干，得到红橙色油(4.50g，95%),其可以未经进一步纯化进行使用。按照相同方法，可以制得下述化合物实施例1.2:N，N-二乙基-6-对甲苯基氨基-烟酰胺盐酸盐微黄色冷冻干燥物，TLC:Rf=0.22(MTBE)，HPLC:tR=5.5min,(系统1);ESI+MS:m/z=284.6(MH+)。实施例1.3:N，N-二乙基-6-(4-甲氧基-苯基氨基)-烟酰胺盐酸盐浅灰色结晶，TLC:Rf=0.14(MTBE)，HPLC:tR=4.6min，(系统1);ESI+MS:m/z=300,6(MH+)。实施例1.4:6-(4-氯-苯基#^)-]\，^双-(2-甲氧基-乙基)-烟酰胺盐酸盐-微黄色冷冻干燥物，TLC:Rf=0.10(MTBE)，HPLC:tR=5.6min，(系统1);ESI+MS:m/z=364.5(MH+)。实施例1.5:6-(4-氯-3-氟-苯基氨基)-吡咬-3-基-哌吱-1-基-甲酮无色结晶，HPLC:tR-6.6min，(系统1);ESI+MS:m/z=334.5(MH+)。实施例1.6:[6-(4-溴-苯基氨基)-吡啶-3-基1-哌啶-1-基-甲酮无色结晶，TLC:Rf=0.31(MTBE-ETOAC9:1)，HPLC:tR=6.3min,(系统1);ESI+MS:m/z=360.6(MH+)。实施例1.7:4-[5-(哌咬-l-羰基)-吡咬-2-基氨基-苄腈无色结晶，TLC:Rf=0.14(MTBE)，HPLC:tR=5.7min，(系统1);ESI+MS:m/z=307.6(MH+)。实施例1.8:哌啶-l-基-[6-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-吡咬-3-基1-甲酮无色结晶，TLC:Rf=0.29(DCM-ETOAC7:3)，HPLC:tR=6.6min，(系统1);ESI+MS:m/z=366.7(MH,。实施例1.9:[6-(4-氯-苯基氨基)-吡咬-3-基卜(2-甲基-哌咬-l-基)-曱酮盐酸盐TLC:Rf=0.23(MTBE),HPLC:tR=6.5min，(系统1);ESI+MS:m/z=330.5(MH+)。实施例1.10:(2-甲基画哌咬-1-基)-(6-对甲苯基氨基-吡啶-3-基)画甲酮浅褐色结晶，TLC:Rf=0.24(MTBE)，HPLC:tR=6.0min，(系统1);ESI+MS:m/z=310.5(MH+)。实施例1.11:[6-(4-甲|^-苯基氨基)-吡咬-3-基-(2-甲基-派咬-l-基)-甲酮盐酸盐紫色结晶，TLC:Rf=0.27(MTBE)，HPLC:tR=5.4min，(系统1);ESI+MS:m/z=326.5(MH+)。实施例1.12:外消旋-[6-(4-氯-苯基氨基)-吡咬-3-基]-(3-甲基-哌咬-l-基)-甲酮无色结晶，TLC:Rf=0.25(MTBE)，HPLC:tR=6.6min，(系统1);ESI+MS:m/z=330.5(MH+)。采用S-3-曱基哌啶或R-3-甲基哌咬作为原料，可以制得纯的对映异构体实施例1.12a:[6-(4-氯-苯基氨基)-吡啶-3-基-(8-3-甲基-哌啶-l-基)-曱酮无色结晶，TLC:Rf，=0.22(MTBE),HPLC:tR=6.7min,(系统1);ESI+MS:m/z=330.1(MH)。实施例1.12b:[6-(4-氯-苯基^J0-吡啶-3-基HR-3-甲基-哌咬-l-基)-曱酮浅褐色结晶，HPLC:tR=6.7min，(系统1);ESI+MS:m/z=330.2(MH+)。实施例1.13:(3-甲基-哌啶-l-基)-(6-对甲苯基氨基-吡啶-3-基)-甲酮粉色冷冻干燥物，HPLC:tR=6.2min，(系统1);ESI+MS:m/z=310.5(MH+)。实施例1.14:[6-(4-甲|^-苯基#^)-吡啶-3-基-(3-甲基-哌啶-l-基)-甲酮盐酸盐褐色结晶，HPLC:tR-5.6min，(系统1);ESI+MS:m/z=326.5(MH^。实施例1.15:(3-甲基-哌咬-1-基)-(6-苯基氨基=吡咬=3=基)-曱酮盐酸盐无色结晶，TLC:Rf=0.26(MTBE)，HPLC:tR=5.8min，(系统1);ESI+MS:m/z=296.5(MH+)。实施例1.16:[6-(3-氯-苯基^J+吡咬-3-基H3-甲基-哌吱-l-基)-曱酮盐酸盐TLC:Rf=0.27(MTBE)，HPLC:tR=6.6min,(系统1);ESI+MS:m/z=330.5(MH+)。实施例1.17:[6-(4-氯-苯基氨基)-吡啶-3-基I-吗啉-4-基-甲酮盐酸盐孩i黄色结晶，TLC:Rf=0.38(MTBE曙MeOH9:1)，HPLC:tR=5.5min，(系统1);ESI+MS:m/z=318.5(MH+)。实施例1.18:6-(4-曱氧基-苯基#^)-吡咬-3-基-吗啉-4-基-甲酮盐酸盐绿色固体，TLC:Rf=0.35(MTBE-MeOH9:1)，HPLC:tR=4.0min，(系统1);ESI+MS:m/z=314.5(MH+)。实施例1.19:顺式-[6國(4-氯-苯基絲)-吡咬-3画基-(2，6-二曱基曙吗啉國4画基)誦甲酮盐酸盐无色结晶，TLC:Rf=0.13(MTBE)，HPLC:tR=6.1min，(系统1);ESI+MS:m/z=346.5(MH+)。实施例1.20:(顺式-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-(6-对甲苯基M-吡咬-3-基)-甲酮盐酸盐浅褐色结晶，TLC:Rf=0.24(MTBE)，HPLC:tR=5.4min，(系统1);ESI+MS:m/z=326.6(MH"。实施例1.21:(顺式-2，6-二甲基-吗#"4-基)-[6-(4-甲#1^-苯基#^)-吡梵-3-基-甲酮盐酸盐紫色结晶，TLC:Rf=0.16(MTBE)，HPLC:tR=4.9min,(系统1);ESI+MS:m/z=342.5(MH+)。实施例2.1:[6-(5-氯-吡咬-2-基氨基)-吡啶-3-基卜哌啶-1-基-甲酮将乙酸4巴(H)(2mg,9nmol)和BINAP(5.6mg,9nmol)在脱气的无水甲苯(1.5mL)中的溶液在氩气下搅拌10分钟。然后，将所得的澄清黄色溶液加入(6-氯-吡夂-3-基)-哌咬-l-基-甲酮(100mg，0.45mmo1，按照实施例1.1所述的通用方法制得)、2-tJ^5-氯吡啶(70mg，0.53mmol)和KOtBu(257mg，2.22mmol)在无水曱苯中的脱气混悬液中。将反应混合物在密闭5mL-小瓶中搅拌5小时。达到室温后，将混合物倒入MTBE(30mL)中，洗涤(3乂1120(20mL))，经Na2S04干燥，蒸发，得到混浊的油。从Et20中结晶，获得标题化合物，为浅褐色结晶(87mg，62%)，HPLC:tR=4.8min，(系统1);ESI+MS:m/z=317.6(MH+)。按照相同方法，可以制得下述化合物实施例2.2:氮杂环庚烷-1-基-[6-(吡吱-3-基氨基)-吡咬-3-基1-甲酮微黄色冷冻干燥物，TLC:Rf=0.28(MTBE-MeOH85:15)，HPLC:tR=4.2min，(系统1);ESI+MS:m/z=297.2(MH、。实施例2.3:[6-(3，4-二氟-苯基氨基)-吡啶-3-基1-哌啶-1-基-甲酮无色结晶，HPLC:tR=6.1min，(系统1);ESI+MS:m/z=318.6(MH+)。实施例2.4:外消旋-(2-氮杂-双环[2.2.1庚烷-2-基)-[5-氯-6-(4-氯-苯基#^)-吡咬-3-基I-甲酮浅褐色粉末，HPLC:tR=6.9min，(系统1);ESI+MS:m/z=364.0(MH+)。实施例2.5:[5-氯-6-(4-氯-苯基氨基)-吡啶-3-基1-硫吗啉-4-基-甲酮浅褐色粉末，HPLC:tR=6.6min，(系统1);ESI+MS:m/z=370.0(MH+)。实施例2.6:外消旋-5-氯-6-(6-甲氧基-吡咬-3-基#^)-吡吱-3-基]-(3-曱基-哌啶-l-基)-甲酮浅褐色冷冻干燥物，TLC:Rf=0.49(MTBE)，HPLC:tR=6.2min(系统1);ESI+MS:m/z=361.1(MH十)。实施例2.7:氮杂环庚烷-1-基-[5-氯-6-(6-甲氧基-吡咬-3-基絲)-吡咬-3-基l-甲酮浅褐色冷冻干燥物，TLC:Rf=0.32(MTBE)，HPLC:tR=6.0min(系统1);ESI+MS:m/z=361.1(MH+)。实施例2.8:5-氯-6-(6-甲氧基-吡啶-3-基#^)-吡啶-3-基-哌啶-1-基-甲酮无色冷冻干燥物，TLC:Rf=0.36(MTBE)，HPLC:tR=5.9min(系统1);ESI+MS:m/z=347.0(MH+)。实施例2.9:5-氯-6-(6-乙氧基-吡咬-3-基#1^)-吡梵-3-基-哌咬-1-基-甲酮无色冷冻干燥物，TLC:Rf=0.23(EtOAc/己烷1:1)，LC/MS:m/z=361(MH+)。实施例2.10:外消旋-[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基-(3-甲基-哌啶-l-基)-甲酮浅褐色结晶，HPLC:tR=4.7min(系统1);ESI+MS:m/z=345.1(MH+)。采用S-3-甲基哌咬或R-3-甲基哌咬作为原料，可以制得纯的对映异构体实施例2.10a:[5-氯-6-(6-甲基-吡咬-3-基氨基)-吡咬-3-基-(8-3-甲基-哌咬-l-基)-甲酮褐色胶状物，HPLC:tR=4.7min(系统1);ESI+MS.m/z=345.1(MH+)实施例2.10b:[5-氯-6-(6-甲基-吡淀-3-基氨基)-吡咬-3-基1-(议_3-甲基-哌啶画l-基)-甲酮褐色胶状物，HPLC:tR=4.5min(系统1);ESI+MS.m/z=345.1(MH+)实施例2.11:[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡梵-3-基-哌咬-l-基-甲酮无色结晶，HPLC:tR=4.3min(系统1);ESI+MS:m/z=331.1(MH+)。实施例2.12:氮杂环庚烷-l-基-[S-氯-6-(6-甲基-吡咬-3-基^J0-吡咬-3-基-甲酮无色结晶，HPLC:tR=4.3min(系统1);ESI+MS:m/z=345.1(MH+)。实施例2.13:外消旋-(2-氮杂-双环[2.2.1庚烷-2-基)-[5-氯-6-(6-甲基-吡梵-3-基氨基)-吡啶-3-基卜甲酮浅褐色粉末，HPLC:tR=4.1min(系统1);ESI+MS:m/z=343.1(MH+)。实施例2.14:[5-氯-6-(6-甲基-吡梵-3-基^J+吡咬-3-基l-瘗唑烷-3-基-甲酮浅褐色粉末，HPLC:tR=4.1min(系统1);ESI+MS:m/z=335.0(MH+)。实施例2.15:[5-氯-6-(6-曱基-吡咬-3-基氨基)-吡梵-3-基-硫吗#>4-基-甲酮浅褐色粉末，HPLC:tR=3.9min(系统1);ESI+MS:m/z=349.0(MH+)。实施例2.16:[5-氯-6-(2-甲基-嘧啶-5-基氨基)-吡啶-3-基-(3-甲基-哌吱-l-基)-甲酮无色结晶，HPLC:tR=5.6min(系统1);ESI+MS:m/z=346.1(MH+)。实施例2.17:[5-氯-6-(2-甲基-嘧梵-5-基#^)-吡咬-3-基-哌啶-1-基-甲酮无色结晶，HPLC:tR-5,lmin(系统1);ESI+MS:m/z=332.1(MH+)。实施例2.18:氮杂环庚烷-1-基-[5-氯-6-(2-甲基-嘧咬-5-基#^)-吡咬-3-基-甲酮无色结晶，HPLC:tR=5.5min(系统1);ESI+MS:m/z=346.1(MH+)。实施例2.19:[5-氯-6-(6-甲基-吡啶_3-基氨基)-吡啶-3-基-(3-乙基-哌啶-l-基)-甲酮将(5，6-二氯-吡咬-3-基)-(3曙乙基-咪咬國l-基)-甲酮(300mg，1.04mmo1)、3國^^-6画甲基p比啶(171mg，l,57mmol)、Pd(OAc)2(7mg，0.03mmo1)、外消旋-BINAP(20mg，0.03mmol)和碳酸钾(723mg,5.2mmol)在脱气甲苯(10mL)中的混合物在氩气中于80。C搅拌30小时。加入EtOAc，将有W目用水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩，得到粗的浅褐色粉末。将粗品在戊烷/Et20中进行超声处理，然后过滤。在高真空干燥后，获得[5-氯-6-(6-曱基-吡啶-3-基氨基)-吡咬-3-基H3-乙基-哌咬-l-基)-甲酮(100mg，27%)，为浅褐色粉末.(ES-MS:m/z359.3/361.M+H+，tR3.52min(系统2))。如下文所述制得原料i)3-乙基哌啶将3-乙基吡梵(5.0g,46.7mmol)在AcOH(100mL)中经Pt02(500mg)在4巴下氩化4小时。将混合物通i^睡藻土垫过滤，用AcOH洗涤。真空除去溶剂，将残余物溶于水中。通过添加40%NaOH溶液使溶液碱化。将水相用EtzO萃取。合并有;M目，经硫酸钠干燥，真空浓缩，得到3-乙基哌啶(4.4g,83。/。)，为澄清黄色油。ii)(5，6-二氯-吡咬-3-基)-(3-乙基-哌咬-l-基)-甲酮将5，6-二氯烟酸(lg，5.2mmol)在SOCl2(6mL)中的混合物于7(TC搅拌4小时。真空除去溶剂，得到浅褐色油(1.05g)，其为酰氯。将该油溶于DCM(15mL)中，于0。C加入三乙胺(l.lmL，7,84mmo1)。然后，小心滴加3-乙基旅咬(657mg，5.75mmol)在DCM(5mL)中的溶液。添加结束后，将混合物于室温搅拌30小时。加入水，将7jC相用DCM萃取。合并有^M目，经硫酸钠干燥，真空浓缩，得到(5，6-二氯-吡啶-3-基)-(3-乙基-哌吱-l-基)-曱酮(1.2g，80%)，为黄色油(ES-MS:m/z328.2/330.M+CH3CN+H]+，tR5,48min(系阔。实施例2.20:[5-氯-6-(6國甲錄-吡咬-3-基氨基)-吡夂-3-基-(3國乙基画哌梵-l-基)-甲酮将(5，6-二氯-吡咬-3-基)-(3-乙基-哌梵-l-基)-甲酮(300mg，1.04mmo1)、5-^J^-2-甲氧基吡啶(201mg，1.57mmol)、Pd(OAc)2(7mg,0.03mmo1)、夕卜消旋-BINAP(20mg，0.03mmol)和碳酸钾(723mg，5.2mmol)在脱气曱苯(10mL)中的混合物在氩气中于80。C搅拌3小时。加入EtOAc，将有树目用水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩，得到粗的'浅褐色粉末。将粗品通过快速色镨法用EtOAc/己烷作为洗脱剂进行纯化，得到[5-氯-6-(6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基-(3-乙基-哌啶-l-基)-甲酮(60mg，15%)，为浅褐色粉末(ES-MS:m/z375.3/375.5[M+H]+，tR5.21min(系统2))。实施例2.21:[5-氯-6-(4-氯-苯基氨基)-吡咬-3-基1-(3-乙基-哌啶-l-基)-甲酮将(5，6-二氯-吡吱-3-基)-(3-乙基-哌淀-l-基)-曱酮(300mg，1.04mmo1)、4-氯苯胺(206mg，1.57mmol)、Pd(OAc)2(7mg，0.03mmo1)、夕卜消旋國BINAP(20mg，0.03mmol)和碳酸钾(723mg，5.2mmol)在脱气甲苯(10mL)中的混合物在氩气中于80。C搅拌3小时。加入EtOAc，将有;IM目用水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩，得到粗的浅褐色粉末。粗品通过快速色i普法采用EtOAc/己烷作为洗脱剂进行纯化，得到5-氯-6-(4-氯-苯基#^)-吡吱-3-基1-(3-乙基-哌咬-l-基)-曱酮(150mg，38%),为浅褐色粉末.(ES-MS:m/z378.2/380.3[M+H+,tR6.50min(系统2))实施例2.22:[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基1-(3-丙基-哌啶-l-基)-甲酮将(5，6-二氯画吡咬國3-基)-(3-丙基-哌咬國l誦基)画甲酮(440mg，1.26mmo1)、3-氨基-6-甲基吡咬(210mg，1.88mmol)、Pd(OAc)2(8.6mg，0.03mmo1)、外消旋-BINAP(24mg，0.03mmol)和碳酸钾(879mg，5.0mmol)在脱气甲笨(10mL)中的混合物在氩气中于80。C搅拌3小时。加入EtOAc，将有4M目用水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩，得到粗的浅褐色粉末。粗品通过快速色谱法采用EtOAc/己烷作为洗脱剂进行纯化，得到5-氯-6-(6-甲基-吡咬-3-基氨基)-吡啶-3-基-(3-丙基-哌咬-l-基)-甲酮(110mg，23%)，为浅褐色粉末.(ES-MS:m/z373.3/375.3[M+H]+，tR4.52min(系统2))。如下文所述制得原料i)3-丙基p比咬于0°C，向二异丙胺(3.53mL，24.7mmol)在THF(35mL)中的混合物中滴加BuLi(1.6M己烷溶液，15.4mL，25mmo1)。30分钟后，加入HMPA(15.7g，24.7mmo1)，将混合物于0。C保持15分钟。然后滴加3-甲基吡啶(2.3g，24.7mmol)在THF(10mL)中的溶液。30分钟后，滴加Etl(3.45g，24.7mmo1)在THF(10mL)中的溶液，然后将混合物于室温搅拌1小时。将混合物倒入10。/。HC1中。将水相用Et20萃取。有W目用水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩，得到黄色油(300mg，10。/。)，其未经进一步纯化进行使用。ii)3-丙基p底咬将3-丙基吡咬(300mg，2.48mmol)在AcOH(20mL)中经Pt02(50mg)在4巴下氢化16小时。将混合物通过硅藻土垫过滤，用AcOH洗涤。真空除去溶剂，将残余物溶于水中。通过添加40%NaOH溶液使溶液进行碱化。将水相用Et20萃取。合并有M目，经硫酸钠干燥，真空浓缩，得到3-丙基旅咬(300mg，95%)，为澄清黄色油。iii)(5，6-二氯-吡咬-3-基)-(3-丙基-哌啶-1-基)-甲酮将5，6-二氯-烟酰氯(550mg,2.61mmol)溶于DCM(15mL)中，于0。C加入三乙胺(0.54mL，3.95mmo1)。然后，小心滴加3-丙基哌啶(369mg，2.87mmol)在DCM(5mL)中的溶液。添加结束后，将混合物于室温搅拌30分钟。加入水，水相用DCM萃取。合并有;W目，经硫酸钠干燥，真空浓缩，得到浅褐色-褐色油。将油在戊烷中进行超声处理，得到(5，6-二氯-吡啶-3-基)-(3-丙基-哌咬'1-基)-甲酮(440mg，48%)，为浅褐色-褐色固体。实施例2.23:[5-氯-6-(6-三氟甲基國吡咬-3國基絲)-吡啶-3-基H(R)画2画乙基-派咬-l画基)-甲酮LC扁m/z=413(MH+);TLC:Rf=0.40(DCM/MeOH95:5)。实施例2.24:[5-氯-6-(6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-吡咬-3-基H(R)-2-乙基-哌咬-l-基)-甲酮LC/MS:m/z=375(MH+);TLC:Rf=0.40(DCM/MeOH95:5)。实施例3.1:外消旋-[5-氯-6-(6-甲基-吡咬-3-基狄)-吡吱-3-基-(3-甲基-哌咬-l-基)-甲酮向外消旋-(5，6-二氯吡啶-3-基)-(3-甲基-哌啶-1-基)-甲酮(50mg，0.18mmo1，按照实施例1.1中给出的方法制得)和4-氯苯酚(23.5mg，0.18mmol)在无水DMA(lmL)中的溶液中加入研细的无水K2CO;3(50.6mg，0.36mmo1)。将混悬液在密闭5mL-小瓶中用微波于140。C加热45分钟，同时搅拌。然后，将反应混合物用乙酸乙酯(10mL)稀释，用盐水(10mL)洗涤。将有机层干燥(Na2S04)并蒸发至干，得到褐色油。通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为无色糖浆状物(40mg，60%)，HPLC:tR二7.1min(系统1);ESI+MS:m/z=365.0(MH+)。按照相同方法，可以制得下述化合物实施例3.2:5-氯-6-(6-甲基-吡咬-3-基氧基)-吡咬-3-基]-哌咬-1-基-甲酮无色糖浆状物，HPLC:tR=6.8min(系统1);ESI+MS:m/z=351.0(MH+)。实施例3.3:氮杂环庚烷-1-基-5-氯-6-(6-曱基-吡淀-3-基氧基)-吡啶-3-基-甲酮无色糖浆状物，HPLC:tR=7.0min(系统1);ESI+MS:m/z=365.0(MH+)。实施例4.1:6-(6-甲基-吡咬-3-基氨基)-吡咬-3-基]-哌咬-1-基-甲酮向6-(6-甲基-吡啶-3-基^J+烟酸(210mg，0.92mmol)中加入亚石克酰氯(2mL)。将无色混悬液在氩气中回流20分钟。冷去后，除去过量的亚石危酰氯。将残余物再溶于DCM(6mL)中，快速加入艰咬(0.11mL，1.10mmol)和三乙胺(1.28mL，9.16mmol)在DCM(2mL)中的溶液。将黄色略混浊的溶液于室温搅拌20分钟。然后加入MTBE(60mL)，将溶液用水和盐水萃取两次。将有机层经Na2S04干燥并蒸发，得到黄色泡沫。进行快速色谱法(20g珪胶，MeOH-MTBE梯度2%->15%MeOH,流速20mLmin")，然后从乙醚中结晶，得到标题化合物，为无色结晶(573mg，63。/。)，TLC:Rf=0.18(MTBE國MeOH9:1)，HPLC:tR=3.8min(系统1);ESI+MS:m/z=297.5(MH+)。可以如下所述制得原料il6-(6-甲基-吡咬-3-基氨基)-烟酸甲酯在氩气中，向5-氨基-2-甲基吡咬(2.22g，20.56mmol)和研细的无水K2C03(11.9g，85.2mmol)中加入无水甲苯(30mL)。然后加入乙酸钯(II)(79mg，0.34mmol)和BINAP(218mg，0.34mmol)在无水甲苯(10mL)中的溶液。将反应混合物置于油浴(70。C)中，历经30分^h'离加6-氯烟酸甲酯(3,0g，17.1mmol)在无水甲苯(20mL)中的溶液。1.5小时后，移去油浴，将反应烧瓶置于冰浴中。搅拌15分钟后，滤出产物。将滤饼用THF/MeOH1:1(100mL)研制三次。将所合并的萃取物蒸发至干，得到褐色粉末。进行快速色镨法(梯度MTBE-MeOH100:0-MTBE-MeOH85:15)，然后从乙醚中结晶，得到产物，为浅粉色结晶(1.86g，45。/。)。ii)6-(6-甲基-吡咬-3-基g)-烟酸向6-(6-曱基-吡啶-3-基氨基)-烟酸甲酯(2.72g，11.18mmol)在甲醇(55mL)中的溶液中加入2MNaOH(17mL)。将反应混合物于60。C加热30分钟。15分钟后，形成澄清微红色溶液。然后，将反应烧瓶置于冰浴中，以使得内温不超过20。C的速率加入2MHCl(17mL)。蒸发甲醇后，将混悬液用水(50mL)稀释。滤出产物，用冷水洗涤，于60。C真空干燥过夜，得到粉色粉末(2.78g，100%)。按照相同方法，可以制得下述化合物实施例4.2:氮杂环庚烷-1-基-[6-(4-氯-苯基氨基)-吡啶-3-基-甲酮黄色泡沫，TLC:Rf=0.25(MTBE)，HPLC:tR=6.5min(系统1);ESI+MS:m/z=330.5(MH、。实施例4.3:[6-(4-氯-苯基氨基)-吡吱-3-基-(3，3-二氟-哌啶-l-基)-甲酮无色结晶，TLC:Rf=0.23(MTBE)，HPLC:tR=6.1min(系统1);ESI+MS:m/z=352.6(MH+)。实施例4.4:[6-(4-氯-苯基氨基)-吡咬-3-基-(4-甲基-哌啶-l-基)-甲酮无色结晶，TLC:Rf=0.3(MTBE)，HPLC:tR=6.6min(系统1);ESI+MS:m/z=330.6(MH+)。实施例4.5:[6-(4-氯-苯基絲)-吡咬-3-基H3，5-二曱基-哌咬-l-基)-甲酮(非对映异构混合物顺式/反式72:28)无色结晶，TLC:Rf=0.35(MTBE),HPLC:tR=6.9min(反式非对映异构体，28%)，7.0min(顺式非对映异构体，72%)(系统1);ESI+MS:m/z=344.6(MH+)。实施例4.6:外消旋-[6-(4-氯-苯基M)-吡咬-3-基H3-羟基甲基-哌咬-l-基)-甲酮无色泡沫，TLC:Rf=0.32(MTBE-MeOH9:1)，HPLC:tR=5.2min(系统1);ESI+MS:m/z二346.5(MH,。实施例4.7:外消旋-[6-(4-氟-苯基氨基)-吡咬-3-基-(3-甲氧基-哌啶-l-基)-甲酮无色泡沫，TLC:Rf=0.43(MTBE-MeOH9:1)，HPLC:tR=5.8min(系统1);ESI+MS:m/z=346.5(MH+)。实施例4.8:[6-(4-氯-苯基絲)-吡咬-3-基H八氢-全啉-l-基)誦甲酮(非对映异构混合物，顺式/反式)无色泡沫，TLC:Rf=0.22,0.29(MTBE-MeOH9:1)，HPLC:tR=7,3min(系统1);ESI+MS:m/z=370.7(MH,。实施例4.9:(3-氮杂-双环3.2.21壬烷-3-基)-6-(4-氯-苯基氨基)-吡咬-3-基卜甲酮泡沫，TLC:Rf=0.28(MTBE)，HPLC:tR=6.9min(系统1);ESI+MS:m/z=356.6(MH+)。实施例4.10:(2-氮杂-三环[3.3.1.1*3，7*癸烷-2-基)-[6-(4-氯-苯基#^)-吡啶-3-基画甲酮无色结晶，TLC:Rf=0.23(MTBE)，HPLC:tR=7.0min(系统1);ESI+MS:m/z=368.6(MH+)。实施例4.11:[6-(4-氯-苯基^J0-吡吱-3-基-(3-羟基-8-氮杂-双环[3.2.11辛烷-8-基)-甲酮无色泡沫，TLC:Rf=0.36(MTBE画MeOH9:1)，HPLC:tR=5.4min(系统1);ESI+MS:m/z=358.6(MH、实施例4.12:外消旋-(2-氮杂-双环[2.2.1庚烷-2-基)-[6-(4-氯-苯基氨基)-吡啶-3-基-曱酮无色结晶，TLC:Rf=0.31(MTBE-MeOH95:5)，HPLC:tR=6,2min(系统1);ESI+MS:m/z=328.6(MH+)。实施例4.13:外消旋-(3-甲基-哌咬-l-基)-6-(6-甲基-吡咬-3-基#^)-吡咬-3-基-甲酮黄色泡沫，TLC:Rf=0.26(MTBE國MeOH9:1),HPLC:tR=4.4min(系统1);ESI+MS:m/z=311.6(MH+)。采用S-3-甲基哌啶或R-3-甲基哌咬作为原料，可以制得纯的对映异构体实施例4.13a:(S-3-甲基-哌咬-l-基H6-(6-曱基-吡咬-3-基絲)-吡梵-3-基l-甲酮无色泡沫，TLC:Rf=0.32(MTBE-MeOH85:15)，HPLC:tR=4.1min(系统1);ESI+MS:m/z=311.2(MH+)。实施例4.13b:(R-3-甲基-哌咬-l-基H6-(6-甲基-吡咬-3-基^J+吡吱-3-基卜甲酮无色泡沫，HPLC:tR=4.1min(系统1);ESI+MS:m/z=311.2(MH+)。实施例4.14:[6-(4-氯-苯基^J0-吡咬-3-基H",-(3aR，4S，7aR)-4-羟基-4國间甲苯基乙炔基-八氢--引哚-l-基)-甲酮黄色泡沫，TLC:Rf=0.32(MTBE-MeOH95:5)，HPLC:tR=6.8min(系统1);ESI+MS:m/z=486.7(MH+)。实施例4.15:氮杂环庚烷-l-基-[6-(6-甲基-吡咬-3-基M)-吡咬-3-基-甲酮黄色结晶，TLC:Rf=0.2(MTBE國MeOH9:1)，HPLC:tR=4.0min(系统1);ESI+MS:m/z=311.6(MH+)。实施例4.16:氮杂环辛烷-l-基-[6-(6-甲基-吡咬-3-基^)-吡吱-3-基-甲酮TLC:Rf=0.33(MTBE國MeOH85:15)，HPLC:tR=4.5min(系统1);ESI+MS:m/z=325.6(MH、。实施例4.17:[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基-(2-乙基-哌咬-l-基)-甲酮TLC:Rf=0.13(DCM/MeOH95:5)，HPLC:tR=2.8min(系统4);LC/MSMS:m/z=359(MH+)。实施例4.18:[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基^J+吡啶-3-基卜((R)-2-乙基-哌啶-l-基)-甲酮TLC:Rf=0.81(DCM/MeOH5:1)，HPLC:tR=2.8min(系统4);LC/MSMS:m/z=359(MH");,--33.6。(c=1.0，CHC13，20°C)。实施例4.19:5-氯-6-(6-甲基-吡咬-3-基#^)-吡咬-3-基-((§)-2-乙基-哌咬-l-基)-甲酮TLC:Rf=0.81(DCM/MeOH95:5)，HPLC:tR=2.8min(系统4);LC/MSMS:m/z=359(MH+)，[aIHg578=+1.64°(c=0.16，DCM，20。C)。实施例4.20:5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基卜(2，3-二甲基-哌啶画l-基)-甲酮TLC:Rf=0.75(DCM/MeOH5:1)，HPLC:tR=2.8min(系统4);LC/MSMS:m/z=359(MH+)。实施例4.21:[5-氯-6-(6-曱基-吡咬-3-基^J+吡咬-3-基-((2S，3S)-2，3-二曱基-哌啶-l-基)-曱酮TLC:Rf=0.66(DCM/MeOH5:1)，HPLC:tR=2,76min(系统4);LC/MSMS:m/z=359(MH+)，[aHgS78=+0.9。(c-O.ll，DCM，20。C)。实施例4.22:[5-氯-6画(6画甲基誦吡咬-3-基^jL)陽吡咬陽3画基-((2R，3R)-2,3-二曱基-哌咬-l-基)-甲酮TLC:Rf=0.72(DCM/MeOH5:1)，HPLC:tR=2.76min(系统4);LC/MSMS:m/z=359(MH+)，aHgS78=醫l.O。(c=0.11，DCM，20。C)。实施例4.23:5-氯-6-(6-甲基-吡咬-3-基絲)-吡啶-3-基-(。)-2-甲基-哌咬-1-基)-甲酮TLC:Rf=0.87(DCM/MeOH5:1)，HPLC:tR=2.65min(系统4);LC/MSMS:m/z=345(MH+)，[aHgS78=+0.10。(c=0.67，DCM，20。C)。实施例4.24:[5-氯-6-(6-甲基-吡咬-3-基絲)-吡咬-3-基-((R)-2-曱基-哌啶-l-基)-甲酮TLC:Rf=0.80(DCM/MeOH5:1)，HPLC:tR=2.65min(系统4);LC/MSMS:m/z=345(MH+)，[aHg578=-0.10°(c=0.67，DCM，20。C)。实施例4.25:5-氯-6-(6-曱基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基-(八氢-[11氮茚-1-基)-甲酮TLC:Rf=0.79(DCM/MeOH5:1)，HPLC:tR=2.76min(系统4);LC/MSMS:m/z=371(MH+)。实施例4.26:5-氯-6-(6-甲基-吡咬-3-基^J+吡咬-3-基H4aS，7aS)-八氢-[1氮茚小基-甲酮TLC:Rf=0.64(DCM/MeOH5:1)，HPLC:tR=2.86min(系统4);LC/MSMS:m/z=371(MH+)，[aHg578=+0.120(c=0.007，DCM，20°C)。实施例4,27:5國氯-6-(6-甲基-吡咬-3誦基^J^)-吡咬-3-基國(4aR，7aR)-八氢-[1氮茚小基-曱酮TLC:Rf=0.64(DCM/MeOH5:1)，HPLC:tR=2.84min(系统4);LC/MSMS:m/z=371(MH+)，aHgS78=-0.150(c=0.007，DCM，20。C)。实施例4.28:[5-氯-6-(6-甲基-吡咬-3-基#^)-吡梵-3-基卜(2-异丙基-哌咬-1-基)-甲酮TLC:Rf=0.76(DCM/MeOH5:1)，HPLC:tR=2.90min(系统4);LC/MSMS:m/z=373(MH+)。实施例4.29:[5-氯-6-(6-甲基-吡咬-3-基氨基)-吡啶-3-基H(R)-2-异丙基-哌咬-l画基)-曱酮TLC:Rf=0.63(DCM/MeOH5:1)，HPLC:tR=2.88min(系统4);LC/MSMS:m/z=373(MH+)，[aHg578=+0.72。(c=0.09,DCM，20°C)。实施例4.30:[5-氯-6-(6-曱基-吡咬-3-基^J0-吡咬-3-基-((S)-2-异丙基-哌啶-l-基)-甲酮TLC:Rf=0.63(DCM/MeOH5:1)，HPLC:tR=2.89min(系统4);LC/MSMS:m/z=373(MH+)，[aHgS78=-0.79。(c=0.09，DCM,20°C)。实施例4.31:5-氯-6-(6-曱基-吡啶-3-基#^)-吡咬-3-基-((1^)-3-乙基-哌啶画l-基)-甲酮TLC:Rf=0.30(EtOAc/己烷1:1)，HPLC:tR=2.83min(系统4);LC/MSMS:m/z=359(MH+)。实施例4.32:5-氯-6-(6-甲基-吡梵-3-基^J"-吡咬-3-基l-((S)-3-乙基-哌咬-l-基)-甲酮TLC:Rf=0.28(EtOAc/己烷1:1)，HPLC:tR=2.86min(系统4);LC/MSMS:m/z-359(MH、实施例4.33:[5-氯-6-(6-甲基-吡咬-3-基^J+吡咬-3-基-(3-环丙基-哌咬-l-基)-甲酮TLC:Rf=0,51(DCM綠OH5:1)，HPLC:tR=2.90min(系统4);LC/MSMS:m/z=373(MH、可以如下所述制得原料i!3-环丙基-哌啶盐酸盐将3-环丙基吡啶(820mg，5.27mmol)在MeOH(15mL)和浓盐酸水溶液(0.58mL)的混合物中、在西村(Nishimura)催化剂(70mg)的存在下、在大气压下氢化22小时。将混合物通过硅藻土垫过滤，用MeOH洗涤。真空除去溶剂，将残余物溶于水中。将水溶液首先用DCM洗涤，然后通过添加40。/oNaOH溶液进行碱化，用DCM萃取两次。合并有^W目，经硫酸钠干燥，通过添加乙醇盐酸进行酸化，真空浓缩，得到3-环丙基哌啶盐酸盐(694mg，82%),为无色结晶.TLC:Rf=0.49(DCM/MeOH5:1)，LC/MSMS:m/z=126(MH+)。实施例4.34:[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基-(2-丙基-哌啶-1-基)-甲酮TLC:Rf=0.84(DCM/MeOH5:1)，HPLC:tR=2.95min(系统4);LC/MSMS:m/z=373(MH+)。实施例4.35:[5-氯-6-(6-甲基-吡咬-3-基^J0-吡咬-3-基H(S)-2-丙基-派咬國l画基)-甲酮TLC:Rf=0.69(DCM/MeOH5:1),HPLC:tR=2.97min(系统4);LC/MSMS:m/z=373(MH+)，[a]Hg578=+1.17°(c=0.09，DCM，20。C)。实施例4,36:[5-氯-6-(6-曱基-吡咬-3-基氨基)-吡啶-3-基H(R)-2-丙基-哌啶-l画基)-甲酮TLC:Rf=0.61(DCM/MeOH5:1)，HPLC:tR=2.97min(系统4);LC/MSMS:m/z=373(MflTMalHg^--1.170(c=0.09，DCM，20。C)。实施例4.37:[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基^J+吡咬-3-基-(2，3-二乙基-哌咬-l-基)画甲酮TLC:Rf=0.21(EtOAc/己烷1:1)，HPLC:tR=3.08min(系统4);LC/MSMS:m/z=387(MH"。实施例4.38:(2-丁基-哌啶-1-基)-[5-氯-6-(6-曱基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基-甲酮TLC:Rf=0.22(DCM/MeOH5:1)，HPLC:tR=3.09min(系统4);LC/MSMS:m/z=387(MH+)。实施例4.39:[5-氯-6-(6-甲基-吡咬-3-基#^)-吡咬-3-基卜[2-(1-乙基-丙基)-哌啶-l-基-甲酮TLC:Rf=0.87(DCM/MeOH95:5)，HPLC:tR=3.19min(系统4);LC/MSMS:m/z=401(MH+)。实施例4.40:[5-氯-6-(6-甲基-吡梵-3-基#^)-吡咬-3-基1-(2-乙基-3-甲基-哌吱-l-基)-甲酮TLC:Rf=0.22(EtOAc/己烷3:1)，HPLC:tR=2.89min(系统4);LC/MSMS:m/z=373(MH+)。如下文所述制得原料i)2-乙基-3-曱基-吡啶通过使2-溴-3-甲基吡咬和乙基硼酸按照TetrahedronLetters2002，43，6987-6990中给出的方法进行铃木(Suzuki)偶联，制得2-乙基-3-甲基吡啶。在硅胶纯化后，以52%产率获得所需产物。ii)2-乙基-3-甲基-哌啶盐酸盐将2-乙基-3-甲基吡啶(1.75g，ll.lmmol)在MeOH(32mL)和浓盐酸水溶液(1.2mL)的混合物中、在西村(Nishimura)催化剂(180mg)的存在下、在大气压下氬化22小时。将混合物通过硅藻土垫过滤，用MeOH洗涤。真空除去溶剂，将残余物溶于水中。将水溶液首先用DCM洗涤，然后通过添加40。/。NaOH溶液进行碱化，用DCM萃取两次。合并有;W目，经硫酸钠干燥，通过添加乙醇盐酸进行酸化，真空浓缩，得到2-乙基-3-曱基哌啶盐酸盐(1.60g，88。/0)，为无色结晶。实施例4.41:[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基H2-苯基-哌啶-l-基)-甲酮TLC:Rf=0.34(EtOAc/己烷3:1)，HPLC:tR=1.85min(系统5);LC鹏MS:m/z-407(MH、实施例4.42:[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基-(3，4，5，6-四氢-2H-[2，2'联吡咬-l-基)-甲酮TLC:Rf=0.17(EtOAc/己烷3:1)，HPLC:tR=2,29min(系统5);LC/MSMS:m/z=408(MH+)。实施例4.43:[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基H3，4，5，6-四氢-2H-[2，3']联吡啶-l-基)-甲酮TLC:Rf=0.25(DCM/MeOH9:1)，HPLC:tR=2.11min(系统5);LC/MSMS:m/z=408(MH+)。实施例4.44:[5-氯画6画(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡咬-3誦基1-2-(四氢-呋喃-2隱基)-哌咬-l-基I-甲酮TLC:Rf=0.34(DCM/MeOH9:1)，HPLC:tR=2.62min(系统4);LC/MSMS:m/z=401(MH+)。实施例4.45:5-氯-6-(6-甲基-吡咬-3-基^J+吡咬-3-基-[2-(5-曱基-呋喃-2-基)-哌咬-l-基]-甲酮TLC:Rf=0.63(DCM/MeOH9:1)，HPLC:tR=3.00min(系统4);LC/MSMS:m/z=411(MH、实施例4.46:[5-氯-6-(6-甲基-吡咬-3-基氨基)-吡咬-3-基-(2J恶唑-2-基-派梵-l画基)画甲酮TLC:Rf=0.55(DCM/MeOH9:1)，HPLC:tR=2.66min(系统4);LC/MSMS:m/z=414(MH+)。实施例4.47:[2國(2陽氯國乙基)-哌咬-1-基卜[5-氯-6-(6-甲基國吡咬画3-基#^)-吡咬-3-基-曱酮TLC:Rf=0.33(DCM/MeOH5:1)，HPLC:tR=0.76min(系统4);LC/MSMS:m/z=394(MH+)。实施例4.48:[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基-(2，6-二曱基-哌啶-l-基)-曱酮TLC:Rf=0.25(EtOAc/己烷3:1)，HPLC:tR=3.03min(系统3);LC/MSMS:m/z=359(MH+)。实施例4.49:[5-氯-6-(6-甲基-吡咬-3-基^J+吡咬-3-基H2，2，6,6-四甲基-哌咬-l曙基)-甲酮TLC:Rf=0.44(EtOAc/己烷3:1)，HPLC:tR=3.14min(系统4);LC/MSMS:m/z=387(MH+)。实施例4.50:[5-氯-6-(6-甲基-吡咬-3-基氨基)-吡啶-3-基-(2-甲基-6-丙基-哌啶-l-基)-甲酮TLC:Rf=0.35(EtOAc/己烷3:1)，HPLC:tR=2.13min(系统5);LC/MSMS:m/z=387(MH+)。实施例4.51:[5-氯-6-(6-甲基-吡咬-3-基^jL)-吡咬-3-基H(2R，6R)-2-乙基-6國丙基-哌啶-l-基)-甲酮TLC:Rf=0.45(EtOAc/己烷3:1)，HPLC:tR=2.25min(系统5);LC扁MS:m/z=387(MH+)。实施例4,52:[5-氯-6-(6-甲基-吡咬-3-基#^)-吡咬-3-基卜(5-甲基-2-丙基-哌咬-l-基)-曱酮TLC:Rf=0，40(EtOAc/己烷3:1)，HPLC:tR=2.06min(系统5);LC/MSMS:m/z=387(MH+)。如下文所述制得原料i)5-甲基-2-丙基-吡啶通过使2-溴-5-甲基吡啶和丙基硼酸按照TetrahedronLetters2002，43,6987-6990中给出的方法进行铃木(Suzuki)偶联，制得5-甲基-2-丙基-吡啶。进行硅胶纯化后，以24%产率获得所需产物。ii)5-甲基-2-丙基-哌啶盐酸盐将5-甲基-2-丙基-吡啶(345mg，2.55mmol)在MeOH(10mL)和浓盐酸水溶液(0.29mL)的混合物中、在西村(Nishimura)催化剂(50mg)的存在下、在大气压下氬化40小时。将混合物通过珪藻土垫过滤，用MeOH洗涤。真空除去溶剂，将残余物溶于水中。将水溶液首先用DCM洗涤，然后通过添加40。/。NaOH溶液进行碱化，用DCM萃取两次。合并有4M目，经硫酸钠千燥，通过添加乙醇盐酸进行酸化，真空浓缩，得到2-甲基-3-丙基哌咬盐酸盐(0.43g，95。/。)，为浅褐色结晶。实施例4.53:[5-氯-6-(4-氯國苯基絲)-吡咬-3-基-(八氢-[11氮茚闘l-基)曙甲酮TLC:Rf=0,71(DCM/MeOH95:5)，HPLC:tR=3.85min(系统5);LC/MSMS:m/z=391(MH+)。实施例4.54:[5-氯-6-(4-氯-苯基氨基)-吡啶-3-基-((议)-2-乙基-哌咬-l-基)誦甲酮TLC:Rf=0.75(DCM/MeOH95:5)，HPLC:tR=3.78min(系统5);LC/MSMS:m/z=379(MH+)。实施例4.55:[5-氯-6-(6-甲基-吡咬-3-基^&)-吡咬-3-基-(2-乙烯基-哌吱-l-基)-甲酮TLC:Rf=0.78(DCM/MeOH95:5)，HPLC:tR=2.70min(系统4);LC/MSMS:m/z=357(MH+)。实施例4.56:5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基1-[(")-2-丙烯基)-哌啶-l-基卜曱酮TLC:Rf=0.66(DCM/MeOH95:5)，HPLC:tR=2.88min(系统4);LC/MSMS:m/z=371(MH+)。实施例4.57:[5-氯-6-(6-甲基-吡咬-3-基#^)-吡咬-3-基-3-亚乙基-哌啶-l-基l-甲酮TLC:Rf=0.89(DCM/MeOH5:1)，HPLC:tR=2.85min(系统4);LC/MSMS:m/z=357(MH+)。如下文所述制得原料i)3-亚乙基-哌啶盐酸盐于室温向叔丁醇钾(3.10g，27.6mmol，l.l叫)在THF(30mL)中的溶液中连续加入乙基三苯基铸溴化物(11.0g，29.6mmol，1，18叫)，然后加入l-(叔丁氧羰基)-3-哌啶酮(5.0g，25.1mmol)在THF(20mL)中的溶液。搅拌后，将所得混悬液于室温搅拌24小时，加入水，将水相用DCM萃取。将有才M目合并，经硫酸钠干燥，真空除去溶剂。经快速色镨法纯化后，获得3-亚乙基-哌咬-l-甲酸叔丁酯(5.5g,100%),为1:2E/Z异构混合物。通过将3-亚乙基-哌咬-l-甲酸叔丁酯(5.5g，26mmol)在HC1/二喁烷(4M，15mL)中于室温搅拌l小时，使Boc-基团脱保护。滤出白色沉淀，用乙醚洗涤两次，真空干燥，得到所需产物，为浅褐色结晶(2.99g，78%).LC/MSMS:m/z=111(MH+)。实施例4.58:[5-氯-6-(6-甲基-吡咬-3-基^&)-吡咬-3-基H3-亚丙基-哌咬-l-基l-甲酮TLC:Rf=0.16(DCM/MeOH95:5)，HPLC:tR=2.85min(系统4);LC扁MS:m/z=371(MH+)。类似于实施例4.57i的方法，以丙基三苯基铸溴化物和l-(叔丁氧羰基)-3-哌啶酮为原料，制得3-亚丙基-哌啶盐酸盐，总产率为71%。LC/MSMS:m/z=126(MH+)。实施例4.59:[5-氯-6-(6-甲基-吡咬-3-基^^)-吡吱-3-基H2-乙氧基甲基-哌咬一l-基)一甲酮TLC:Rf=0.66(DCM/MeOH95:5)，HPLC:tR=2.88rnin(系统4);LC/MSMS:m/z=371(MH、。实施例4,60:[5-氯-6-(6-曱基-吡咬-3-基#^)-吡咬-3-基-(2-乙氧基甲基-哌啶-l-基)-甲酮TLC:Rf=0.26(DCM/MeOH95:5)，HPLC:tR=2.55min(系统4);LC/MSMS:m/z=389(MH+)。实施例4.61:[5-氯-6-(6-曱基-吡咬-3-基#^)-吡咬-3-基-[2-(2-羟基-乙基)-哌啶-l-基卜甲酮TLC:Rf=0.23(DCM/MeOH95:5)，HPLC:tR=2.72min(系统4);LC/MSMS:m/z=375(MH+)。实施例4.62:[5-氯-6-(6-甲基-吡咬-3-基^J0-吡咬-3-基-(5-氟-2-丙基-哌啶-l-基)-甲酮TLC:Rf=0.35(EtOAc/己烷2:1)，HPLC:tR=1.60min(系统5);LC/MSMS:m/z=391(MH+)。如下文所述制得原料i)5-氟-2-丙基他梵向正丙基氯化镁(13mL，1.0M二乙醚溶液)和氯化锌(17mL，0.5MTHF溶液，2.5eq)的混悬液中加入l-甲基-2-吡咯烷酮(10mL)、2-溴-5-氟吡咬(600mg，3.41mmol)和双(三叔丁基膦)钯(174mg，0.34mmo1，O.leq)。于80°C搅拌3小时后，将混合物冷却至0。C，加入水。将所得溶液用EtOAc萃取两次。合并有机相，经硫酸钠干燥，真空除去溶剂。经快速色镨法纯化后，得到5國氟画2國丙基吡梵(182mg,30%)。LC/MSMS:m/z=140(MH+)。ii)5-氟-2-丙基-哌啶盐酸盐将5-氟-2-丙基吡啶(182mg，1.04mmol)在MeOH(10mL)和浓盐酸水溶液(0.13mL)的混合物中在西村(Nishimura)催化剂(50mg)的存在下、在4巴下氢化3.5小时。将混合物通过硅藻土垫过滤，用MeOH洗涤。真空除去溶剂，将残余物溶于水中。将水溶液首先用DCM洗涤，然后通过添加40%NaOH溶液进行碱化，用DCM萃取两次。合并有才A^目，经硫酸钠干燥，通过添加乙醇盐酸进行酸化，真空浓缩，得到5-氟-2-丙基-哌啶盐酸盐和2-丙基-哌啶盐酸盐的混合物，为浅红色固体(95%)，将其未经进一步纯化用于下一步骤。实施例4.63:[5-氯-6-(6-甲基-吡咬-3-基^J+吡咬-3-基H2-(l，2-二氟-丙基)-哌吱-l-基-甲酮，和实施例4.64:[5-氯-6-(6-甲基-吡咬-3-基#^)-吡吱_3-基-[2-(2-氟-丙基)-哌d基-甲酮这两种化合物由相应混合物在进行制备型TLC分离后分离出。[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基卜[2-(l，2-二氟-丙基)-哌啶-l-基l-甲酮TLC:Rf=0.39(EtOAc/己烷5:1)，HPLC:tR=1.37min(系统5);LC/MSMS:m/z=391(MH+)。氧杂氮杂环庚烷-3-基)-甲酮TLC:Rf=0.21(DCM/MeOH95:5)，HPLC:tR=2.66min(系统4);LC/MSMS:m/z=375(MH+)。实施例4.66:[5-氯-6-(6-甲基-吡咬-3-基JU+吡咬-3-基H2-丙基-[l，31氧杂氮杂环庚烷-3-基)-甲酮TLC:Rf=0.2(DCM/MeOH95:5)，HPLC:tR=2.82min(系统4);LC/MSMS:m/z=389(MH+)。实施例4.67:5-氯-6-(6-曱基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基H2-(1-乙基-丙基)-[l,3氧杂氮杂环庚烷-3-基]-甲酮TLC:Rf=0.17(DCM/MeOH95:5)，HPLC:tR=3.10min(系统4);LC/MSMS:m/z=417(MH+)。实施例4.68:[5-氯-6画(6画甲基画吡咬-3-基a)-吡咬國3-基H2國丙基-[l，3j氧杂氮杂环己烷-3-基)-甲酮TLC:Rf=0.11(DCM/MeOH95:5)，HPLC:tR=2.55min(系统4);LC/MSMS:m/z=375(MH+)。实施例4.69:[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基-[2-(1-乙基-丙基)-[1，3氧杂氮杂环己烷-3-基-甲酮TLC:Rf=0.18(DCM/MeOH95:5)，HPLC:tR=2.89min(系统4);LC/MSMS:m/z=403(MH+)。实施例4.70:(2-丁基-[1，3氧杂氮杂环己烷-3-基)-[5_氯-6-(6-甲基-吡咬-3-基氨基)-吡咬-3-基-甲酮TLC:Rf=0.12(DCM/MeOH95:5)，HPLC:tR=2.87min(系统4);LC/MSMS:m/z=389(MH+)。实施例4.71:[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基卜[2-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-l-基-甲酮TLC:Rf=0.15(DCM/MeOH95:5)，HPLC:tR=2.60min(系统4);LC/MSMS:m/z=389(MH+)。实施例4.72:[5-氯-6-(6-甲基-吡哽-3-基^feJ")-吡咬-3-基卜(2-苯基-吡咯烷-l-基)-甲酮TLC:Rf=0.66(DCM/MeOH9:1)，HPLC:tR=3.07min(系统3);LC/MSMS:m/z=393(MH+)。实施例4.73:[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基絲)-吡啶-3-基-(2-吡啶-2-基-吡咯烷-l-基)-甲酮TLC:Rf=0.65(DCM/MeOH9:1)，HPLC:tR=2.48min(系统3);LC/MSMS:m/z=394(MH+)。实施例4.74:[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基絲)-吡吱-3-基]-((R)-2-乙氧基-吡咯烷画l-基)-甲酮TLC:Rf=0.44(DCM/MeOH9:1)，HPLC:tR=2.09min(系统3);LC/MSMS:m/z=361(MH+)。实施例4.75:5-氯-6-(6-甲基-吡咬-3-基絲)-吡咬-3-基-[2-(5-曱基-瘗吩-2-基)-吡咯烷-l-基l-甲酮TLC:Rf=0.5(DCM/MeOH9:1)，HPLC:tR=3.15min(系统3);LC/MSMS:m/z-413(MH+)。实施例4.76:[5-氯-6-(6-甲基-吡咬-3-基#^)-吡吱-3-基-(2-丙基-氮杂环庚烷-l一基)一甲酮TLC:Rf=0.52(DCM/MeOH95:5)，HPLC:tR=3.21min(系统3);LC/MSMS:m/z=387(MH+)。实施例4.77:5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-(3-丙基-吗啉-4-基)-甲酮TLC:Rf=0.18(DCM/MeOH95:5)，HPLC:tR=2,53min(系统4);LC/MSMS:m/z=375(MH+)。实施例5.1:氮杂环庚烷-1-基-[5-氯-6-(4-氯-苯基氨基)-吡啶-3-基-甲酮向5-氯-6-(4-氯-苯基氨基)-烟酸(72mg，0.25mmol)和DIPEA(67pL，0.38mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(1.2mL)中的溶液中一次性加入HATU(97mg，0.25mmo1)。将反应混合物于室温搅拌30分钟。然后，注入六亚甲基亚胺(24nL，0.2mmo1)，继续搅拌另外6小时。将反应混合物蒸发至干，残余物通过制备型HPLC纯化(YMCPackProC185nm，150x30mm;AcN-H2O-0.1%TFA梯度10。/。->100%AcN;流速20mLmin1)。将含有产物的级分合并，蒸发乙腈。将残余的水性溶通过添加固体NaHC03调成碱性，用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用盐水洗涤，经Na2S04干燥，蒸发至干，得到标题化合物，为无色粉末(75mg，81。/o)，HPLC:tR=7.0min(系统1);ESI+MS:m/z=364.0，366.0(MH、。可以如下所述制得原料5-氯-6-(4-氯-苯基^JO-烟酸将5，6-二氯烟酸(0.5g，2.55mmol)和4-氯苯胺(293mg，2.30mmol)在冰醋酸(5mL)中的溶液用微波于150。C加热75分钟。向澄清溶液中加入乙酸乙酯(10mL)。短时间后，产物开始结晶。滤出沉淀，用乙酸乙酯洗涤，于室温真空干燥，得到所需产物，为无色粉末(470mg，65。/0)。按照相同方法，可以制得下述化合物实施例5.2:外消旋-[5-氯-6-(4-氯-苯基絲)-吡咬-3-基H3-甲基-哌咬-l-基)-甲酮无色糖浆状物，HPLC:tR=7.2min(系统1);ESI+MS:m/z=364.0，366.0(MH+)。采用S-3-甲基哌啶或R-3-甲基哌咬作为原料，可以制得纯的对映异构体实施例5.2a:[5-氯-6-(4-氯-苯基絲)-吡咬-3-基]-(8-3-甲基-哌咬-l-基)-甲酮褐色胶状物，HPLC:tR=7.4min(系统1);ESI+MS:m/z=364.0，366.0(MH+)。实施例5.2b:[5-氯-6-(4-氯画苯基猛)-吡咬-3-基HR-3-甲基-哌咬-l画基)画甲酮褐色胶状物，HPLC:tR=7.3min(系统1);ESI+MS:m/z=364.0，366.0(MH+)。实施例5.3:氮杂环庚烷-l-基-[2-(4-氯-苯基氨基)-嘧咬-5-基-甲酮无色结晶，HPLC:tR=6.4min(系统1);ESI+MS:m/z=331.5(MH+)。实施例5.4:[2-(4-氯-苯基氨基)-嘧咬-5-基-哌咬-1-基-曱酮无色结晶，HPLC:tR=6.2min(系统1);ESI+MS:m/z=317.6(MH+)。实施例5.5:外消旋-[2-(4-氯-苯基#^)-嘧咬-5-基]-(3-甲基-哌咬-l-基)-甲酮无色结晶，HPLC:tR=6.5min(系统1);ESI+MS:m/z=331.6(MH+)。实施例6.1:氮杂环庚烷-1-基-[6-(4-氯-苯基絲)-5-甲緣-吡咬-3-基-甲酮向氮杂环庚烷-1-基画(6画氯-5-甲氧基-吡咬誦3画基)國甲酮(198mg，0.70mmo1)和4-氯苯胺(270mg，2.11mmol)在甲苯(5mL)中的溶液中加入研细的无水K2C03(491mg，3.52mmo1)。向所得混悬液中加入通过将乙酸把(II)(10mg，0.04mmol)和BINAP(27mg，0.04mmol)溶于甲苯(lmL)中制得的尚温热的溶液，并于90。C搅拌20分钟。将反应混合物在氩气下于80。C搅拌21小时。冷却后，加入乙酸乙酯(40mL)，将溶液用水(3xl5mL)萃取。分离有机层，经Na2S04干燥，蒸发至干，得到暗绿色油。将粗品经快速色谱法纯化(24g珪胶，MeOH-MTBE梯度2%國>15%MeOH，流速20mLmin1)。从Et20中重结晶，得到所需化合物，为浅褐色结晶，TLC:Rf=0.14(MTBE)，HPLC:tR=7.0min(系统1);ESI+MS:m/z=360.1(MH+)。可以如下所述制得原料i)6-氯-5-曱氧基烟酸向6-氯-5-羟基烟酸甲基酯(0.95g，5.07mmo1,按照WO00/51614制得)在DMSO(9.5mL)中的溶液中加入粉末状85%KOH(0.67g,lO.lmmol)，然后緩慢注入甲基哄((U5mL，5.57mmo1)。将反应混合物于室温搅拌过夜。为了使中间体酯完全水解，加入水(lmL)，继续搅拌另外30分钟。将溶液用1MHC1(lOOmL)稀释，用乙酸乙酯萃取(lxlOOmL，3x50mL)。将所合并的有机萃取液经Na2S04干燥并蒸发，得到黄色固体残余物。用H20(20mL)研制，然后于65'C真空干燥，得到标题化合物，为浅褐色粉末(846mg，89%)。ii)氮杂环庚烷-l-基-(6-氯-5-甲氧基-吡咬-3-基)-甲酮将6-氯-5-曱氧基烟酸(272mg，1.45mmol)和亚硫酰氯(3.2mL)的混合物于75'C搅拌30分钟。将澄清溶液蒸发至干，将残余物在氩气中重新溶于DCM(4mL)中。在加入三乙胺(2mL，14.5mmol)和六亚甲基胺(0.2mL，1.74mmol)后，将黄色混浊反应混合物于室温搅拌1小时。然后加入MTBE(30mL)，将溶液用H2O萃取(3xl0mL)，经Na2S04干燥并蒸发，得到标题化合物，为黄色油(407mg，100%)。物质可以未经进一步纯化用于下一步骤。按照相同方法，可以获得下述化合物实施例6.2:氮杂环庚烷-1-基-[5-甲氧基-6-(6-甲基-吡咬-3-基氨基)-吡咬-3-基l-甲酮]黄色冷冻干燥物，TLC:Rf=0.16(MTBE-MeOH9:1)，HPLC:tR=4.5min(系统l);ESI+MS:m/z=341.1(MH+)。实施例6.3:[6-(4-氯-苯基氨基)-5-甲氧基-吡咬-3-基]-哌咬-1-基-曱酮孩史黄色结晶，TLC:Rf=0.13(MTBE)，HPLC:tR=6.9min(系统l);ESI+MS:m/z=346.1(MH+)。实施例6.4:[5-甲氧基-6-(6-甲基-吡吱-3-基#^)-吡咬-3-基-哌咬-1-基-甲酮孩t黄色冷冻干燥物，TLC:Rf=0.15(MTBE画MeOH9:1)，HPLC:tR=4.0min(系统l);ESI+MS:m/z=327.1(MH+)。实施例6.5:氮杂环庚烷-1-基-[6-(4-氯-苯基氨基)-5-乙氧基-吡咬-3-基-甲酮无色冷冻干燥物，TLC:Rf=0.29(MTBE)，HPLC:tR=7.4min(系统l);ESI+MS:m/z=374.1(MH+)。实施例6.6:氮杂环庚烷-1-基-[5-乙氧基-6-(6-曱基-吡啶-3-基氨基)-吡啶曙3画基卜甲酮无色冷冻干燥物，TLC:Rf=0.25(MTBE-MeOH9:1)，HPLC:tR=4.6min(系统l);ESI+MS:m/z=355.2(MH+)。实施例6.7:[5-乙lL^-6-(6-甲基-吡咬-3-基#^)-吡咬-3-基1-哌咬-1-基-曱酮无色冷冻干燥物，TLC:Rf=0.21(MTBE曙MeOH9:1)，HPLC:tR=4.4min(系统l);ESI+MS:m/z=341.2(MH+)。实施例7.1:5誦氯-6-(6画氯-吡咬-3-基#^)誦吡啶-3画基画(3隱甲基-哌咬國1國基)画甲酮将5-[3-氯-5-(3-甲基-哌咬-l-羰基)-吡咬-2-基氨基]-lH-吡吱-2-酮(88mg,0.25mmol)和DMAP(5mg，0.04mmol)在磷酰氯(2.75mL)中的溶液在氩气中回流90小时。冷却后，将所得混悬液蒸发，加入DCM(40mL)-20%KHC03溶液(40mL)中。将有机层洗涤(lx20。/0KHC03，40mL;2xH20，20mL)，经Na2S04干燥，蒸发，得到微红色混浊糖浆状物。将粗品经快速色谱法(25g珪胶，洗脱剂MTB，流速20mLmin—)纯化，得到淡蓝色泡沫(37mg，40%),TLC:Rf=0.39(MTBE)，HPLC:tR=6.4min(系统l);ESI+MS:m/z=365.0(MH+)。可以如下所述制得原料5-[3-氯-5-(3-甲基-哌啶-l-羰基)-吡咬-2-基氨基-lH-吡咬-2-酮向5-氯-6-(6-曱氧基-吡咬-3-基絲)-吡咬-3-基-(3-曱基-哌啶-l-基)-甲酮(489mg，1.36mmo1，由5，6-二氯烟酸、3-甲基哌啶和3-氨基-6-甲氧基吡啶按照实施例5.1中给出的方法制得)在l，2-二氯乙烷(30mL)中的溶液中一次性加入碘代三甲基甲硅烷(0.47mL，3.39mmo1)。将反应混合物在氩气下于70。C搅拌6小时。冷却后，将反应物用曱醇(3mL)淬灭，于室温搅拌15分钟，蒸发。将残余物加入DCM(40mL)和三乙胺(lmL)中的混合物中，萃取(lxH20，20mL;1x5%NaS203，20mL，lxH20，20mL)，经Na2S04干燥，蒸发，得到绿色残余物。将粗品经快速色谱法(54g硅胶，MeOH-DCM梯度0。/。->10%MeOH，流速40mLmin")纯化，得到浅褐色泡沫(401mg，85%)。实施例8.1:[6-(4-氯-苯基^J0-峻溱-3-基-哌咬-l-基-曱酮向6-(4-氯-苯基氨基)-哒漆-3-甲酸(50mg，0.2mmol)和DIPEA(53jiL，0.3mmol)在DMA(lmL)中的溶液中一次性加入HATU(76mg，0.2mmo1)。将反应混合物于室温搅拌30分钟。然后注入腺咬(16uL，0.16mmo1),继续搅拌另夕卜6小时。将溶液用乙酸乙酯(20mL)稀释，萃取(2x盐水，20mL),经Na2S04干燥，蒸发至干，得到橄榄色固体。将粗品通过快速色镨法(10g硅胶，ETOAC-己烷梯度0o/。-〉80o/oETOAC，流速15mLmiiT1)、然后通过从乙醚/己烷中结晶进行纯化，得到标题化合物，为浅褐色粉末(21mg,33%)，HPLC:tR=5.8min(系统l);ESI+MS:m/z=317.5(MH+)。可以如下所述制得原料6-(4-氯-苯基氨基)-哒唤-3-曱酸向6-氯哒嗓-3-甲酸(0.5g，3.15mmol，[5096-73-l)和4-氯苯胺(805mg，6.31mmol)在l，2-二曱l^乙烷(5mL)中的溶液用微波于100。C加热20分钟。冷却后，将反应混合物用乙酸乙酯(10mL)稀释，搅拌5分钟。滤出褐色沉淀，用冷水(30mL)研制。过滤出浅褐色混悬液，用水洗涤。于45'C真空干燥后，获得产物，为浅褐色粉末(250mg，32V。)。按照相同方法，可以获得下述化合物实施例8.2:外消旋-6-(4-氯-苯基氨基)-钛"秦-3-基]-(3-甲基-哌咬-l-基)-甲酮灰色粉末，HPLC:tR=6.1min(系统l);ESI+MS:m/z=331.6(MH+)。实施例83:[6-(4-氯-苯基氨基)-峻溱-3-基-(3，3-二甲基-哌啶-l-基)-甲酮浅褐色粉末，HPLC:tR=6.3min(系统l);ESI+MS:m/z=345.6(MH+)。实施例8.4:[6-(4-氯-苯基氨基)-喊溱-3-基-(3，4-二氢-111-异会啉-2-基)-甲酮浅褐色粉末，HPLC:tR=6.4min(系统l);ESI+MS:m/z=365.6(MH+)。实施例8.5:[6-(4-氯-苯基氨基)-峻溱-3-基-(4-甲基-哌咬-l-基)-甲酮灰色粉末，HPLC:tR=6.1min(系统l);ESI+MS:m/z=331.6(MH+)。实施例9.1:[5-甲基-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡咬-3-基-哌咬-l-基-甲酮向5-甲基-6-(6-甲基-吡咬-3-基^J0-烟酸(130mg，0.534mmol)在DMF(15mL)中的溶液中加入HOBt(106mg，0.74mmol)和4-曱基吗啉(180pL，1.61mmo1)。搅拌10分钟后，加入EDC(146mg，0.74mmol)和咪咬(74.6jiL，0.74mmo1)，将所得混合物于50。C搅拌16小时。真空除去溶剂，加入EtOAc。将有机相用饱和NaHC03溶液洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩，得到褐色树脂状物。将粗品经快速硅胶色镨法用EtOAc作为溶剂进行纯化，得到[5-甲基-6-(6-甲基-吡咬-3-基^J+吡咬-3-基-哌吱-l-基-曱酮(30mg,18%)，为黄色树脂状物。如下文所述制得原料i)N-叔丁基二甲基曱硅烷基甲亚胺酸异丙基酯于-40。C，向甲亚胺酸异丙基酯盐酸盐(12.9g，105mmol)在DCM(150mL)中的混悬液中一次性加入三乙胺(32,3mL，231mmo1)。然后滴加三氟甲磺酸(叔丁基二甲基甲硅烷基)酯(24.6mL，105mmol)在DCM(100mL)中的溶液，同时维持温度低于-40。C。在加入结束后，一次性加入25mL己烷，然后将混合物冷却至室温。滤出沉淀，用己烷和DCM洗涤。将滤液真空浓缩，得到黄色糊状物。加入Et20，倾析除去残余的三乙基铵三氟甲磺酸盐。将乙醚相真空浓缩，得到N-叔丁基二甲基甲硅烷基甲亚胺酸异丙基酯，为澄清的油(15.53g，73.5。/。)，其未经进一步纯化进行使用。ii)6-羟基-5-甲基-烟酸乙酯于室温，将丙酰氯(1.55mL,17.4mmol)在3.5mL甲苯中的溶液滴加至N-叔丁基二甲基甲硅烷基甲亚胺酸异丙基酯(3.51g，17.4mmol)和三乙胺(12.2mL，87mmol)在10mL甲苯中的溶液中。将所得混合物于室温搅拌2小时，然后加入10mL己烷。滤出沉淀，用己烷(3x5mL)洗涤。将溶液真空浓缩，得到澄清的油。将该油溶于甲苯(l5mL)中，加入丙炔酸乙酯(1.2mL，11.6mmo1)。将所得混合物于85""C搅拌70小时。将混合物真空浓缩，然后用2NHC1稀释。将水相用DCM萃取。将有才;i4目合并，经硫酸钠干燥，真空浓缩，得到粗的黄色糊状物(3.5g)。将粗品经快速硅胶色语法用己烷/EtOAc(75/25至0/100)作为溶剂梯度进行纯化，得到6-羟基-5-甲基-烟酸乙酯(1.65g，78.5%),为黄色粉末.(ES画MS:m/z182.1[M+Hl+，tR3.28min(系统2))。iii)6-氯-5-甲基-烟酸乙酯将6-羟基-5-甲基-烟酸乙酯(1.65g，9.11mmol)在POCl3(2.55mL，27.3mmol)中的混合物于120。C搅拌1.5小时。将混合物冷却，倒入水中。滤出所得沉淀，用水洗涤，然后溶于DCM中。将有;M目经硫酸钠干燥，然后真空浓缩，得到6-氯-5-曱基-烟酸乙酯(1.55g，85%),为暗褐色固体(ES-MS:m/z241.1/243.1[M+CH3CN+H+，tR5.12min(系统2))。iv)5-甲基-6-(6-甲基-吡咬-3-基氨基)-烟酸乙酯将6-氯-5-甲基-烟酸乙酯(750mg，3.76mmo1)、3-氨基-6-甲基吡啶(609mg，5.64mmol)、Pd(OAc)2(26mg，O.llmmol)、夕卜消旋陽BINAP(72mg,0.11mmol)和碳酸钟(2.62g，18.8mmol)在脱气甲苯(20mL)中的混合物在氩气中于80。C搅拌4小时。加入EtOAc，将有;M目用水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩，得到5-甲基-6-(6-甲基-吡咬-3-基^J0-烟酸乙酯(1.02g，100。/。)，为黑色固体(ES-MS:m/z272.2[M+H+，tR3.37min(系统2))。v)5-甲基-6-(6-曱基-吡啶-3-基氨基)-烟酸向5-甲基-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-烟酸乙酯(1.02g，3.76mmol)在THF/MeOH(1/1，40mL)中的溶液中加入NaOH2N(3.8mL，7.6mmo1)。将混合物于室温搅拌16小时。真空除去溶剂，粗品用水稀释。将7jC相通过添加HC12N酸化至pH为4-5。在高真空中过滤出所得沉淀，得到5-甲基-6-(6-甲基-吡咬-3-基氨基)-烟酸(615mg，67%)，为浅褐色固体(ES-MS:m/z244.1[M+H+,tR2.77min(系统2))。实施例9.2:[5-氟-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基卜哌咬-1-基-甲酮按照实施例9.1所述的方法，制得[5-氟-6-(6-甲基-吡咬-3-基^J+吡咬画3誦基-味啶-l曙基-甲酮。TLC:Rf=0，14(EtOAc/己烷l:9),LC/MS:m/z=315(MH+)。原料可如实施例9丄v)和iv)中所述以6-氯-5-氟-烟酸甲酯为原料获得。实施例10:生物学测试氨酸诱导的细胞内Ca"-浓度升高的抑制来检查L.P.Daggett等人，Neuropharm.第34巻，第871-886页(1995)，P.J.Flor等人，J.Neurochem.第67巻，第58-63页(1996)。下表显示了在IOjiM浓度对谷氨酸诱导的细胞内Ca、浓度升高的抑制百分数。<table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table>权利要求1.游离碱或酸加成盐形式的式(I)化合物，其中R1表示任选被取代的烷基或任选被取代的苄基，且R2表示氢(H)、任选被取代的烷基或任选被取代的苄基；或者R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成任选被取代的具有14个以下环原子的杂环；R3表示卤素、羟基(OH)、烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基；R4表示羟基(OH)、卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基烷基、烷氧基；Q表示CH、CR4、N；V表示CH、CR4、N；W表示CH、CR4、N；X表示CH、N；Y表示CH、CR3、N；Z表示CR6aR6b、NR5、O；R5表示氢、羟基(OH)；R6a和R6b各自独立地选自氢、卤素、羟基(OH)、氨基、烷基、烷氧基、卤代烷基；且条件是，Q、V和W不同时是N。2.游离碱或酸加成盐形式的式(II)化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中Q表示CH、CR4、N;V表示CH、CR4、N;W表示CH、CR4、N;X表示CH、N;Y表示CH、CR3、N;Z表示CR6aR6b、NR5、O;Ri表示任选被取代的烷基或任选被取代的千基，且W表示氢(H)、任选被取代的烷基或任选被取代的苄基；或者R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成任选被取代的具有14个以下环原子的杂环；R3表示卣素、羟基(OH)、烷基、烷lL^、M、烷基M、二烷基氨基；R"表示羟基(OH)、卤素、絲、烷基M、二烷基M烷基、烷氧基；RS表示氢、羟基(OH);R"和R6b各自独立地选自氢、卣素、羟基(OH)、M、烷基、烷氧基、面代烷基；且*是，Q、V和W不同时是N，且^Hf是，O、V和W中至少一个表示N。3.在另一方面，本发明涉及新的游离碱或酸加成盐形式的式(III)化合物其中Q表示CH、CR4、N;V表示CH、CR4、N;W表示CH、CR4、N;X表示CH、N;Y表示CR3;Z表示CR"R6b、NR5、O;R'表示任选被取代的烷基或任选被取代的千基，且R"表示氢(H)、任选被取代的烷基或任选被取代的千基；或者R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成任选被取代的具有14个以下环原子的杂环；R3表示卤素、羟基(OH)、垸基、烷氧基、M、烷基M、二烷基氨基；R"表示羟基(OH)、卤素、M、烷基M、二烷基M烷基、烷氧基；R5表示氢、羟基(OH);R"和R6b各自独立地选自氢、卤素、羟基(OH)、^、烷基、烷氧基、面代烷基；且M是，Q、V和W不同时是N，且糾是，O、V和W中至少一个Ri表示任选被取代的烷基或任选被取代的千基，且W表示氢(H)、任选被取代的烷基或任选被取代的节基；或者R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成任选被取代的具有14个以下环原子的杂环；表示N。4.权利要求l、2或3任一项的化合物，具有式(IV)结构:RS表示卣素、烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基；且R"表示羟基(OH)、卣素、烷基、烷氧基。5.权利要求l的化合物，选自6-(4-氯-苯基氨基)-N，N-二乙基-烟酰胺盐酸盐N，N-二乙基-6-对甲苯基氨基-烟酰胺盐酸盐N，N-二乙基-6-(4-甲氧基-苯基氨基)-烟酰胺盐酸盐6-(4-氯-苯基氨基)-]\，]\-双-(2-甲氧基-乙基)-烟酰胺盐酸盐[6-(4-氯-3誦氟画苯基氨基)-吡咬國3画基國哌咬-1-基-甲酮6-(4-溴-苯基氨基)-吡啶-3-基卜哌啶-1-基-曱酮4-[5-(哌啶-l-羰基)-吡啶-2-基氨基l-节腈哌啶-l-基-[6-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-吡咬-3-基-甲酮[6-(4-氯-苯基氨基)-吡咬-3-基-(2-甲基-哌啶-l-基)-甲酮盐酸盐(2-甲基-哌咬-l-基)-(6-对甲苯基氨基-吡吱-3-基)-甲酮[6-(4-甲氧基-苯基氨基)-吡咬-3-基-(2-甲基-哌咬-l-基)-甲酮盐酸盐外消旋-[6-(4-氯-苯基氨基)-吡咬-3-基1-(3-甲基-哌咬-l-基)-甲酮[6-(4-氯-苯基氨基)-吡啶-3-基-(8-3-甲基-哌啶-l-基)-甲酮6-(4-氯-苯基氨基)-吡咬-3-基HR-3-甲基-哌咬-l-基)-曱酮(3-甲基-哌啶-1-基)-(6-对曱苯基氨基-吡咬-3-基)-甲酮[6-(4-曱氧基-苯基氨基)-吡咬-3-基]-(3-甲基-哌咬-l-基)-甲酮盐酸盐(3-甲基-哌啶-1-基)-(6-苯基氨基-吡咬-3-基)-甲酮[6-(3-氯-苯基氨基)-吡咬-3-基-(3-甲基-哌咬-l-基)-甲酮盐酸盐[6-(4-氯-苯基絲)-吡啶-3-基l-吗啉-4-基-曱酮盐酸盐[6-(4-甲氧基-苯基氨基)-吡咬-3-基卜吗啉-4-基-甲酮盐酸盐顺式-[6-(4-氯-苯基氨基)-吡咬-3-基-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-甲酮盐酸盐(顺式-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-(6-对甲苯基氨基-吡咬-3-基)-曱酮盐酸盐(顺式-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-[6-(4-甲氧基-苯基氨基)-吡啶-3-基-甲酮盐酸盐[6-(5-氯-吡咬-2-基氨基)-吡咬-3-基-哌咬-1-基-甲酮氮杂环庚烷-1-基-[6-(吡咬-3-基氨基)-吡咬-3-基1-甲酮[6-(3，4-二氟-苯基氨基)-吡咬-3-基p底咬-l-基-曱酮外消旋-(2-氮杂-双环[2.2.1庚烷-2-基)-[5-氯-6-(4-氯-苯基氨基)-吡啶-3-基卜甲酮[5-氯-6-(4-氯-苯基氨基)-吡咬-3-基1-硫吗啉-4-基-甲酮外消旋-[5-氯-6-(6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基H3-甲基-哌啶小基)-甲酮氮杂环庚烷-1-基-[5-氯-6-(6-甲氧基-吡咬-3-基氨基)-吡咬-3-基1-曱酮[5-氯-6-(6-甲氧基-吡咬-3-基氨基)-吡咬-3-基1-哌咬-1-基-曱酮[5-氯-6-(6-乙氧基-吡咬-3-基氨基)-吡咬-3-基1-哌啶-1-基-曱酮外消旋-[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基卜(3-甲基-哌啶-l-基)-曱酮[5-氯-6-(6-甲基-吡咬-3-基氨基)-吡啶-3-基-(8-3-甲基-哌啶-l-基)-甲酮[5-氯-6-(6-曱基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基-(议-3-甲基-哌啶-l-基)-甲酮[5-氯-6-(6-曱基-吡咬-3-基氨基)-吡啶-3-基-哌咬-1-基-甲酮氮杂环庚烷-l-基-[5-氯-6-(6-甲基-吡咬-3-基氨基)-吡咬-3-基-甲酮外消旋-(2-氮杂-双环[2.2.1庚烷-2-基)-[5-氯-6-(6-甲基-吡咬-3-基#^)-吡啶-3-基-甲酮[5-氯-6-(6-甲基-吡咬-3-基氨基)-吡咬-3-基1-噻唑烷-3-基-甲酮[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基-硫吗啉-4-基-甲酮[5-氯-6-(2-曱基-嘧咬-5-基氨基)-吡咬-3-基1-(3-甲基-哌咬-l-基)-甲酮[5-氯-6-(2-甲基-嘧啶-5-基氨基)-吡啶-3-基]-哌啶-1-基-曱酮氮杂环庚烷-1-基-[5-氯-6-(2-甲基-嘧咬-5-基氨基)-吡咬-3-基-甲酮[5-氯-6-(6-甲基-吡吱-3-基氨基)-吡啶-3-基-(3-乙基-哌咬-l-基)-甲酮[5-氯-6-(6-甲氧基-吡咬-3-基氨基)-吡啶-3-基1-(3-乙基-哌吱-l-基)-甲酮[5-氯-6-(4-氯-苯基氨基)-吡咬-3-基-(3-乙基-哌咬-l-基)-甲酮5-氯-6-(6-曱基-吡啶-3-基氨基)-吡咬-3-基]-(3-丙基-哌咬-l-基)-甲酮[5-氯-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-((议)-2-乙基-哌啶-l-基)-甲酮[5-氯-6-(6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基-(()-2-乙基-哌咬-l-基)-甲酮外消旋-[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-吡啶-3-基]-(3-甲基-哌啶-l-基)-甲酮[5-氯-6-(6-甲基-吡咬-3-基氧基)-吡梵-3-基-哌咬-l-基-甲酮氮杂环庚烷-1-基-[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-吡咬-3-基-甲酮[6-(6-曱基-吡咬-3-基氨基)-吡咬-3-基-哌咬-1-基-甲酮氮杂环庚烷-1-基-[6-(4-氯-苯基氨基)-吡啶-3-基-甲酮[6-(4-氯-苯基氨基)-吡咬-3-基]-(3，3-二氟-哌咬-l-基)-甲酮[6-(4-氯-苯基氨基)-吡啶-3-基]-(4-甲基-哌啶-l-基)-甲酮[6-(4-氯-苯基氨基)-吡啶-3-基H3，5-二甲基-哌咬-l-基)-甲酮外消旋-6-(4-氯-苯基氨基)-吡咬-3-基卜(3-羟基甲基-哌啶-l-基)-甲酮外消旋-[6-(4-氯-苯基氨基)-吡吱-3-基-(3-甲氧基-哌啶-l-基)-曱酮[6-(4-氯-苯基#^)-吡梵-3-基1-(八氢-者啉-1-基)-甲酮(非对映异构体混合物，顺式/反式)(3-氮杂-双环[3.2.2壬烷-3-基)-[6-(4-氯-苯基氨基)-吡啶-3-基l-甲酮(2-氮杂-三环[3.3.1.1*3，7*1癸烷-2-基)-[6-(4-氯-苯基氨基)-吡咬-3-基-甲酮[6-(4-氯-苯基氨基)-吡咬-3-基-(3-羟基-8-氮杂-双环3.2.11辛烷-8-基)-甲酮外消旋-(2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-基)-[6-(4-氯-苯基氨基)-吡啶-3-基]-甲酮外消旋-(3-甲基-哌咬-1-基)-[6-(6-曱基-吡咬-3-基氨基)-吡啶-3-基1-甲酮(S-3-甲基-哌咬-1-基)-[6-(6-甲基-吡咬-3-基氨基)-吡咬-3-基]-甲酮(R-3-甲基-哌啶-1-基)-6-(6-甲基-吡咬-3-基氨基)-吡啶-3-基-甲酮[6-(4-氯-苯基氨基)-吡啶-3-基-("/-(3311，48,7311)-4-羟基-4-间甲苯基乙炔基-八氢-丐|哚-1-基)-甲酮氮杂环庚烷-l-基-[6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基卜甲酮氮杂环辛烷-1-基-[6-(6-甲基-吡咬-3-基氨基)-吡啶-3-基-甲酮5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡梵-3-基]-(2-乙基-哌咬-l-基)-曱酮[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基-((议)-2-乙基-艰咬-l-基)-曱酮[5-氯-6-(6-甲基-吡咬-3-基氨基)-吡啶-3-基-((8)-2-乙基-哌啶-l-基)-甲酮[5-氯-6-(6-甲基-吡咬-3-基氨基)-吡梵-3-基-(2，3-二曱基-哌啶-l-基)-甲酮[5-氯-6-(6誦甲基-吡啶画3-基^J0-吡咬-3-基曙((2S，3S)-2，3-二甲基-哌啶-l-基)曙甲酮[5-氯-6-(6-曱基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基H(2R，3R)-2，3-二甲基-哌啶-l-基)-甲酮[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡咬-3-基-((8)-2-甲基-哌啶-l-基)-甲酮[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基-((议)-2-曱基-哌梵-l-基)-甲酮[5-氯-6-(6-曱基-吡咬-3-基氨基)-吡咬-3-基H八氢-1氮茚小基)-甲酮5-氯-6-(6-甲基-吡玟-3-基絲)-吡咬-3-基H4aS，7aS)-八氢-[1氮茚-l-基-甲酮[5國氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基H4aR，7aR)-八氢-l氮茚-l-基-甲酮[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基卜(2-异丙基-哌咬-l-基)-甲酮[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基卜((R)-2-异丙基-哌啶-l-基)-甲酮[5-氯-6-(6-甲基-吡梵-3-基氨基)-吡咬-3-基-((S)-2-异丙基-哌咬-l-基)-甲酮[5-氯-6-(6-甲基-吡咬-3-基氨基)-吡啶-3-基H(R)-3-乙基-哌咬-l-基)-甲酮[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基-((8)-3-乙基-哌啶-l-基)-甲酮[5-氯-6-(6-甲基-吡梵-3-基氨基)-吡啶-3-基]-(3-环丙基-哌咬-l-基)-曱酮[5-氯-6-(6-曱基-吡啶-3-基氨基)-吡咬-3-基-(2-丙基-哌咬-l-基)-曱酮[5-氯-6-(6-甲基-吡吱-3-基氨基)-吡咬-3-基H(S)-2-丙基-哌啶-l-基)-曱酮[5-氯-6-(6-曱基-吡咬-3-基氨基)-吡咬-3-基1-((议)-2-丙基-哌咬-l-基)-甲酮[5-氯-6-(6-甲基-吡咬-3-基氨基)-吡咬-3-基H2，3-二乙基-哌^t-l-基)-甲酮(2-丁基-哌咬-1-基)-5-氯-6-(6-甲基-吡咬-3-基氨基)-吡咬-3-基]-甲酮5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡咬-3-基-[2-(1-乙基-丙基)-哌咬-l-基I-甲酮[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基#^)-吡咬-3-基-(2-乙基-3-甲基-哌咬-l-基)-甲酮[5-氯-6-(6-甲基-吡咬-3-基氨基)-吡梵-3-基]-(2-苯基-哌啶-1-基)-曱酮[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基-(3，4，5，6-四氢-2H-[2，2'l联吡啶-l-基)-甲酮5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基-(3，4，5，6-四氢-2H-[2，3'j联吡啶画l-基)-甲酮[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基-[2-(四氢-呋喃-2-基)-哌梵-1-基-曱酮[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基-[2-(5-曱基-呋喃-2-基)-哌啶-1-基卜甲酮[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基-(2-喁唑-2-基-哌啶-1-基)-甲酮[2-(2-氯-乙基)-哌咬-1-基1-[5-氯-6-(6-甲基-吡咬-3-基氨基)-吡咬-3-基1-甲酮[5-氯-6-(6-曱基-吡啶-3-基似0-吡咬-3-基卜(2，6-二甲基-哌啶-l-基)-甲酮[5-氯-6國(6画甲基-吡咬-3-基氨基)-吡咬-3-基画(2，2，6，6-四甲基-哌咬-l-基)曙甲酮[5-氯-6-(6-甲基-吡咬-3-基絲)-吡梵-3-基1-(2-甲基-6-丙基-哌咬-l-基)-曱酮[5-氯-6-(6-甲基-吡咬-3-基#^)-吡咬-3-基卜((2议,611)-2-乙基-6-丙基-派咬-l-基)-甲酮[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡咬-3-基1-(5-甲基-2-丙基-哌啶-1-基)-甲酮[5-氯-6-(4-氯-苯基^J+吡咬-3-基H八氢-[l氮茚-l-基)-曱酮[5-氯-6-(4-氯-苯基氨基)-吡咬-3-基1-((议)-2-乙基-哌咬-l-基)-甲酮[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基-(2-乙烯基-哌荧-l-基)-甲酮[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡咬-3-基H((Z)-2-丙烯基)-哌啶-l-基l-甲酮[5-氯-6-(6-甲基-吡咬-3-基氨基)-吡啶-3-基-[3-亚乙基-派淀-1-基-甲酮5-氯-6-(6-甲基-吡咬-3-基氨基)-吡啶-3-基-3-亚丙基-哌啶-l-基]-甲酮[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基1-(2-乙氧基甲基-哌吱-l-基)-甲酮[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基-(2-乙氧基甲基-哌咬-l-基)-曱酮[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基卜[2-(2-羟基-乙基)-哌啶-l-基卜甲酮[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡咬-3-基-(5-氟-2-丙基-哌啶-l-基)-甲酮[5-氯-6-(6-曱基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基-[2-(1，2-二氟-丙基)-哌啶-1-基1-甲酮[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基-2-(2-氟-丙基)-哌啶-1-基-甲酮[5-氯-6-(6-甲基-吡咬-3-基絲)-吡啶-3-基-(2-乙基-[1,3]氧杂氮杂环庚烷-3-基)-甲酮[5-氯-6-(6誦甲基-吡咬隱3-基^J^)-吡咬画3國基訓(2-丙基-[l，3氧杂氮杂环庚烷-3國基)-甲酮[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡咬-3-基卜[2-(1-乙基-丙基)-[1，3氧杂氮杂环庚烷-3-基-甲酮[5-氯-6-(6-曱基-吡吱-3-基^J0-吡咬-3-基-(2-丙基-l，3氧杂氮杂环己烷画3漏基)-甲酮[5-氯-6-(6-曱基-吡咬-3-基氨基)-吡咬-3-基卜2-(1-乙基-丙基)-[1，31氧杂氮杂环己烷-3-基-甲酮(2-丁基-[1，3氧杂氮杂环己烷-3-基)-[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基#^)-吡咬-3-基-甲酮[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡咬-3-基卜[2-(2-曱氧基-乙基)-哌啶-l-基]-甲酮5-氯-6-(6-甲基-吡咬-3-基氨基)-吡咬-3-基-(2-苯基-吡咯烷-1-基)-甲酮[5-氯-6-(6-甲基-吡咬-3-基#^)-吡咬-3-基卜(2-吡咬-2-基-吡咯烷-1-基)-曱酮[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-((议)-2-乙氧基-吡咯烷-l-基)-甲酮[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基-[2-(5-曱基-噻吩-2-基)-吡咯烷-l-基画甲酮[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡咬-3-基-(2-丙基-氮杂环庚烷-l-基)-甲酮[5-氯-6-(6-甲基-吡咬-3-基氨基)-吡咬-3-基-(3-丙基-吗啉-4-基)-甲酮外消旋-[5-氯-6-(4-氯-苯基絲)-吡咬-3-基-(3-甲基-哌咬-l-基)-甲酮[5-氯-6-(4-氯-苯基氨基)-吡咬-3-基-(S-3-甲基-哌咬-l-基)-甲酮5-氯-6-(4-氯-苯基氨基)-吡啶-3-基-(R-3-甲基-哌咬-l-基)-曱酮氮杂环庚烷-1-基-[2-(4-氯-苯基氨基)-嘧啶-5-基-甲酮[2-(4-氯-苯基#^)-嘧咬-5-基-哌咬-1-基-曱酮外消旋-[2-(4-氯-苯基氨基)-嘧啶-5-基-(3-甲基-哌咬-l-基)-甲酮氮杂环庚烷-1-基-[6-(4-氯-苯基氨基)-5-甲氧基-吡咬-3-基]-甲酮氮杂环庚烷-1-基-[5-曱氧基-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基-甲酮[6-(4-氯-苯基氨基)-5-曱氧基-吡咬-3-基-哌啶-1-基-甲酮[5-甲氧基-6-(6-甲基-吡咬-3-基氨基)-吡梵-3-基1-哌咬-1-基-甲酮氮杂环庚烷-1-基-[6-(4-氯-苯基氨基)-5-乙氧基-吡咬-3-基-曱酮氮杂环庚烷-1-基-[5-乙氧基-6-(6-甲基-吡咬-3-基氨基)-吡梵-3-基]-甲酮[5-乙氧基-6-(6-甲基-吡咬-3-基氨基)-吡咬-3-基-哌啶-1-基-甲酮[5-氯-6-(6-氯-吡梵-3-基氨基)-吡咬-3-基-(3-甲基-哌啶-l-基)-甲酮[6-(4-氯-苯基>11^)-喊溱-3-基-哌咬-1-基-甲酮外消旋-[6-(4-氯-苯基絲)-峻溱-3-基1-(3-曱基-哌啶-l-基)-甲酮[6-(4-氯-苯基氨基)-峻溱-3-基-(3，3-二甲基-哌咬-l-基)-甲酮[6-(4-氯-苯基#^)-歧唤-3-基-(3，4-二氢-111-异喹啉-2-基)-曱酮[6-(4-氯-苯基氨基)-钛溱-3-基-(4-曱基-哌咬-l-基)-甲酮[5-甲基-6-(6-甲基-吡咬-3-基氨基)-吡咬-3-基]-哌啶-1-基-甲酮[5-氟-6-(6-甲基-吡咬-3-基氨基)-吡啶-3-基-哌啶-1-基-甲酮。6.权利要求l、2或3的化合物或其盐的制备方法，a)其中Z表示NH或O，该方法包括如下步骤使式(ii)化合物与式(iii)化合物反应，其中Q、V、W如上文所定义，且Z表示NH或O，和以游离碱或酸加成盐形式回收所得的式(I)、(11)、(III)或(IV)化合物，或者b)其中Z表示CH2，该方法包括如下步骤任选地在反应助剂的存在下使式(ii)化合物与式(vi)化合物反应，其中W和I^如上文所定义，LG表示离去基，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>(ii)其中Ri和I^如权利要求2中定义，LG表示离去基，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>(vi)其中Q、V、W如上文定义，且Z，和以游离碱或酸加成盐形式回收所得的式(I)、(11)、(IH)或(IV)化合物。7.游离碱或可药用酸加成盐形式的权利要求1至5任一项的化合物，用作药物。8.游离碱或可药用酸加成盐形式的权利要求1至5任一项的化合物，用的神经系统疾病、GI疾病和泌尿道疾病的预防、治疗或延緩进程。9.药物组合物，包含游离碱或可药用^成盐形式的权利要求1至5任一项的化合物以及可药用载体或稀释剂。10.游离碱或可药用酸加成盐形式的权利要求1至5任一项的化合物在与谷氨酸能信号传递不规则相关的疾病以及完全或部分由mGluR5介导的神经系统疾病、GI疾病和泌尿道疾病的预防、治疗或延緩进程中的用途。11.游离碱或可药用酸加成盐形式的权利要求1至5任一项的化合物在制备药物组合物中的用途，所述药物组合物用于与谷氨酸能信号传递不规则相关的疾病以及完全或部分由mGluR5介导的神经系统疾病、GI疾病和泌尿道疾病的预防、治疗或延緩进程。12.与谷氨酸能信号传递不规则相关的疾病以及完全或部分由mGluR5介导的神经系统疾病、GI疾病和泌尿道疾病的预防、治疗或延緩进程的方法，该方法包括给需要该治疗的受治疗者施用治疗有效量的游离碱或可药用酸加成盐形式的权利要求1至5任一项的化合物。全文摘要本发明涉及新的式(I)烟酸衍生物、它们的制备、它们作为药物的用途以及含有它们的药物组合物，其中取代基如说明书中定义。文档编号C07D401/06GK101321731SQ200680045162公开日2008年12月10日申请日期2006年12月18日优先权日2005年12月20日发明者C·斯庞克,D·奥兰,R·格拉瑟尔申请人:诺瓦提斯公司