L-丙氨酸衍生物的制作方法

专利名称：：L-丙氨酸衍生物的制作方法L-丙氨酸衍生物
背景技术：
：许多生理学和疾病过程需要细胞与其他细胞和/或细胞外基质接触。这些粘着事件可为不同的功能如增殖、移动、分化或存活所需要。通过数种不同的蛋白家族包括选择素、钙粘素、免疫球蛋白和整联蛋白介导细胞相互粘着作用。由于这些粘着事件经常在疾病中起不可缺少的作用，细胞粘分子的药理学干扰可提供有效的治疗策略。粘着分子的整联蛋白超家族被认为在不同的急性和慢性疾病状态(如癌症、炎症、中风和神经变性疾病)中起重要作用。整联蛋白超家族由结构上和功能上相关的表面糖蛋白构成，所述表面糖蛋白由a和P亚单位构成的非共价连接的异源二聚体构成。迄今为止，在哺乳动物中鉴定出18种不同的a和卩亚单位，已知这些亚单位形成至少24种不同的受体。各种不同的整联蛋白分子能特异性地与多种细胞外配体相互作用并存在大量的这些配体(如胶原、纤连蛋白、纤维蛋白原、玻连蛋白和其他)。因此，整联蛋白代表了一个非常复杂生物学领域。整联蛋白a5pi(下文称为a5bl)由a5(下文称为a5)和卩l(下文称为bl)亚单位组成。仅bl亚单位可与a5形成二聚体。虽然a5bl整联蛋白对于介导细胞与含短精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)基序的特定的基质蛋白的粘着至关重要，但是其在多数组织中广泛表达。该基序在各种的过渡性细胞外基质组分如纤连蛋白、纤维蛋白和玻连蛋白中发现。但是通常a5M更倾向于选择纤连蛋白。令人注目的是a5bl与纤连蛋白的相互作用在生理病理学血管生成和血管完整性中起重要作用。内皮细胞表达各种整联蛋白，虽然a5bl对于内皮细胞与过渡性基质纤连蛋白(fibroncetin)的粘着尤为重要。纤连蛋白在肿瘤组织和创伤愈合中上调并且纤连蛋白的ED-B剪接变体优先在肺瘤组织血管上表达。此外，免疫组织化学分析(immunhistochemicalanalysis)表明a5bl表达在肺瘤脉管系统中上调。转基因研究表明a5和bl棵鼠为胚胎致死并表现出早期血管系统发育缺损，这揭示其扮演重要功能性角色。此外，使用试剂如阻断RGD多肽或中和抗体的功能性研究表明干扰a5bl与其同源配体的相互作用具有抗血管生成作用。除a5bl外，其他整联蛋白家族成员如avb3和aiibb3也可与含RGD的配体相互作用。其他整联蛋白可通过非-RGD结合域与配体结合。特别重要和相关的实例为通过亮氨酸-天冬氨酸-缬氨酸(LDV)基序与配体结合的a4bl，所述配体包括纤连蛋白的连接片断-1区域。由于存在与a5bl共享相同配体或结合域的各种整联蛋白，因此il^t于研发与a5bl具有选择活性的药物非常重要，并由此降低因抑制其他整联蛋白类型而引起的任何潜在不利的药理学作用。但是，由于其他内皮整联蛋白如avb3、avb5和a4bl也涉及可能的病理事件，因此除a5b1外还靶向这些整联蛋白的物质可能具有其他的治疗活性。总之，表达和功能数据表明a5bl功能的选择性抑制提供了吸引人的治疗策略来战胜具有显著的血管生成或血管成分(vascularcomponent)的疾病，如用于治疗实体瘤。因此，显而易见需要研发抑制a5bl的化合物，该化合物具有适当的药物代谢动力学和药效学药物性质并还表现出对其他整联蛋白具有适当选择性的特点。发明概迷这些和其他要求通过涉及式I化合物或其药学上可接受的盐、前药或水合物的本发明得到满足其中X为O、N-R!或S(O)x,其中x为0、l或2;m和n各自独立为0、1或2;"-…"为键或不存在；Y为C或N,前提条件是当"----"为键时，Y为C;R!为H或为选自以下的任选取代的基团(d-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、杂环烷基、(C3-C6)环烷基(d-C6)烷基、杂环烷基(d-C6)烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基；或oR为x61，其中"^w"表示连接点，Z!为任选取代的(C广C6)亚烷基、(d-C6)亚烯基、(C广C6)亚炔基或不存在，Rx为选自以下的任选取代的基团(C广C6)烷基、(C3-C6)环烷基、杂环烷基、(CrC6)环烷基(d-C6)亚烷基、杂环烷基(C-C6)亚烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；或oR4RyiZ,，其中""表示连接点，Z2为任选取代的(d-C6)亚烷基、(C广C6)亚烯基、(d-C6)亚炔基、NR(C广C。亚烷基，其中R为H或(d-C6)烷基或不存在，Ry为选自以下的任选取代的基团(d-C6)烷基、(C广C6)烷氧基、(C3-Cs)环烷基、杂环烷基、(C3-C6)环烷基(C广C6)亚烷基、杂环烷基(C广C6)亚烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或NR，R，，，其中R，和R，，各自独立为H或(C-C6)烷基、((:3-(36)环烷基、杂环烷基、(CrC6)环烷基(d-C6)亚烷基、杂环烷基(d-C6)亚烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基，或R，和R"与其连接的氮原子一起形成任选取代的3、4、5、6或7元环；或R！为R!aO-(C!-C6)亚烷基，其中Rh为H、(C广C6)烷基、(C3-C6)环烷基、芳基、杂芳基、(Q-C6)烷基C(0)-、RlbRlcNC(0)-，其中R化和R!e各自独立为H、(C广C6)烷基、(CVC6)环烷基、杂环烷基、(C3-C6)环烷基(d-C6)亚烷基、杂环烷基(d-C6)亚烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基，或R化和R^与其连接的氮原子一起形成任选取代的3、4、5、6或7元环；R2a、R2b和R2c各自独立为H、卤素、羟基、(C广C3)烷基或(C广C3)烷氣基，或如果R^、R2b和R2e中的两个连接在同一碳上，则其可形成氧代基；A!、A2、As和A4中至少一个为N，其他为C;当A广A4中的任一个为N时，R3a、R3b、R3c和R3d各自独立为H、卣素、(d-C3)烷基或(C广C。烷M^或不存在；R4为H、(C广C6)烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基；和R5为芳基，所述芳基在邻位上被至少一个选自(d-C3)烷基或卤素的基团取代并且任选还被1个或2个选自(C广C0烷基、(C广C3)烷氧基或卤素的基团取代，前提条件是当X为N-S(0)2Me时，Rs为▽，其中Rsa和R5e各自独立为卤素或(C!-C3)烷基。本发明还提供了式I化合物，所述化合物为式IA化合物或其药学上可接受的盐、前药或水合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>其中Y、R2a、R2b、R3a-R3d、A广A4、R4和R5如式I化合物中定义。本发明还提供了式I化合物，所述化合物为式IB化合物或其药学上可接受的盐、前药或水合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>其中Y、R2a、R2b、R3a-R3d、ArA4、R4和R5如式I化合物中定义；且Ra选自(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C!-C6)亚烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，所述基团各自被任选取代。本发明还提供了式I化合物，所述化合物为式IC化合物或其药学上可接受的盐、前药或水合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>其中Y、R2a、R2b、R3a-R3d、A广A4、R4和R5如式I化合物中定义，且其中Rx为选自以下的任选取代的基团(d-Q)烷基、(C3-C6)环烷基、杂环烷基、(CrC6)环烷基(d-C6)亚烷基、杂环烷基(C广C6)亚烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基。本发明还提供了式I化合物，所述化合物为式ID化合物或其药学上可接受的盐、前药或水合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>Y、R2a、R2b、R3a-R3d、A广A4、R4和R5如式I化合物中定义，且其中Ry为选自以下的任选取代的基团(C广C6)烷基、(C3-Cs)环烷基、杂环烷基、(CrC6)环烷基(C广C6)亚烷基、杂环烷基(d-Q)亚烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或NR，R",其中R，和R"各自独立为H或(Q-C6)烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基、(C广C6)烷良基、(CrC6)环烷基、杂环烷基、(C3-C6)环烷基(C-C6)亚烷基、杂环烷基(d-C6)亚烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基或与其连接的氮原子一起形成任选取代的3、4、5、6或7元环。本发明还提供了式I化合物，所述化合物选自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>1.^(2，6-二氯苯甲酰基)-3-[1'-(甲基磺酰基)-1',2',3',6'-四氢-3,4'-联吡咬-6-基]-L-丙氨酸；2.^(2,6-二氯苯甲酰基)-3-[1'-(丙基磺酰基)-1',2',3',6'-四氢-3,4'-联吡咬-6-基]-L-丙氨酸；3.N-(2，6-二氯苯曱酰基)-3-[r-(2-噻喻基磺酰基)-l',2',3',6'-四氢画3,4'-联吡咬-6-基]-L-丙氨酸；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>1.^[-(2，6-二氯苯甲酰基)-3-{1'-[(1-羟基环丙基)羰基]-1',2',3'，6'-四氢-3,4'-联吡咬-6-基}-L-丙氨酸；2.N-(2，6-二氯苯甲酰基)-3-[l'-(3-氟苯甲酰基)-l',2',3',6'-四氢-3,4'-联吡啶-6-基]-L-丙氨酸；1.N-(2，6画二氯苯曱酰基)國3-[l'-(4-氟节基)-l',2'，3',6'隱四氢國3，4'-联吡啶-6-基]-L-丙氨酸；2.3-(l'-千基-r,2',3',6'-四氢-3,4'-联吡啶-6-基)-N-(2,6-二氯苯甲酰基)-L-丙氨酸；3.^(2,6-二氯苯曱酰基)-3-[1'-(4-甲基苄基)-1',2',3',6'-四氢-3,4'-联吡啶-6-基]-L-丙氨酸；4.3-[r-(4-氰基苄基)-l',2',3',6'-四氢-3,4'-联吡啶-6-基]-N-(2,6-二氯苯甲酰基)-L-丙氨酸；5.3-[r-(4-氯苄基)-l',2',3',6'-四氢-3,4'-联吡啶-6-基]-N-(2，6-二氯苯曱酰基)-L-丙氨酸；6.3-(5-(4-[(苄M)M^]哌嗪-l-基〉吡啶-2-基)-N-(2,6-二氯苯甲酰基)-L-丙氨酸；7.3-(5-[4-(4-氯千基)哌嗪小基]吡啶-2-基卜N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-丙氨酸；8.3-[1'-(3-氯-4-氟千基)-1',2',3',6'-四氢-3,4'-联吡啶-6-基]-1^-(2,6-二氯苯曱酰基)-L-丙氨酸；9.3-[1'-(2,1-苯并异嗯唑-3-基羰基)-1'，2',3',6'-四氢-3，4'-联吡啶-6-基]-N-(2,6-二氯苯甲酰基)-L-丙氨酸；10.3-[1'-(>1-乙酰基甘氨酰基)-1',2',3',6'-四氢-3,4'-联吡啶画6-基]-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-丙氨酸；11.N-(2,6-二氯苯甲酰基)-3-[1'-(*啉-4-基羰基)-1',2',3',6'-四氬-3,4'-联吡啶-6-基]-L-丙氨酸；12.N-(2,6-二氯苯甲酰基)-3-(l'-[(2,5-二曱基-3-噻吩基)羰基]-r,2',3',6'-四氢-3,4'-联吡啶-6-基卜L-丙氨酸；13.3-[1'-(4-氰基-2-甲狄苯甲酰基)-l',2'，3',6'-四氢-3,4'-联吡啶-6-基]-N-(2,6-二氯苯曱酰基)-L-丙氨酸；14.3-[^-(lH-苯并咪唑-2-基羰基)-^,2',3',6'-四氢-3,4'-联吡啶-6-基〗-N-(2,6-二氯苯曱酰基)-L-丙氨酸；15N-(2,6-二氯苯甲酰基)-3-{1'-[(2-甲氧基吡啶-3-基)羰基]-1'，2',3',6'-四氢-3，4'-联吡啶-6-基}丄-丙氨酸；16.N-(2，6-二氯苯曱酰基)-3-[l'-(2，5-二氟苄基)-l',2',3',6'-四氢-3,4'-联吡啶-6-基]-L-丙氨酸；17.N-(2,6-二氯苯甲酰基)-3-(5-[4-(4-氟苯基)哌嗪-l-基]吡啶-2-基)-L-丙氨酸；18.N-(2,6-二氯苯甲酰基)-3-{5-[4-(苯基磺酰基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基卜L-丙氨酸；19.3-[5-(4-环戊基哌嗓-l-基)吡啶-2-基]-N-(2,6-二氯苯曱酰基)-L-丙氨酸；20.^(2,6-二氯苯甲酰基)-3-{1'-[4-(甲基磺酰基)苄基]-1',2',3',6'-四氢_3,4'-联吡啶-6-基}丄-丙氨酸；21.N-(2，6-二氯苯曱酰基)-3-[l'-(4-曱絲苄基)-l',2',3',6'-四氢-3,4'-联吡啶-6-基]七-丙氨酸；22.N-(2,6-二氯苯甲酰基)-3-(l'-(4-[(二甲基氨基)羰基]苄基卜r,2'，3',6'-四氢-3，4'-联吡啶-6-基)-L-丙氨酸；23.3-(l'國[4-(絲羰基)卡基]-r,2',3',6'-四氢隱3,4'-联吡啶國6隱基〉-N-(2,6-二氯苯曱酰基)-L-丙氨酸；和24.N-(2，6-二氯苯甲酰基)-3-[1'-(4-氟-3-曱基苯甲酰基)-1',2',3',6'-四氢-3,4'-联吡啶-6-基]-L-丙氨酸；或其药学上可接受的盐、前药或水合物。本发明还提供了式I、IA、ffi、IC或ID或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物(例如水合物)与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。本发明还提供了式I、IA、IB、IC或ID或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物(例如水合物)，所述化合物为用于控制病理性血管生成疾病、血栓形成、心肌梗塞、冠心病、动脉硬化、肿瘤、骨质疏松症、炎症或感染的整联蛋白抑制剂(特别是a5bl整联蛋白抑制剂)。本发明还提供了治疗由a5bl介导的疾病或病症的方法，所述方法包括给予需要此等治疗的患者式I、IA、IB、IC或ID或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物(例如水合物)。本发明还提供了如下文概括的用于制备式I化合物的方法。发明详述除非另有说明，否则在说明书和权利要求中使用的以下术语具有以下含义。定义"卤素"是指氟、氯、溴或碘。"(d-C6)烷基"是指含1-6个碳原子的直链饱和一价烃基或含3-6个碳原子的支链饱和一价烃基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、叔丁基、仲丁基、正戊基、正己基等。在(d-C6)烷基上可存在的任选取代基的实例包括一个或多个选自以下的取代基(C广C3)烷基、芳基(例如苯基)、杂芳基(例如如下文定义的单环杂芳基)、(C广C3)卣代烷基、(d-C3)烷氧基、(C广C3)烷硫基、-OCCH^-sCF^卤素、硝基、tt、=0、=S、-OH、-SH、-CF3、-0CF3、-C(0)0R6Cf'H。-C(0)0H和-C(0)0(d誦C6)烷基)、國OC(0)R6、-NR6R7(例如誦NH2、國NH(C广C6)烷基或-N((C广C6)烷基)2)、-C(0)NR6R7、-NHC(O)R6、-N[(d-Q)烷基]C(0)R6、-C(O)Rfi、-SR6、-SOR6、-S02R6、-S02M16R7、羟基-(C广C3)烷基、(C广C3)烷氧基-(C广C3)烷基和NR6R7-(C-C3)烷基-;其中Rg和R独立地为氢、烷基(例如(C广C6)烷基、特别是(C广C4)烷基、杂芳基(例如如下文定义的单环杂芳基)或芳基(例如苯基)或R6和R7与其连接的氮原子一起形成4至7元环(例如如文中定义的4至7元含氮杂环烷基，如单环含氮杂环烷基，例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌咬基、哌嗪基或吗啉基)。特别是，R"和R"独立地选自氢、(CrQ)烷基、苯基或116和W与其连接的氮原子一起形成4至7元杂环烷基，例如吡咯烷基、哌咬基、哌嗓基或吗啉基。"亚烷基"、"亚烯基"或"亚炔基"为位于两不同化学基团之间并用于连接两不同化学基团的烷基、烯基或炔基。因此，"(C广C6)亚烷基"是指含1-6个碳原子的直链饱和二价烃基或含3-6个碳'原子的支链饱和二价烂基，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚戊基等。(C广C6)亚烷基可被一个或多个选自那些用于(C!-C6)烷基的取代基取代。"(C2-C6)亚烯基"是指含2-6个碳原子的直链二价烃基或含3-6个碳原子的支链二价烃基，所述基团含至少一个双键，例如亚乙烯基、2,4-亚戊二烯基等。(d-Q)亚烯基可被一个或多个选自那些用于(OC6)烷基的取代基取代。"(C2-C6)亚炔基"是指含2-6个碳原子的直链二价烃基或含3-6个碳原子的支链二价烃基，所述基团含至少一个三键，例如亚乙炔基、亚丙犬緣等。(C广C6)亚炔基可被一个或多个选自那些用于(C广C6)烷基的取代基取代。"(C3-C6)环烷基"是指含3-6个碳原子的烃环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基。如可能，所述环烷基可含双键，例如3-环己烯-l-基。所述环烷基环可为未取代或被1-3个选自的那些用于(C广C6)烷基的取代基取代，或在(CrC6)环烷基上的两相邻取代基与其连接的碳原子一起形成与(CrC6)环烷基稠合的苯环，例如环戊基环上的两相邻取代基与其连接的碳原子一起形成苯环得到2,3-二氢-lH-茚-2基。例如(C3-C6)环烷基可为未取代或被1个或多个选自以下的取代基取代(d-C3)烷基、(C广C3)卣代烷基、(d-C3)烷緣、羟基、巯基、硝基、卤素、M、(C广C3)烷基M和二-[(C广C3)烷基]M、甲酰基、、M、-NHC(O)R6、-C(O)NHR6、-C(O)OR6、-C(O)R6、芳基或杂芳基，其中R6、烷基、芳基和杂芳基如文中定义。取代的(C3-Q)环烷基的实例包括氟代环丙基、2-碘代环丁基、2,3-二甲基环戊基、2,2-二甲氧基环己基和3-苯基环戊基。"(C3-C6)环烷基(C广C6)亚烷基"是指与(d-C6)亚烷基共价连接的(C3-C6)环烷基，两基团均如文中定义。(CrC6)环烷基(C广C6)亚烷基可被那些用于(C-C6)烷基的取代基任选取代。"(d-C6)烷M"包括例如甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙M。(d-Q)烷氧基可^支那些用于(d-C6)烷基的取代基任选取代。术语"杂环烷基，，是指非芳族、单环、稠合、桥接或螺合二环饱和或部分饱和杂环体系，其可任选地被至多4个选自那些上述用于烷基的取代基取代。单环杂环含约3-12个环原子并含有1-5个选自N、O和S的杂原子；且优选含3-7个环成员原子。二环杂环包含7-17个环成员原子，优选7-12个环成员原子。二环杂环包含约7-约17个环成员原子，优选7-12个环成员原子。二环杂环可为稠合、螺合或桥接的环系。部分饱和的杂环为不完全饱和并包括部分芳环体系的杂环环系，即稠合环系中的一个环可为芳族环而另一个环为非芳族环例如二氢吲咮。杂环基的实例包括环醚(环氧烷oxirane)如环氧乙烷、四氢呋喃、四氢吡喃、二嗨烷和取代的环醚，其中取代基为上述用于烷基和环烷基的取代基。典型的取代环醚包括环氧丙烷、苯基环氧乙烷(氧化苯乙烯)、顺式-2-氧化丁烯(2，3-二甲基环氧乙烷)、3-氯四氢呋喃、2,6-二曱基-1,4-二噁烷等。含氮杂环为如吡咯烷、哌啶、哌嗪、四氢三溱、四氢吡唑和取代的这类杂环如3-氨基吡咯烷、4-曱基哌嗪-l誦基等。典型的含硫杂环包括四氢噻吩、二氢-l,3-二硫杂环戊烯-2-基和六氢硫杂环庚烯-4-基。其他常用杂环包括二氢-氧杂硫杂环戊烯-4-基、四氢-嗯唑基、四氢-氧杂二氮杂环戊烯基、四氢-二氧杂氮杂环戊烯基、四氢-氧杂二硫杂环戊烯基、六氢三溱基、四氢-嗯嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢嘧啶基、二氧杂二氢环戊烯基(dioxolinyl)、八氢苯并呋喃基、八氢苯并咪唑基和八氢苯并噻哇基。对于含硫杂环，还包括含SO或S02基团的氧化含硫杂环。实例包括四氬痿吩的亚砜和砜的形式。"(C广C6)环烷基""杂环烷基(d-C6)亚烷基"是指与(d-C6)亚烷基共价连接的杂环烷基，两基团均为文中定义。(C3-C6)杂环烷基(CrQ)亚烷基可被那些用于(d-Q)烷基的取代基取代。术语"芳基"是指含5-12个碳原子的单环或多环芳环。芳基可为未取代或被至多4个选自上述用于(d-C6)烷基的那些取代基取代或芳基环上两取代基形成(C广C6)亚烷基二氧基，例如两相邻取代基形成亚甲二^基或亚乙二軋基。术语芳基包括一价类型和二价类型。芳基的实例包括但不限于苯基、联苯基、萘基，其各自可任选被l个或多个(例如1_4个)如上定义的用作(d-Q)烷基取代基的取代基取代，取代的芳基的实例包括2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-曱基苯基、3-曱基苯基、4-甲基苯基、2-羟基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-曱氧基苯基、2-^苯基、2-M苯基、3-氰基苯基、4-M苯基、4-甲基磺酰基苯基、4-乙酰基M苯基、3-吡咯烷基苯基、4-羟甲基苯基、2-氯-3-曱基苯基、2-氯-4-甲基苯基、2-氯-5-甲基苯基、3-氯-2-甲基苯基、3-氯-4-甲基苯基、4-氯-2-甲基苯基、4-氯-3-甲基苯基、5-氯-2-甲基苯基、2,3-二氯苯基、2,5-二氯苯基、3,4-二氯苯基、2,3-二甲基苯基、3,4-二甲基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟曱基苯基等。"芳烷基"是指与(d-C6)亚烷基共价连接的芳基，两基团均如文中定义。芳烷基可任选被那些用于(d-C6)烷基的取代基取代。芳烷基的实例包括千基、苯基乙基、3-(3-氯苯基)画2國甲基戊基、2腸氯苄基、3國氯苄基、4-氯苄基、2-氟苄基、3-氟苄基、4-氟苄基、2-甲基苄基、3-曱基苄基、4-曱基苄基、2-羟基苄基、3-羟基苄基、4-羟基苄基、2-甲氧基苄基、3-曱氧基苄基、4-甲氧基苄基、2-M苄基、2-M苄基、3-絲苄基、4-絲苄基、4-甲基磺酰基苄基、4-乙酰基絲苄基、2-氯-3-曱基千基、2-氯-4-甲基千基、2-氯-5-甲基千基、3-氯-2-曱基苄基、3-氯-4-曱基苄基、4-氯-2-甲基苄基、4-氯-3-甲基苄基、5-氯-2-甲基千基、2,3-二氯苄基、2,5-二氯苄基、3,4-二氯苄基、2,3-二曱基苄基、3,4-二甲基苄基等。术语"杂芳基"是指舍一个或多个(例如1-4个)选自N、O和S的杂原子的芳族单环、二环或多环。杂芳基可为未取代或^f皮至多4个选自那些上述用于(d-C6)烷基的取代基取代。术语杂芳基包括一价类型和二价类型。单环杂芳基的实例包括但不限于取代的或未取代的噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、异嗯唑基、嗯唑基、瘗二唑基、三唑基、四唑基、吡咬基、吡"秦基或嘧咬基。单环二杂芳基(diheteroaryl)(含两个杂原子的单环杂芳基)包括但不限于l-、2-、4-或5-咪唑基；l-、3-、4-或5-吡唑基；3-、4-或5-异漆唑基；3-、4-或5-异嗨唑基；2-吡。秦基；2-、4-或5-嘧^定基。含3个或更多个杂原子的单环杂芳基的实例包括但不限于l-、3-或5-三唑基；l-、2-或3-四唑基；1，2，5-噻二唑(thiadazol-)-3-基或1,2,3-噻二唑-5-基)。二环和多环杂芳基的实例包括但不限于l-、2-、3-、5-、6-、7-或8-吲嗪基；l-、3-、4-、5-、6-或7-异吲哚基；2-、3-、4-、5-、6-或7-p引p呆基；2画、3-、4-、5-、6-或7-吲唑基；2-、4國、5-、6陽、7-或8-嘌呤基；l國、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9誦会。秦基；2-、3-、4画、5画、6-、7-或8-者啉基；l-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基；l-、4-、5画、6隱、7-或8-酞"秦基；2-、3-、4-、5-或6-萘。錄；2-、3-、5画、6-、7-或8-会哇啉基；3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基；2-、4-、6-或7-喋啶基；l-、2誦、3-、4-、5國、6國、7-或8國4aH。卡唑基；l國、2陽、3陽、4隱、5-、6國、7画或8隱寸唑基；l-、3-、4-、5画、6-、7-、8-或9,卡啉基；l-、2-、3誦、4-、6-、7國、8-、9画或lO-菲咬基；l國、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖咬基；l-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-萘嵌二氮杂苯基；2-、3-、4-、5-、6-、8國、9國或lO-菲咯啉基；l画、2-、3-、4誦、6-、7-、8-或9-。分。秦基；l-、2画、3-、4-、6画、7-、8隱、9-或10-吩瘗溱基；l-、2-、3-、4陽、6-、7曙、8-、9-或10-卩分瞎"秦基；2画、3-、4-、5陽、6-或l-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-苯并异唾啉基；2-、3-、4或p塞吩并[2,3-b呋喃基；2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-7H-吡溱并[2,3-c]啼唑基；2-、3-、5-、6-或7-2H-呋喃并[3，2-b]-吡喃基；2-、3-、4-、5-、7-或8-5H-吡啶并[2,3-d]-o-嗯嚷基；l-、3-或5-lH-吡唑并[4，3-d]-嗨唑基；2-、4-或5-4H-咪唑并[4,5-d]噻哇基；3-、5-或8-吡嗪并[2,3-d]哒嗪基；2-、3-、5-或6-咪唑并[2，l-b]噻唑基；l-、3-、6-、7-、8-或9-呋喃并[3，4-c]噌啉基；l國、2誦、3-、4-、5國、6-、7-、8國、9-、10-或11-4H-吡啶并[2，3-c]呻哇基；2-、3-、6-或7-咪唑并[l,2-b][l，2,4]三。秦基；7-苯并[b]噻吩基；2-、4-、5-、6-或7-苯并嗨哇基；3-、4-、5-、6-或7-苯并异嗨唑基；4-或5-(2，l,3-苯并异嗨二唑基)；2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基；2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基；2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并[b]呔喃基；l-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-苯并氧杂环庚烯基；2-、4-、5画、6-、7國或8醫苯并噁溱基；l-、2-、3-、5-、6-、7-、8國、9-、10-或11-lH-吡咯并[l,2-b][2]苯并氮杂环庚烯基。典型的稠合杂芳基包括但不限于2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基；l-、3-、4-、5-、6國、7-或8匿异喹啉基；2-、3画、4-、5-、6-或7-吲咮基；2-、3-、4國、5-、6-或7-苯并[b]噻汾基；2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基；2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基；2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基。"杂芳烷基，，是指与(CVC6)亚烷基共价连接的杂芳基，两基团均如文中定义。杂芳烷基可任选被那些用于(d-C6)烷基的取代基取代。杂芳烷基的实例包括吡啶-3-基曱基、3-(苯并呋喃-2-基)丙基、1,3-噻唑基甲基、异嗯唑基甲基、1,2,4-三唑基甲基、吡啶基甲基、嘧咬基曱基或吡溱基曱基等。"卣代烷基，，是指被一个或多个相同或不同的卣原子取代的烷基，例如-CH2Cl、-CF3、-CH2CF3、-(3:2(3。13等。"任选取代的"是指所讨论的基团如本文所述任选被取代。具有相同分子式但其原子成键的性质或顺序或其原子的空间排布不同的化合物称为"异构体"。原子空间排布不同的异构体称为"立体异构体"。相互不为镜像的立体异构体称为"非对映异构体"，互为不可重叠的镜像的立体异构体称为"对映异构体"。当化合物具有手性中心时，例如其连接四个不同的基团，则可能有一对对映异构体。对映异构体可通过其不对称中心的绝对构型来表征并用Cahn和Prelog的R-和S-排序规则描述或通过分子旋转偏振光面的方式来确定且指定为左旋或右旋(即分别是(+)或(-)-异构体)。手性化合物可以单个的对映异构体或其混合物存在。含等比例对映异构体的混合物称为"外消旋混合物"。本发明化合物可具有一个或多个不对称中心；从而这些化合物可得到单一的(R)-或(S)-立体异构体或其混合物。例如如果式I化合物中R2a和R2c取代基连接在同一碳原子并不同，则其连接的碳原子为不对称中心，并且式I化合物可以相对该碳的(R)-或(S)-立体异构体存在。除非另有说明，否则本说明书和权利要求中具体化合物的描述或命名意欲包括单一的对映异构体和其混合物、消旋体或其他。立体化学的确定方法和立体异构体的分离方法为本领域众所周知(见"高级有机化学(AdvancedOrganicChemistRy)，，第四章，第4版，J.March,JohnWiley&Sons,NewYork,2001)。"药学上可接受的赋形剂"是指在制备药物组合物中使用的赋形剂，这些赋形剂通常是安全、无毒且无生物学作用也无不需要的作用，并且包括兽用以及人用的可接受的赋形剂。在说明书和权利要求中使用的"药学上可接受的赋形剂"包括一种或多于一种此类赋形剂。"药学上可接受的反荷离子"是指具有与物质所带电荷相反的离子且所述反荷离子为药学上可接受的。代表性的实例包括但不限于氯离子、溴离子、碘离子、曱磺酸根离子、对甲苯磺酸根离子、三氟乙酸离根子、乙酸根离子等。化合物的"药学上可接受的盐"是指药学上可接受的且具有母体化合物所需药理学活性的盐。这些盐包括1.与无机酸形成的酸加成盐，无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或与有机酸形成的酸加成盐，有机酸如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯曱酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]辛-2-烯-l-曱酸、葡庚糖酸、4,4'-亚甲基双-(3-羟基-2-烯(ene)-l-甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、乙酸叔丁酯、硫酸月桂酯、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸(napthoicacid)、水杨酸、硬脂酸、已二烯二酸等；或2.当在母体化合物中存在酸性质子时用金属离子置换形成的盐，所述金属离子为如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子；或与有机碱配位形成的盐，所述有机碱为如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡萄糖胺等。"离去基团"具有合成有机化学中的常规含义即能被亲核基团置换的原子或基团且包括卤素(如氯、溴、碘)、烷磺酰基氧基(如甲磺酰基氧基或三氟磺酰基氧基)或芳烃磺酰基氧基(如甲苯磺酰基M0等。离去基团为本领域众所周知的并编录在"有机合成中的保护基(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis),第3版"，TheodoraGreen和PeterWets编辑(JohnWiley,1999)中。式I化合物可以前药的形式给予，该前药在人或动物体内降解得到式I化合物。"前药"为当给予哺乳动物受试者这些前药时在体内释放式I的活性母体药物的任何化合物。通过修饰式I化合物中存在的官能团制备式I化合物的前药，这样此种修饰在体内可裂解释放母体化合物。前药的实例包括但不限于式I化合物中羟基官能团的酯(例如乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)、M曱酸酯(例如N,N-二甲基氨基羰基)；或式I化合物中g官能团的酯等。前药的各种形式为本领域已知的。对于这些前药衍生物的实例，参见1.前药设计(Designofprodrugs),H.Bundgaard编辑，(Elsevier,1985)和酶学中的方法(MethodsinEnzymology),第42巻，第309-396页，K.Widder等编辑(AcademicPress，1985);2.药物设计和发展的教科书(ATextbookofDrugDesignandDevelopment),Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编辑，"前药设计和应用(DesignandApplicationofprodrugs)，，第5章，H.Bundgaard编辑，第113-191页(1991);3.H.Bundgaard,AdvancedDrugDeliveRyReviews,8,1-38(1992);4.H.Bundgaard等，JournalofPharmaceuticalSciences,77,285(1988);5.N.Kakeya等，ChemPharmBull，32,692(1984);6.K.Beaumont等，CurrentDrugMetabolism,4,461(2003)。含羧基或羟基的式I化合物的体内可水解酯为例如药学可接受的酯，其在人或动物体内水解产生母体酸或醇。羧酸的合适的药学上可接受的酯包括(CrC6)烷基酯，例如乙基酯或异丙基酯；(d-C6)烷氧基甲基酯例如甲氧基甲基酯；(C广C6)烷酰基lL^甲基酯例如特戊酰基氧基曱基酯、酞基酯；(C3-C8)环烷氧基羰基M^(C广C6)烷基酯例如1-环己基羰基氧基乙基酯；1,3-二氧杂环戊烯-2-酮基(l,3-dioxolen-2-only)甲基酯，例如5-甲基-l,3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲基酯；和Cw烷M羰基氧基乙基酯。含羟基的体内可水解的式I化合物的酯包括无机酯如磷酸酯(包括氨基磷酸(phosphoramidic)环状酯)和a-酰氧基烷基醚和相关化合物，所述化合物作为酯在体内水解降解产生母体的一个或多个羟基。a-酰氧基烷基醚实例包括乙酰氧基曱t基和2,2-二曱基丙酰氧基-甲氧基。用于形成羟基的体内可水解酯的选择包括烷耽基、苯曱酰基、苯基乙酰基和取代的苯曱酰基和苯基乙酰基、烷氧基羰基(碳酸烷基酯)、二烷基M甲酰基和N-(二烷基M乙基)-N-烷基氨基甲酰基(得到氨基甲酸酯)、二烷基M乙酰基和g乙酰基。疾病的"治疗"(treatingortreatment)包括1.预防疾病，即使哺乳动物的疾病临床症状不发展，所述哺乳动物暴露于疾病或对疾病易感但仍没经历或表现出疾病的症状；2.抑制疾病，即阻止或减緩疾病或其临床症状发展；或3.緩解疾病，即使疾病或其临床症状消退。"治疗有效量，，是指为了治疗疾病给予哺乳动物足以有效治疗疾病的化合物的量。"治疗有效量"将根据化合物、疾病和疾病的严重程度以及所治哺乳动物的年龄、体重等而变化。应当理解的是某些式I化合物可以溶剂化和非溶剂化形式例如水合形式存在。应当理解的是本发明包括对a5bl表现出抑制作用的所有的溶剂化形式，例如抗血管生成效果。还应当理解的是某些式I化合物可表现为多晶型物，而本发明包括对a5M表现出抑制作用的所有的多晶型物，例如抗血管生成作用。还应当理解的是本发明涉及式I化合物的所有对a5bl表现出抑制作用的互变异构形式，例如抗血管生成作用。发明化合物我们来看式I化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>在本发明式I化合物的一个实施方案中，X为O或N-R!。在另一个实施方案中，Y为C。在另一个实施方案中，Y为N和"—一"不存在。在另一个实施方案中，Y为C和"——-"为键。在另一个实施方案中，Y为C,"——，，为键，X为N-R!，其中R!具有文中定义的任何值。在另一个实施方案中，Y为C，"—一"不存在，X为N-R!，其中R！具有文中定义的任何值。在另一个实施方案中，Y为N，"—一"不存在，X为N-R，其中R！具有文中定义的任何值。在另一个实施方案中，Y为C，"—一"为键，X为O。在另一个实施方案中，Y为C，"一一"不存在，X为O。在另一个实施方案中，Y为N,"——"不存在，X为O。在另一个实施方案中，X为NH。在另一个实施方案中，X为NR!，W为选自以下的任选取代的基团(C广C6)烷基、(CVCs)环烷基、杂环烷基、(CVCs)环烷基(C广Q)烷基、杂环烷基(CrC6)烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基；或o<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>,其中"^w，，表示连接点，Z!为任选取代的(C广C6)亚烷基、(C广C6)亚烯基、(d-C6)亚炔基或不存在，Rx为选自以下的任选取代的基团(CrQ)烷基、(C3-C6)环烷基、杂环烷基、(C3-C6)环烷基(C广C6)亚烷基、杂环烷基(d-C6)亚烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；或o<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>其中"一"表示连接点，Z2为任选取代的(d-C6)亚烷基、(d-C6)亚烯基、(C广Ce)亚炔基、NR(C-Cs)亚烷基，其中R为H或(d-C6)烷基或不存在，Ry为选自以下的任选取代的基团(d-Q)烷基、(CrC6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、杂环烷基、(C3-C6)环烷基(C广C6)亚烷基、杂环烷基(d-C6)亚烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或NR，R"，其中R，和R，，各自独立为H或(d-C6)烷基、(CVC6)环烷基、杂环烷基、(C3-C6)环烷基(d-C6)亚烷基、杂环烷基(d-C6)亚烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基，或R，和R"与其连接的氮原子一起形成任选取代的3、4、5、6或7元环；或R!为R!aO画(C广C6)亚烷基，其中Rh为H、(d國C6)烷基、(C3-C6)环烷基、芳基、杂芳基、(C广C6)烷基画C(0)陽、RlbRlcN-C(0)-，其中Rlb和R,e各自独立为H、(d-Q)烷基、(CrC6)环烷基、杂环烷基、(C3-C6)环烷基(d-C6)亚烷基、杂环烷基(Q-C6)亚烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基，或R化和R^与其连接的氮原子一起形成任选取代的3、4、5、6或7元环。在本发明另一个实施方案中，X为NR,，R!选自任选取代的芳烷基、RxS1和Ry丄Z,，其中"^"表示连接点；Rx、Ry、Z和Z2如上文定义。在本发明另一个实施方案中，X为NR"R!选自任选取代的芳烷基(例如千基)；或oxS1，其中"^，，表示连接点，Z!不存在，Rx为选自以下的任选取代的基团(C广C6)烷基、(C3-Q)环烷基、(CrQ)环烷基(d-Q)亚烷基、芳基和杂芳基；或oRylz产，其中"—，，表示连接点，Z2不存在，Ry为选自以下的任选取代的基团(d-C6)烷基、(d-C6)烷lL^、(C3-Q)环烷基、(CrC6)环烷基(d-C6)亚烷基、芳基和杂芳基；且其中在R！上可存在的任选的取代基独立地选自(C广C3)烷基、(CVC3)烷氧基、苯基、卤素、M、-oh、-cf3、-ocf3、-nr6r7CN如-丽2、-^^(^1-0:6烷基或國:^[((:1《6)烷基)]2)、-nhcor6、-n[(c广C6)烷基]c(o)r6、-c(0)nr6r7、-<3(0)(<31-00烷基、-302(。1-0)烷基和-s02NR6R7;其中RS和R独立地选自氢和(d-G()烷基，或116和117与其连接的氮原子一起形成4-至6-元杂环烷基，例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌。秦基或吗啉基环；或者R！中芳基上的两相邻取代基形成(C广C4)亚烷基二氧基如亚甲基二氧基。在本发明另一个实施方案中，X为,选自任选取代的千基；或oiiS，其中""表示连接点，Z!不存在，Rx为选自以下的任选取代的基团(d-C0烷基、(Cs-Cs)环烷基、(CrQ)环烷基(d-CO亚烷基、苯基、噻汾基、吡啶基、喹淋基、苯并咪唑基和苯并异嗨哇基；或者oRyiz,，其中"—，，表示连接点，Z2不存在，Ry为选自以下的任选取代的基团(d-CO烷基、(C广CO烷氧基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(d-C4)亚烷基、苯基、噻吩基、吡咬基、会啉基、苯并咪唑基和苯并异嗯唑基；且其中在&上可存在的任选的取代基选自1个或多个(例如1、2或3)选自以下的取代基(C广C3)烷基、(C广Cs)烷氧基、卤素、氰基、-OH、-CF3、-OCF3、-NR6R7(例如-NH2、-NHC广C6烷基或-N[(d-C6)烷基)]2)、-CONR6R7、-C0(CVC4)烷基、-NHCO(CrC4);^|、誦N[(C广C6)烷基]C(0)(d-C4)烷基、-S02(d-C4)烷基和-S02NR6R7;其中R6和R7独立地选自氢和(d-G0烷基；或R！中苯基或杂芳基上两相邻取代基形成(d-C4)亚烷基二氧基如亚曱基二M。在本发明一个实施方案中，x为m!，R!为选自以下的任选取代的基团(C广Q)烷基、(CVQ)环烷基、杂环烷基、(CrCs)环烷基(C广C6)烷基、杂环烷基(Q-C6)烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基。在本发明另一个实施方案中，X为NR!,R!选自芳烷基，所述基团任选带有一个或多个(例如1、2或3个)选自以下的取代基(C-C3)烷基(C广C3)烷氧基、(d-C3)烷硫基、卤素、硝基、氰基、-OH、-SH、-cf3、-ocf3、-030116(例如-(:0^和-(:02((31-(:6)烷基)、-服6117(例如-NH2、-1^(31-(36烷基或->^(0:1-0:6)烷基)]2)、-CONR6R7、-NHCOR6、-N(C广C6烷基)COR6、-COR6、-SOR6、-S02R6和-502服6117;其中R6和W如上文定义；或中芳烷基上的两相邻取代基形成(d-C4)亚烷基二氧基如亚甲基二氧基。在本发明另一个实施方案中，X为NR,，R为芳烷基(特别是苄基)，所述芳烷基任选带有一个或多个(例如1、2或3个)选自以下的取代基(C广C3)烷基、(d-C3)烷氧基、卤素、絲、-OH、-CF3、-OCF3、-NR6R7(^'H。-NH2、-^^1-<:6烷基或"^[((:1-。6)烷基)〗2)、-CONR6R7、-CO(d-C4)烷基、-302(<:1-01)烷基和-502^16117;其中116和117独立地选自氢和(CrCO烷基。在本发明另一个实施方案中，X为NR!，R!选自苄基，所述苄基任选带有一个或多个(例如1、2或3个)选自以下的取代基(Q-C3)烷基、(C广C3)烷氧基、卤素(例如氟、氯或溴)、M、-OH、-NH2、-NH(d-C4)烷基、"^[((31-00烷基]2、氨基甲酰基、(C-C4)烷基M甲酰基、二-[(d画C4)烷基]氨基甲酰基和陽SO2(d陽Q0烷基。在另一个实施方案中，Ri为苄基。在本发明一个实施方案中，R!为苯基。在另一个实施方案中，R！为(C3-C6)环烷基或(C3-C6)环烷基(C广C0亚烷基，例如环丙基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环戊基甲基或环己基曱基。当！^为任选取代的烷基或任选取代的芳烷基时，R的具体值包括例如在本发明另一个实施方案中，X为NR"R!为&，其中Z!为任选取代的(C广C6)亚烷基、(C广C6)亚烯基、(C广Q)亚炔基或不存在,Rx为选自以下的任选取代的基团(C广C6)烷基、(C3-C6)环烷基、杂环烷基、(C3-C6)环烷基(C广C6)亚烷基、杂环烷基(C广C6)亚烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>在本发明另一个实施方案中，X为NRp&为&，其中Z不存在，Rx为选自以下的任选取代的基团(C广C4)烷基、(CrC6)环烷基、(C3-C6)环烷基(d-Qt)亚烷基、芳基或杂芳基；且其中在Rx上可存在的任选的取代基独立地选自1个或多个(例如1、2或3个)选自以下的基团(C!-C3)烷基、(C广C3)烷氧基、卤素、氰基、-OH、-CF3、-OCF3、-服6117(例如-冊2、-NHCrC6烷基或-N[(C广C6)烷基)]2)、-NHCOR6、-N[(C广C6)烷基]C(0)R6、-C(0)NR6R7、-C(0)(C國C4)烷基、-502((^-00烷基和-302服6117;其中116和117独立地选自氢和(C广CO烷基；或Ri基团中芳烷基上的两相邻取代基形成(CrQ)亚烷基二M^如亚甲基二氧基。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>在本发明另一个实施方案中，X为NR!，R!为6,其中&不存在，Rx为选自以下的任选取代的基团(d-Q)烷基、(CVC6)环烷基、(C3-C6)环烷基(CrQ)亚烷基、苯基或5-或6-元单环杂芳基(例如噻汾基、噻唑基、吡咯基、呋喃基、咪哇基或吡咬基)；且其中在Rx上可存在的任选的取代基独立地选自1个或多个(例如1、2或3个)选自以下的基团(Q-C3)烷基、(C!-C3)烷氧基、卤素、H基、-OH、-NH2、-:^((:1-00烷基、"^[((^-(:4)烷基]2、-CONR6R7、-CO(d-C4)烷基和-S02(d-C4)烷基；其中R、和R、虫立地选自氢和(d-C4)烷基；o6的具体值为曱基磺酰基。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>&的另一个具体值为o。o<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>,&的其他具体值包括例如以下基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>在本发明另一个实施方案中，X为NTRnR!为By，其中Z2为任选取代的(C广Q)亚烷基、(C广C6)亚烯基、(C广C6)亚丈錄、NR(C广C6)亚烷基，其中R为H或(C广C6)烷基或不存在。Ry为选自以下的任选取代的基团(C!-Cs)烷基、(d-Q)烷氧基、(CVCs)环烷基、杂环烷基、(C3-C6)环烷基(d-C6)亚烷基、杂环烷基(d-C6)烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或NR，R"，其中R，和R"各自独立为H或(d國Cs)烷基、(OQ)环烷基、杂环烷基、(C3画Q)环烷基(C广Q)亚烷基、杂环烷基(d-C6)亚烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基，或R，和R"与其连接的氮原子一起形成任选取代的3、4、5、6或7元环。o在本发明另一个实施方案中，X为NR。R!为Byiz,，其中Z2不存在；Ry为选自以下任选的取代的基团(d-CO烷基、(C广CO烷氧基、(CrC6)环烷基、(C3-C6)环烷基(d-C6)亚烷基、芳基或杂芳基；且其中可在Ry上存在的任选的取代基独立地选自1个或多个(例如1、2或3个)选自以下的基团(C广C3)烷基、(C广C3)烷氧基、苯基、卤素、氰基、-OH、-CF3、-OCF3、-NR6R7，B。-NH2、誦NHC广C6烷基或-N[(d-C6)烷基)]2)、-NHCOR6、画N[(d國C6)烷基]C(0)R6、-C(0)NR6R7、國C(O)(C广C0烷基、-502(。1-00烷基和國802>^6117;其中r6和R独立地选自氢和(d-Cj)烷基；或R！基团中芳基上的两相邻取代基形成(CVCO亚烷基二氧基如亚甲基二氡基。o在本发明另一个实施方案中，X为NR"R!为By,其中Z2不存在；Ry为选自以下的任选取代的基团(d-Ct)烷基、(C广C4)烷^基、(CVC6)环烷基、(C3-C6)环烷基(d-C6)亚烷基、苯基、5-或6-元单环杂芳基(例如噻吩基、噻唑基、1,2,5-噻二唑基、1,2,4-三唑基、噁哇基、异嗯峻基、吡咯基、p比哇基、呋喃基、咪唑基、吡5^^、峻嗪基、嘧咬基、吡溱基)或二环杂芳基(例如喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、苯并异嗨唑基、苯并咪唑基、p引哇基、苯并呋喃基或2,l,3-苯并瞎二唑基；其中可在Ry上存在的任选的取代基独立地选自1个或多个(例如1、2或3个)选自以下的基团(C广C3)烷基、(d-C3)烷M、苯基、卤素、M、-OH、-CF3、-OCF3、画NR6R7(例如-NH2、-NHQ曙C6烷基或-N[(Q-C6)烷基)]2)、-NHCOR6、-1^[(0:1-(:6)烷基]0:0)116、-C(0)NR6R7、-C(O)(d-CO烷基、-302((31-00烷基和-502^1116117;其中116和117独立地选自氢和(Ci-Ci)烷基。o在本发明另一个实施方案中，X为NR，，A为Byiz,,其中Z2不存在；Ry为选自以下的任选取代的基团(C广CO烷基、(C广C0烷lL^、(C3-Q)环烷基、(C3-C6)环烷基(C广C6)亚烷基、苯基、选自噻吩基和吡咬基的5-或6-元单环杂芳基或选自喹啉基、苯并咪唑基和苯并异嗯唑基的二环杂芳基；其中可在Ry上存在的任选的取代基独立地选自1个或多个(例如1、2或3个)选自以下的基团(C-C3)烷基、(d-C3)烷氧基、苯基、卤素、氰基、-OH、-CF3、-OCF3、-NR6R7OHo-NH2、國NHC广C6烷基或-N[(C广C6)烷基]2)、-NHCOR6、-1^[((31-(:6)烷基]0:(0)116、-C(0)NR6R7、-C(0)(C广C4)烷基、-502((31-00烷基和-302服6117;其中尺6和117独立地选自氢和(C广Q)烷基。例如Ry任选带有1、2或3个选自以下的取代基氟、氯、溴、-CN、-OH、曱基、乙基、苯基、异丙基、曱氧基、乙氧基、乙酰基、氨基、甲基M、二甲基氨基、氨基曱酰基、甲基氨基甲酰基、二曱基氨基甲酰基、乙酰基氨基和曱基磺酰基。更特别地，在该实施方案中Ry任选带有1、2或3个选自以下的取代基氟、氯、溴、-CN、-OH、甲基、乙基、异丙基、甲氧基和乙氧基。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>例如<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>,的具体值为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>,的其他具体值包括例如以下基团:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>在本发明另一个实施方案中，R!为R!aO-(d-C6)亚烷基，其中Rla为H、(C广C6)烷基、(C3-C6)环烷基、芳基、杂芳基、(d-C6)烷基C(0)-、RlbRlcNC(0)-，其中R,b和Rk各自独立为H、(C广C6)烷基、(CrC6)环烷基、杂环烷基、(C3-Cs)环烷基(CVC6)亚烷基、杂环烷基(C广C6)亚烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基，或R!b和R^与其连接的氮原子一起形成任选取代的3、4、5、6或7元环。例如R!a为H或(d-C3)烷氧基。在该实施方案中，R,的具体值为2-羟基乙基。R，的其他具体值为2-曱氧基乙基。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>在本发明一个实施方案中，'2aR'2c的具体值为R'2a其中m和n各自独立为0、l或2;且X、R2a、R2b和R2e如上文定义。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>在另一个实施方案中，基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>其中n为0、1或2;和X、R2a、R2b和R2e如上文定义,R2bXR、Y在另一个实施方案中，l2bf2b2aR'2c选自厂RR2aV'nR2aR2cR.厂X人■2a、R2c和其中m和n各自独立为0、l或2;且X、R2a、R2b和R2e如上文定义。R，例如或x,所述任一基团可净皮l、2或3个上文定义的R2a、Ra或Rh取代基取代；且其中X如上文定义<在这些实施方案中，"--"在适合的情况下为键。在一个特别的实施方案中，式I中的基团R'2bXR、Y7'2a1XR2C为、其中X如前文定义，例如X为NRn其中R!如前文定义。在一个实施方案中，R2a、R2b和R2c独立地选自H、卤素、羟基、(C广C3)烷基或(C-C3)烷tt。在另一个实施方案中，R2a、R2b和R2e独立地选自H和(C广C3)烷基。在另一个实施方案中，R2a、R2b和R2e均为H。R3aR3b在本发明一个实施方案中，R3b/A3-A4\R3CR3d的具体值为R3b在本发明另一个实施方案中R3aR3aR3cR3d的具体值包括例如R3CR3d、R3CR3d或R3d。在这些具体值中，R3a、R3b、R3c和R3d各自独立为H、卤素、(C广C3)烷基或(C广C3)烷氧基。特别地，R3a、R3b、R3c和R3d各自独立为H、甲基、乙基、甲lL&、乙M、氟、氯或溴。更特别地R3a、R3b、R3c和Rsd均为H。在本发明一个实施方案中，R4为H或(C广C4)烷基。在另一个实施方案中，R4的具体值为H。R4的其他具体值为Me。式I化合物中的R5的具体值包括例如<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>在本发明另一个实施方案中，Rs为下式基团,R5a<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>其中Rsa为氯或(CrC3)烷基；Rse为H、氯或(C广C3)烷基；R5b为H、卤素(例如氟、氯或溴)、M、(C!-C3)烷基或(C广C3)烷緣和"'，，表示连接点。在该实施方案中，R5a的具体值为氯且Rse选自氯和甲基。在该实施方案中，Rse的具体值为氯或(CVC3)烷基。在该实施方案中，Rsb的具体值为H或(C广C3)烷li^，特别是Rsb为H或甲氧基。更特别地R5b为H。例如Rsa为氯，Rsb为H且R5e为氯或曱基。在另一个实例中，R5b为H，Rsa和Rse均为氯。在另一个实施方案中，Rs的具体值为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>在式I化合物中，Rs的其他具体值为6(。在一个实施方案中，提供了式I化合物，其中R4和R5如任何前述段落所提供，下式基团200680051150.9说明书第34/99页R'2bX、R、Y'2a'2c为其中X为O、N-R!、n为1或2;且Rh、下式基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>R3cR3d为S(O)或S(0)2;(特别是X为NR)，R2b.R2e和Ri如上文定义；且R'3C、R3d、R'3CR3d或R3d;其中R3a、R3b、R3c和R3d各自独立为H、卤素、(C广C3)烷基或(C广C3)烷M^(特别地R3a、R3b、R3e和R3d独立地为H或甲基，更特别地为H)。在本发明该实施方案中，下式基团R3aR3bR3a,A厂A2RscR3d的具体ii为R3cR3d其中R3a、R3b、R3c和R3d独立地为H或甲基，更特别地为H,在另一个实施方案中，式I化合物为化合物，其中X、R4和Rs如任何前述段落所提供且R2a、R2b和R2e各自独立为H、卣素、羟基、(C广C3)烷基或(C广C3)烷氧基，或如果R2a和R2b两者连接在同一碳上，其可形成氧代基。特别地，R2a、Ra和Rh各自独立为H、卤素、(C广C3)烷基或(C!-C3)烷氧基。更特别地，R2a、R2b和R2e均为H。在另一个实施方案中，式I化合物为其中X为O的化合物。在另一个实施方案中，式I化合物为其中X为N-I^的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>其中！^为选自芳烷基或杂芳烷基的任选取代的基团或为&或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>。其中Rx、Ry、Z!和Z2具有任何文中定义的含义。在另一个实施方案中，式I化合物为式IA化合物或其药学上可接受的盐、前药或水合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>其中Y、R2a、R2b、A、A2、A3、A4,R3a、R3b、R3c、R3d、R4和Rs如上定义。在另一个实施方案中，式I化合物为式IB化合物或其药学上可接受的盐、前药或水合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>其中Y、R2a、R2b、R3a-R3d、A广A4、R4和Rs如对于式I化合物所定义，Ra为选自以下的任选取代的基团(CrC6)环烷基、(CrC6)环烷基(d-C6)亚烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，其中任选的取代基如前文定义。在式IB化合物中，Rb的一个具体值为芳基或杂芳基。在式IB化合物中，R^的另一具体值为任选取代的芳烷基，例如任选取代的千基。例如R^为芳烷基、特别是苄基，所述基团任选带有l、2或3个选自以下的取代基(C广C3)烷基、(C广C3)烷氧基、卤素、絲、-OH、-CF3、-OCF3、-NR6R7OHo-NH2、-NH(C广C6)烷基或國N[(d-C6)烷基)]2)、-CONR6R7、-CO(d-CO烷基、-302((:1-01)烷基—-S02NR6R7;其中！^和R独立地选自氢和(C广C4)烷基。例如Ria为千基，所述基团任选被l、2或3个选自以下的取代基取代氟、氯、溴、-CN、-OH、甲基、乙基、异丙基、曱氧基和乙HJ^在一个实施方案中，式I化合物为式IC化合物或其药学上可接受的盐、前药或水合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>其中Y、R2a、R2b、R3a-R3d、A广A4、R4和R5如式I化合物中定义，Rx为选自以下的任选取代的基团(C!-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、杂环烷基、(CrC6)环烷基(d-C6)亚烷基、杂环烷基(d-C6)亚烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；在该实施方案中，在式IC化合物中Rx的具体值为选自以下的任选取代的基团(C广C6)烷基、(CrCs)环烷基、(CVQ)环烷基(d-Q)亚烷基、苯基或5-或6-元单环杂芳基(例如噻吩基、噻唑基、吡咯基、呋喃基、咪唑基或吡啶基)；且其中可在Rx上存在的任选的取代基为选自1个或多个(例如1、2或3个)以下的取代基(C广C3)烷基、(CVC3)烷氧基、卣素、氰基、-oh、-nh2、-,((:1-01)烷基、-14[(01-(:4)烷基]2、國CONR6R7、-03((:1-01)烷基和-502((:1-00烷基；其中r6和r7独立地选自氢和(CrCO烷基。例如Rx任选带有1、2或3个选自以下的取代基氟、氯、溴、-CN、-OH、曱基、乙基、异丙基、甲M和乙氧基。在另一个实施方案中，式I化合物为式ID化合物或其药学上可接受的盐、前药或水合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>其中Y、R2a、R2b、R3a-R3d、A广A4、R4和Rs如式I化合物中定义，Ry为选自以下的任选取代的基团(Q-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、杂环烷基、(C3-C6)环烷基(d-C6)亚烷基、杂环烷基(d-Q)亚烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或NR，R",其中R，和R"各自独立为H或(d-C6)烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基、(d-C6)烷M^、(CrC6)环烷基、杂环烷基、(C3-C6)环烷基(C!-C6)亚烷基、杂环烷基(d-C6)亚烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基，或R，和R"与其连接的氮原子一起形成任选取代的3、4、5、6或7元环。在该实施方案中，在式ID化合物中Ry的具体值为选自以下的任选取代的基团(C广Ct)烷基、(d-Q)烷氧基、(CVC6)环烷基、(C3-C6)环烷基(CVC6)亚烷基、苯基、选自噻吩基和吡啶基的5-或6-元单环杂芳基，或选自喹啉基、苯并咪唑基和苯并异噁唑基的二环杂芳基；其中可在Ry上存在的任选的基团独立地选自1个或多个(例如1、2或3个)选自以下的取代基(C!-C3)烷基、(C广C3)烷氧基、苯基、卤素、氰基、國OH、-CF3、-OCF3、-服6117(例如國,2、-NH(d-C6)烷基或-N[(d-C6)烷基)]2)、-NHCOR6、-N[(d-C6)烷基]C(0)R6、-C(0)NR6R7、50-C(0)(CrC4)烷基、-502(。1《4)烷基和-502服6117;其中116和117独立地选自氢和(d-CO烷基。例如Ry任选带有1、2或3个选自以下的取代基氟、氯、溴、-CN、-OH、甲基、乙基、异丙基、甲氧基和乙氧基。在本发明又一实施方案中，在式IA、IB、IC和E)化合物中Y为C;R2a和R2b独立地为H或曱基(特别是H);Aj、A2、A3和A4中一个为N，其他为C;当A!-A4中的任一个为N时，R3a、R3b、R3c和R3d各自独立为H或(C!-C3)烷基(特别是H)或不存在；R4为H或(d-C6)烷基(特别是H);"—-"为键或不存在(特别是"-一"为键)；和Rs为下式基团其中Rsa和R5e独立地为氯或(d-C3)烷基(特别是Rsa和R5e均为氯)；和"_「"表示连接点。在本发明又一实施方案中，在式IA、IB、IC和ID化合物中Y为N;R2a和R2b独立为H或甲基(特别是H);A"A2、A3和A4中一个为N，其他为C;当A广A4中的任一个为N时，R3a、R3b、R3c和R3d各自独立为H或(C]-C3)烷基(特别是H)或不存在；IU为H或(CVC6)烷基(特别是H);"——"不存在；和Rs为下式基团:R5a<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>其中R5a和R5e独立地为氯或(C广C3)烷基(特别是R5a和R5e均为氯)；和"T"表示连接点。在另一个实施方案中，本发明的化合物为式n化合物或其药学上可接受的盐、前药或水合物其中X为O、N-R!或S(O)x,其中x为0、1或2;m和n各自独立为0、1或2;"—_"为键或不存在；Y为C或N，前提条件是当"----"为键时，Y为C;R为(a)H或选自以下的任选取代的基团(d-Q)烷基、(CrC6)环烷基、杂环烷基、(C3-C6)环烷基(d-C6)烷基、杂环烷基(d-C6)烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；或R!为(b)o，其中"1"表示连接点，Z,为任选取代的(d-C6)亚烷基、(d-C6)亚烯基、(CVC6)亚炔基或不存在，Rx为选自以下的任选取代的基团(C广C6)烷基、(C3-C6)环烷基、杂环烷基、(C3-Q)环烷基(C广C6)亚烷基、杂环烷基(C广C6)亚烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；或&为(c)Ry，其中"T，，表示连接点，z2为任选取代的(Q-C6)亚烷基、(d-C6)亚烯基、(d-Q)亚炔基、NR(d-C6)亚烷基，其中R为H或(d-C6)烷基或不存在，Ry为选自以下的任选取代的基团(CrQ)烷基、(CVC6)烷氧基、(CrCs)环烷基、杂环烷基、(C3-C6)环烷基(d-C6)亚烷基、杂环烷基(Q-C6)亚烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或NR，R",其中R，和R，，各自独立为H或为(Q-C6)烷基、(CVC6)环烷基、杂环烷基、(C3-C6)环烷基(d-Q)亚烷基、杂环烷基(C广C6)亚烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基，或R'和R"与其连接的氮原子一起形成任选取代的3、4、5、6或7元环；或R！为(d)R!aO画(d-C6)亚烷基，其中Rh为H、(d隱C6)烷基、(CrC6)环烷基、芳基、杂芳基、(C广Q)烷基-C(0)-、RlbRlcN-C(=0)-，其中Rlb和Rk各自独立为H、(d-Q)烷基、(C3-Q)环烷基、杂环烷基、(C3-C6)环烷基(d-C6)亚烷基、杂环烷基(d-C6)亚烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基，或R化和Rk与其连接的氮原子一起形成任选取代的3、4、5、6或7元环；R2a、R2b和R2c各自独立为H、卤素、羟基、(C广C3)烷基或(C广C3)烷氧基，或如果R^、R2b和R2c中两者连接在同一碳上，其可形成氧代基；ApA2、A3和A4中至少一个为N,其他为C;R3a、R3b、R3c和R3d各自独立为H、卤素、(d-C3)烷基或(d-C3)烷氧基或当A-A4为N时不存在；R4为H、(d-Q)烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；和R5a为卤素或(d-C6)烷基，Rsn为一个或两个选自卤素、(C广C6)烷基和(C广C6)烷氧基的基团，前提条件是当X为N-S(0)2Me时，Rs为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>其中R5a和Rse各自独立为卤素或(C广C3)烷基。在另一个实施方案中，本发明的化合物为式III化合物或其药学上可接受的盐、前药或水合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>III其中X为O、N-I^或S(0)x，其中x为0、l或2;m和n各自独立为0、1或2;"----，，为键或不存在；Y为C或N，前提条件是当"-…"为键时，Y为C;R!为(a)H或选自以下的任选取代的基团(C!-C6)烷基、(CVC6)环烷基、杂环烷基、(C3-C6)环烷基(d-C6)烷基、杂环烷基(C广C6)烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；或R!为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>,其中"'"表示连接点，Z!为任选取代的(C广C6)亚烷基、(C广C6)亚烯基、(C-C6)亚炔基或不存在，Rx为选自以下的任选取代的基团(C!-C6)烷基、(CVC。环烷基、杂环烷基、(CVCs)环烷基(CrC6)亚烷基、杂环烷基(d-C6)亚烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；或R!为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>2',其中"'"表示连接点，Z2为任选取代的(d-C6)亚烷基、(C广C6)亚烯基、(C广C6)亚炔基、NR(C广C6)亚烷基，其中R为H或(d-C6)烷基或不存在，Ry为选自以下的任选取代的基团(d-Q)烷基、(d-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、杂环烷基、(CVC6)环烷基(d-C6)亚烷基、杂环烷基(d-C6)亚烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或NR，R",其中R，和R，，各自独立为H或(d-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、杂环烷基、(C3-C6)环烷基(d-Q)亚烷基、杂环烷基(d-C6)亚烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基，或R和R"与其连接的氮原子一起形成任选取代的3、4、5、6或7元环；或&为(d)RhO-(d-C6)亚烷基，其中R!a为H、(C广C6)烷基、(C3-C6)环烷基、芳基、杂芳基、(d-Q)烷基-C(-O)-、RlbRlcN-C(=0)-，其中R化和R!e各自独立为H、(d-Q)烷基、(C3-C6)环烷基、杂环烷基、(C3-C6)环烷基(d-C6)亚烷基、杂环烷基(d-C6)亚烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基，或Rlb和Rlc与其连接的氮原子一起形成任选取代的3、4、5、6或7元环；R2a、R2b和R2c各自独立为H、卤素、羟基、(d-C3)烷基或(C广C3)烷氧基，或如果R2a、R2b和R2e中两者连接在同一碳上，其可形成氧代基；A"A2、八3和A4中至少一个为N，其他为C;R3a、R3b、R3c和R3d各自独立为H、卤素、(C广C3)烷基或(C广C3)烷氧基或当A-A4为N时不存在；R4为H、(d-C6)烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基；和R5e为H、卤素或(C广C6)烷基，Rsn为一个或两个选自卤素、(C广C6)烷基和(C,-C6)烷氧基的基团，前提条件是当X为N-S(0)2Me时，R5为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>,其中R5a和Rse各自独立为卤素或(C广C3)烷基。在另一个实施方案中，本发明的化合物为式IV化合物或其药学上可接受的盐、前药或水合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>其中X为O、N-R!或S(O)x,其中x为0、l或2;m和n各自独立为0、1或2;"…-"为键或不存在；Y为C或N,前提条件是当"----"为键时，Y为C;R为(a)H或选自以下的任选取代的基团(d-C6)烷基、(C3-Q)环烷基、杂环烷基、(CrC6)环烷基(d-C6)烷基、杂环烷基(d-C6)烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；或R!为o<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>(b)&',其中"—F"表示连接点，Z!为任选取代的(C广C6)亚烷基、(Q-C6)亚烯基、(d-C6)亚炔基或不存在，Rx为选自以下的任选取代的基团(d-Q)烷基、(CVCs)环烷基、杂环烷基、(CyQ)环烷基(d-C6)亚烷基、杂环烷基(d-C6)亚烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；或&为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>RvIIZ十~1~(C)2',其中"'"表示连接点，Z2为任选取代的(C广C6)亚烷基、(d-C6)亚烯基、(d-Q)亚炔基、NR(C广C6)亚烷基，其中R为H或(d-C6)烷基或不存在，Ry为选自以下的任选取代的基团(d-C6)烷基、(d-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、杂环烷基、(C3-C6)环烷基(C广C6)亚烷基、杂环烷基(d-C6)亚烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或NR，R"，其中R，和R，，各自独立为H或(C广Q)烷基、((33-(36)环烷基、杂环烷基、(C3-C6)环烷基(C!-C6)亚烷基、杂环烷基(C广C6)亚烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基，或R和R"与其连接的氮原子一起形成任选取代的3、4、5、6或7元环；或R！为(d)RiaO-(C广C6)亚烷基，其中R,a为H、(C广C6)烷基、(CVC6)环烷基、芳基、杂芳基、(C画C6)烷基-C(-0)-、RlbRlcN-C(=0)-，其中Rlb和R,e各自独立为H、(d-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、杂环烷基、(C3-C6)环烷基(d-C6)亚烷基、杂环烷基(C!-C6)亚烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基，或R化和R^与其连接的氮原子一起形成任选取代的3、4、5、6或7元环；R2a、R2b和R2c各自独立为H、囟素、羟基、(Q-C3)烷基或(C广C3)烷氧基或如果R^、R2b和R2e中两者连接在同一碳上，其可形成氧代基；Aj、A2、A3和A4中至少一个为N,其他为C;R3a、R3b、R3c和R3d各自独立为H、卤素、(C广C3)烷基或(C广C3)烷M或当ArA4为N时不存在，和R4为H、(d-C6)烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基。在另一个实施方案中，本发明的化合物为式V化合物或其药学上可接受的盐、前药或水合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>其中R4为H或(d-C6)烷基(特别是R4为H);X为O、或S(O)x,其中x为0、1或2，R！具有前文定义的任何值。特别是X为N-R!,其中R具有前文定义的任何值。在另一个实施方案中，本发明的化合物为式Va化合物，或其药学上可接受的盐、前药或水合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>其中R4为H或(CVC6)烷基(特别是&为H);和具有前文定义的任何值。具体的式Va化合物包括其中R!为选自以下的任选取代的基团的化合物(CrC6)烷基、(C3-Q)环烷基、(C3-C6)环烷基(d國Q)烷基、芳<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>基、芳烷基(特别是千基)或Ryiz2,其中Ry和Z2具有前文定义的任何值。在另一个实施方案中，在式Va化合物中，R!为苄基，所述基团任选带有一个或多个(例如1、2或3个)选自以下的取代基(CVC3)烷基、(C广C3)烷氧基、卤素、絲、-OH、-CF3、-OCF3、-NR6R7，J如-NH2、-丽((31-(:6)烷基或-1<[[((:1-(:6)烷基)]2)、醒conr6r7、-cocd-co烷基、-302((^-00烷基和-502>^6117;其中116和117独立地选自氢和(C广C4)烷基。在又一实施方案中，在式Va化合物中，R!选自(C3-C6)环烷基、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>(C3-Q)环烷基(d-C4)烷基、芳基、芳烷基(特别是苄基)或Ryiz2，其中Z2不存在，Ry选自(C广C4)烷基或苄l^,其中R,任选带有1、2或3个囟素取代基。本发明化合物的制备本发明化合物可如流程l-4所示制备。在流程中，所用"P",例如在结构ov中，表示在Green的上述文献中可找到的合适的保护基。"R4a"表示烷基如曱基、乙基等或其他羧基保护基。Rs如下文方法(a)中定义。各流程描述了通过使用作为起始原料的合适的环状胺合成含哌啶环的本发明化合物，但可容易地适用于合成本发明化合物的类似物如那些含旅。秦、吗啉、吡咯烷或吖庚因环等的化合物。流程1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>59流程2流程3RxS02CI,p比咬碌酰胺RyCOOH.HATUEt3N,DMFO、A醜化反应偶合IP外碱R，-Br/R,-CI碳酸镁，DMFR5COOH,HATUB3N,DCM碱流程4描述了含氮杂环丁烷的本发明化合物的可能合成<流程4三HT^化剂碱，THFT》十一碳-7-烯或例如碱金属或碱土金属的碳酸盐或氬氧化物，例如例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钙、氢氧化钠或氢氧化钾。或者这类^5威为，例如石咸金属的氢化物，例如氢化钠；碱金属或碱土金属的氨化物，例如氨化钠或双(三甲基曱硅烷基)氨化钠；或足够石咸性的碱金属由化物，例如氟化铯或碘化钠。该反应在惰性溶剂如他咬中适当地进行。该反应在环境温度下适当地进行。式VIII化合物为市售或其为文献已知或其可通过本领域已知的标准方法制备。方法(V)的反应条件可使用酸与胺偶合的标准方法进行偶合反应。该偶合反应在合适的偶合剂存在下方便地进行。本领域已知的标准肽偶合试剂可用作合适的偶合剂例如四氟硼酸O-(苯并三唑-l-基)-N，N,N',N'-四甲基脲输(TBTU)或六氟磷酸0-(7-氮杂苯并三唑-l-基)-N,N,N'，N'-四曱基脲錄(HATU)或例如羰基二咪唑、二环己基碳二亚胺和N-乙基-N'-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺，任选在催化剂如二甲基氨基吡啶、4-(吡咯烷-1-基)吡啶或2-羟基-吡啶-1^-氧化物存在下，任选在碱如三乙胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、吡啶或2,6-二烷基-吡咬(如2,6-二甲基吡咬或2,6-二-叔丁基吡啶)存在下。该反应在合适的惰性溶剂存在下方便地进行。合适的溶剂包括N,N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、苯、四氢呋喃和N,N-二曱基甲酰胺。该偶合反应在温度范围-40至4(TC下方便地进行。式IX的酸的"活性衍生物"为羧酸衍生物，其将与式Ia的胺反应得到相应的酰胺。合适的式IX羧酸的活性衍生物例如为酰氯，如通过酸与无机酸的氯化物反应形成的酰氯(例如亚硫酰氯)；混合酸酐，例如通过酸与氯甲酸酯如氯曱酸异丁酯反应形成的酸酐；活性酯，例如通过酸与苯酚如五氟苯酚反应形成的酯；酯如三氟乙酸五氟苯酯或醇如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇或M-羟基苯并三唑；或酰基叠氮化物，例如通过酸与叠氯化物如二苯基磷酰基叠氮化物反应形成的叠氮化物；酰基氰化物，例如通过酸与氰化物如二乙基磷酰基氰化物反应形成的氰化物。这些羧酸的活性衍生物与胺的反应为本领域众所周知的，例如其可在那些如上所述的碱存在下反应和在那些如上所述的合适的溶剂中反应。该反应可在上述温度下方便地进行。式IX化合物市售可得或其为文献已知的或其可通过本领域已知的标准方法制备。方法(d)的反应条件通过例如合适催化剂(例如铂碳或钯碳催化剂)催化的氬化反应可完成该还原反应。方法(e)的反应条件偶合可在与上述方法(c)中酸与胺偶合的类似条件下进行。合适的式XI化合物的活性衍生物为羧酸衍生物如前文所述式IX化合物的活性衍生物。可使用有机化学领域技术人员所熟知的方法制备式X化合物。例如如文中反应流程2所示。式XI化合物市售可得或其为文献已知的或其可通过本领域已知的标准方法制备。方法ffl的反应条件Lg2为离去基团(例如卤素如氯或溴)。该反应在碱(例如方法(b)中所述的碱中的一种)存在下适当地进行。该反应在惰性溶剂(如乙腈)中适当地进行。该反应在环境温度下适当地进行。方法(g)的反应条件该反应在惰性溶剂(例如醚如四氢呋喃)存在下适当地进行。该反应在环境温度下适当地进行。方法(h)的反应条件在该反应中使用的合适的芳基或杂芳基硼酸为式RB(OH)2化合物，其中！^为文中定义的任选取代的芳基或杂芳基。还可使用硼酸的酯，例如式R4B(OR9)2化合物，其中R9各自独立为(C广C6)烷基或两个OR9基团与其连接的硼原子一起形成环如4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基。偶合反应在过渡金属(例如铜催化剂如乙酸铜)存在下适当地进行。该反应在碱(例如2,6-二甲基吡啶)存在下适当地进行。该反应在合适的惰性溶剂(例如氯化溶剂如二氯甲烷)存在下方便地进行。该反应可在环境温度下进行。方法(i)的反应条件Lg为合适的离去基团如囟素(例如澳)或烷磺酰基氧基(例如三氟曱磺酰基氧基)。偶合反应可在与以上方法(a)中所述的类似条件下进行。式XV化合物的合适的酯为式XV化合物中硼酸的酯，例如方法(a)中式VIa化合物所述的式ORs酯基，其中硼酸的OH基团为OR8。式XIV化合物市售可得或其为文献已知的或其可通过本领域已知的标准方法制备。可使用有机化学领域技术人员所熟知的方法制备式XV化合物。例如通过式VII化合物与硼酸或其衍生物反应，使用与方法(a)中制备式VI化合物所述类似的方法制备式XV化合物。方法(D的反应条件使用众所周知的Buchwald条件(TransitionMetalCatalyzedSynthesisofArylaminesandArylethersfromArylHalidesandTriflates:ScopeandMechanismAngewandteChemieInternationalEdition1998,37,2046)进行该反应。用于该反应的合适的过渡金属催化剂例如为钯催化剂包括钯催化剂和含磷催化剂，例如由双(二亚苄基丙酮)合4巴(0)与9,9-二曱基一4,5-双(二苯基膦基)卩占吨(xantene)反应形成的催化剂。用于该反应的合适的碱包括碳酸盐(例如碳酸铯)。该反应在惰性溶剂(如烃类溶剂如曱苯)中适当地进行。该反应适当地在高温(例如40-140。C，如约120。C)下进行。式XVI化合物市售可得或其为文献已知的或其可通过本领域已知的标准方法制备。式I化合物还可通过修饰取代基或将取代基引入其他式I化合物或其药学上可接受的盐或前药而获得。合适的化学转化为有机化学领域技术人员所熟知的。例如，当式I化合物中R"为(Cl-6)烷基，所述烷基可通过水解式I化合物被氢置换，得到其中W为氢的其他式I化合物。该水解反应在合适的碱(如氬氧化锂)存在下适当地进行。其他代表性的转化包括从其中X为NR!且R！为烷M羰基的式I化合物中脱除烷M^炭基(如叔丁lL&羰基)。通过用合适的酸如盐酸处理式I化合物可脱除烷MH基。应理解在上文描述的方法之前或紧随其后，可通过标准芳族取代反应引入或者通过常规官能团修饰产生本发明化合物中多种环取代基的某些取代基，这包括在本发明的方法方面中。此类反应和修饰包括例如通过芳族取代反应引入取代基、还原取代基、烷化取代基和氧化取代基。此类操作的试剂和反应条件为化学领域熟知。芳族取代反应的具体实例包括用浓硝酸《1入硝基、在FriedelCrafts条件下用例如酰基由和路易士酸(如三氯化铝)引入酰基；在FriedelCrafts条件下用烷基卤和路易士酸(如三氯化铝)引入烷基；引入卤代基团。修饰的具体实例包括例如用镍催化剂催化氢化或者在盐酸的存在下用铁加热处理将硝基还原为氨基；将烷硫基氧化为烷基亚磺酰基或烷基磺酰基。当需要式I化合物的药学上可接受的盐(例如酸或碱加成盐)时，其可使用常规的方法，例如通过式I化合物与合适的酸或碱反应制备。制备药学上可接受的盐的方法为本领域所熟知的。例如在溶剂或介质中通过产物的游离碱或游离酸与一个或多个当量的适当的酸或石咸反应可形成盐，其中所述盐为不溶性的或溶于溶剂如水中，溶剂通过真空除去或冻干除去，或在合适的离子交换树脂上将存在的盐的阴离子交换成另一种阴离子。为了在制备期间便于分离式I化合物，可将该化合物制备成非药学上可接受盐的盐形式。随后通过常规技术将所得到的盐修饰为所述化合物的药学上可接受的盐。这些盐修饰技术为众所周知的并包括，例如离子交换技术或在上述药学上可接受的反荷离子的存在下从溶剂中再沉淀出所述化合物，例如通过在合适的药学上可接受的酸的存在下再沉淀得到式I化合物所需药学上可接受的酸加成盐。式I化合物的立体异构体可使用常规技术(如层析或分级结晶)分离。通过分离外消旋体(例如分级结晶、拆分或HPLC)可分离对映异行分离(例如通过分级结晶、HPLC或快速层析)分离。或者，各具体立体异构体可在不引起外消旋化或差向异构化的条件下通过手性起始原料进行手性合成制备，或者通过用手性试剂衍生化来制备。当分离具体的立体异构体时，适当地,将其分离使其基本不含其他立体异构体，例如含少于20%，特别是少于10%且更特别是少于5%重量的其他立体异构体。在以上合成部分中，表述"惰性溶剂"是指不会以不利地影响所需要产物的收率的方式与起始原料、试剂、中间体或产物反应的溶剂。本领域的技术人员应理解的是，其他为了采用备选方式(在某些情况下为更便捷的方式)得到本发明化合物，可以不同的顺序进行以上所述的各方法步骤，和/或各反应可在整条路线中分不同阶段进行在上述方法中使用的某些中间体形成本发明的其他特征。因此,提供了选自式VII、X和XV的化合物或其如上文定义的盐或其盐。特别的式VII化合物为式Vila化合物或其盐其中Ai、A2、A3、A4、R3a、R3b、R3c、R3d和R4如上文定义，但构体。是需要时应对任何官能团进行保护，且Lg为卤素(例如Lg为溴)。例如式Vila化合物选自3-(5-溴吡啶-2-基)-L-丙氨酸甲酯和3-(5-溴吡啶-2-基>^-丙氨酸或其盐。特别的式X化合物为式Xa化合物或其盐Xa其中A,、A2、A3、A4、R2a、R2b、R2c、R3a、R3b、R3c、R3d、R4和X如上文定义，但是需要时应对任何官能团进行保护。特别的式Xa化合物为这样的化合物，其中X为NR!，其中R如前文定义，A4为N，R3d不存在。药物剂型本发明化合物可口服、胃肠道外、颊内、阴道、直肠、吸入、吹入、舌下、肌内、皮下、局部、鼻内、腹膜内、胸腔内、静脉内、硬膜外、鞘内、脑室内和关节注射给予。当为具体患者确定个性化给药方案和最适当的剂量水平时，剂量将取决于给予途径、疾病严重程度、患者年龄和体重以及主治医师通常考虑的其他因素。用于感染治疗的本发明化合物的有效量为足以在症状上緩解温血动物特别是人的疾病症状来延緩疾病进程或减少患者疾病症状恶化的风险的量。例如口服给予人的剂型通常包含，例如与适合和方便量的赋形剂混合的0.5mg-0.5g活性物质(更适当地为0.5-100mg,例如l-30mg),赋形剂的量可为总组合物重量的约5%-约98%。式I化合物用于治疗或预防目的的剂量大小当然将根据病症的性质和严重程度、动物或患者的年龄和性别以及给药途径、根据熟知的医学原则而变化。在将式I化合物用于治疗或预防目的中，通常给予的日剂量范围为例如0.1mg/kg至75mg/kg体重，在需要的情形下以分剂量的形式给予。一般而言当使用胃肠道外途径时将给予低剂量。因此，例如对于静脉给药，通常使用的剂量范围为例如0.1mg/kg至30mg/kg体重。类似地，对于吸入给药，将使用的剂量范围为例如0.05mg/kg至25mg/kg体重。但是，优选具体以片剂形式的口服给予。通常，单位剂量形式将包含约0.5mg至0.5g的本发明化合物。对于由本发明化合物制备药物组合物，药学上可接受的惰性载体可为固体或液体。固体形式的制剂包括散剂、片剂、可分散颗粒剂、胶嚢剂、扁嚢剂和栓剂。固体载体可为一种或多种物质，其还可作为稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂或片剂崩解剂；其还可为包嚢材料。在散剂中，栽体为细小分散的固体，其与细小分散的活性组分混合。在片剂中，活性组分与具有必需粘合性质的栽体以合适的比例混合并压制成所需的形状和大小。对于制备栓剂组合物，首先将低熔点蜡如脂肪酸甘油酯和可可脂的混合物熔化，随后将活性组分分散在其中，例如通过搅拌。随后将熔化的均质混合物倾入合宜大小的冲莫具中，让其冷却并固化。合适的载体包括碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、乳糖、糖、果胶、糊精、淀粉、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。一些本发明化合物能与不同的无机酸和有机酸和碱形成盐且这些盐也包括在本发明范围内。这些酸加成盐的实例包括乙酸盐、己二酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、胆碱、柠檬酸盐、环己基氨基磺酸盐、二乙二胺、乙磺酸盐、富马酸盐、谷氨酸盐、羟乙酸盐、半硫酸盐、2-羟乙基磺酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氪碘酸盐、羟基马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、葡甲胺、2-萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、过硫酸盐、苯基乙酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、奎尼酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、氨基磺酸盐、对氨基苯磺酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐(对甲M酸盐)、三氟乙酸盐和和十一酸盐。碱加成盐包括铵盐、碱金属盐(如钠盐、锂盐和钾盐)、碱土金属盐(如铝盐、钙盐和镁盐)；与有机碱(如二环己基胺盐、N-曱基-D-葡萄糖胺)形成的盐和与氛基酸(如精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸)形成的盐等。并且，碱性含氮基团可用试剂季铵化，所用试剂为如低级烷基卤化物(如甲基、乙基、丙基和丁基卣化物)；硫酸二烷基酯(如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯、硫酸二戊酯)；长链卣化物(如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基面化物)；芳烷基卣化物(如卡基渙)和其他。虽然还可用其他盐，但优选无毒生理学上可接受的盐，如以分离或纯化产物的形式。为了将式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于哺乳动物包括人的治疗性治疗(包括预防性治疗)，一般根据标准药学实践将其制成药物组合物。除本发明化合物外，本发明药物组合物还可包含一种或多种对治疗文中涉及的一种或多种疾病有价值的药物或与一种或多种对治疗文中涉及的一种或多种疾病有价值的药物共同(同时或序贯)给予。术语"组合物，，意在包括活性组分或其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体的制剂。例如通过本领域已知的方法可将本发明化合物制成以下形式例如片剂、胶嚢剂、水性或油性溶液剂、混悬剂、乳剂、乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、喷鼻剂、栓剂、用于吸入的细小分散的粉剂或气雾剂或喷雾剂和用于胃肠道外(包括静脉内、肌内或输注)的无菌水性或油性溶液或混悬剂或无菌乳剂。液体形式的组合物包括溶液剂、混悬剂和乳剂。活性化合物的无菌水或水-丙二醇溶液可被提及作为适合于胃肠道外给药的液体制剂的实例。还可将液体组合物配制在聚乙二醇水溶液中。用于口服给予的水性溶液可通过将活性组分溶解在水中并按需要加入合适的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂来制备。口服使用的水性混悬剂可通过将细小分散的活性组分与粘性物质一道分散在水中，所述粘性物质如为天然合成胶、树脂、甲基纤维素、羧曱基纤维素和其他药剂领域已知的悬浮剂。药物组合物可为单位剂量形式。在这些形式中，将所述组合物分成含适量活性组分的单位剂量。该单位剂量形式可为包装制剂，包装中包括分隔量的制剂，例如盒装片剂、胶嚢剂和在管形瓶或安瓿中的粉剂。单位剂量形式还可为胶嚢剂、扁嚢剂或片剂或其可为适当数量的任何这些包装形式。组合物可单独使用文中定义的抗癌治疗或除本发明化合物外可包括常规手术或放射治疗或化学治疗。这些化学治疗可包括一种或多种以下范围的抗肺瘤药(i)用于医学肿瘤学的抗增殖/抗肿瘤药及其组合，如烷化剂(例如顺铂、奥沙利铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、替莫唑胺和硝基脲)；抗代谢物(例如吉西他滨和抗叶酸剂如氟嘧啶类如5-氟脲嘧啶和替加氟、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷和羟基脲)；抗胂瘤抗生素(例如蒽环类抗生素如多柔比星、博来霉素、多柔比星、栗红霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、；改线菌素和普卡霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春碱类如长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨和紫杉烷如紫杉醇和多西紫杉醇和polokinase抑制剂)；和拓朴异构酶抑制剂(例如表鬼臼脂素如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、托泊替康和喜树碱)；(ii)细胞生长抑制剂，如抗雌激素类(例如他莫昔芬、氟维司群、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)、抗雄激素类(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和醋酸环丙孕酮)、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素类(例如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑(vorazole)和依西美坦)和5a-还原酶抑制剂(如非那雄胺)；(iii)抗入侵药物(例如c-Src激酶家族抑制剂如4-(6-氯-2,3-亚曱二氧基苯胺基)-7-[2-(4-曱基哌嗪-l-基)乙氧基]-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉(AZD0530;国际专利申请WO01/94341)和N-(2-氯-6-曱基苯基)_2-{6-[4-(2-羟基乙基)哌溱-1-基]-2-曱基嘧啶-4-基氨基}噻唑-5-甲酰胺(dasatinib，BMS-354825;J.Med.Chem.，2004,47,6658-6661)和金属蛋白酶抑制剂如马立马司他、尿激酶纤溶酶原激活受体功能抑制剂或Heparanase抗体)；(iv)生长因子功能抑制剂例如这些抑制剂包括生长因子抗体和生长因子受体抗体(例如抗erbB2抗体曲妥单抗[HerceptinTM]、抗EGFR抗体panitumumab、抗erbBl抗体西妥昔单抗[Erbitux,C225]和Stern等(Criticalreviewsinoncology/haematology,2005,第54巻，第11-29页)描述的任何生长因子或生长因子受体抗体；这些抑制剂还包括酪氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂如仆(3-氯-4-氟苯基)-7-甲緣-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼(gefitinib),ZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基))喹唑啉-4-胺(erlotinib，OSI-774)和6-丙烯基酰氨基(acrylamido)-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)-喹唑啉-4-胺(CI1033)、erbB2酪氨酸激酶抑制剂如lapatinib、肝细胞生长因子家族抑制剂、血小板衍生生长因子家族抑制剂如imatinib、丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂(例如Ras/Raf信号抑制剂如法尼基转移酶抑制剂，例如somfenib(BAY43-9006))、通过MEK和/或AKT激酶的细胞信号抑制剂、肝细胞生长因子家族抑制剂、c-kit抑制剂、abl激酶抑制剂、IGF受体(胰岛素样生长因子)激酶抑制剂；aurora;敫酵才卬制剂(例如AZD1152、PH739358、VX醫680、MLN8054、R763、MP235、MP529、VX-528和AX39459)和周期蛋白依赖性激酶抑制剂如CDK2和/或CDK4抑制剂；(v)抗血管生成剂，如那些抑制血管内皮生长因子作用的抗血管生成剂，[例如抗血管内皮生长因子抗体贝伐单抗(AvastinTM)和VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂如4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-曱基哌啶-4-基曱M)喹唑啉(ZD6474;WO01/32651中实施例2)、4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-曱緣-7-(3-吡咯烷-l-基丙氧基)喹唑啉(AZD2171;WO00/47212中实施例240)、vatalanib(PTK787;WO98/35985)和SU11248(sunitinib;WO01/60814),如国际专利申请WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856和WO98/13354中公开的化合物和通过其他机制作用的化合物(例如利诺胺、整联蛋白av(33功能抑制剂和血管生长素];(vi)血管损伤剂如考布他汀A4和国际专利申请WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434和WO02/08213中7>开的化合物；(vii)反义疗法，如针对上述目标的疗法，如ISIS2503(抗ms反义)；(viii)基因疗法，包括如替代畸变基因如畸变p53或畸变BRCA1或BRCA2的方法、GDEPT(基因导向性酶前药疗法)法如用胞嘧啶脱氨酶、胸普激酶或细菌硝基还原酶的方法以及提高患者对化疗或放疗耐受性的方法如多药耐药基因疗法；和(ix)免疫疗法，包括如增加患者肿瘤细胞免疫原性的先体外后体内疗法和体内疗法，如用细胞因子如白介素2、白介素4或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子转染，降低T-细胞无反应性的方法，用转染免疫细胞如细胞因子转染的树突状细胞的方法，用细胞因子转染肿瘤细胞系的方法和用抗独特型抗体的方法；通过同时、序贯或单独给予各种治疗成分可实现这种联合治疗。此类组合产品应用上述剂量范围内的本发明化合物和准许剂量范围内的其他药学活性剂。生物活性以下分析可用于测定本发明化合物作为a5bl整联蛋白抑制剂的作用。(a)体外结合测定本分析测定化合物抑制a5|31整联蛋白与同源性配体(人纤连蛋白片段)结合的能力。该测定使用Origen技术(IGENIntemational)测定化合物活性。简而言之，将a5pi整联蛋白涂覆在环氧树脂-顺磁微珠(DynalBiotechUK,Bromborough,Wirral,CH623QL,UK,目录编号143.02)上并将生物素化的纤连蛋白配体偶合在链霉亲和素标记的BV画Tag-NHS-Ester(BioVerisCorporation,Witney，Oxfordshire,OX284GE,UK，目录编号JSF396)上。钌标记的BV-标签在激发下放射出电化发光信号，该信号用Origen读数器检测。因此，整联蛋白和配体的相互作用引起微珠和标签结合并且得到的电化发光信号反映出整联蛋白与纤连蛋白相互作用的水平。在4。C下，按照厂商说明书在PBS和1M硫酸铵中将由胎盘纯化的12吗人a5pi(Chemicon,ChandlersFord，Hampshire,S0534NF，UK，目录编号CC1055-K)涂覆在表面活化的3mg环氧树脂-顺磁微珠上，历时24小时。随后将涂覆的微珠洗入测定緩冲液(25mMHepes、150mMNaCl、lmMMgCl、lmMMnCl、0.1%Tween、pH7.4)中得到最终浓度为20ng/ml的a5pi。在即将测定前，用测定緩冲液将微珠进一步稀释40倍得到浓度为0.5pg/ml的a5卩l。使用标准分子生物技术和PCR克隆技术将人纤连蛋白(Swiss-ProtAcession编号P02751)的DNA片断编码的域9-10(^J^酸1325-1509)从cDNA库中分离。将cDNA片断亚克隆至含GST-表位标签的pT73.3表达载体(AstraZeneca研制；Bagnall等，蛋白的表达和纯化(ProteinExpressionandPurification),2003,27:1-1l)中。在大肠杆菌(五.co/Z)中表达之后，通过标准纯化技术使用GST-标签将表达的表达蛋白(称为Fn9-10)纯化。随后使用EZ-linkSulfo-NHS-LC-生物素化药盒(PerbioScienceUKLtd.,Cramlington，Northumberland,NE231WA,UK，编号目录21335)将重组Fn9-10生物素化并使最终浓度为约lmg/ml。按照厂商说明书，在室温下通过培养用链霉亲和素标记BV-Tag-NHS-Ester并緩冲交换至PBS中，得到的浓度为0.5mg/ml。在即将测定前，生物素化-Fn9-10和链霉亲和素-标记的BV-标签用测定緩沖液稀释至最终浓度分别为0.6ug/ml和1.5ug/ml。随后将Fn9-10和BV-标签溶液等体积混合并在测定前于冰上培养至少30分钟。将试验化合物制备成在DMSO(Sigma-AldrichCompanyLtd,Gillingham,DorsetSP84XT目录编号154938)中的10mM储备液并用4。/。DMSO进行x4所需最终浓度的系列稀释得到各种测试浓度。将等份的各化合物稀释液(20pl)置于384孔园底聚丙烯板(MatrixTechnologies,Wilmslow,Cheshire,SK93LP,目录编号4340384)的各孔中。各板还包括对照孔含20jxl4%DMSO的孔产生最大信号和含20pl80mMEDTA(Sigma目录编号E7889)的孔产生对应无结合的最小信号。为了测定，往含20^1化合物或对照溶液的各孔中加入20^1a5bl-微珠悬浮液和40[ilFn9-10/BV-标签预培养溶液。将测定板在室温下培养至少6小时，随后置于Origen板读数器上分析。从所有值中减去最d、值并将信号与化合物浓度作图得到IC5o数据。在该测定中，本发明化合物的IC5o值范围为0.01-30(HiM，例如0.01画100pM。(b)体外细胞粘着测定本分析测定化合物抑制a5(31整联蛋白介导的K562细胞与配体(人纤连蛋白片断)粘着的能力。人K562红白血病细胞系(LGCPromochem,Teddington,Middlesex,UK,目录编号CCL-243)常规地以1x105和lx106个细胞/1111的密度保存在37。C下、5%C02、含10%热灭活胎牛血清(PAAlabGmbH、Pasching,Austria目录编号PAA-A15-043)和1%glutamax-l(InvitrogenLtd.Paisley,UK目录编号35050画038)的RPMI1640介质(Sigma-AldrichCompanyLtd,Gillingham:DorsetSP84XT，目录编号R0883)中。使用标准分子生物技术和PCR克隆技术将人纤连蛋白(Swiss-ProtAcessionAcessionNo.P02751)的DNA片断编码域9-10(氨基酸1325-1509)从cDNA库中分离。将cDNA片断亚克隆至含GST-表位标签的pT7#3.3表达载体(AstraZeneca研制；Bagnall等，ProteinExpressionandPurification,2003,27:1-1l)中。在大肠杆菌(Eco/Z)中表达之后，通过标准纯化技术使用GST-标签将表达蛋白(称为Fn9-10)纯化。对于粘着测定，在4。C下用lOOjxl在Dulbecco，sPBS(Gibco存14190-94)中的20吗/mlFn9-10配体涂覆96孔平底板(GreinerBiooneltd.,GloucesterGL103SX目录编号655101)上过夜。随后该板用200]LilPBS洗涤两次并用在PBS中的100)iil3%BSA(SigmaA7888)于37。C下阻断1小时。随后该板用200iulPBS再洗涤三次并倾空。将试验化合物制备成在DMSO(Sigma-AldrichCompanyLtd，Gillingham,DorsetSP84XT目录编号154938)中的10mM储备液并用HBSS(Hanks緩冲盐溶液(Gibco目录编号14170-088)/2%DMSO进行x2所需最终浓度的系列稀释得到各种测试浓度。将等份的各化合物稀释液(50iil)置于各Fn9-10涂覆板中。各板还包括对照孔含50iulHBSS/2%DMSO的孔产生最大粘着信号和含50)iilHBSS/2%DMSO/20mMEDTA(Sigma目录编号E7889)的孔产生对应无粘着的最小信号。将K562细胞培养成约1x1()S个细胞/ml并收集各培养悬浮液。在1200rpm下将细胞离心2分钟，碎片用HBSS洗涤，随后用HBSS/50mMHEPES(Sigma目录编号H0887)洗涂。收集细胞碎片并重新悬浮在HBSS/0.4mM氯化锰/50mMHEPES(MnCl;Sigma目录编号M1787)中得到最终浓度4x1(f个细胞/ml。该测定通过往各涂覆孔(200,000个细胞/孔)中加入细胞悬浮液开始，因此得到的最终所需化合物浓度和最终MnCl浓度为0.2mM。在37。C下、5%C02中将该板培养45分钟。在此之后，溶液作为废液轻弹除去，剩余细胞层用200(1lPBS小心洗涤2次，随后用200^1100%乙醇固定30分钟。在固化后，将乙醇作为废液轻弹除去(flickoff),并往各孔中加入100jal0.1%结晶紫染料并在环境温度下培养15分钟。通过用冷的緩流水冲洗3次除去过量的染料。将各板吸印转移到薄织物上，随后加入50^11%TritonX100(Sigma目录编号T9284)溶解并在板振摇器上以500rpm振摇30分钟。最终，往各孔中加入lOOpl去离子水并在分光光度计上测定590nM处吸光度。从所有值中减去最小值并将信号与化合物浓度作图得到ICso数据。在该测定中，本发明化合物通常表现ICso值范围为lpM至100nM。虽然式I化合物的药理学性质如所预测的一样随结构变化而变化，^f旦是一般而言式I化合物具有的活性可在一个或多个以上试验(a)和(b)中证实。通过实例方式说明以下本发明化合物的活性数据。结合试验结果的范围(rangebinding):6-25jliM细胞粘着试验结果的范围(rangecell):7-70^M以下化合物在体外细胞粘着测定中不能获得小于100pM的IC50,因此所述化合物不为本发明优选化合物3-[l'-(N-乙酰基甘氨酰基)画1',2',3',6'-四氢-3,4'-联吡啶國6誦基]-N-(2,6-二氯苯曱酰基)-L-丙氨酸；和N-(2,6-二氯苯曱酰基)-3-(5-[4-(苯基磺酰基)哌嗪-l-基]吡啶-2-基卜L-丙氨酸。85化合物a)结合测定b)细胞粘着测定24.7|liM7Q.5(iM13.,7.0pM7.2mM48.0岸期望本发明化合物具有抗血管生成性质(如抗肿瘤性质)，该性质#:认为是由增加其a5bl抑制性质引起的。尽管受理论约束是不明智的，本发明化合物还是^皮认为通过用作a5bl与纤连蛋白结合拮抗剂而产生a5bl抑制作用。本发明化合物可用于有效治疗例如a5bl引发的肿瘤。因此，本发明被期望用于治疗仅由或部分由a5bl整联蛋白介导的疾病或病症，即所述化合物可用于在需要此等治疗的温血动物中产生a5b1抑制效果。因此本发明化合物提供了一种治疗恶性细胞的方法，所述方法的特征在于抑制a5bl。特别是本发明化合物可用于产生仅由或部分由抑制a5bl介导的抗血管生成和/或抗增殖和/或抗侵入作用。特别是，本发明化合物被期望用于预防或治疗那些对a5bl抑制敏感的肺瘤，这些胂瘤涉及例如血管生成、引发这些肿瘤细胞增殖、侵入、特别是血管生成的信号转导步骤增殖。因此，本发明化合物可通过提供抗增殖作用用于治疗增殖性疾病(包括牛皮裤、良性前列腺增生(BPH)、动脉粥样硬化和再狭窄和/或癌症)，特别是用于治疗a5bl敏感癌症。这些良性或恶性胂瘤可影响任何组织并包括非实体瘤(如白血病、多发性骨髓瘤或淋巴瘤)，特别是实体瘤(例如胆管癌、骨癌、膀胱癌、脑/CNS瘤、乳腺癌、结直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、头颈癌、肝癌、肺癌、神经元癌、食管癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺、肾癌、皮肤癌、睾丸癌、曱状腺癌、子宫癌和外阴癌)。本发明化合物被期望用于治疗或预防病原性血管生成，例如治疗前文所述癌症和其他不适当的或病原性血管生成，例如与年龄相关的黄斑变性(AMD),特别是湿AMD(wetAMD)。本发明化合物还可用于治疗或预防与a5bl有关的其他病症，例如血栓形成、冠心病(包括心肌梗塞)、动脉硬化或动脉粥样硬化、肿瘤、骨质疏私、症、炎症(包括肠易激综合征)、自身免疫性疾病(如多发性硬化)或感染。例如本发明化合物可用于治疗或预防以下病症l.呼吸道气道梗阻性疾病，包括哮喘，包括支气管性哮喘、过敏性哮喘、内因性哮喘、外源性哞喘、运动引发的哮喘、药物引发的译喘(包括阿司匹林和NSAID-诱发的哞喘)和粉尘引发的哮喘，包括间断性和持续性且所有严重程度的哮喘，和其他诱因的气道过敏；慢性阻塞性肺疾病(COPD);支气管炎，包括传染性和嗜酸性支气管炎；肺气肿；支气管扩张；胆嚢纤维化；肉样瘤病；农民肺以及相关疾病；超敏感性肺炎；肺纤维化，包括隐原性纤维化肺泡炎、特发性间质性肺炎、抗肿瘤治疗和慢性感染所带来的纤维化，包括结核病和曲霉病和其他真菌性感染；肺移植并发症；肺脉管系统的脉管炎和血栓形成疾病和肺高血压；镇咳活性包括治疗与气道炎症和分泌疾病有关的慢性咳嗽；和医源性咳嗽；急性和慢性鼻炎包括药物性鼻炎(rhinitismedicamentosa)和血管舒缩性鼻炎；常年性和季节性变应性鼻炎包括神经性鼻炎(干草热)；鼻息肉；急性病毒性感染包括普通感冒，和呼吸道合胞病毒、流行感冒、冠状病毒(包括SARS)或腺病毒引起的感染；或嗜酸性食道炎；2.骨和关节关节炎伴随或包括原发性或继发性骨关节炎/骨关节病，例如先天性髋关节发育不良；颈推关节强直和腰推关节强直以及下腰和颈痛；骨质疏松症；类风湿性关节炎和斯蒂尔病；血清阴性的脊柱关节病，包括强直性脊柱炎、牛皮癣关节炎、反应性关节炎和无差别的spondarthropathy;脓毒性关节炎以及其他与感染有关的关节病和骨病如结核病(包括波特病和蓬塞特综合征(Poncet，ssyndrome));急性和慢性晶体诱发的滑膜炎，包括尿酸盐痛风(urategout)、焦磷酸钙沉积症和磷石灰钩(calciumapatite)相关的腱、嚢和滑液炎症；贝赫切特病；原发性和继发性舍格伦综合征；系统性硬化和局限性硬皮病；全身性红斑狼痴、混合性结締组织病和未分化结締组织病；炎性肌病，包括皮肌炎和多肌炎；风湿性多肌病；儿童关节炎包括无论任何关节分布的特发性炎性关节炎以及伴随的综合征和风湿热及其全身并发症；血管炎包括巨细胞性动脉炎、高安动脉炎、丘-斯综合征、结节性多动脉炎、显微镜下多血管炎和与病毒性感染、超敏反应、冷凝球蛋白和异蛋白有关的血管炎；下腰痛；家族性地中海热、穆-韦综合征和家族性冬季发烧(FamilialHibernianFever)、菊池病；药物诱发的关节痛风、tendonititides和肌病；3.由于损伤[例如运动损伤]或疾病造成的肌肉骨骼疾病的疼痛和结締组织再造关节炎(例如类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风或结晶性关节病)、其他关节病(如推间盘变性或颞下颌关节变性)、骨再造疾病(如骨质疏松症、佩吉特病或骨坏死)、多发性软骨炎、硬皮病、混合性结締组织病、脊柱关节病或牙周病(如牙周炎)；4.皮肤牛皮癣、特异性皮炎、接触性皮炎或其他湿疹性皮肤病和迟发型超敏反应；植物性和光照性皮肤病；脂溢性皮炎、疱疹样皮炎、扁平苔藓、lichensclerosusetatrophica、坏疽性脓皮病、皮肤结节病、盘状红斑狼疮、天疱疮、类天庖疮、大泡型表皮+>解、荨麻疹、血管性水肿、血管炎、中毒性红斑、皮肤嗜酸粒细胞增多、斑形脱发、男性型脱发、斯威特综合征、韦-克综合征、多形红斑；感染性或非感染性蜂窝织炎；脂膜炎；表皮淋巴瘤、非黑色素瘤皮肤癌和其他发育异常损害；药物诱发的疾病包括固定性药疹；和5.目艮睛睑炎；结膜炎包括常年性和春季过敏性结膜炎；虹膜炎；前和后葡萄膜炎；脉络膜炎；自身免疫疾病；影响视网膜的变性或炎性疾病；眼炎包括交感性眼炎；肉样瘤病；感染包括病毒性感染、真菌性感染和细菌性感染。本发明另一方面提供了用作药物的如前文定义的式I化合物或其药学上可接受的盐、前药或水合物。在本发明的另一个实施方案中，提供了用于治疗或预防癌症(例如包括实体瘤的癌症)的式I化合物或其药学上可接受的盐、前药或水合物。在本发明的另一个实施方案中，提供了用于治疗或预防肿瘤疾病的式I化合物或其药学上可接受的盐、前药或水合物，所述肿瘤疾病为如乳腺癌、卵巢癌、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌和支气管癌)、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、胆管癌、骨癌、膀胱癌、头颈癌、肾癌、肝癌、胃肠道组织癌、食道癌、胰腺癌、皮肤癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌、子宫颈癌、外阴癌或其他组织癌，以及白血病和淋巴瘤(包括CLL和CML)、中枢和外周神经系统肿瘤和其他肿瘤类型(如黑色素瘤、多发性骨髓瘤、纤维肉瘤和骨肉瘤和恶性脑肺瘤)。在本发明的再一实施方案中，提供了用于治疗或预防以下疾病的式I化合物或其药学上可接受的盐、前药或水合物病理性血管生成疾病、血栓形成、冠心病(包括心肌梗塞)、动脉硬化、动脉粥样硬化、肿瘤、骨质疏松症、炎症(包括肠易激综合征)、自身免疫性疾病(如多发性硬化)或感染。在本发明的另一个实施方案中，提供了用于抑制a5bl活性的式I化合物或其药学上可接受的盐、前药或水合物。在本发明的另一个实施方案中，提供了在治疗实体瘤中用作抗血管生成药的式I化合物或其药学上可接受的盐、前药或水合物。在本发明的另一个实施方案中，提供了式I化合物或其药学上可接受的盐、前药或水合物在制备用于治疗或预防癌症如包括实体瘤的癌症的药物中的用途。在本发明的另一个实施方案中，提供了式I化合物或其药学上可接受的盐、前药或水合物在制备用于治疗或预防肿瘤疾病的药物中的用途，所述肺瘤疾病的实例有乳腺、卵巢、肺(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌和支气管癌)、结肠、直肠、前列腺、胆管、骨、膀胱、头颈、肾、肝、胃肠道组织、食道、胰腺、皮肤、睾丸、甲状腺、子宫、子宫颈、外阴或其他组织的癌，以及白血病和淋巴瘤(包括CLL和CML)、中枢和周围神经系统胂瘤和其他肿瘤类型(如黑色素瘤、多发性黑色素瘤、纤维肉瘤、骨肉瘤和恶性脑瘤)。在本发明的另一个实施方案中，本发明提供了式I化合物或其药学上可接受的盐、前药或水合物在制备治疗或预防以下疾病的药物中的用途病理性血管生成疾病、血栓形成、冠心病(包括心"几梗塞)、动脉硬化、动脉粥样硬化、肺瘤、骨质疏松症、炎症(包括肠易激综合征)、自身免疫性疾病(如多发性硬化)或感染。在本发明的再一个实施方案中，提供了式I化合物或其药学上可接受的盐、前药或水合物在制备用于抑制a5bl活性的药物中的用途。在本发明的另一个实施方案中，提供了式I化合物或其药学上可接受的盐、前药或水合物在制备实体瘤治疗中用作抗血管生成药的药物中的用途。在本发明的另一方面中，提供了一种用于在温血动物如人中产生a5bl抑制作用的药物组合物，所述药物组合物包含如前文定义的式I化合物或其药学上可接受的盐、前药或水合物以及药学上可接受的稀释剂或载体。在本发明的另一方面中，提供了一种用于在温血动物如人中产生抗癌作用的药物组合物，所述药物组合物包含如前文定义的式I化合物或其药学上可接受的盐、前药或水合物以及药学上可接受的稀释剂或载体。在本发明的另一方面中，提供了一种在实体瘤治疗中用作抗血管生成药的药物组合物，所述药物组合物包含如前文定义的式I化合物或其药学上可接受的盐、前药或水合物以及药学上可接受的稀释剂或栽体。在本发明的另一方面中，提供了一种用于治疗或预防以下疾病的药物组合物病理性血管生成疾病、血栓形成、冠心病(包括心肌梗塞)、动脉硬化、动脉粥样硬化、肿瘤、骨质疏松症、炎症(包括肠易激综合征)、自身免疫性疾病(如多发性硬化)或感染，所述药物组合物包含如前文定义的式I化合物或其药学上可接受的盐、前药或水合物以及药学上可接受的稀释剂或载体。在本发明的另一个实施方案中，提供了一种抑制人或动物病原性血管生成的方法，所述方法包括给予所述人或动物治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐、前药或水合物。在本发明的另一个实施方案中，提供了一种抑制人或动物a5bl的方法，所述方法包括给予需要所述抑制的人或动物治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐、前药或水合物。在另一个实施方案中，本发明提供了一种预防或治疗部分或单独由a5bl介导的疾病的方法，所述方法包括给予需要所述抑制的动物或人治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐、前药或水合物。在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗人或动物所患癌症的方法，所述方法包括给予所述人或动物治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐、前药或水合物。在另一个实施方案中，本发明提供了一种预防性治疗癌症的方法，所述方法包括给予需要此等治疗的人或动物治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐、前药或水合物。在另一个实施方案中，本发明提供了治疗人或动物所患肿瘤疾病的方法，所述肿瘤疾病为例如乳腺癌、卵巢癌、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌和支气管癌)、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、胆管癌、骨癌、膀胱癌、头颈癌、肾癌、肝癌、胃肠道组织癌、食道癌、胰腺癌、皮肤癌、睾丸癌、曱状腺癌、子宫癌、子宫颈癌、外阴癌或其他组织的癌，以及白血病和淋巴瘤(包括CLL和CML)、中枢和周围神经系统肿瘤和其他肿瘤类型(如黑色素瘤、多发性黑色素瘤、纤维肉瘤、骨肉瘤和恶性脑瘤)，所述方法包括给予人或动物治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐、前药或水合物。在本发明的另一个实施方案中，提供了治疗人或动物所患以下疾病的方法病理性血管生成疾病、血栓形成、冠心病(包括心肌梗塞)、动脉硬化、动脉粥样硬化、肿瘤、骨质疏松症、炎症(包括肠易激综合征)、自身免疫性疾病(如多发性硬化)或感染，所述方法包括给予人或动物治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐、前药或水合物。实施例在以下实施例中现就本发明作出举例说明，一般而言采用以下条件(i)除非另有说明，否则在环境温度即17-25。C下和惰性气体(如氮气或氩气)气氛下进行操作；(ii)一般来说，用薄层层析(TLC)和/或分析用高压液相色谱跟踪反应过程；所给出的反应时间不必为所要达到的最小值；(iii)如必要，有机溶剂经无水硫酸镁干燥，使用惯用的层分离技术或ALLEXIS(MTM)自动化液体处理机进行后处理操作，用真空旋转蒸发或在GenevacHT-4/EZ-2中蒸发。(iv)如存在产率，其不必为所要达到的最大值且当必要时，如需要大量反应产物则重复反应；(v)—般而言，式I的最终产物的结构由核磁共振(NMR)和/或质谱技术确证；使用WatersZMD或WatersZQLC/质镨仪得到电喷射质谱数据(得到阳离子和阴离子数据)，通常仅才艮告与母结构有关的离子；使用BrukerSpectrospinDPX300分光计(在300MHz场强度下操作)、BrukerDpx400(在400MHz场强度下操作)或BrukerAdvance(在500MHz场强度下操作)下测定质子NMR的化学位移值(S)。使用以下缩写s，单峰；d,双峰；t,三重峰；q,四重峰；m，多重峰；br,宽峰；(vi)除非另有说明，否则不拆分含不对称碳和/或硫原子的化合物；(vii)中间体不必要完全纯化，但通过TLC、分析用HPLC、红外(IR)和/或NMR分析测定其结构和纯度；(viii)除非另有说明，否则在MerckKieselgelsilica(Art.9385)上进行柱层析(快速方法)和中压液相色谱(MPLC);(ix)制备HPLC在ClS反相硅胶上进行，例如在Waters'Xterra，制备反相柱(5微米硅胶，19mm直径，100mm长度)使用极性渐减的混合物作为洗脱剂，例如水(含1%乙酸或1%氬氧化铵水溶液(d=0.88))，乙腈的极性渐减的混合物；(x)使用以下分析用HPLC方法一般而言，使用反相硅胶，流速为每分钟约lml并通过电喷射质谱法和254nm波长下的UV吸光度检测；对于各方法，溶剂A为水，溶剂B为乙腈；使用以下柱和溶剂混合物制备HPLC在C18反相硅胶上进行，Phenominex"Gemini"制备反相柱(5微米硅胶，IIOA，2Umm直径，lOOmm长度)使用极性渐减的混合物作为洗脱剂，例如水(含0.1%甲酸或0.1%氨)作为溶剂A，乙腈作为溶剂B;使用任一以下制备HPLC方法方法A:溶剂梯度，以每分钟25ml，经9.5分钟由85:15的溶剂A和B的混合物变至5:95的溶剂A和B的混合物。方法B:溶剂梯度，以每分钟25ml，经9.5分钟由60:40的溶剂A和B的混合物变至5:95的溶剂A和B的混合物。(xi)其中某些化合物以酸加成盐形式获得，例如单盐酸盐或二盐酸盐，盐的化学计量基于化合物中碱性基团的数目和性质，例如通过元素分析数据通常不能确定盐的确切化学计量；(xii)使用以下缩写D正A二异丙基乙基胺DMFN，N-二甲基甲酰胺DMSO二曱亚石风THF四氢呋喃DMAN-二曱基乙酰胺DCM二氯曱烷HATU六氟磷酸0-(7-氮杂苯并三唑-l-基)-N,N,N',N'-四甲基脲镜TBTUO四氟硼酸O-苯并三唑-l-基-N,N,N，,N，-四甲基脲錄中间体3-(5-溴吡啶-2-基)-N-(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸甲酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage94</formula>在氩气下、烧瓶中，将锌粉(7.2g)加热，随后让其冷却。加入在DMF(15ml)中的1,2-二溴乙烷(0.47pl)并在90。C下将该悬浮液搅拌30分钟，随后冷却至室温。加入三曱基甲硅烷基氯(0.13pl)并将该反应搅拌30分钟，随后加入在DMF(24ml)中的N-(叔丁氧基HiO國3-碘画L國丙氨酸甲酯(6g)。在35。C下将反应加热2小时。随后一次性加入2,5-二溴吡啶(5.6g)和二氯化双(三苯基膦)合钯(II)(0.69g)并将得到的混合物于70。C下加热2小时，随后冷却。该反应混合物在乙酸乙酯和水间分配，干燥并浓缩，得到黄色油状物，其经层析纯化(使用异己烷-25%乙酸乙酯作为洗脱剂)，得到黄色油状的标题化合物(3.58g,55%);HNMR谱(DMS0-d6):51.30(9H,s)，3.08(2Hm),3.61(3H,s),4,49(1H，m),7.24(2H,m),7,72(lH，dd)，8.50叫d);质谱M-叔丁基、303.32。3-(5-溴吡啶-2-基)-L-丙氨酸曱酯-二盐酸盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage94</formula>往3-(5-溴吡啶-2-基)-N-(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸曱酯(0.53g)在曱醇(20ml)中的溶液中加入浓盐酸(lml)并将得到的反应混合物搅拌过夜，随后于90。C下加热3小时并冷却，真空浓缩，得到标题化合物，为白色晶状固体(0.44g，90%);&NMR谱(DMSO-d6):9453,38(2Htn)，3.65(3H,s),4,44(1H,m),5.05(4H，brs),7.36(2H，d),8.04(1H,dd),8.61(1H,m);质谱]VT-259.60。3-(5-溴吡啶-2-基)-N-(2,6-二氯苯甲酰基)-L-丙氨酸甲酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage95</formula>在室温下、DCM(50ml)中，将3-(5-溴吡啶-2-基)-L-丙氨酸曱酯.二盐酸盐(2.9g)和三乙胺(3.78ml)搅拌10分钟。随后将该溶液在水中冷却并滴加2,6-二氯苯曱酰氯(1.39ml)，让该溶液升至室温并搅拌2小时。随后该溶液用水萃取，干燥并浓缩，得到浅褐色固体状的标题化合物(3.71g，98%);HNMR谱(DMS0-d6):53.10-3.30(2H,m),3.70(3H,s),5.00-5.10(1H,m)，7.30(1H,d),7.40-7.50(3H,m),8.00(IH,dd),8.60(1H,m),9.20(1H,d);质谱MH"-433.20。4-([(三氟曱基)磺酰基]氧基〉-3,6-二氢吡啶-l(2H)-曱酸叔丁酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage95</formula>将二异丙基胺(22ml)溶解在无水THF(125ml)中并冷却至-78。C。滴加正丁基锂(62.5ml，2.5M)。将该溶液搅拌15分钟，随后滴加在THF(100ml)中的4-氧代哌啶-l-甲酸叔丁酯(28.32g)。在-78。C下，将该反应混合物搅拌1小时，随后滴加在THF(150ml)中的N-苯基三氟甲磺酰亚胺(53.8g)。在-78。C下将该反应混合物搅拌2小时，随后让其升至室温并搅拌过夜。随后将该反应混合物真空浓缩，将残余物溶解在乙醚(1000ml)中。将其用水(500ml)、2M氪氧化钠溶液(3x500ml)、水(500ml)和盐水(500ml)洗涤，随后经硫酸镁干燥并浓缩，得到浅褐色油状的标题化合物(45.38g，96%),其无需进一步纯化用于下一步；'HNMR(CDC13)51.48(9H,s),2.44(2H,m)'3.63(2Ht),4,00(2H,q),5.70(IH,brm).4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-l(2H)-甲酸叔丁酯往脱气的4-([(三氟甲基)磺酰基]氧基)-3,6-二氬吡啶-l(2H)-甲酸叔丁酯(45.38g)、1,1，-双(二苯基膦基)二茂铁(2.2g)、醋酸钾(40.1g)和二硼酸二频哪醇酯(38g)溶液中加入二氯化1，l，-双(二苯基膦基)二茂铁合钯.二氯甲烷络合物(3.3g)。随后在8(TC、氩气气氛下，将该反应混合物加热3.5小时。将该反应混合物真空浓缩，随后将残余物溶解在乙酸乙酯(750ml)中。将其用水洗涤，经硫酸镁干燥，随后经Celite硅藻土垫过滤。将该溶液浓缩得到褐色固体，该固体用乙腈研磨，随后过滤并用冷乙腈洗涤，得到白色固体状的标题化合物(11.85g，28%)。将滤液真空浓缩得到褐色油状物，其经层析纯化(使用异己烷-10%乙酸乙酯作为洗脱液)，得到进一步的产物(8.6g，20%);tHNMR(CDCb)'5.1.26(12H,s〉，1.46(9H>s),2.22(2H,m),3.44(2H>t),3.95(2H,q),6.46(1H,brm).实施例13-(5-[l-(叔丁氧基羰基)-l,2,3,6-四氢吡啶-4-基]吡啶-2-基)-N-(2,6-二氯苯曱酰基)-L-丙氨酸甲酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage97</formula>往3-(5-溴吡啶-2-基)-N-(2,6-二氯苯甲酰基)-L-丙氨酸甲酯(lg)、4-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷國2画基)-3,6-二氢吡啶画1(2印國甲酸叔丁酯(0.72g)和碳酸钾(1.6g)在DMF(10ml)中的溶液中加入二氯化1,1，-双(二苯基膦基)二茂铁合4巴'二氯甲烷络合物(95mg)。在85°C下，将该反应混合物加热2小时，随后冷却并真空浓縮。残余物在水和乙酸乙酯间分配，干燥并浓缩，得到褐色油状物，将其静置结晶。其经层析纯化(使用DCM至DCM-5。/。曱醇/7N氨作为洗脱液)。得到的固体用乙醚研磨，得到灰色/白色粉末状的标题化合物(472mg,38%);质谱MH^535.49。实施例23-(5-[1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]吡啶-2-基)-^[-(2,6-二氯苯甲酰基)丄-丙氨酸曱酯'二盐酸盐往3謂(5画[1隱(叔丁氧基羰基)國l,2,3,6-四氢吡啶-4-基]吡啶-2-基)-N-(2，6-二氯苯曱酰基)-L-丙氨酸曱酯(1g)在甲醇(50ml)中的溶液加入浓盐酸(0.35ml)并在70。C下将该反应加热过夜。将该溶液冷却并真空浓缩，得到固体，其无需进一步纯化直接用于下一步；质镨实施例3N-(2,6-二氯苯甲酰基)-3-(l',2',3',6'-四氢-3,4'-联吡啶-6-基)-L-丙氨酸曱酯在室温下，往3-(5-[l-(叔丁氧基羰基)-l,2,3,6-四氢吡啶-4-基]吡啶-2-基)-^[-(2,6-二氯苯曱酰基)-L-丙氨酸曱酯(l.02g)在1，4-二嗨烷(5ml)中的溶液中加入1/5的HCl/l,4-二嚼烷(2.5mL)溶液。在'5小时后，加入MeOH(15mL)，随后加入lmLHCl/二瞎烷溶液。在3小时后，加入氨-曱醇溶液并将该溶液真空浓缩。粗品经层析纯化(使用DCM至DCM-5。/o曱醇/3.5N氨作为洗脱剂)，得到标题化合物(746mg，90%);HNMR谱(DMSO-d6,500顧z):2.32-2.40(m,2H)，2,93-3.00(叫2H),3.09(d41H),3.27(dd,1H),3.39-3.43(s,2H),3.67(s,3H),5.02(d賊1H)>6.24(d賊1H)>7.26(d，1H)，7.39(dd,1H),7.42(sm1H),7,44(d,1H),7,72(d^1H),8,52(41H),9.16(41H);质谱(M+Hy-434。实施例4N-(2,6-二氯苯甲酰基)-3-[l'-(甲基磺酰基)-l',2',3'，6'-四氢-3,4'-联吡啶-6-基]-L-丙氨酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage98</formula>将3-(5-[l,2,3,6-四氢吡啶-4-基]吡啶-2-基)-N-(2,6-二氯苯甲酰基)-L-丙氨酸曱酯.二盐酸盐(85mg)和4-二曱基氨基吡啶(96mg)溶解在吡啶(lml)和DCM(lml)中得到澄清的溶液。一次性加入曱磺酰氯(26pl)并在室温下将该反应搅拌过夜。将该溶液真空浓缩，将残余物溶解在乙腈(2ml)中并加入氢氧化锂(37mg)在水(0.5ml)中的溶液。让该混合物于室温下搅拌过夜。再加入氢氧化锂(19mg)并继续搅拌过夜。随后将该反应真空浓缩，残余物经反相层析纯化，得到固体状的标题化合物(44mg，53%);质谱M-498.52。通过3-(5-[l,2,3,6-四氢吡啶-4-基]吡啶-2-基)-N-(2,6-二氯苯甲酰基)-L-丙氨酸曱酯.二盐酸盐与合适的磺酰氯反应来重复上述反应。从而得到下表l中所述实施例表1<table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table>实施例5N-(2,6-二氯苯曱酰基)-3-(l'-[(l-羟基环丙基)羰基]-r，2',3'，6'-四氢-3,4'-联吡啶-6-基}-L-丙氨酸往3-(5-[l,2,3,6-四氢吡啶-4-基]吡啶-2-基)-N-(2,6-二氯苯甲酰基)-L-丙氨酸甲酯.二盐酸盐(85mg)、l-羟基-l-环丙烷甲酸(24mg)和三乙胺(33inl)在DMF(2ml)中的溶液中加入HATU(89mg)并搅拌过夜。将该反应混合物真空浓缩，残余物在乙酸乙酯和水间分配，干燥并浓缩。将残余物溶解在乙腈(2ml)中并加入氢氧化锂(37mg)在水(0.5ml)中的溶液。在室温下让该混合物搅拌过夜，随后真空浓缩，残余物经反相层析纯化，得到固体状的标题化合物(15mg，18%);质谱M"^504.48。通过3-(5-[l,2,3,6-四氢吡啶-4-基]吡啶-2-基)-N-(2,6-二氯苯甲酰基)-L-丙氨酸曱酯.二盐酸盐与合适的羧酸反应来重复上述反应。从而得到下表2中所示实施例表2<table>tableseeoriginaldocumentpage101</column></row><table>实施例6N-(2,6-二氯苯曱酰基)-3-[l'-(4-氟苄基)-r,2',3',6'-四氢-3,4'-联吡啶-6-基]丄-丙氨酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage101</formula>在室温下，往3-(5-[1，2,3,6-四氢吡啶-4-基]吡啶-2-基)-N-(2,6-二氯苯甲酰基)-L-丙氨酸曱酯(70mg，0.16mmo1，1当量)在乙腈(lmL)中的溶液中加入DIEA(56pL,0.32mmo1，2当量)，随后加入4-氟千基溴(19pL,0.15mmo1,0.95当量)。用LC艇S监测该反应，在30分钟后，加入LiOH(13mg，0.32mmo1,2当量)在0.3mL水中的溶液。在2小时后，粗制反应混合物经反相制备LC/MS直接纯化(使用酸性緩沖液)。在与MeOH/Et20研磨后，得到白色粉末状的标题化合物(48mg，56%);NMRi普(DMSO-d6,500固z):2.44-2,50(m,2H),2.62-2.67(m,2H),3.03-3.10(ra,3H),3.26(械1H),3.58(s,2H),4.87>4.96(迈，1H),6.18-6.22(m,1H),7,16(dd,2H),7,25(41H),7.34-7,43(m,5H),7.71(dd,1H),8.56(d,1H),8.94(bs,1H);质谱(M+H)^528。通过3-(5-[l,2,3，6-四氬吡啶-4-基]吡啶-2-基)-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-丙氨酸甲酯与合适的千基溴反应来重复上述反应。从而得到下表3中所示实施例表3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage102</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage103</column></row><table>实施例R名称离子质量(M+H)+NMR数据(500顧z，DMSO-d6)6,5oN-(2，6-二氯苯曱酰基)-3-{1'-[4-(甲基磺酰基)苄基-l'，2'，3'，6'-四氢-3，4'-联吡啶-6-基J-L^丙氨酸5882.49(部分被DMS0-d5屏蔽，2H),2.64-2.70(m，2H),3.07(dd，1H),3,09-3.13(m,2H),3.21(s,3H),3.26(dd,1H),3.71(s,2H),4.63-4.74(m,1H)'6.20(bs'1H),7.26(d,1H),7.36(瓶1H),7,38-7.42(m,2H),7,63(42H),7.68(dd,1H),7.卯(d,2H)，8.53(d,1H),8.54(bs'6.6力N-(2，6-二氯苯甲酰基)-3-n'-(4-甲氧基苄基H',2'，3'，6'-四氬-3，4'-联吡咬陽6-基1-L丙氨酸5402,45(bs,2H),2.59-2.65(m,2H),3.02-3.05(m,2H),3.06(dd,1H),3.25(dd,1H),3.52(s,2H)，3.74(s,3H),4.80-4.88(in,1H),6,"(bs,1H),6.89(d,2H),7.22-7.27(叫3H)，7.36(dd,1H),7.39-7.43(m,2H),7,69(dd,1H),8.34(d,1H),8,81(bs,1H)<table>tableseeoriginaldocumentpage105</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage106</column></row><table>实施例7N-(2,6-二氯苯曱酰基)-3-[1'-(4-氟-3-甲基苯甲酰基)-1',2',3',6'-四氬-3,4'-联吡啶-6-基]-L-丙氨酸往3-(5-[l,2,3,6-四氢吡啶-4-基]吡啶-2-基)-N-(2,6-二氯苯甲酰基)-L-丙氨酸甲酯(87mg,0.2mmol)在DMF(2ml)中溶液中加入D正A(52pl，0.3mmol)和4-氟-3-曱基苯曱酰氯(35mg,0.2mmo1)。在室温下将该溶液搅拌2小时。随后加入2NLiOH溶液(220ili1,0.44mmo1)。在2小时后，将粗制混合物过滤并经反相层析纯化(用含碳酸铵的水溶液(4g/l)/乙腈梯度洗脱)。在蒸发后，与二氯甲烷/乙醚研磨，得到白色固体状的标题化合物(83mg,75%);!HNMR谱(DMSO-d6+CD3COOD,500MHz)存在2种旋光异构体(约50/50)2.29(s,3H),2,58(bs,2H)，3,11(dd，1H)，3.30(d《1H),3.57(bs,1H),3.87(bs,1H),4.12(bs,1H),4.28(bs，1H),4.99(dd,1H),6、15(bs,0.5H),6.31(bs,0,5H),7,21(dd,IH),7.27-7.46(m,6H)，7.76(d,1H),8.61(s,1H);质谱(M+H)+^556。实施例8]^-(2,6-二氯苯甲酰基)-3-[1'-(喹啉-4-基羰基)-1'，2',3',6'-四氢-3,4'-联吡啶-6-基]-L-丙氨酸往3-(5-[l，2，3,6-四氢吡啶-4-基]吡啶-2-基)-N-(2,6-二氯苯甲酰基)-L-丙氨酸甲酉旨(83mg，0.19mmol)在DMF(2ml)中的溶液中加入DIEA(51nl，0.29mmo1)、4-唾啉曱酸(33mg，0.19mmol)和TBTU(74mg，0.23mmol)。在室温下将该溶液搅拌4小时。加入2NLiOH溶液(210(iU，0.42mmo1)。在搅拌过夜后，将粗制混合物过滤并经反相层析纯化(用含碳酸铵的水溶液(4g/l)/乙腈梯度洗脱)。在蒸发后，与二氯甲烷/乙醚研磨，得到白色固体状的标题化合物(33mg，61%);NMR谱(DMSO-d6+CD3COOD,500MHz):存在两种旋光异构体(约50/50)2.35(bs，1H),2.71(b$,1H),3.09(d41H),3.29<dd,1H),3.37(bs,1H),3.67-4.60(bs,4H),4.96(抓1H),6.04(bs，0.5H),6.39(bs,0.5H),7.29(d'1H),7,34^7,44(m,3H),7.50-7.59(m,1H),7.62-7.89(m,4H),8.10-8.17(m,1H),8.56-8.621H),8.97-9.03(m,1H);质谱(M+H)、575。通过3-(5-[l,2,3,6-四氢吡啶-4-基]吡啶-2-基)-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-丙氨酸曱酯与合适的酸偶合来重复上述反应。从而得到下表4中所述实施例<formula>formulaseeoriginaldocumentpage108</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage109</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage110</column></row><table>实施例9N-(2,6-二氯苯曱酰基)-3-(5-[4-(4-氟苯基)哌嗪-l-基]吡啶-2-基)-L-丙氨酸在氩气气氛下，往3-(5-溴吡啶-2-基)-N-(2,6-二氯苯曱酰基)-L-丙氨酸甲酯(300mg，0.69mmol)在曱苯(2.5ml)中的溶液中加入双(二亚苄基丙酮)合钯(0)(81mg，0.14mmol)、9，9-二甲基-4,5-双(二苯基膦基)咕吨(xantene)(81mg，0.14mmo1)、碳酸铯(452mg,1.39mmol)和l-(4-氟苯基)-哌嗪(150mg，0.83mmo1)。在120。C下，将该反应混合物加热8小时，随后在乙酸乙酯和水间分配。在蒸发后，残余物经快速层析纯化(用曱醇(0-3。/。)/DCM梯度洗脱)得到泡沫状物，将其重新溶解在乙腈(2ml)中。往该溶液中加入H2O(0.2ml)和LiOH(25mg,0.6mmo1)。在室温下，将该混合物搅拌2小时。随后将该反应混合物浓缩并经反相层析纯化(用^^碳酸铵的水溶液(4g/l)/乙腈梯度洗脱)。在蒸发后，得到白色固体状的标题化合物(30mg,10%);NMR谱(DMSO-d6)2.99(dd,1H),3.18(dd,1H),3,20-3.25(m,4H),3,25-3,31(m,4H),4.73(ddd,1H),7.00-7.11(加,4H),7.17(d,1H),7.30(d41H),7.33-7.44(m,3H),8.52(d,1H),8,69(d,1H),通过3-(5-溴吡啶-2-基)-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-丙氨酸曱酯与合适取代的哌溱偶合来重复上述反应。从而得到下表5中所述实施例<table>tableseeoriginaldocumentpage111</column></row><table>9,23-(5-{4-(节氧基)^哌嗪-1-基}吡啶-2-基)-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L丙氨酸2.98(dd,1H),3,08-3.15(oi,4H)，3.17(dd，1H)，3.50-3.61(m，4H),4.60-4.68(m^1H),5.1(s,2H)，7.n(d,1H),7.24(dd,1H),7,29-7,44(m,8H),8.19(d,1H),8.53(bs,1H).9,33-{5-[4"(4-氯千基)哌嗪國1-基]吡啶-2-基卜N-(2，6-二氯苯曱酰基)-L丙氨酸5482.97(d《1H),3.09-3.17(m,4H),3.16(dcUH)，3.33(bshiddenbyH20,4H),3,52(s,2H),4.71-4.81(叫1H),7.12(d,叫7,22讽1H)，7.33-7.45(m,7H),8.18(d，1H),8.77(bs,1H)权利要求1.一种式I化合物，或其药学上可接受的盐、前药或水合物其中X为O、N-R1或S(O)x，其中x为0、1或2；m和n各自独立为0、1或2；“----”为键或不存在；Y为C或N，前提条件是当“----”为键时，Y为C；R1为H或为选自以下的任选取代的基团(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、杂环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基、杂环烷基(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基；或R1为id="icf0002"file="A2006800511500002C2.tif"wi="20"he="13"top="146"left="44"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>其中id="icf0003"file="A2006800511500002C3.tif"wi="10"he="3"top="156"left="78"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>表示连接点，Z1为任选取代的(C1-C6)亚烷基、(C1-C6)亚烯基、(C1-C6)亚炔基或不存在，Rx为选自以下的任选取代的基团(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、杂环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)亚烷基、杂环烷基(C1-C6)亚烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；或R1为id="icf0004"file="A2006800511500002C4.tif"wi="22"he="10"top="197"left="45"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>其中id="icf0005"file="A2006800511500002C5.tif"wi="10"he="3"top="203"left="81"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>表示连接点，Z2为任选取代的(C1-C6)亚烷基、(C1-C6)亚烯基、(C1-C6)亚炔基、NR(C1-C6)亚烷基，其中R为H或(C1-C6)烷基或不存在，Ry为选自以下的任选取代的基团(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、杂环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)亚烷基、杂环烷基(C1-C6)亚烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或NR’R”，其中R’和R”各自独立为H或(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、杂环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)亚烷基、杂环烷基(C1-C6)亚烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基，或R’和R”与其连接的氮原子一起形成任选取代的3、4、5、6或7元环；或R1为R1aO-(C1-C6)亚烷基，其中R1a为H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、芳基、杂芳基、(C1-C6)烷基C(O)-、R1bR1cNC(O)-，其中R1b和R1c各自独立为H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、杂环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)亚烷基、杂环烷基(C1-C6)亚烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基，或R1b和R1c与其连接的氮原子一起形成任选取代的3、4、5、6或7元环；R2a、R2b和R2c各自独立为H、卤素、羟基、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基，或如果R2a、R2b和R2c中的两个连接在同一碳上，则其可形成氧代基；A1、A2、A3和A4中至少一个为N，其他为C；当A1-A4中的任一个为N时，R3a、R3b、R3c和R3d各自独立为H、卤素、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基或不存在；R4为H、(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基；和R5为芳基，所述芳基在邻位上被至少一个选自(C1-C3)烷基或卤素的基团取代并且任选还被1个或2个选自(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基或卤素的基团取代，前提条件是当X为N-S(O)2Me时，R5为id="icf0006"file="A2006800511500003C1.tif"wi="34"he="15"top="198"left="24"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>，其中R5a和R5e各自独立为卤素或(C1-C3)烷基。2.权利要求1的化合物，其中Y为N且"----"不存在。3.权利要求1的化合物，其中Y为C。4.权利要求1的化合物，其中Y为C且"----"为键。5.权利要求1的化合物，其中在式I中下式基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中X如权利要求1定义。6.权利要求1的化合物，其中在式I中下式基团R。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>;其中R3a、R3b、R3c和R3d各自独立为H、卤素、(d-C3)烷基或(C广C3)烷氧基。7.前迷权利要求中任一项的化合物，其中在式I中下式基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>为:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中R3b、R3c和R3d各自独立为H、卤素、(C广C3)烷基或(d-C3)烷絲。8.前述权利要求中任一项的化合物，其中X为O。9.权利要求1-7中任一项的化合物，其中X为N-R"其中R!为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>选自芳烷基或杂芳烷基的任选取代的基团或为A&'或Ryiz^;其中Rx、Ry、Z!和Z2如权利要求1定义且"一"表示连接点。10.权利要求1-7中任一项的化合物，其中X为N-R!且R！为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>,其中Rx和&如权利要求1定义且"一"表示连接点。11.权利要求IO的化合物，其中Z,不存在且Rx为选自以下的任选取代的基团(C!-C0烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(d-C4)亚烷基、芳基或杂芳基。12.权利要求1-7中任一项的化合物，其中X为N-R!且R!为Ry^，其中Ry和Z2如权利要求1定义且"^"表示连接点。13..权利要求12的化合物，其中Z2不存在且Ry为选自以下的任选取代的基团(d-C4)烷基、(C广CO烷氧基、(CrC6)环烷基、(C3-C6)环烷基(d-C6)亚烷基、芳基或杂芳基。14.权利要求1-7中任一项的化合物，其中X为N-R且R为选自以下的任选取代的基团((VC6)环烷基、(C3-C6)环烷基(d-C6)亚烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基。15.权利要求14的化合物，其中Ri为任选取代的芳烷基。16.前述权利要求中任一项的化合物，其中R2a和R2b各自独立为H、卣素、(C广C3)烷基或(d-C3)烷氧基。17.前述权利要求中任一项的化合物，其中Rs为下式基团其中R5a为氯或(d-C3)烷基；且Rse为H、氯或(C!-C3)烷基；和"—「"表示连接点。18.权利要求18的化合物，其中Rsa和Rse均为氯。19.前迷权利要求中任一项的化合物，其中R4为H。20.前述权利要求中任一项的化合物，但所述化合物不为3-[1'-0^乙酰基甘氨酰基)-1',2',3',6'-四氢-3,4'-联吡啶-6-基]-N-(2,6-二氯苯甲酰基)-L-丙氨酸；和N-(2,6-二氯苯甲酰基)-3-(5-[4-(苯基磺酰基)哌嗪-l-基]吡啶-2-基)-L-丙氨酸。21.—种化合物，所述化合物选自1.N-(2,6-二氯苯曱酰基)-3-[l'-(曱基磺酰基)-l'，2'，3',6'-四氢-3，4'-联吡啶-6-基]-L-丙氨酸；2.^(2,6-二氯苯甲酰基)-3-[1'-(丙基磺酰基)-1',2',3',6'-四氢-3,4'-联吡啶-6-基]-L-丙氨酸；3.N-(2,6-二氯苯甲酰基)-3-[1'-(2-噻吩基磺酰基)-l',2',3',6'-四氢-3,4'-联吡啶-6-基]-L-丙氨酸；4.>1-(2,6-二氯苯曱酰基)-3-{1'-[(1-羟基环丙基)|^]-1',2',3',6'-四氢-3,4'-联吡啶-6-基}七-丙氨酸；5.N-(2,6-二氯苯甲酰基)-3-[1'-(3-氟苯甲酰基)-l',2'，3',6'-四氢-3,4'-联吡啶-6-基]丄-丙氨酸；6.N-(2,6-二氯苯甲酰基)-3-[l'-(4-氟苄基)-r,2',3'，6'-四氢-3，4'-联吡啶-6-基卜L-丙氨酸；7.3-(l'-千基-r,2',3'，6'-四氢-3,4'-联吡啶-6-基)-N-(2,6-二氯苯曱酰基)-L-丙氨酸；8.N-(2,6-二氯苯甲酰基)-3-[r-(4-曱基苄基)-l',2',3',6'-四氢-3,4'誦联吡啶-6-基]-L-丙氨酸；9.3-[l'-(4-氰基千基)-l',2'，3',6'-四氢-3，4'-联吡啶-6-基]-N-(2,6-二氯苯甲酰基)-L-丙氨酸；10.3-[l'-(4-氯千基)-r,2',3',6'-四氢-3,4'-联吡啶-6-基]-N-(2,6-二氯苯曱酰基)-L-丙氨酸；113-(5-{4-[(千氧基)羰基]哌嗪-l-基}吡啶-2-基)-N-(2,6-二氯苯甲酰基)-L-丙氨酸；12.3-[^-(3-氯-4-氟苄基)-^,2',3',6'-四氢-3,4'-联吡啶-6-基]-N-(2，6-二氯苯曱酰基)-L-丙氨酸；13.3-[1'-(2,1-苯并异嗨唑-3-基羰基)-1',2',3',6'-四氢-3,4'-联吡啶画6-基]-N-(2,6-二氯苯曱酰基)-L-丙氨酸；14.N-(2,6-二氯苯曱酰基)-3-[l'-(喹啉-4-基羰基)-r,2',3',6'-四氢-3,4'-联吡啶-6-基]丄-丙氨酸；15.N-(2，6-二氯苯甲酰基)-3-0'-[(2,5-二曱基-3-噻呤基)羰基]-1',2'，3'，6'-四氢-3,4'-联吡啶-6-基}丄-丙氨酸；16.3-[1'-(4-氰基-2-甲氧基苯甲跣基)-r,2',3',6'-四氢-3,4'-联吡啶-6-基]-N-(2,6-二氯苯甲酰基)-L-丙氨酸；17.3-[1'-(1^苯并咪唑-2-基羰基)-1',2',3',6'-四氢-3,4'-联吡啶-6-基]-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-丙氨酸；18.N-(2,6-二氯苯甲酖基)-3-{1'-[(2-甲氧基吡啶-3-基)羰基]-1',2',3',6'-四氢-3,4'-联吡啶-6-基}丄-丙氨酸；19.N-(2，6-二氯苯曱酰基)-3-[l'-(2,5-二氟苄基)-l',2',3',6'-四氢-3,4'-联吡啶-6-基]七-丙氨酸；20.N-(2,6-二氯苯甲酰基)-3-(5-[4-(4-氟苯基)哌嗪-l-基]吡啶誦2-基)-L-丙氨酸；21.3-[5-(4-环戊基哌嗪-l-基)吡啶-2-基]-N-(2，6-二氯苯曱跣基)-L-丙氨酸；22.^(2,6-二氯苯甲酰基)-3-{1'-[4-(甲基磺酰基)苄基]-1',2',3',6'-四氬-3,4'-联吡啶-6-基)-L-丙氨酸；23.N-(2,6-二氯苯甲酰基)-3-[r-(4-曱氧基苄基)-l'，2',3',6'-四氢-3,4'-联吡啶-6-基]丄-丙氨酸；24.N-(2,6-二氯苯甲酰基)-3-(l'-{4-[(二曱基M)羰基]苄基〉-l',2',3',6'-四氢-3，4'-联吡啶-6-基)-L-丙氨酸；25.3-{1'-[4-(^羰基)千基]-1',2',3',6'-四氢-3，4'-联吡啶-6-基)-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-丙氨酸；和26.^(2,6-二氯苯曱酰基)-3-[1'-(4-氟-3-甲基苯甲酰基)-1',2',3',6'-四氢-3,4'-联吡啶-6-基]-L-丙氨酸；或其药学上可接受的盐、前药或水合物。22.—种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1-21中任一项的式I化合物或其药学上可接受的盐、前药或水合物以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。23.—种药品，所述药品包含权利要求1-21中任一项的式I化合物或其药学上可接受的盐、前药或水合物以及其他用于联合治疗癌症的抗癌药。24.用作药物的权利要求1-21中任一项的式I化合物或其药学上可接受的盐、前药或水合物。25.权利要求1-21中任一项的式I化合物或其药学上可接受的盐、前药或水合物，所述化合物为用于治疗病理性血管生成疾病、血栓形成、冠心病、动A:M更化、动脉粥样力更化、肿瘤、骨质疏+>症、炎症、自身免疫性疾病或感染的整联蛋白抑制剂。26.—种治疗由a5bl介导的疾病或病症的方法，所述方法包括给予需要此等治疗的患者如权利要求1-21中任一项定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、前药或水合物。27.—种治疗需要此等治疗的温血动物所患癌症的方法，所迷方法包括给予所述动物有效量的如权利要求1-21中任一项定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、前药或水合物。28.—种制备权利要求1的式(I)化合物的方法，所迷方法包括方法(a)对于制备其中Y为C且"--"为键的式I化合物，在合适的催化剂存在下将式VI化合物或其酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>VI其中X、R2a、R2b、R2e、m和n如权利要求l定义，但如需要可对任何官能团进行保护，与式VII化合物偶合<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中A!、A2、A3、A4、R3a、R3b、R3c、R3d、R4和R5如权利要求l定义，但如需要可对任何官能团进行保护，且Lg为离去基团；或者方法(b)对于制备其中X为NR!且&为式RxS(0)2-基团的式I化合物，在碱存在下，使式Ia的式I化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中A、A2、A3、A4、R2a、R2b、R2c、R3a、R3b、R3c、R3d、R4、R5、X、Y、m和n如权利要求l定义，但如需要可对任何官能团进行保护，与式VIII化合物反应0<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中Rx如权利要求1定义，但如需要可对任何官能团进行保护，且Lg]为离去基团；或者方法(c)对于制备其中X为NR!且为式RyC(O)-基团的式I化合物，在碱存在下将如方法(b)中定义的式la的式I化合物与式IX化合物或其活性衍生物偶合RyCOOHIX其中Ry如权利要求1定义，但如需要可对任何官能团进行保护,或者方法(d)对于制备其中式I化合物中"-一"不存在的式I化合物，将其中"--"为键的式I化合物还原；或者方法(e)将式X化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中Ai、A2、A3、A}、R2a、R2b、R2c、R3a、R3b、R3c、R3d、^4、X、Y、m和n如权利要求l定义，但如需要可对任何官能团进行保护，与式XI化合物或其活性衍生物偶合R5COOHXI其中Rs如权利要求1定义，但如需要可对任何官能团进行保护；或者方法(f)对于制备其中X为NR且R为任选取代的(d-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、杂环烷基、(CrC6)环烷基(CrC6)烷基、杂环烷基(C广C6)烷基、芳烷基或杂芳烷基的式I化合物，在碱存在下将如方法(b)中定义的式Ia的式I化合物与式XII化合物反应其中R1为任选取代的(CVC6)烷基、(C3-C。环烷基、杂环烷基、(C3-C6)环烷基(C广C6)烷基、杂环烷基(C广C6)烷基、芳烷基或杂芳烷基且Lg2为离去基团；或者方法(g)对于制备其中X为NR!且R4为式R，HNC(0)-基团的式I化合物，将如方法(b)中定义的式Ia的式I化合物与式XIII的异氰酸酯反应R，N=C(0)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中R，如权利要求1定义，但如需要可对任何官能团进行保护；或者方法(h)对于制备其中X为NR!且&为芳基或杂芳基的式I化合物，在合适的催化剂存在下将如方法(b)中定义的式Ia的式I化合物与芳基或杂芳基硼酸或其酯偶合；或者方法(i)对于制备其中Y为C且"---"为键的式I化合物，在合适的催化剂存在下将式XIV化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中X、R2a、R2b、R2e、m和n如前定义，但如需要可对任何官能团进行保护，Lg为离去基团，与式XV化合物或其酯偶合<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中A!、A2、A3、A4、R3a、R3b、R3e、R3d、&和115如前定义，但如需要可对任何官能团进行保护，且Lg为离去基团；或者方法(j)对于制备其中Y为N的式I化合物，在合适的过渡金属催化剂和碱存在下，将如方法(a)中定义的式VII化合物与式XVI化合物反应<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>XVI其中X、R2a、R2b、R2e、m和n如前定义，但如需要可对任何官能团进行保护；且此后，如需要(以任何顺序)(i)将式I化合物转化为其他的式I化合物；(ii)除去任何保护基；和(iii)形成式I化合物的药学上可接受的盐。29.—种化合物，所述化合物选自如权利要求28定义的式VII、X和XV化合物或其盐。全文摘要本发明涉及抑制a5b1功能的化合物，其制备方法，包含作为活性成分的这些化合物的药物组合物，涉及其作为药物的用途以及其在制备用于治疗温血动物如人所患疾病(例如用于治疗实体瘤)的药物中的用途，所述疾病具有显著的血管生成或血管成分。本发明还涉及抑制a5b1并还表现出适当相对于其他整联蛋白具有选择性的化合物。文档编号C07D401/04GK101360736SQ200680051150公开日2009年2月4日申请日期2006年11月22日优先权日2005年11月23日发明者J·G·克特尔申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司