专利名称：：从在氮的α-位具有手性碳的外消旋混合物拆分对映体的方法
技术领域：
：本发明涉及一种从在氮的cx-位具有手性碳的外消旋混合物拆分对映体的方法，并且更具体地，涉及一种通过使用外消旋混合物和具有光学活性的氨基酸形成非对映盐，以拆分由式3或4表示的对映体的方法，所述外消旋混合物由下式1或2表示，在氮的a-位具有手性碳。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中，XpX2，X3和X4独立选自由氢，卤素，d-CV烷基，羟基和C,-C4烷氧基组成的组；Y表示由选自由卤素，C,-C4垸基，羟基和C,-C4烷氧基组成的组中的至少一种取代基取代的苯基，或未取代的萘基或由选自由卤素，d-(V烷基，羟基和d-C4垸氧基组成的组中的至少一种取代基取代的萘基；并且n表示l至3的整数。技术背景对映体是两种纯的化合物，其具有相同的物理性质，例如熔点，沸点，溶解度，密度和折射率，而仅在旋光性上完全彼此相反。在外消旋混合物的情况下，旋光性理论上变为零，并且实际上接近零。由于这种旋光性上的差别，因此手性碳的取代基的空间排列是变化的，这导致了外消旋混合物和各自的对映体之间在生理活性和毒性上的差异。例如，尽管由式4表示的对映体对于HIV具有均匀功效，但是细胞毒性比另外一个对映体更低的(-)-对映体被认为是作为抗病毒剂的理想化合物。因此，从外消旋混合物拆分对映体是重要的。同时，由式3表示的衍生物相应于作为用于白血病治疗的治疗剂的(S)-6,7-二羟基-l-(cc-萘基甲基-l,2,3,4-四氢异喹啉的合成的中间体。更具体±也，将ot-萘乙酸与3,4-二甲氧基苯乙基胺縮合，以制备N-(3，4-二甲氧基苯乙基)(a-萘基)乙酰胺，然后将得到的化合物与POC13反应，以制备6,7-二羟基-l-(a-萘基甲基-l,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐。最后，使用(R，R)-Noyori催化剂对得到的化合物进行立体有择还原，从而合成6，7-二羟基-l-(a-萘基甲基-l,2，3,4-四氢异喹啉。然而，由于应用于此的Noyori催化剂不能以大量生产而提供并且非常昂贵，因此，不能大量提供式3的化合物。已经公开了使用有机酸，(D)-O,O，-二苯甲酰酒石酸，从外消旋混合物拆分对映体的方法(四面体(Tetrahedron)，1997，8(2)，277-281)。然而，作为使用这种方法拆分式3的化合物的结果，对映体的拆分效率不好。而且，已经知道，由式4表示的化合物(2R,顺式)-4-氨基-l-(2-羟甲基画l,3-氧硫杂环戊(oxathiolan)-5-基)-(lH)-嘧啶-2-酮(以下，称为3TC)是一种对人体免疫缺陷病毒(HIV)即获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的病原病毒具有抗-病毒活性的物质。可以使用酶从外消旋混合物拆分式4的化合物。更具体地，可以通过以本领域中公开已知的方式溶解外消旋混合物来拆分式4的化合物。特别是，可以通过手性HPLC，通过使用适当的酶例如胞苷脱氨酶选择性分解代谢对映体，或通过使用5，-核苷酸的适当衍生物的选择性酶水解，从众所周知的外消旋混合物得到式4的化合物(国际公布号WO/1991/017159，韩国专利号10-0244008)。然而，这种使用酶拆分对映体的方法除化合物的合成以外还需要制备酶溶液的另外步骤，以及为了酶的活性而维持适当的pH和温度的步骤。此外，由于这种拆分方法使用酶，因此它们不能大量进行。由于由上式3或4表示的在氮的a-位具有手性碳的化合物是参与有效对映体的合成的中间体，或者其本身就是有效的，因此必需提供一种改善拆分效率和光学纯度，并且从由式1或2表示的外消旋混合物大量拆分对映体的方法。
发明内容技术问题为了克服如以上详述的相关领域中的问题，本发明提供了一种拆分由式3或4表示的纯的对映体的方法，所述方法通过使用由下式1或2表示的在氮的(x-位具有手性碳的外消旋混合物和具有光学活性的氨基酸形成非对映盐。技术方案为了实现本发明的目的，提供了一种从由下式1表示的在氮的a-位具有手性碳的外消旋混合物拆分由下式3表示的对映体的方法。而且，本发明提供了一种从由下式2表示的在氮的a-位具有手性碳的外消旋混合物拆分由下式4表示的对映体的方法。<式1><formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula><式2><formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula><式3><formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula><式4><formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中，XpX2，X3和X4独立选自由氢，卤素，C广C4烷基，羟基和C广C4烷氧基组成的组；Y表示由选自由卤素，Q-Q垸基，羟基和C,-CV烷氧基组成的组中的至少一种取代基取代的苯基，或未取代的萘基或由选自由卤素，C,-CV烷基，羟基和d-C4烷氧基组成的组中的至少一种取代基取代的萘基；并且n表示l至3的整数。式1或3中，更理想地，X!和X4是氢；X2，X3是甲氧基；Y是未取代的萘基或在对位由甲氧基取代的苯基。有益效果本发明提供了一种不使用催化剂或酶，通过使用外消旋混合物和氨基酸形成非对映盐用于拆分对映—体，显著提高光学纯度的简化方法。而且，本发明通过使用外消旋混合物和具有光学活性的氨基酸形成非对映盐，可以大量拆分对映体，而不使用昂贵的催化剂或不用为了所应用的酶的活性而控制反应条件。实施本发明的最佳方式根据本发明的从在氮的cx-位具有手性碳的外消旋混合物拆分对映体的方法包括下列步骤将由式1或2表示的，在氮的a-位具有手性碳的外消旋混合物和具有光学活性的氨基酸溶解在质子有机溶剂中(步骤1);向所述反应体溶液中加入非质子有机溶剂，以使非对映盐结晶(步骤2);和从所述结晶的非对映盐得到游离胺(步骤3)。[步骤l]作为质子有机溶剂，可以使用甲醇，乙醇，正-丙醇，异丙醇，丁醇，乙二醇或它们的混合物，并且更理想地是使用甲醇。而且，具有光学活性的氨基酸可以选自由(R)-N-乙酰基-2-苯基甘氨酸，(S)-N-乙酰基-2-苯基甘氨酸，(S)-N-乙酰酪氨酸或(R)-N-乙酰酪氨酸，(S)-N-乙酰苯丙氨酸或(R)-N-乙酰苯丙氨酸，(S)-N-Boc-2-苯基甘氨酸，(R)-N-Boc-2-苯基甘氨酸，(L)-N-Boc-脯氨酸，(D)-N-Boc-脯氨酸，(L)-N-Boc-亮氨酸，(D)-N-Boc-亮氨酸，(L)-N-乙酰基-缬氨酸和(D)-N-乙酰基-缬氨酸组成的组。更理想地，具有光学活性的氨基酸选自由(R)-N-乙酰基-2-苯基甘氨酸，(S)-N-乙酰基-t苯基甘氨酸，(S)-N-乙酰酪氨酸，(R)-N-乙酰酪氨酸，(S)-N-乙酰苯丙氨酸，(R)-N-乙酰苯丙氨酸，(S)-N-Boc-2-苯基甘氨酸和(R)-N-Boc-2-苯基甘氨酸组成的组。最理想地，具有光学活性的氨基酸选自(R)-N-乙酰基-2-苯基甘氨酸和(S)-N-乙酰基-2-苯基甘氨酸。由式1或2表示，在氮的a-位具有手性碳的外消旋混合物可以通过众所周知的方法合成(韩国专利号110506和148755，以及国际公布号WO/1991/017159)。对于1.0当量的在氮的cx-位具有手性碳的式1或2的外消旋混合物，用于本发明的具有光学活性的氨基酸的量可以是0.5至5.0。理想的是，对于1.0当量的在氮的a-位具有手性碳的外消旋混合物，使用1.0的氨基酸。如果使用少于0.5当量，则对映选择性(enantioselectivity)劣化，并且如果使用大于5.0当量，则仅制备成本提高。[步骤2]作为非质子有机溶剂，可以使用丙酮，甲基乙基酮，甲基异丁基酮，乙腈，醚，乙酸乙酯，乙酸异丁酯或它们的混合物，并且理想地是使用丙酮。在本发明中，在步骤1中将式1或2的化合物和具有光学活性的氨基酸溶解在质子有机溶剂中以后，向反应体溶液加入非质子有机溶剂，以使非对映盐结晶，从而提高光学纯度。特别地，通过将式1的化合物和具有光学活性的氨基酸溶解在质子有机溶剂中，并且向所述反应体溶液加入非质子有机溶剂以使非对映盐结晶而得到的光学纯度，显著高于不向其加入非质子有机溶剂，通过使用单一的溶剂使非对映盐结晶所得到的光学纯度。而且，通过将式2的化合物和具有光学活性的氨基酸溶解在质子有机溶剂中，并且向所述反应体溶液加入非质子有机溶剂以使非对映盐结晶而得到的光学纯度，显著高于不向其加入非质子有机溶剂，通过使用单一的溶剂使非对映盐结晶所得到的光学纯度。另外，以相对于以上步骤1中加入的质子有机溶剂的的l:l(v/v)至l:10(v/v)的范围加入非质子有机溶剂，理想地，以相对于质子有机溶剂的l:8(v/v)的范围加入非质子有机溶剂，并且更理想地，以l:4(v/v)的范围加入非质子有机溶剂。如果向质子有机溶剂加入的非质子有机溶剂少于1:1(V/V)，则反应体溶液变成近似饱和状态，从而加速结晶，于是产生外消旋形式。此外，如果向质子有机溶剂加入的非质子有机溶剂大于l:10(v/v)，则因为增加的非质子有机溶剂导致外消旋混合物的溶解度降低，因此没有拆分对映体，从而产生外消旋形式。而且，通过向反应体溶液加入非质子有机溶剂使非对映盐结晶的方法理想地在-30至0匸进行。具体地，当通过将式1的化合物和具有光学活性的氨基酸溶解在质子有机溶剂中，并且加入非质子有机溶剂，以使非对映盐在-70至-3(TC，-30至-20。C，-20至0^和0至251:结晶时，可以看到，在-30至0°。结晶的非对映盐的光学纯度高。此外，当通过将式2的化合物和具有光学活性的氨基酸溶解在质子有机溶剂中，并且加入非质子有机溶剂，以使非对映盐在-50至-3(TC，-30至-2(TC，-20至0°。和0至25°。结晶时，可以看到，在-30至0'C结晶的非对映盐的光学纯度高。[步骤3]在此步骤中，可以将非对映盐转化成分别对应的游离胺。特别地，如果将以上步骤2中得到的非对映盐溶解在二氯甲烷，醚或相同种类的有机溶剂中，并且向其加入碱，则该非对映盐被转化成相应的游离胺。在用式2的外消旋混合物进行本发明的情况下，可以得到具有高光学纯度，在式2的化合物中的2-碳和5-碳的取代基之间具有顺式构象的式4的化合物。从式1的化合物拆分式3的化合物的方法提供了比使用有机酸即(D)-O,O'-二苯甲酰酒石酸拆分对映体的方法(四面体(Tetrahedron)，1997，8(2)，277-281)更高的光学纯度。具体地，如表5中所示，与实施例7，8和9的结果相比，比较例5的光学纯度非常低。在作为本发明的有机酸的具有苯基的氨基酸的情况下，易于拆分纯的对映体。游离胺的光学纯度应当大于99%允许误差。如果衍生物的光学纯度在98.0%允许误差至98.9%允许误差的范围内，则将以上步骤l，2和3重复超过1次，直至得到需要的纯度。根据本发明，可以在拆分四氢异喹啉衍生物的对映体以后，通过脱甲基化反应得到氢溴酸盐(韩国专利号10-512184)。而且，可以使光学纯的四氢异喹啉氢溴酸盐自由拆分而被转化成甲磺酸盐。现在将本发明的方法描述为下列非限制的实施例，并且根据使用由式l(韩国专利号148755)或式2(国际公布号WO/1991/17159或韩国专利号244008)表示的衍生物作为起始原料实施本发明的方法。发明方式以下，现在通过参考其中显示本发明的优选实施方案的附图，将更全面地描述本发明。然而，本发明可以以不同的形式实施，而不应解释为限于这里阐述的实施方案。更确切地，提出这些实施方案是为了使该公开内容彻底和完全，并且向本领域技术人员充分地传达本发明的范围。[实施例1](S)-6，7-二甲氧基-1-(a-萘基甲基)-1，2,3，4-四氢异喹啉在20L的圆底烧瓶中，将662g(1.99mol)的外消旋混合物，6，7-二甲氧基-l-(a-萘基甲基)-l,2，3,4-四氢异喹啉溶解在2.38L的甲醇中。随后，向其加入并溶解384g(1.99mol)的(R)-N-乙酰基-2-苯基甘氨酸。向反应体溶液中加入9.54L丙酮，并且在-30至-20'C原样放置48小时，以生成固体(结晶的非对映盐)。将生成的固体过滤并且在3.96L的二氯甲垸中淘析。然后，向其加入1.32L的2N氢氧化钠溶液，并且搅拌30min。分离有机层，并且然后将其与无水硫酸镁混合以干燥。将干燥的有机层在减压下过滤，然后在减压下浓縮，从而得到198g标题化合物(收率30e/。)。以下列方式测量HPLC纯度。将20pl的样品注射到柱(KromasilC18,UG100A,5拜,4.6mm0x250mm)中，并且将含有0,2M乙酸铵(pH4.0)缓冲液和庚烷磺酸盐(heptanesulfonate)(IPCB7)与甲醇(6/4)的混合物用作流动相。该0.2M的乙酸铵(pH4.0)缓冲液是通过下列方法制备的将15.4g乙酸铵放到1L的烧瓶中，以用约900mL的净化水溶解，并且加入乙酸盐，以将pH值校准在4.0，其中加入净化水，以达到标记线。将柱的温度和流速分别保持在4(TC和1.5mL/min。使用UV-分光光度计在284nm的波长测量对映体的HPLC纯度(HPLC纯度99%)。以下列方式测量光学纯度。将20pl的样品注射到柱(DIACELCHIRALCELOD-H，5iiim,4.6mm0x25Omm)中，并且将用正己烷，异丙醇和二乙胺以40:10:0.05的比例混合的溶液用作流动相。将柱的温度和流速分别保持在25。C和0.5mL/min。使用UV-分光光度计在254nm的波长测量对映体的光学纯度(光学纯度99%允许误差)。[a]20D=+73.3(c=0.083，MeOH)IR(CHC13)cm":3420,2934，1510，1222画R(400MHz,CDC13)5:2.76(m,1H),2.82(m,1H),2.94-2.89(m，1H),3.32-3.23(m,2H),3.75-3.72(m,1H),3.77(s，3H)，3.87(s,3H),4.36-4.33(m，1H),6.62(s,2H),7.45-7.37(m,2H),7,57-7.49(m，2H)，7.78(d,1H,J=8.0Hz),7.89(d,1H,J=7.8Hz),8.18(d，1H,J=8.2Hz)13CNMR(100MHz,CDC13)S:29.43，40.10,40.63，55.85，55.90,56.03，109.80,111.95,123.77，125.55,125.73,126,10,127.23,127.39,127.99，128.99，130.64,132,19,134.11,135.15,146.99,147.64MSm/z(M+H"")334[实施例2，3和4]除在实施例2中使用甲基乙基酮，在实施例3中使用甲基异丁基酮，并且在实施例4中使用乙腈作为非质子有机溶剂，以代替实施例1中使用的丙酮以外，以与实施例l相同的方式进行实施例2，3和4。[实施例5]除结晶方法在-20至0t:，而不是在实施例1中的-30至-20'C进行以外，以与实施例1相同的方式进行实施例5。[实施例6](R)-6,7-二甲氧基-l-(a-萘基甲基)-l,2，3，4-四氢异喹啉将6.00g(17.99mmol)的外消旋混合物，6,7-二甲氧基-l-(a-萘基甲基)-l，2,3，4-四氢异喹啉溶解在22mL的甲醇中。随后，向其中加入并溶解3.48g(17.99mmol)的(S)-N-乙酰基-2-苯基甘氨酸。向反应体溶液加入80mL丙酮，并且在-30至-20。C原样放置48小时，以生成固体(结晶的非对映盐)。将生成的固体过滤并且在20mL的二氯甲烷中淘析。然后，向其中加入15mL的2N氢氧化钠溶液，并且搅拌30min。分离有机层，并且然后将其与无水硫酸镁混合以千燥。将干燥的有机层在减压下过滤，然后在减压下浓縮，从而得到1.80g标题化合物(收率30y。)。以与实施例l相同的方式测量的HPLC纯度和光学纯度分别大于99%和99.4%允许误差。[a]20D=-72.1(c=0,99,MeOH)IR(CHC13)cm":3420,2934,1510,1222'HNMR(400應z，CDC13)5:2.76(m，1H)，2.82(m,1H)，2.94-2.89(m，1H),3.32-3.23(m，2H),3,75-3.72(m，1H),3.77(s,3H),3.87(s，3H),4,36-4.33(m，1H),6.62(s，2H),7,45-7.37(m,2H)，7.57-7.49(m,2H)，7.78(d，1H,J=8.0Hz),7.89(d,1H，J=7.8Hz),8,18(d,1H，J=8.2Hz)13CNMR(100MHz,CDC13)S:29.43,40.10,40.63,55.85，55.90,56.03，109.80,111.95,123.77,125.55,125.73,126.10，127.23,127.39,127.99,128.99，130.64，132.19,134.11，135.15,146.99,147.64MSm/z(M+f)334[实施例7，8和9]除在实施例7中使用(R)-N-乙酰酪氨酸，在实施例8中使用(R)-N-乙酰苯丙氨酸，并且在实施例9中使用(R)-N-Boc-2-苯基甘氨酸，以代替实施例1中使用的(R)-N-乙酰基-2-苯基甘氨酸以外，以与实施例1相同的方式进行实施例7，8和9。[实施例10](S)-6，7-二甲氧基-l-(对-甲氧基苯基甲基)-l,2，3，4-四氢异喹啉将5.00g(15.95mmol)的外消旋混合物，6,7-二甲氧基-l-(a-萘基甲基)-l,2，3,4-四氢异喹啉溶解在16mL的甲醇中。随后，向其加入并溶解3.08g(15.95mmol)的(R)-N-乙酰基-2-苯基甘氨酸。向反应体溶液中加入64mL丙酮，并且在-30至-20。C原样放置24小时，以生成固体(结晶的非对映盐)。将生成的固体过滤并且在20mL的二氯甲垸中淘析。然后，向其加入15mL的2N氢氧化钠溶液，并且搅拌30min。分离有机层，并且将其与无水硫酸镁混合以干燥。将干燥的有机层在减压下过滤，然后在减压下浓缩，从而得到1.50g标题化合物(收率30%)。以与实施例1相同的方式测量的HPLC纯度和光学纯度分别为99%和98%允许误差。作为重复以上方法的结果，得到1.3g光学纯度为99.6%允许误差的目标标题化合物。[<D=+25.6(c=0.052,MeOH)IR(CHC13)cm":3421,2930,1512，1223'H画R(400MHz,CDC13)5:3.0-3.5(m,5H),3.61(s,3H),3.85(m，6H),4.72(s，1H),6.60(s,1H),6.72(s,IH)，6.88(s,1H),7.04(m,2H),7.40(m，2H)，MSm/z(M+H^314[实施例11](R)-6,7-二甲氧基-1-(对-甲氧基苯基甲基)-1，2,3,4-四氢异喹啉除使用3.08g(15.95mmol)的(S)-N-乙酰基-2-苯基甘氨酸代替实施例10中使用的3.08g(15.95mmol)的(R)-N-乙酰基-2-苯基甘氨酸以夕卜，以与实施例10相同的方式进行实施例11。结果，得到1.60g的标题化合物(收率32%)。以与实施例1相同的方式测量的HPLC纯度和光学纯度分别为99%和99°/。允许误差。[a]28D=-25.0(c=0.05，MeOH)IR(CHCl3)cm-1:3421,2930，1512，1223*H丽R(400MHz,CDC13)5:3.0-3.5(m,5H)，3.61(s,3H)，3.85(m,6H)4.72(s,1H),6.60(s，1H),6,72(s，IH)，6.88(s,IH)，7.04(m,2H),7.40(m,2H),MSm/z(M+H+)314[实施例12](S)-6,7-二甲氧基-l-(P-萘基甲基)-l,2,3，4-四氢异喹啉将6.00g(17.99mmol)的外消旋混合物，6,7-二甲氧基-l-(p-萘基甲基)-l,2,3,4-四氢异喹啉溶解在22mL的甲醇中。随后，向其加入并溶解3.48g(17.99mmol)的(R)-N-乙酰基-2-苯基甘氨酸。向反应体溶液中加入80mL丙酮，并且在-30至-2(TC原样放置24小时，以生成固体(结晶的非对映盐)。将生成的固体过滤并且在3.96L的二氯甲垸中淘析。然后，-向其加入1.32L的2N氢氧化钠溶液，并且搅拌30min。分离有机层，并且然后将其与无水硫酸镁混合以干燥。将干燥的有机层在减压下过滤，然后在减压下浓缩，从而得到1.80g标题化合物(收率30。/。)。以与实施例l相同的方式测量的HPLC纯度和光学纯度分别大于99%和99.6%允许误差。[a]29D=+33.0(c=0.052,CDC13)IR(CHCl3)cm-':3421,2934,1511，1221NMR(400MHz，CDC13)S:3.13(m,1H),3.27(m,1H),3.44(m,1H),3.57(m，1H)，3.69(m,1H),3.78(m,1H),3.78(s,3H),3.87(s，3H),4.32(m，1H),4.89(m,1H),5.30(s,1H)，6.56(s，1H),7.16(m，1H),7.34(m，1H),7.45(m,2H),7.78(m,1H)，7.85(m,1H),8.25(m，1H)MSm/z(M+H^334[实施例13](R)-6,7-二甲氧基-1-(P-萘基甲基)-1，2,3,4-四氢异喹啉除使用3.48g(17.99mmol)的(S)-N-乙酰基-2-苯基甘氨酸代替实施例12中使用的3.48g(17.99mmol)的(R)-N-乙酰基-2-苯基甘氨酸以夕卜，以与实施例12相同的方式进行实施例13。结果，得到1.80g的标题化合物(收率30%)。以与实施例1相同的方式测量的HPLC纯度和光学纯度分别为99%和99.8%允许误差。[a]29D=-33.1(c=0.049,CDC13)IR(CHCl3)cm":3421,2934,1511,1221'H画R(400MHz,CDC13)5:3.13(m，1H),3.27(m,1H),3.44(m，1H)，3.57(m,1H),3.69(m,IH),3.78(m,IH),3.78(s,3H),3.87(s,3H),4.32(m,IH),4.89(m,IH),5.30(s，IH),6.56(s,IH)，7.16(m，IH),7.34(m，IH),7.45(m，2H),7.78(m,IH),7.85(m,IH),8.25(m,IH)MSm/z(M+H+)334[实施例14](S)-6,7-二羟基-l-(a-萘基甲基)-l,2,3，4-四氢异喹啉氢溴酸盐将198g(0.59mol)的(S)-6,7-二甲氧基-l-(a-萘基甲基)-l,2，3,4-四氢异喹啉放入20L的圆底烧瓶中，并且溶解在8L氯仿中。然后，向其缓慢加入464g(1.48mol)的甲基硫化三溴化硼(borontribromidemethylsulfide)。将反应体溶液搅拌回流36小时，并且在室温干燥。随后，向其缓慢加入4.80L的甲醇，并且搅拌l小时。将溶剂在减压下浓縮并移除。将得到的固体在1.20L的乙酸异丙酯中淘析，并且在室温真空干燥，从而得到195g的标题化合物(收率85%)。以与实施例1相同的方式测量的HPLC纯度大于99%。IR(KBr)cm":3423，1618，1195，1045丽R(400MHz,DMSO-d6)S:2.22(s，3H),2.77-2.73(m，1H),2.90-2.85(m,1H)，3,16-3.16(m，1H),3.43-3.35(m,2H),3.76-3.71(m,1H),4.60(t,1H),6.34(s,1H),6.53，(s,1H),7.32(d,1H),7.42(t,1H),7.58-7.50(m,2H)，7.86(d，1H，J=8.0Hz)，7.94(d,1H,J=7.8Hz),8.11(d,1H，J=8.2Hz),8.76(s，1H),9.07(s，1H),9.08(s，1H)13C薩R(100MHz,DMSO-d6)5:24.65，25.91,37.25,54.65，62.44，114.11,115.70,122.68,122.93,123.99，126.06，126.34，126.93，128.46，129.03，129.31，131.98,132.09,134.14,144.27，144.40,145.54，145.68MSm/z(M+H+)306[实施例15](S)-6,7-二羟基-l-(a-萘基甲基)-l,2,3，4-四氢异喹啉甲磺酸盐将195g(0.50mol)的(S)-6,7-二羟基-l-(a-萘基甲基)-l，2，3,4-四氢异喹啉氢溴酸盐溶解在8L的二氯甲烷/甲醇(3/1，v/v)中。然后，向其加入5L5。/。的碳酸氢钠，并且搅拌20min，以使有机层分离。这里，将水层的pH设置在约8，并且将水层用2L反萃取3次。向收集的有机层中加入6L饱和碳酸氢钠溶液，并且搅拌20min，以再次使有机层分离。在使有机层分离以后，向其加入无水硫酸镁并且干燥。随后，将干燥的有机层在减压下过滤，并且将溶剂在减压下浓缩并且移除。将浓縮的固体溶解在0.50L的二氯甲烷/甲醇(l/4)中，然后将二氯甲烷溶剂在减压下浓缩并且移除。随后，向其加入114g(1.19mol)的甲磺酸盐并搅拌。当固体沉淀时，向其加入1.60L的乙醚以使全部的固体沉淀，然后搅拌12小时。随后，将反应体溶液在0'C搅拌2小时，并且在减压下过滤。将得到的固体在减压下在室温干燥，然后在7(TC的减压炉干燥器中干燥4天，从而得到200g的标题化合物(收率99%)。以与实施例1相同的方式测量的HPLC纯度大于99%。光学纯度是以下列方式测量的。将20^的样品注射到柱(PhenomenexChirex(S)-LEU和(R)-LEU(UG100A，5pm,4.6mm0x250mm)中，并且将含有IPCB7的混合溶液(正己烷:乙醇=4:1)用作流动相。将柱的温度和流速分别保持在25。C和0.9mL/min。使用UV-分光光度计在254nm的波长测量对映体的光学纯度(光学纯度100%允许误差)。[a]20D=+74.3(c=0.25，CH3CN)IR(KBr，cm"):3423,1618,1195,1045UV匿225腦，284nm'HNMR(400固z，DMSO-d6)5:2.22(s,3H),2.77-2.73(m,1H),2.90-2.85(m,IH)，3.16-3.16(m,IH)，3.43-3.35(m,2H),3.76-3.71(m,IH)，4.60(t,1H),6.34(s,1H),6.53，(s，1H),7.32(d，IH)，7.42(t,IH)，7.58-7.50(m,2H),7.86(d,1H，J=8.0Hz)，7.94(d,1H，J=7.8Hz),8.11(d，1H,J=8,2Hz)，8.76(s，1H),9.07(s，1H),9.08(s,1H)13CNMR(100MHz,DMSO-d6)5:24.65，25.91,37.25，54,64,62.11,114.11，115.70，122.68，122.93,123.99，126.06,126.34,126.93,128.46，129.03,129.31,131,98,132.09,134,14,144.27,144.40,145.54,145.68对于C2oH2oN02计算的HR-MS:MH+,306.1494。实际值(Found):306.1490CMH"")对于C21H23N05S的元素分析计算值C,62.0;H,6.0;N,3.4;S,7.9。(测量值C,61.6;H,5.8;N,3.5;S，7.8)[实施例16](2R)-顺式-4-氨基-1-(2-羟甲基-1,3-氧硫杂环戊烷(oxathiolane)-5-偶酰)-(lH)-嘧啶-2-酮将5.00g(21.8mmol)的外消旋混合物，顺式-4-氨基-1-(2-羟甲基-1，3-氧硫杂环戊烷-5-偶酰)-(lH)-嘧啶-2-酮溶解在20mL的甲醇中。随后，向其中加入并溶解4.21g(21.8mmol)的(S)-N-乙酰基-2-苯基甘氨酸。向反应体溶液中加入80mL丙酮，并且在-30至-20'C原样放置48小时，以生成固体(结晶的非对映盐)。将生成的固体过滤并且在3.96L的二氯甲烷中淘析。然后，向其加入1.32L的2N氢氧化钠溶液，并且搅拌30min。分离有机层，并且然后将其与无水硫酸镁混合以干燥。将干燥的有机层在减压下过滤，然后在减压下浓缩，从而得到1.60g标题化合物(收率32。/。)。以下列方式测量HPLC纯度。将20^的样品注射到柱(SpherisorbODS-2(5nm,4.6mm0x150mm)中，并且将磷酸二氢铵+5%乙腈用作流动相。将柱的温度和流速分别保持在25'C和1.5mL/min。使用UV-分光光度计在270nm的波长测量对映体的HPLC纯度(HPLC纯度大于99%)。以下列方式测量光学纯度。将20^的样品注射到柱(CyclobondIAcetyl(4.6mm0x25Omm)中，并且将乙酸三乙基铵(pH7.2)用作流动相。将柱的温度和流速分别保持在25C和1.0mL/min。使用UV-分光光度计在270nm的波长测量对映体的光学纯度(光学纯度99.8%允许误差)。[a]20D=+138(c=0.98，MeOH)IR(KBr)cm":3340,1665,1480!H丽R(400固z,DMSO-d6)S:3.05(m，1H),3.41(m,1H),3.73(m，2H)5.18(m,1H)，5.29(m,1H)，5.73(m,1H),6.22(m,1H)，7.20(brs,2H),7.80(m,1H)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>[实施例17，18和19]除在实施例17中使用(S)-N-乙酰酪氨酸，在实施例18中使用(S)-N-乙酰苯丙氨酸，并且在实施例19中使用(S)-N-Boc-2-苯基甘氨酸，以代替实施例16中使用的(S)-N-乙酰基-2-苯基甘氨酸以外，以与实施例16相同的方式进行实施例17，18和19。以与上面实施例16相同的方式测量光学纯度。[实施例20]除结晶方法在-20至0°C，而非实施例16中的-30至-20。C进行以外，以与实施例16相同的方式进行实施例20。[实施例21](2S)-顺式-4-氨基-l-(2-羟甲基-l,3-氧硫杂环戊烷-5-偶酰)-(lH)-嘧啶-2-酮将5.50g(23.99mmol)的外消旋混合物，顺式-4-氨基-1-(2-羟甲基-1,3-氧硫杂环戊烷-5-偶酰)-(lH)-嘧啶-2-酮溶解在20mL的甲醇中。随后，向其加入并溶解4.63g(23.99mmol)的(R)-N-乙酰基-2-苯基甘氨酸。向反应体溶液中加入80mL丙酮，并且在-30至-20。C原样放置48小时，以生成固体(结晶的非对映盐)。将生成的固体过滤并且在3.96L的二氯甲烷中淘析。然后，向其加入1.32L的2N氢氧化钠溶液，并且搅拌30min。分离有机层，并且然后将其与无水硫酸镁混合以干燥。将干燥的有机层在减压下过滤，然后在减压下浓縮，从而得到1.40g标题化合物(收率25n/。)。以与实施例16相同的方式测量的HPLC纯度和光学纯度分别大于99%和99.2%允许误差。[a]20D=-135(c=0.86,MeOH)IR(KBr)cm":3340，1665,1480&雨R(400画z，DMSO-d6)5:3.05(m,1H),3.41(m,1H),3.73(m,2H),5.18(m,1H),5.29(m,1H)，5.73(m,1H),6.22(m,1H)，7.20(brs,2H)，7.80(m，1H)MSm/z(M+H+)230[比较例1]除不使用非质子有机溶剂丙酮以外，以与上面实施例1相同的方式进行比较例1。[比较例2]除使用乙醇代替质子有机溶剂甲醇以外，并且除不使用非质子有机溶剂以外，以与上面实施例1相同的方式进行比较例2。[比较例3]除结晶方法在0至25'C，而非实施例1中的-30至-2(TC进行以外，以与实施例1相同的方式进行比较例3。[比较例4]除结晶方法在-70至-3(TC，而非实施例1中的-30至-2(TC进行以外，以与实施例1相同的方式进行比较例4。[比较例5]除使用(D)-O,O，-二苯甲酰酒石酸，而非实施例1中使用的(R)-N-乙酰基-2-苯基甘氨酸以外，以与实施例1相同的方式进行比较例5。[比较例6]除不使用非质子有机溶剂丙酮以外，以与上面实施例16相同的方式进行比较例6。[比较例7]除使用乙醇代替质子有机溶剂甲醇以外，并且除不使用非质子有机溶剂以外，以与上面实施例16相同的方式进行比较例7。[比较例8]除使用(L)-O,O，-二苯甲酰酒石酸代替实施例16中使用的(S)-N-乙酰基-2-苯基甘氨酸以外，以与实施例16相同的方式进行比较例8。[比较例9]除结晶方法在0至25"，而非实施例1中的-30至-20'C进行以外，以与实施例16相同的方式进行比较例9。[比较例10]除结晶方法在-50至-3(TC，而非实施例1中的-30至-20'C进行以外，以与实施例16相同的方式进行比较例10。[实验例h非质子有机溶剂对拆分对映体方法的影响]进行实验，以便研究在除应用于其的质子有机溶剂和非质子有机溶剂以外，在相同的条件下进行实施例1，2，3和4以及比较例1和2的方法中，非质子有机溶剂的使用对光学纯度的影响。所得到的各个光学纯度描述在下面表1中。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>如表1中所示，可以看出，在使非对映盐结晶的方法中，通过在实施例1，2，3和4中使用非质子有机溶剂得到的光学纯度远高于比较例1和2中没有使用非质子有机溶剂得到的那些光学纯度。而且，进行实验，以便研究在从式2的外消旋混合物拆分式4的化合物的方法中，非质子有机溶剂的使用对光学纯度的影响。除应用于其的质子有机溶剂和非质子有机溶剂以外，实施例16以及比较例6和7全部在相同的条件下进行。所得到的各个光学纯度描述在下面表2中。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>如表2中所示，可以得知，在使非对映盐结晶的方法中，通过在实施例16中使用非质子有机溶剂得到的光学纯度远高于比较例6和7中没有使用非质子有机溶剂得到的那些光学纯度。[实验例2:结晶温度对拆分对映体方法的影响]进行实验，以便研究在从式1的外消旋混合物拆分式3的化合物的方法中，结晶温度对光学纯度的影响。除用于使非对映盐结晶的变化的温度以外，实施例5和6以及比较例3和4全部在相同的条件下进行。所得到的各个光学纯度描述在下面表3中。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>如表3中所示，可以理解，在使非对映盐结晶的方法期间，实施例5和6中在-30至O'C得到的光学纯度远高于比较例3和4中在-70至-30'C以及在-0至25。C得到的那些光学纯度。另外，进行实验，以便研究在从式2的外消旋混合物拆分式4的化合物的方法中，结晶温度对光学纯度的影响。除用于使非对映盐结晶的变化的温度以外，实施例16和20以及比较例9和10全部在相同的条件下进行。所得到的各个光学纯度描述在下面表4中。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>如表4中所示，可以知道，在使非对映盐结晶的方法期间，实施例16和20中在-30至0"C得到的光学纯度远高于比较例9和10中在-50至-30°C以及在0至25°。得到的那些光学纯度。[实验例3:具有光学活性的氨基酸^t拆分对映体方法的影响]进行实验，以便研究在从式1的外消旋混合物拆分式3的化合物的方法中，具有光学活性的氨基酸对光学纯度的影响。除其中使用的有机酸(氨基酸)以外，实施例7，8和9以及比较例5全部在相同的条件下进行。所得到的各个光学纯度描述在下面表5中。表5<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>如表5中所示，可以发现，根据本发明的实施例7，8和9中通过使用具有光学活性的氨基酸得到的光学纯度，远高于比较例5中使用常规的(D)-O,O，-二苯甲酰酒石酸得到的那些光学纯度。此外，进行实验，以便研究在从式2的外消旋混合物拆分式4的化合物的方法中，具有光学活性的氨基酸对光学纯度^J影响。除其中使用的有机酸(氨基酸)以外，实施例17，18和19以及比较例8全部在相同的条件下进行。所得到的各个光学纯度描述在下面表6中。表6实施例氨基酸(有机酸)(R)/(S)的比例光学纯度(％允许误差)实施例17(S)-N-乙酰酪氨酸99.5/0.599实施例18(S)-N-乙酰苯丙氨酸99.5/0.599实施例19(S)-N-Boc-2-苯基甘氨酸99.6/0.499.2比较例8(D)-O,O'-二苯甲酰酒石酸60/4020如表6中所示，可以确定，在根据本发明的实施例17，18和19中通过使用具有光学活性的氨基酸得到的光学纯度，远高于比较例8中使用常规的(D)-O，O'-二苯甲酰酒石酸得到的那些光学纯度。权利要求1.一种用于从在氮的α-位具有手性碳的外消旋混合物拆分对映体的方法，所述方法包括下列步骤将由式1或2表示的在氮的α-位具有手性碳的外消旋混合物和具有光学活性的氨基酸溶解到质子有机溶剂中(步骤1)；向所述反应体溶液中加入非质子有机溶剂，以使非对映盐结晶(步骤2)；和从所述结晶的非对映盐得到游离胺(步骤3)。<式1><式2>其中，X1，X2，X3和X4独立选自由氢，卤素，C1-C4烷基，羟基和C1-C4烷氧基组成的组；Y表示由选自由卤素，C1-C4烷基，羟基和C1-C4烷氧基组成的组中的至少一种取代基取代的苯基，或未取代的萘基或由选自由卤素，C1-C4烷基，羟基和C1-C4烷氧基组成的组中的至少一种取代基取代的萘基；并且n表示1至3的整数。2.根据权利要求1所述的用于从在氮的a-位具有手性碳的外消旋混合物拆分对映体的方法，其中，XI和X4是卣素；X2禾nX3是甲氧基；Y是未取代的萘基或在对位由甲氧基取代的苯基；并且n是整数l。3.根据权利要求l所述的用于从在氮的a-位具有手性碳的外消旋混合<式2>物拆分对映体的方法，其中，所述质子有机溶剂选自由甲醇，乙醇，正-丙醇，异丙醇，丁醇，乙二醇和它们的混合物组成的组。4.根据权利要求l所述的用于从在氮的a-位具有手性碳的外消旋混合物拆分对映体的方法，其中，所述具有光学活性的氨基酸选自由(R)-N-乙酰基-2-苯基甘氨酸，(S)-N-乙酰基-2-苯基甘氨酸，(S)-N-乙酰酪氨酸或(R)-N-乙酰酪氨酸，(S)-N-乙酰苯丙氨酸或(R)-N-乙酰苯丙氨酸，(S)-N-Boc-2-苯基甘氨酸，(R)-N-Boc-2-苯基甘氨酸，(L)-N-Boc-脯氨酸，(D)-N-Boc-脯氨酸，(L)-N-Boc-亮氨酸，(D)-N-Boc-亮氨酸，(L)-N-乙酰基-缬氨酸和(D)-N-乙酰基-缬氨酸组成的组，并且更理想地，所述具有光学活性的氨基酸选自由(R)-N-乙酰基-2-苯基甘氨酸，(S)-N-乙酰基-2-苯基甘氨酸，(S)-N-乙酰酪氨酸，(R)-N-乙酰酪氨酸，(S)-N-乙酰苯丙氨酸，(R)-N-乙酰苯丙氨酸，(S)-N-Boc-2-苯基甘氨酸禾tl(R)-N-Boc-2-苯基甘氨酸组成的组。5.根据权利要求l所述的用于从在氮的a-位具有手性碳的外消旋混合物拆分对映体的方法，其中，所述非质子有机溶剂选自由丙酮，甲基乙基酮，甲基异丁基酮，乙腈，醚，乙酸乙酯，乙酸异丁酯和它们的混合物组成的组。6.根据权利要求1所述的用于从在氮的a-位具有手性碳的外消旋混合物拆分对映体的方法，其中，将所述非质子有机溶剂以l:l(v/v)至l:10(v/v)的范围加入到所述质子有机溶剂中。7.根据权利要求1所述的用于从在氮的a-位具有手性碳的外消旋混合物拆分对映体的方法，其中，在步骤2中，在-30至0"，将所述非质子有机溶剂加入到所述反应体溶液以使非对映盐结晶。全文摘要本发明涉及一种不使用催化剂或酶，通过将在氮的α-位具有手性碳的外消旋混合物和氨基酸溶解以制备非对映盐用于拆分对映体，显著提高光学纯度的简化方法。而且，本发明可以大量制备对映体，而不使用昂贵的催化剂或不为了所应用的酶的活性而控制反应条件。文档编号C07D411/00GK101336241SQ200680052438公开日2008年12月31日申请日期2006年7月31日优先权日2006年2月6日发明者任大植,安舜吉,安重福,李洪雨,李贞和,林仁泽申请人:株式会社钟根堂