作为ptp-酶抑制剂的1-邻氟苯基取代的1,2,5-噻唑烷二酮衍生物的制作方法

专利名称：：作为ptp-酶抑制剂的1-邻氟苯基取代的1,2,5-噻唑烷二酮衍生物的制作方法作为PTP-酶抑制剂的1-邻氟苯基取代的1，2，5-塞唑烷二酮衍生物本发明涉及镶二唑烷酮衍生物、含有这类化合物的药物组合物、制备这类化合物的方法以及通过采用这类化合物来治疗由蛋白酪氨酸磷酸酶介R，是氢、-C(0)R2、-<:(0)~议3114或-(:(0)0115，其中R2和R3相互独立地是氢、环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基或烷基，其任选被1至4个选自卣素、环烷基、环烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氡基和杂环基的取代基取代；R4和Rs相互独立地是环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基或烷基，其任选被1至4个选自卣素、环烷基、环烷氡基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和杂环基的取代基取代；U、W和V相互独立地是氢、羟基、卣素、絲、硝基、烷氧基、烷硫基、烷基硫羰基、磺酰基、游离或酯化g、氨甲酰基、氨磺酰基、任选被取代的氨基、环烷基、芳基、芳氧基、芳硫基、杂环基、杂环基氧基(heterocycloyloxy)、链烯基、炔基或(d.s)烷基，其任选被1至4个选自囟素、羟基、环烷基、环烷氧基、酰基、酰氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、氨曱酰基、硫羟基、烷硫基、烷导的病症的方法。因此，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>其中:!^危羰基、磺酰基、磺酰M、氨磺酰基、硝基、M、游离或酯化g、芳基、芳氡基、芳硫基、链烯基、炔基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、杂环基和杂环基氧基的取代基取代；或者U和W与它们所连接的碳原子一起形成任选被取代的芳香族或者部分或完全饱和的非芳香族5至8元碳环或杂环；或者W和V与它们所连接的碳原子一起形成任选被取代的芳香族或者部分或完全饱和的非芳香族5至8元碳环或杂环。本发明的化合物是蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP酶)抑制剂，特别是式(I)化合物可抑制PTP酶-1B(PTP-1B)和T-细胞PTP酶(TCPTP)，因此它们可以用于治疗由PTP酶活性介导的病症。因此，式(I)化合物可以用于治疗抗胰岛素性、葡萄糖耐受不良、肥胖症、糖尿病、高血压和大小血管的缺血性疾病、伴随2型糖尿病的病症、包括血脂异常症如高脂血和高甘油三酯血症、动脉粥样硬化、血管再狭窄、肠易激惹综合征、胰腺炎、脂肪细胞肿瘤和癌如脂肉瘤、血脂异常症以及其中指示有抗胰岛素性的其它紊乱。此外，本发明的化合物还可以用于治疗癌症(例如前列腺癌或乳腺癌)、骨质疏柏^症、神经变性和感染性疾病以及涉及炎症和免疫系统的疾病。本发明还涉及式(I)化合物的用途可以用于治疗抗胰岛素性、葡萄糖耐受不良、2型糖尿病、肾功能不全(糖尿病性和非糖尿病性)、糖尿病性肾病、肾小球肾炎、肾小球硬化、原发性肾脏疾病的蛋白尿、糖尿病性视网膜病、肥胖症、所有类型的心力衰竭、包括急性和慢性充血性心力衰竭、左心室功能紊乱和肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律失常、心房纤维性颤动和心房朴动、高血压、原发性和继发性肺高血压、肾血管性高血压、血脂异常症、动脉粥样硬化、大小血管的缺血性疾病、心绞痛(不稳定型或稳定型)、心肌梗塞及其后遗症、缺血/再灌注损伤、有害的血管重塑、包括血管再狭窄，其它血管病症、包括偏头痛、外周血管病和雷诺病的处理，肠易激惹综合征、胰腺炎、癌症(例如前列腺癌或乳腺癌)、骨质疏松症、多发性硬化症、中风、脊髓损伤、神经变性疾病如阿尔茨海默病、帕金森病和聚谷氨酰胺紊乱(polygultaminedisorders)如亨廷顿和脊髓小脑性共济失调、感染性疾病以及涉及炎症和免疫系统的疾病和涉及肌肉变性的疾病。以下所列的是用于描述本发明的化合物的各术语的定义。当这些定义单独或作为较大基团的一部分在整个说明书中使用时，它们适用于这些术语，除非它们在具体实例中另有限制。通常，不论何时烷基作为结构的一部分述及时，还意欲表示任选被取代的烷基。因此，术语"任选被取代的烷基"指具有1至20个碳原子、优选1至8个碳原子的未取代或取代的直链或支链烃基。示例性的未取代的烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基等。取代的烷基包括但不限于被一个或多个以下基团取代的烷基卣素、羟基、环烷基、环烷氧基、酰基、酰氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、烷酰基氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基M、氨曱酰基、硫羟基、烷硫基、烷J^克g、磺酰基、磺酰氨基、氨磺酰基、硝基、氰基、游离或酯化羧基、芳基、芳氧基、芳硫基、链烯基、炔基、芳烷氧基、杂芳烷氧基(heteroaraloxy)、杂环基和杂环基氧基、包括吲咪基、咪峻基、呋喃基、噻吩基、噻哇基、吡咯烷基、吡咬基、嘧咬基、哌淀基、吗啉基等。术语"低级烷基"指具有1至7个、优选1至4个碳原子的如上所述的任意以上烷基。术语"卤素"或"卤代基"指氟、氯、溴和碘。术语"链烯基"指具有至少2个碳原子并且在连接点处含有碳碳双键的任意以上烷基。优选具有2至8个碳原子的基团。术语"炔基"指具有至少2个碳原子并且在连接点处含有碳碳三键的任意以上烷基。优选具有2至8个碳原子的基团。术语"亚烷基"指通过单键连接的l-6个碳原子的直链桥基，例如-(CH2)x-，其中x是l-6，所述的直链桥基可以被一个或多个选自O、S、S(O)、S(0)2或NR"的杂原子间隔，其中R，，可以是氢、烷基、环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、酰基、氨甲酰基、磺酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基或芳烷氧基羰基等；并且亚烷基可以进一步被一个或多个选自羟基、卤素、氰基、硝基、烷氧基、烷硫基、烷1^危羰基、磺酰基、游离或酯化羧基、氨曱酰基、氨磺酰基、任选被取代的氨基、环烷基、芳基、杂环基、链烯基、炔基或(C^)烷基(任选被1至4个选自卣素、羟基、环烷基、环烷氧基、酰基、酰氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、氨甲酰基、硫羟基、烷硫基、烷1^克羰基、磺酰基、磺酰M、氨磺酰基、硝基、氰基、游离或酯化g、芳基、芳氧基、芳硫基、链烯基、炔基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、杂环基、杂环基氧基等的取代基取代)的取代基取代。术语"环烷基"指任选被取代的3至12个碳原子的单环、二环或三环烃基，这些基团各自可以被一个或多个取代基如烷基、卤代基、氧代基、羟基、烷氧基、烷酰基、酰基氨基、氨甲酰基、烷基氨基、二烷基氨基、硫羟基、烷硫基、硝基、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、磺酰基、磺酰氨基、氨磺酰基、杂环基等取代。示例性的单环烃基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基和环己烯基等。示例性的二环烃基包括龙脑基、ll咪基、六氢吲咮基、四氢萘基、十氢萘基、二环[2.1.1己基、二环[2.2.1庚基、二环[2.2.1庚烯基、6，6-二曱基二环3.1.1j庚基、2，6，6-三曱基二环[3丄11庚基、二环[2.2.21辛基等。示例性的三环烃基包括金刚烷基等。术语"烷氧基"指烷基-O-。术语"烷酰基"指烷基-c(o)-。术语"烷酰基氧基"指烷基-c(o)-o-。术语"烷基氨基"和"二烷基氨基"分别指烷基-NH-和(烷基)27V-。术语"烷酰基氨基"指烷基-C(O)-NH-。术语"烷硫基"指烷基-S-。术语"烷基氨基硫代羰基"指烷基-NHC(S)-。术语"三烷基曱硅烷基"指(烷基)3Si-。术语"三烷基甲硅烷基氧基"指(烷基)3SiO-。术语"烷基硫羰基"指烷基-S(O)-。术语"烷基磺酰基"指烷基-S(0)2-。术语"烷氧基羰基"指烷基-o-c(o)-。术语"烷氧基羰基氧基"指烷基-o-c(o)o-。术语"羧基羰基"指HO-C(O)C(O)-。术语"氨甲酰基，，指H2NC(0)-、烷基-NHC(O)-、(烷基)2NC(0)-、芳基-NHC(O)-、烷基(芳基)-NC(O)-、杂芳基-NHC(O)-、烷基(杂芳基)-NC(O)-、芳烷基-NHC(O)-、烷基(芳烷基)-NC(O)-等。术语"氨磺酰基"指H2NS(0)2-、烷基-NHS(0)2-、(烷基)2NS(0)2-、芳基画NHS(0)2-、烷基(芳基)-NS(0)2-、(芳基)2NS(0)r、杂芳基-NHS(OV、芳烷基-NHS(0)2-、杂芳烷基-NHS(O)r等。术语"磺酰氨基"指烷基-S(0)2-NH-、芳基-S(0)2-NH-、芳烷基-S(0)2-NH-、杂芳基-S(0)2-NH-、杂芳烷基-S(0)2-NH-、烷基-S(0)2-N(烷基)-、芳基-S(O)rN(烷基)-、芳烷基-S(O)rN(烷基)-、杂芳基-S(0)2-N(烷基)-、杂芳烷基-S(0)2-N(烷基)-等。术语"磺酰基"指烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳烷基磺酰基、杂芳烷基磺酰基等。术语"磺酸酯基"或"磺酰基氧基"指烷基-S(0)2-0-、芳基-S(0)2-0-、芳烷基-S(0)2-0-、杂芳基-S(O)rO-、杂芳烷基-S(O)rO-等。术语"任选被取代的氨基"指可以任选被取代基如酰基、磺酰基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、杂芳烷氧基羰基、g羰基、氨甲酰基、烷基M硫代羰基、芳基氨1^危代羰基等取代的伯或仲氨基。术语"芳基"指在环部分中具有6至12个碳原子的单环或二环芳香族烃基，例如苯基、萘基、四氢萘基、联苯基和二苯基，这些基团各自可以任选被1至5个取代基如羟基、面素、氰基、硝基、烷氧基、烷硫基、烷基硫羰基、磺酰基、磺酸酯基、游离或酯化g、氨甲酰基、氨磺酰基、任选被取代的氨基、环烷基、芳基、杂环基、链烯基、炔基或(d—8)烷基(任选被1至4个选自闺素、羟基、环烷基、环烷緣、酰基、酰氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、氨甲酰基、硫羟基、烷硫基、烷J^克羰基、磺酰基、磺酰氨基、氨磺酰基、硝基、氰基、游离或酯化氣基、芳基、芳氧基、芳硫基、链烯基、炔基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、杂环基、杂环基氧基等的取代基取代)取代。术语"单环芳基"指如在芳基下所述的任选被取代的苯基。术语"芳烷基"指直接通过烷基键合的芳基，例如千基。术语"芳烷酰基"指芳烷基-C(O)-。术语"芳烷基>5危基"指芳烷基-s-。术语"芳烷氧基"指直接通过烷氧基键合的芳基。术语"芳基磺酰基"指芳基-S(0)2-。术语"芳硫基"指芳基-s-。术语"芳酰基"指芳基-c(o)-。术语"芳酰基氨基"指芳基-C(O)-NH-。术语"芳氧基羰基"指芳基-O-C(O)-。术语"杂环基"或"杂环"指任选被取代的芳香族或者部分或完全饱和的非芳香族环状基团，例如该基团是4至7元单环、7至12元二环或10至15元三环系统，该基团在至少一个含有碳原子的环中具有至少一个杂原子。含有杂原子的杂环基团的各环可以具有l、2或3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，其中氮和^P充杂原子还可以任选被氧化。杂环基团可以在杂原子或碳原子处连接。示例性单环杂环基团包括吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、氧杂环丁基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、喝唑基、喁唑烷基、异喁唑啉基、异哺唑基、噻唑基、嚷二哇基、瘗唑烷基、异噢唑基、异蓉唑烷基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、嗜二唑基、哌啶基、哌溱基、2-氧代哌溱基、2-氧代哌t基、2-氧代吡咯烷基(2-oxopyrrolodinyl)、2-氧代氮杂革基、氮杂萆基、4-哌啶酮基、吡t基、吡漆基、嘧"^基、峻唤基、四氢他喃基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、1，3-二氧戊环和四氢-l，l-二氧代噻汾基、1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基等。示例性二环杂环基团包括吲咮基、二氢吲咮基(dihydroidolyl)、苯并^唑基、苯并哺嗪基、苯并嚅唑基、苯并噻吩基、苯并瘗溱基、奎宁环基、喹啉基、四氢喹啉基、十氬唾啉基、异会啉基、四氢异奮啉基、十氢异喹啉基、苯并咪峻基、苯并吡喃基、吲溱基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、苯并二氮杂萆基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡^^基、呋喃并吡^^(例如呋喃并2，3-e吡梵基、呋喃并[3，2-bl-吡t基或呋喃并[2,3-b]吡1^)、二氢异吲哚基、1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基、二氢喹唑啉基(例如3，4-二氢-4-氧代-会唑啉基)、狀溱基等。示例性三环杂环基团包括啼唑基、二苯并氮杂萆基、二噻吩并氮杂萆基、苯并吲味基、菲咯啉基、吖梵基、菲梵基、吩嗜唤基、吩漆唤基、口占吨基、咔啉基等。术语"杂环基"包括取代的杂环基团。取代的杂环基团指被l、2或3个选自以下基团的取代基取代的杂环基团(a)任选被取代的烷基；(b)羟基(或被保护的羟基)；(c)卤代基；(d)氧代基(即-O);(e)任选被取代的氨基、烷基氨基或二烷基氨基;(f)烷氧基；(g)环烷基；(h)羧基；(i)杂环氧基；(j)烷氧基羰基，例如未取代的低级烷氧基羰基;(k)巯基；(1)硝基；(m)氛基;(n)氨磺酰基或磺酰氨基；(o)烷基羰基氧基；(P)芳基羰基氧基；(q)芳硫基；(r)芳氧基；(s)坑硫基;(t)甲酰基；(u)氨甲酰基；(v)芳烷基；和(w)被烷基、环烷基、烷氧基、羟基、氨基、酰基氨基、烷基氨基、二烷基氨基或卣代基取代的芳基。术语"杂环氧基"表示通过氧桥键合的杂环基团。术语"杂芳基"指任选被例如低级烷基、低级烷氧基或卣代基取代的芳香族杂环，例如单环或二环芳基，如吡咯基、吡唑基、咪唑基、喷唑基、异嗜唑基、噻唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡咬基、吡溱基、嘧梵基、钛溱基、吲咪基、苯并噻唑基、苯并嚅喳基、苯并噢吩基、壹啉基、异查啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基等。术语'"杂芳基磺酰基"指杂芳基-S(0)2-。术语"杂芳酰基"指杂芳基-c(o)-。术语"杂芳酰基氨基"指杂芳基-C(O)NH-。术语'"杂芳烷基"指通过烷基键合的杂芳基。术语"杂芳烷酰基"指杂芳烷基-C(O)-。术语"杂芳烷酰基氨基"指杂芳烷基-C(O)NH-。术语"酰基"指烷酰基、环烷酰基、芳酰基、杂芳酰基、芳烷酰基、杂芳烷酰基等。术语"酰氧基，，指烷酰基氧基、环烷酰基氧基、芳酰氧基、杂芳酰氧基、芳烷酰基氧基、杂芳烷酰基氧基等。术语"酰基氨基"指烷酰基氨基、环烷酰基氛基、芳酰基氮基、杂芳酰基氨基、芳烷酰基氨基、杂芳烷酰基氨基等。术语"酯化羧基"指任选被取代的烷氧基羰基、环烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、杂环氧基羰基等。本发明的任意化合物的可药用盐指与碱形成的盐、即阳离子盐，例如碱金属和碱土金属盐如钠、锂、钾、钓、镁盐，以及铵盐如铵盐、三曱基铵盐、二乙基铵盐和三(羟曱基)-甲基铵盐，和与氨基酸形成的盐。类似地，酸加成盐、例如与矿酸、有机羧酸和有机磺酸如盐酸、马来酸和甲磺酸形成的那些是可能的，假如碱性基团如吡咬基组成该结构的一部分的话。如上文所述，本发明提供了式(I)的l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮衍生物、含有它们的药物组合物、制备这类化合物的方法以及通过施用治疗有效量的本发明的化合物或其药物组合物来治疗和/或预防与PTP酶活性、特别是PTP-1B和TCPTP活性有关的病症的方法。优选如下定义的式(I)化合物或其可药用盐U和W与它们所连接的碳原子一起形成任选被取代的芳香族或者部分或完全饱和的非芳香族5至8元碳环或杂环；V是氢。还优选具有下式的式(I)化合物或其可药用盐Qa与它所连接的碳原子一起形成芳香族或者部分或完全饱和的非芳香族5至8元碳环或杂环；R!是氢、-C(0)R2、-<:(0^议31^或-<:(0)0115，其中R2和R3相互独立地是氢、环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基或烷基，其任选被1至4个选自卣素、环烷基、环烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和杂环基的取代基取代；R4和Rs相互独立地是环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基或烷基，其任选被1至4个选自卣素、环烷基、环烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和杂环基的取代基取代；R2a、R3a、R4a和Rsa相互独立地是氢、羟基、卤素、絲、硝基、烷氧其中:基、烷硫基、烷^i^it羰基、磺酰基、游离或酯化^&、氨甲酰基、氨磺酰基、任选被取代的氨基、环烷基、芳基、杂环基、链烯基、炔基或(d-8)烷基，其任选被1至4个选自卣素、羟基、环烷基、环烷氧基、酰基、酰氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、氨曱酰基、硫幾基、烷硫基、烷1^危羰基、磺酰基、磺酰M、氨磺酰基、硝基、氰基、游离或酯化羧基、芳基、芳氧基、芳硫基、链烯基、炔基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、杂环基和杂环基氧基的取代基取代；或者R2a和R3a一起是亚烷基，该亚烷基与它们所连接的环原子一起形成3至7元稠环；或者R^和R3a一起是亚烷基，该亚烷基与它们所连接的碳原子一起形成3至7元螺环。优选标为A组的如下定义的式(Ia)化合物或其可药用盐，其中Qa与它所连接的碳原子一起形成芳香族或者部分或完全饱和的5至6元碳环。优选具有下式的A组中的化合物或其可药用盐其中R，是氢、-C(0)R2、-(:(0)113114或-<:(0)01^，其中R2和R;j相互独立地是氢、环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基或烷基，其任选被1至4个选自S素、环烷基、环烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷M、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和杂环基的取代基取代；R4和Rs相互独立地是环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基或烷基，其任选被1至4个选自卣素、环烷基、环烷氧基、烷lL&、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和杂环基的取代基取代；R2a、R3a、R4a和Rsa相互独立地是氢、羟基、卤素、氰基、硝基、烷氧基、烷疏基、烷1^危羰基、磺酰基、游离或酯化g、氨曱酰基、氨磺酰基、任选被取代的氨基、环烷基、芳基、杂环基、链烯基、炔基或(d.s)烷基，其任选被1至4个选自囟素、羟基、环烷基、环烷氧基、酰基、酰氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、氨甲酰基、硫羟基、烷硫基、烷^i^y^、磺酰基、磺跣JL^、氨磺酰基、硝基、氰基、游离或酯化羧基、芳基、芳氧基、芳硫基、链烯基、炔基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、杂环基和杂环基氧基的取代基取代；或者R2a和R3a—起是亚烷基，该亚烷基与它们所连接的环原子一起形成5至7元稠环。优选其中R4a和Rsa是氢的式(Ia,)化合物或其可药用盐。还优选具有下式的式(IaO化合物或其可药用盐R是氢、-C(0)R2、-<:(0)113114或-<:(0)0115，其中R2和R3相互独立地是氢、环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基或烷基，其任选被1至4个选自卣素、环烷基、环烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和杂环基的取代基取代；R4和Rs相互独立地是环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基或烷基，其任选被1至4个选自卣素、环烷基、环烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和杂环基的取代基取代；其中:R2a和R3a相互独立地是氢、羟基、卣素、氰基、硝基、烷氧基、烷硫基、烷l^t羰基、磺酰基、游离或酯化g、氨甲酰基、氨磺酰基、任选被取代的氨基、环烷基、芳基、杂环基、链烯基、炔基或(C^)烷基，其任选被1至4个选自卣素、羟基、环烷基、环烷氧基、酰基、酰氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、氨甲酰基、硫羟基、烷硫基、烷基硫羰基、磺酰基、磺酰氨基、氨磺酰基、硝基、氰基、游离或酯化羧基、芳基、芳氧基、芳硫基、链烯基、炔基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、杂环基和杂环基氧基的取代基取代。优选如下定义的式(Ia2)化合物或其可药用盐R2aA-Ya-(CH2)n-CR6aR7a-(CH2)m-Xa，其中Ya是氧或S(O)q，其中q是0或整数l或2;或者Ya;l^式CI^CH;或者Ya不存在；n是整数l至6;R6a和R7a相互独立地是氢或低级烷基；或者R"和R7a一起是亚烷基，该亚烷基与它们所连接的碳原子一起形成3至7元环；m是0或整数l或2;Xa是羟基、烷氧基、环烷基、环烷氧基、酰基、酰氧基、氨甲酰基、氰基、三氟甲基、游离或酯化羧基、单环芳基或杂环基。还优选其中R3a是氢的式(132)化合物或其可药用盐。还优选如下定义的式(Ia2)化合物或其可药用盐n是整数2或3;R6a和R7a相互独立地是氢或低级烷基；m是O或l;Xa是羟基、氨甲酰基、氰基、三氟曱基、游离或酯化羧基、单环芳基或杂环基。更优选其中Ya不存在的式(Ia2)化合物或其可药用盐。甚至更优选如下定义的式(Ia2)化合物或其可药用盐n是3;R6a和R7a是低级烷基；m是0或l;Xa是羟基、氰基或者游离或酯化羧基。最优选其中R6a和R^是甲基的式(Ia"化合物或其可药用盐。尤其优选其中R,是氢或-C(0)R2、其中R2是单环芳基的式(Ia2)化合物或其可药用盐。还优选具有下式的A组中的化合物或其可药用盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>(la3)其中R,是氢、-C(0)R2、-(:(0^113114或-<:(0)0115，其中R2和R3相互独立地是氢、环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基或烷基，其任选被1至4个选自卣素、环烷基、环烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷lL&、氨基、烷基氨基、二烷基M、芳基、芳氧基和杂环基的取代基取代；R4和Rs相互独立地是环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基或烷基，其任选被1至4个选自卣素、环烷基、环烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基^J^、芳基、芳氧基和杂环基的取代基取代；R2a、R3a、R4a和R5a相互独立地是氢、羟基、卤素、M、硝基、烷氧基、烷硫基、烷^P克羰基、磺酰基、游离或酯化羧基、氨甲酰基、氨磺酰基、任选被取代的氨基、环烷基、芳基、杂环基、链烯基、炔基或(d.s)烷基，其任选被1至4个选自卣素、羟基、环烷基、环烷氧基、酰基、酰氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、氨甲酰基、疏羟基、烷硫基、烷^P克羰基、磺酰基、磺酰M、氨磺酰基、硝基、氛基、游离或酯化羧基、芳基、芳氧基、芳硫基、链烯基、炔基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、杂环基和杂环基氧基的取代基取代；或者R2a和R3a—起是亚烷基，该亚烷基与它们所连接的环原子一起形成3至7元稠环；或者R2a和Ri5a—起是亚烷基，该亚烷基与它们所连接的碳原子一起形成3至7元螺环；p是0或l。优选其中R勤和Rsa是氢的式(Ia3)化合物或其可药用盐。还优选其中R2a和R3a相互独立地是氢、卣素或(C,-4)烷基(任选被至少一个卣素取代)的式(Ia3)化合物或其可药用盐。还优选其中p是l的式(Ia3)化合物或其可药用盐。还优选具有下式的式(Ia3)化合物或其可药用盐R，是氢、-C(0)R2、C(0)NR3R4或-C(0)OR5，其中R2和R3相互独立地是氢、环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基或烷基，其任选被1至4个选自面素、环烷基、环烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和杂环基的取代基取代；R4和Rs相互独立地是环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基或烷基，其任选被1至4个选自卣素、环烷基、环烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和杂环基的取代基取代；R2a、R3a、R4a和Rsa相互独立地是氢、羟基、卤素、氛基、硝基、烷氧其中..基、烷硫基、烷^i^c羰基、磺酰基、游离或酯化a、氨曱酰基、氨磺酰基、任选被取代的氨基、环烷基、芳基、杂环基、链烯基、炔基或(c^)烷基，其任选净皮1至4个选自卣素、羟基、环烷基、环烷氧基、酰基、酰氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、氨甲酰基、硫羟基、烷硫基、烷^P危羰基、磺酰基、磺酰M、氨磺酰基、硝基、氰基、游离或酯化羧基、芳基、芳氧基、芳硫基、链烯基、炔基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、杂环基和杂环基氧基的取代基取代；或者R2a和R3a—起是亚烷基，该亚烷基与它们所连接的碳原子一起形成3至7元螺环。优选其中R4a和Rsa是氢的式(I34)化合物或其可药用盐。还优选标为B组的如下定义的式(Ia》化合物或其可药用盐，其中R2a和R3a相互独立地是氢、卣素或任选被至少一个卣素取代的(Q.4)烷基。优选其中R,是氢或-C(0)R2、其中R2是单环芳基的B组中的化合物或其可药用盐。还优选标为C组的如下定义的式(Ia4)化合物或其可药用盐，其中R2a和R3a—起是亚烷基，该亚烷基与它们所连接的碳原子一起形成3至5元螺环。优选其中R，是氢或-C(0)R2、其中R2是单环芳基的C组中的化合物或其可药用盐。还优选标为D组的如下定义的式(Ia4)化合物或其可药用盐Rh是-Ya-(CH2)n-CR6aR7a-(CH2)m-Xa，其中Ya是氧或S(O)q，其中q是0或整数l或2;或者Ya是反式CHNCH;或者Ya不存在；n是整数l至6;R6a和R7a相互独立地是氢或低级烷基；或者R6a和R7a—起是亚烷基，该亚烷基与它们所连接的碳原子一起形成3至7元环；m是0或整数l或2;Xa是羟基、烷氧基、环烷基、环烷氧基、酰基、酰氧基、氨甲酰基、氰基、三氟甲基、游离或酯化羧基、单环芳基或杂环基。优选其中R3a是氢的D组中的化合物或其可药用盐。还优选如下定义的D组中的化合物或其可药用盐n是整数2或3;R6a和R7a相互独立地是氢或低级烷基；m是O或l;Xa是羟基、氨甲酰基、氰基、三氟曱基、游离或酯化羧基、单环芳基或杂环基。更优选其中Ya不存在的D组中的化合物或其可药用盐。甚至更优选如下定义的D组中的化合物或其可药用盐n是3;R6a和R7a是低级烷基；m是O或l;Xa是羟基、氰基或者游离或酯化羧基。最优选其中R6a和R7a是曱基的D组中的化合物或其可药用盐。尤其优选其中R，是氢或-C(0)R2、其中R2是单环芳基的D组中的化合物或其可药用盐。还优选如下定义的式(I)化合物或其可药用盐U和V是氢；W是芳氧基、芳硫基或甲基，其被单环芳基取代。另外还优选具有下式的式(I)化合物或其可药用盐其中:R，是氢、-C(0)R2、C(0)NR3R4或國C(0)OR5，其中R2和R3相互独立地是氢、环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基或烷基，其任选被1至4个选自卣素、环烷基、环烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和杂环基的取代基取代；R4和Rs相互独立地是环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基或烷基，其任选被1至4个选自卣素、环烷基、环烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氛基、芳基、芳氧基和杂环基的取代基取代；R2b、R3b和R4b相互独立地是氢、羟基、卤素、氰基、硝基、烷lL^、烷硫基、烷基硫羰基、磺酰基、游离或酯化羧基、氨甲酰基、氨磺酰基、任选被取代的氨基、环烷基、芳基、杂环基、链烯基、炔基或(d-8)烷基，其任选被1至4个选自卣素、羟基、环烷基、环烷氧基、酰基、酰氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、氨甲酰基、硫羟基、烷硫基、烷^IL羰基、磺酰基、磺酰氨基、氨磺酰基、硝基、M、游离或酯化n、芳基、芳氧基、芳硫基、链烯基、炔基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、杂环基和杂环基氧基的取代基取代；或者R2b和R外一起是亚烷基，该亚烷基与它们所连接的环原子一起形成5至7元稠环，条件是R2和R3与相互相邻的碳原子连接；或者R2b和R兆与它们所连接的碳原子一起形成稠合的5至6元芳香族或杂芳香族环，条件是R2和R3与相互相邻的碳原子连接；Xb是氢、氟、氰基或者游离或酯化g;或者Xb是-NRsbC(0)R6b、-NR5bC,R7b、-NR5bS(0)2R8b、-(CH2)rS(0)2R9b、-OS(O)2R101^-OsC(O)NRllbR12b，其中Rsb是氢、低级烷基、酰基、烷氧基羰基或磺酰基；R6b、R7b、R8b、R9b和R满相互独立地是环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基或(d-s)烷基，其任选被1至4个选自囟素、羟基、环烷基、环烷氧基、酰基、酰氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、氨甲酰基、硫羟基、烷硫基、烷1^克羰基、磺酰基、磺酰JtJ^、氨磺酰基、硝基、氰基、游离或酯化g、芳基、芳氧基、芳硫基、链烯基、炔基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、杂环基和杂环基氧基的取代基取代；或者R6b、R8b和R9b相互独立地是-NR^R"b，其中Ri3b和R"b相互独立地是氢、烷基、环烷基、芳烷基、芳基或杂环基；或者Rl3b和Rl4b—起是亚烷基，该亚烷基与它们所连接的氮原子一起形成4至7元环；Riib和Ri2b相互独立地是氢、烷基、环烷基、芳烷基、芳基或杂环基；或者R,,b和Rub—起是亚烷基，该亚烷基与它们所连接的氮原子一起形成4至7元环；r和s相互独立地是O或整数l;或者C-Xb被氮替换；Yb是O、S或CH2。优选其中Yb是CH2的式(Ib)化合物或其可药用盐。还优选具有下式的式(Ib)化合物或其可药用盐其中R,是氢、-C(0)R2、-(:(0)议3114或曙(:(0)01^，其中R2和R3相互独立地是氢、环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基或烷基，其任选被1至4个选自卣素、环烷基、环烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷fL&、氨基、烷基氨基、二烷基氮基、芳基、芳氡基和杂环基的取代基取代；R4和Rs相互独立地是环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基或烷基，其任选被1至4个选自卣素、环烷基、环烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和杂环基的取代基取代；R2b、R3b和R4b相互独立地是氢、羟基、卣素、氰基、硝基、烷氧基、烷硫基、烷基硫M、磺酰基、游离或酯化g、氨甲酰基、氨磺酰基、任选被取代的氨基、环烷基、芳基、杂环基、链烯基、炔基或(d.s)烷基，其任选被1至4个选自囟素、羟基、环烷基、环烷氧基、酰基、酰氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、氨甲酰基、硫羟基、烷硫基、烷基硫羰基、磺酰基、磺酰氨基、氨磺酰基、硝基、氰基、游离或酯化羧基、芳基、芳氧基、芳硫基、链烯基、炔基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、杂环基和杂环基氧基的取代基取代；或者R2b和R外一起是亚烷基，该亚烷基与它们所连接的环原子一起形成5至7元稠环；或者R2b和R兆与它们所连接的碳原子一起形成稠合的5至6元芳香族或杂芳香族环；Xb是氰基；或者Xb是-NRsbC(0)R6b、-NR5bC(0)OR7b、-NR5bS(0)2R8b、(CH2)rS(0)2R9b或-OS(0)2R满，其中Rsb是氢或低级烷基；R6b、R7b、R8b、R，3和R,ob相互独立地是环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基或(d-8)烷基，其任选被1至4个选自卣素、羟基、环烷基、环烷氧基、酰基、酰氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、醜基氨基、氨曱酰基、硫羟基、烷硫基、烷基硫羰基、磺酰基、磺酰氨基、氨磺酰基、硝基、氰基、游离或酯化羧基、芳基、芳氧基、芳硫基、链烯基、炔基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、杂环基和杂环基氧基的取代基取代；或者R6b、Rsb和R9b相互独立地是-NRubR,4b，其中Rl3b和R"b相互独立地是氢、烷基、环烷基、芳烷基、芳基或杂环基；或者Rl3b和Rl4b—起是亚烷基，该亚烷基与它们所连接的氮原子一起形成4至7元环；46r是O;或者C-Xb被氮替换。优选如下定义的式(Ib^化合物或其可药用盐Xb是氰基；或者Xb是-NR5bS(O)2R8b或-OS(O)2R,0b，其中Rsb是氢或低级烷基；Rsb和R賜相互独立地是环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基或(C、-8)烷基，其任选被1至4个选自卣素、羟基、环烷基、环烷氧基、酰基、酰氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、氨甲酰基、硫羟基、烷硫基、烷基硫羰基、磺酰基、磺酰氨基、氨磺酰基、硝基、氰基、游离或酯化羧基、芳基、芳氧基、芳硫基、链烯基、炔基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、杂环基和杂环基氧基的取代基取代。尤其优选标为E组的其中Rsb是氢的式(Ib,)化合物或其可药用盐。优选其中R8b和R勵相互独立地是单环芳基或C(w)烷基的E组中的化合物或其可药用盐。还优选其中Ri是氢或-C(0)R2、其中R2是单环芳基的E组中的化合物或其可药用盐。尤其还优选标为F组的如下定义的式(IbO化合物或其可药用盐，其中R2b、R3b和R4b相互独立地是氢、卤素、羟基、单环芳基、C(w)烷氧基或C(L4)烷基，其任选被至少一个卣素取代。优选其中Rsb是氢的F组中的化合物或其可药用盐。还优选其中Rsb和R攝相互独立地是单环芳基或CV4)烷基的F组中的化合物或其可药用盐。更优选其中R!是氢或-C(0)R2、其中R2是单环芳基的F组中的化合物或其可药用盐。还优选标为G组的如下定义的式(I)化合物或其可药用盐其中R!是氢、-C(0)R2、-<:(0)113114或誦<:(0)01^，其中R2和R3相互独立地是氢、环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基或烷基，其任选被1至4个选自卣素、环烷基、环烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和杂环基的取代基取代；R4和Rs相互独立地是环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基或烷基，其任选被1至4个选自卣素、环烷基、环烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和杂环基的取代基取代；U是烷氧基、烷硫基、烷基硫羰基、磺酰基、环烷基、芳基、芳氧基、杂环基、链烯基、炔基或(C^)烷基，其任选被1至4个选自卣素、羟基、环烷基、环烷氧基、酰基、酰氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、任选被取代的氨基、氨甲酰基、硫羟基、烷硫基、烷基硫羰基、磺酰基、氨磺酰基、硝基、氰基、游离或酯化羧基、芳基、芳氧基、芳硫基、链烯基、炔基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、杂环基和杂环基氧基的取代基取代；W和V相互独立地是氢、卣素、(Cw)烷基或(d.3)烷氧基。优选标为H組的如下定义的G组中的化合物或其可药用盐U是-Yc-(CH2)p-CR2cR3c画(CH2)「Xc，其中Yc是氧或S(O)v,其中v是0或整数l或2;或者Yc是C三C;或者Yc不存在；p和t相互独立地是0或整数l至8;R2c和R3e相互独立地是氢或低级烷基；或者R2c和R^—起是亚烷基，该亚烷基与它们所连接的碳原子一起形成3至7元环；Xc是羟基、烷氧基、环烷基、环烷氧基、酰基、酰氧基、氨甲酰基、任选被取代的氨基、氰基、三氟曱基、游离或酯化羧基、杂环基、单环芳基或单环芳基氧基。优选其中R2c和R;jc是氢的H组中的化合物或其可药用盐。还优选如下定义的H组中的化合物或其可药用盐p是0或整数l至3;t是0或l;R2c和R3e相互独立地是氢或低级烷基；Xc是羟基、氨甲酰基、氰基、三氟甲基、游离或酯化羧基、杂环基、单环芳基或单环芳基氧基。尤其优选标为I组的如下定义的H组中的化合物或其可药用盐Ye是C^C;或者Yc不存在。优选如下定义的I组中的化合物或其可药用盐Yc不存在；p是整数5或6;t是0或l;R2c和R3e是低级烷基；Xc是羟基、氰基或者游离或酯化羧基。还优选其中R2c和R3c是甲基的I组中的化合物或其可药用盐。尤其优选其中R,是氢或-C(0)R2、其中R2是单环芳基的I组中的化合物或其可药用盐。尤其优选标为J组的如下定义的I组中的化合物或其可药用盐Yc不存在；p是整数4或5;t是0;R2c和R3e是氢；Xc是单环芳基氧基。优选其中R,是氢或-C(0)R2、其中R2是单环芳基的J组中的化合物或其可药用盐。还优选标为K组的如下定义的J组中的化合物或其可药用盐p是整数2或3;t是0;R2c和R3e是氢；Xc是羟基、氰基或者游离或酯化羧基。优选其中Ri是氢或-C(0)R2、其中R2是单环芳基的K组中的化合物或其可药用盐。还优选标为L组的定义的G组中的化合物或其可药用盐其中Qc是单环芳基或5至6元杂环。还优选标为L1组的如下定义的G组中的化合物或其可药用盐U是-Yc-(CH2)p-CR2cR3c-(CH2)rXc，其中Yc是氧或S(O)v,其中v是0或整数l或2;或者Yc是C^C;或者Yc不存在；p和t相互独立地是0或整数l至8;R2c和R3e相互独立地是氢或低级烷基；或者R2c和R^—起是亚烷基，该亚烷基与它们所连接的碳原子一起形成3至7元环；Xc是单环芳基或5至6元杂环。还优选标为M1组的如下定义的G组中的化合物或其可药用盐其中U是单环芳基或5至6元杂环。还优选标为M组的如下定义的L组或L1组中的化合物或其可药用盐其中R2c和R3c是氢。优选具有下式的M组或M1组中的化合物或其可药用盐R，是氢、-C(0)R2、-<:(0)113114或-(:(0)01^，其中R2和R3相互独立地是氢、环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷其中:基或烷基，其任选被1至4个选自卣素、环烷基、环烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和杂环基的取代基取代；R4和Rs相互独立地是环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基或垸基，其任选被1至4个选自面素、环烷基、环烷l^、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和杂环基的取代基取代；R4c、Rse和R6e相互独立地是氢、羟基、卤素、氰基、硝基、烷氧基、烷硫基、烷基硫羰基、磺酰基、游离或酯化羧基、氨曱酰基、氨磺酰基、任选被取代的^、环烷基、芳基、杂环基、链烯基、炔基或(d—8)烷基，其任选被1至4个选自卣素、羟基、环烷基、环烷氧基、酰基、酰氧基、烷氧基、烷基氧基烷lt^、任选被取代的氨基、氨甲酰基、硫羟基、烷硫基、烷基硫羰基、磺酰基、氨磺酰基、硝基、氰基、游离或酯化羧基、芳基、芳氧基、芳硫基、链烯基、炔基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、杂环基和杂环基氧基的取代基取代；或者C-R4e、C-Rse和C-R6e相互独立地被氮替换。优选其中R4c和Rsc是氢的式(Ic)化合物或其可药用盐。还优选其中R,是氢或-C(0)R2、其中R2是单环芳基的式(Ic)化合物或其可药用盐。还优选具有下式的M组中的化合物或其可药用盐Ri是氢、-C(0)R2、-<:(0)议3114或-<:(0)0115，其中R2和R3相互独立地是氢、环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷其中:基或烷基，其任选被1至4个选自卣素、环烷基、环烷lt^、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氛基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和杂环基的取代基取代；R4和Rs相互独立地是环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基或烷基，其任选被1至4个选自卣素、环烷基、环烷氧基、烷lL^、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和杂环基的取代基取代；R7c是氢、磺酰基、环烷基、芳基、杂环基或(C^)烷基，其任选被l至4个选自卣素、羟基、环烷基、环烷氧基、酰基、酰氧基、烷絲、烷基氧基烷氧基、任选被取代的M、氨甲酰基、硫羟基、烷硫基、烷基硫羰基、磺酰基、氨磺酰基、硝基、氰基、游离或酯化羧基、芳基、芳氧基、芳硫基、链烯基、炔基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、杂环基和杂环基氧基的取代基取代；或者R8c和R9e相互独立地是氢或低级烷基；或者C-Rse和C-R9c相互独立地被氮替换。优选如下定义的式(Id)化合物或其可药用盐C-Rse被氮替换；R^是氢。还优选具有下式的式(Id)化合物或其可药用盐R,是氢、-C(0)R2、C(0)NR3R4或画C(0)OR5，其中R2和R3相互独立地是氢、环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷其中:基或烷基，其任选被1至4个选自卣素、环烷基、环烷氧基、烷氡基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基M、芳基、芳氧基和杂环基的取代基取代；R4和Rs相互独立地是环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基或烷基，其任选被1至4个选自卣素、环烷基、环烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和杂环基的取代基取代；R7c是氢、磺酰基、环烷基、芳基、杂环基或(d.s)烷基，其任选被l至4个选自卣素、羟基、环烷基、环烷猛、酰基、酰緣、烷？t^、烷基氧基烷氧基、任选被取代的氨基、氨曱酰基、硫羟基、烷硫基、烷基硫羰基、磺酰基、氨磺酰基、硝基、氰基、游离或酯化羧基、芳基、芳氧基、芳硫基、链烯基、炔基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、杂环基和杂环基氧基的取代基取代。优选如下定义的式(Ic2)化合物或其可药用盐R7c是画(CH2)p-CRiocRiic-(CH2)t-Zc，其中p和t相互独立地是0或整数l至6;Rioc和Rik相互独立地是氢或低级烷基；或者RlOc和Ruc—起是亚烷基，该亚烷基与它们所连接的碳原子一起形成3至7元环；Zc是羟基、烷氧基、环烷基、环烷氧基、酰基、酰氧基、氨甲酰基、任选被取代的氨基、氰基、三氟甲基、游离或酯化羧基、杂环基、单环芳基或单环芳基氧基。还优选如下定义的式(IC2)化合物或其可药用盐p是整数l至3;t是0或l;Rioc和Riie相互独立地是氩或低级烷基；Zc是羟基、氨曱酰基、M、三氟甲基、游离或酯化g、杂环基、单环芳基或单环芳基氧基。更优选如下定义的式(Ic2)化合物或其可药用盐Rn)c和R"c是氢；Zc是羟基、氰基或者游离或酯化羧基。最优选其中R，是氢或-C(0)R2、其中R2是单环芳基的式(Ic2)化合物或其可药用盐。本发明的具体实施方案是曱磺酸2-[3-氟-5-羟基-4-(l，l，4-三氧代-l，2，5-瘗二唑烷-2-基)-千基-4-曱基苯基酯；甲磺酸2-3-氟-5-羟基-4-(l，l，4-三氧代-l,2，5-噻二唑烷-2-基)-节基l-5曙甲基苯基酯；曱磺酸2-3-氟-5-羟基-4-(l,l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-节基l-6-曱基苯基酯；曱磺酸2-[3-氟-5-羟基-4-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-节基-苯基酯；7V-(2-[3-氟-5-羟基-4-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-节基l-5-甲基苯基}-曱磺酰胺；AM2-[3-氟-5-羟基-4-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-千基-4-甲基苯基}-甲磺酰胺；7V-(2-[3-氟-5-羟基-4-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-千基-苯基〉-甲磺酰胺；5-(4-苄基-2-氟-6-羟基-苯基)-l，l-二氧代-l，2,5-噻二唑烷-3-酮；5-(2-氟-6-羟基-4-甲基苯基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮；苯甲酸5-节基-3-氟-2-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基酯；苯甲酸3-氟-5-甲基-2-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基酯；5-(4-环丁基曱基-2-氟-6-羟基苯基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮钾盐；5-(4-环己基曱基-2-氟-6-羟基苯基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮；7-[2-氟-4-羟基-3-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基-2，2-二甲基庚腈；5-(2，4画二氟誦6-羟基苯基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷画3画酮；5-(l-氟-3-羟基-7-曱基萘-2-基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮；5-(l-氟-3-羟基萘-2-基)-l,l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮；5-(7-乙基-l-氟-3-羟基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮；5-[1-氟-3-羟基-7-(5-羟基-4，4-二甲基戊基)-萘-2-基-1，1-二氧代-1，2，5-塞二唑烷-3-酮；5-[8-氟-6-羟基-7-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基-2，2-二甲基-戊酸；苯甲酸4-氟-6-甲基-3-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噱二唑烷-2-基)-萘-2-基酯；苯曱酸6-乙基-4-氟-3-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基酯；苯曱酸4-氟-3-(l，l，4-三氧代-l，2,5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基酯；苯曱酸4-氟-6-(5-羟基-4，4-二甲基戊基)-3-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基酯；苯甲酸3_氟_5_(2-甲磺酰基氧基-5-甲基节基)-2-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基酯；苯甲酸3-氟-5-(2-甲磺酰基氧基-4-甲基节基)-2-(l，l，4-三氧代-l，2，5-瘗二唑烷-2-基)-苯基酯；苯曱酸4-(6-氰基-6，6-二甲基己基)-3-氟-2-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基酯；苯甲酸3-氟-5-(2-甲磺酰基氨基-5-曱基节基)-2-(l，l,4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基酯；苯甲酸3-氟-5-(2-甲磺酰基氨基-4-曱基爷基)-2-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基酯；苯甲酸3-氟-5-(2-甲磺酰基氧基-3-甲基爷基)-2-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基酯；5-(4-乙基-2-氟-6-羟基苯基)-l，l-二氧代-l-[l，2，5]噻二唑烷-3-酮；5-(4-环戊基甲基-2-氟-6-羟基苯基)-l，l-二氧代-l-[l，2，5噻二唑烷-3-酮;5-(2，3-二氟-6-羟基-4-甲基苯基)-l，l-二氧代-[l，2，5]噻二唑烷-3-酮；5画(2，3画二氟-6-羟基苯基)醫l，l-二氧代-[l，2，5噻二唑烷-3画酮；1，1-二氧代-5-(2，3，5-三氟-6-羟基-苯基)-[1，2，5噻二唑烷-3-酮钾盐；1，1-二氧代-5-(2，3，5-三氟-6-羟基-苯基)-[1,2，5]噻二唑烷-3-酮；5-(2-氟-6-羟基苯基)-l，l-二氧代-[l，2,5]噻二唑烷-3-酮钾盐；5-(2-氟-6-羟基苯基)-l，l-二氧代-[l，2，5噻二唑烷-3-酮；2画(4-{3-3-氟-5-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1-[1，2，5噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙酰基氨基}-丁氧基)-6-羟基-苯甲酸甲基酯钾盐；2-(4-{3-[3-氟-5-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1-[1，2，51噻二唑烷-2-基)-苯基1-丙酰基氨基}-丁氧基)-6-羟基-苯甲酸甲基酯；7國[2-氟-4-羟基-3-(l，l，4-三氧代-l-[l，2，5噻二唑烷-2-基)-苯基-2，2-二甲基庚酸二钾盐；7國[2-氟-4-羟基-3-(l，l，4-三氧代-l-[l，2，51噻二唑烷-2-基)-苯基-2，2-二甲基庚酸；5-(7-溴-l-氟-3，6-二羟基萘-2-基)-l，l-二氧代-[l，2，5噻二唑烷-3-酮；5-[8-氟-6-羟基-7-(l,l，4-三氧代-l-[l，2，5噻二唑烷-2-基)-萘-2-基-2，2-二曱基戊酸异丙基酯钾盐；5誦[8-氟-6-羟基-7-(l，l，4-三氧代-l-[l，2，5噻二唑烷-2-基)-萘-2-基-2，2-二曱基戊酸异丙基酯；5画[8-氟-6-羟基-7-(l，l，4-三氧代-[l，2，5噻二唑烷-2-基)-萘-2-基l-2，2-二甲基-戊酸甲基酯；5-[8-氟-6-羟基-7-(l，l,4-三氧代-[l,2，51噻二唑烷-2-基)-萘-2-基卜2，2-二甲基-戊酸乙基酯；5誦[8-氟-6-羟基-7-(l，l,4-三氧代-[l，2，5噻二唑烷-2-基)-萘-2-基-2，2國二甲基-戊酸丁基酯；(S)-5-[8-氟-6-羟基-7-(l，l，4-三氧代-[l，2，5噻二唑烷-2-基)-萘-2-基]-2-甲基-戊酸；(R)-5-[8-氟-6-羟基-7-(l，l，4-三氧代-[l，2，5噻二唑烷-2-基)-萘-2-基國2画甲基-戊酸；5-[l-氟-3-羟基-7-(4-羟基-4-甲基-戊基)-萘-2-基]-l，l-二氧代-[l，2，5I噻二峻烷-3-酮；5-[8-氟-6-羟基-7-(l，l，4-三氧代-[l，2，5噻二唑烷-2-基)-萘-2-基-戊酸；4-[8-氟-6-羟基-7-(l，l，4-三氧代-[l，2，5噻二唑烷-2-基)-萘-2-基]-丁酸；5-[8-氟-6-羟基-7-(l，l，4-三氧代-[l，2，5噻二唑烷-2-基)-萘-2-基-戊酸乙基酯；3誦(3-[8-氟-6-羟基-7-(l，l，4-三氧代-[l，2，5]噻二唑烷-2-基)-萘-2-基-苯基卜丙酸乙基酯；3-{3-[8-氟-6-羟基-7-(1，1，4-三氧代-[1，2，5噻二唑烷-2-基)-萘-2-基-苯基卜丙酸；3誦[8-氟-6-羟基-7-(l，l，4-三氧代-l，2，51噻二唑烷-2-基)-萘-2-基-节腈；3-[8-氟-6-羟基-7-(l，l，4-三氧代-[l，2，5漆二唑烷-2-基)-萘-2-基-苯甲酸;和5-[l-氟-3-羟基-7-(4-甲酰基-4-甲基-戊基)-萘-2-基H，l-二氧代-[l，2，5噻二喳烷画3画酮；5-[8-氟-6-羟基-7-(l，l,4-三氧代-l，2，5噻二唑烷-2-基)-萘-2-基-戊酸甲基酯；5-[7-(4，4-二曱基-戊基)-l-氟-3-羟基-萘-2-基H，l-二氧代-[l，2，5I噻二唑烷-3-酮；或其可药用盐。取决于取代基性质，本发明的化合物可以具有一个或多个不对称中心。所得的非对映异构体、对映异构体和几何异构体被本发明所嚢括。式(I)化合物可以例如由如下方法开始来制备通过在有机溶剂如四氢呋喃(THF)、7V，JV-二甲基-甲酰胺(DMF)或二氯甲烷(DCM)中在碱如三乙胺(TEA)或7V-曱基-吗啉(NMM)的存在下用偶联剂如二异丙基碳二亚胺(DIC)或l-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)处理而使式(II)化合物环化其中Pg是适宜的7V-保护基团如4-甲氧基千基、2，4-二甲氧基千基或2-三甲基甲硅烷基乙基并且R6是氢，得到式(III)化合物其中Pg具有如上文所定义的含义。该反应可以在添加剂如羟基苯并三唑(HOBt)的存在下进行。其中R6是氢的式(II)化合物可以按照本领域众所周知的方法由其中Re是垸基的式(II)化合物来获得，例如可以在有机溶剂如THF、1，4-二哺烷、甲醇(MeOH)或乙醇(EtOH)中用碱如氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液对其中R6是甲基或乙基的式(II)化合物进行处理，得到其中R6是氢的式(II)化合物，或者，可以在有机溶剂如DCM或乙酸乙酯(EtOAc)中用酸如盐酸(HC1)或三氟乙酸(TFA)对其中R6是叔丁基的式(II)化合物进行处理，得到其中R6是氩的式(II)化合物。其中R6是烷基如曱基、乙基或叔丁基等的式(II)化合物可以类似于1)ucry等人在He/vWcflCA/柳/cflr^cto，1999，S2，2432中描述的文献方法来获得。然后，可以在有机溶剂如THF、1，4-二嚅烷或DCM中在铜催化剂如醋酸铜(II)和碱如碳酸铯(II)(Cs2C03)或TEA的存在下使所得的其中Pg具有如本文所定义的含义的式(III)化合物与多种式(IV)的硼酸衍生物偶联其中W、V，、W，和U，具有如本文对R^V、W和U所定义的含义，或者R、V，、W，和U，是分别可转化为R，、V、W和U的基团，并且R和R，是氢或低级烷基，或者R和R，一起是亚烷基，该亚烷基与硼和氧原子一起形成5或6元环，形成式(V)4b合物其中Pg、Ri，、V，、W，和U，具有如本文对RpV、W和U所定义的含义，或者Ri，、V，、W，和U，是分别可转化为Ri、V、W和U的基团。或者，可以按照例如由Chan等人在r"Ie汰2003，W，3863中描述的方法使式(III)化合物与相当于式(IV)硼酸衍生物的环硼氧垸(boroxine)衍生物偶联。式(IV)化合物是已知的，或者如果它们是新的，则可以使用本领域众所周知的方法或者按照本文在实施例中说明的方法或其变通方法来制备。或者，其中R,、V，、W，、R4，和Rs，具有如本文对R，、V、W、Rj和Rs所定义的含义或者R,，、V，、W，、R4，和Rs，是分别可转化为Ri、V、W、R4和Rs的基团的式(V)化合物可以通过如下方法来获得使用本领域众所周知的条件或使用本文所述的方法或其变通使其中Pg具有如本文所定义的含义的式(III)化合物与式(VI)化合物反应其中Lg代表离去基团如卣素或三氟曱磺酸酯基、优选氟或氯，并且R,，、V，、W，和U，具有如本文对R,、V、W和U所定义的含义，或者R，'、V，、W，和U，是分别可转化为Ri、V、W和U的基团，例如，可以首先在惰性有机溶剂如THF或1，4-二哺烷中用碱如Cs2C03或双(三甲基甲硅烷基)氨基钠、锂或钾对式(IH)化合物进行处理，然后在室温(RT)至110'C范围的温度下与式(VI)化合物反应。式(VI)化合物是已知的，或者如果它们是新的，则可以使用本领域众所周知的方法或者按照本文在实施例中说明的方法或其变通方法来制备。可以按照本领域众所周知的方法除去7V-保护基团而将其中Pg、R，、V，、W，和U，具有如本文对R!、V、W和U所定义的含义或者Ri，、V，、W，和U，是分别可转化为RpV、W和U的基团的式(V)化合物转化为式(I，)化合物例如，特别是当Pg是4-甲氧基爷基或2，4-二曱氧基节基时，可以在极性有机溶剂如MeOH或EtOAc中、在催化剂如钇/碳的存在下使用氢进行，或者通过在有机溶剂如DCM中、优选在添加剂如叔丁基二曱基甲硅烷或三乙基曱硅烷的存在下用酸如TFA进行处理，或者特别是当Pg是三甲基甲硅烷基乙基时，可以在有机溶剂如THF或l，4-二嚅烷中使用氟试剂如四正丁基氟化铵进行。此外，其中Rf、V，、W，和U，具有如本文对Ri、V、W和U所定义的含义或者R、V，、W，和U，是分别可转化为Ri、V、W和U的基团的式(I，)化合物还可以通过如下方法来制备在有机溶剂如乙腈(MeCN)、DCM或THF中在碱如TEA或NMM的存在下使式(VII)化合物其中R7是氢或烷氧基羰基如叔丁氧羰基或2-三甲基甲硅烷基-乙氧羰基，形成式(IX)化合物其中R6具有如上文所定义的含义，与式(VIII)的氨磺酰氯类似物缩合，C1S(0)2NHR7(VIII)其中R6和R7具有如本文所定义的含义，并且Rr、V，、W，和U，具有如本文对I^、V、W和U所定义的含义，或者Rj，、V，、W，和U，是分别可转化为RpV、w和u的基团。其中R7是烷氧基羰基的式(VIII)化合物可以通过如下方法来获得在有机溶剂如MeCN、DCM或THF中4吏氯磺酰异氰酸酯(chlorosulfonylisocyanate)与适宜的醇反应。可以使用本领域众所周知的方法或者按照本文所述的方法或其变通方法、例如在还原性胺化的条件下或者按照由TohruFukuyama等人在7^.丄C.，1997，M(33)，5831中描述的方法来制备式(VII)化合物；或者式(VII)化合物可以通过如下方法来制备在惰性溶剂如THF或1，4-二哺烷中在碱如TEA或NMM的存在下使式(X)的胺与式(XI)的乙酸酯反应，其中R,'、V，、W，和U，具有如本文对R，、V、W和U所定义的含义，或者RAV'、W'和U'是分别可转化为R^V、W和U的基团，其中Lg，和R6具有如本文所定义的含义。式(X)的胺是已知的，或者如果它们是新的，则可以按照本领域众所周可以按照本领域已知的方法或者使用本文所述的方法或其变通方法将式(IX)化合物(其中R6具有如本文所定义的含义，并且R、V，、W，和U，具Lg，-CH2-C(0)-0-R6获得。有如本文对R,、V、W和U所定义的含义，或者Ri，、V，、W，和U，是分别可转化为R,、V、W和U的基团，并且R7是烷氧基g)转化为其中R7是氢的式(IX)化合物，例如可以在无溶剂条件下或在外来有机溶剂如DCM中用酸如TFA对其中Rz是叔丁氧羰基的式(IX)化合物进行处理，或者可以在有机溶剂如THF或1，4-二哺烷中用氟试剂如四正丁基氟化铵对其中R7是2-三甲基甲硅烷基乙氧羰基的式(IX)化合物进行处理，得到其中R7是氢的式(IX)化合物。通所说明的那样将式(IX)化合物(其中R6具有如本文所定义的含义，并且R,，、V，、W，和U，具有如本文对R，、V、W和U所定义的含义，或者IV、V，、W，和U，是分别可转化为R,、V、W和U的基团，并且R7是氢)环化，形成式(I,)化合物。或者，式(IX)化合物(其中R6具有如本文所定义的含义；Rf、V，、W，和U，具有如本文对RpV、W和U所定义的含义，或者IV、V，、W，和U，是分别可转化为R!、V、W和U的基团；并且R7是氢)可以通过如下方法来获得首先在水溶液中和在碱如碳酸氢钠(NaHC03)的存在下于升高温度、优选于溶液的沸点使式(X)的胺与磺酰胺缩合，得到式(XII)化合物(XII)其中IV、V，、W，和U，具有如本文对RpV、W和U所定义的含义，或者R、V，、W，和U，是分别可转化为Rj、V、W和U的基团。然后，可以通过在惰性溶剂如THF或DMF中在碱如氢化钠的存在下与式(XI)的乙酸酯反应而将式(XII)化合物转化为其中R7是氢的式(IX)化合物。中，存在的官能团如氨基、硫羟基、羧基和羟基任选被在制备有机化学中常用的常规保护基团所保护。被保护的氨基、硫羟基、氛基和羟基是可以在温和条件下转化为游离的氨基、硫羟基、羧基和羟基而分子骨架没有被破坏或者没有发生其它不希望的副反应的那些。引入保护基团的目的是为了保护官能团以避免在用于进行所需化学转化的条件下与反应组分发生不希望的反应。对于特定反应的保护基团的需要和选择是本领域技术人员已知的并且取决于被保护的官能团(羟基、M等)的性质、取代基是其一部分的分子的结构和稳定性以及反应条件。的"有机化学中的保护基团"(/Vv/"ftVe/"O/^r/i/cC%ew/5^y，普莱姆(Plenum)出版社，伦敦，纽约(1973))以及Greene和Wuts的"有机合成中的保护基团"(/Vo&WveG/wipiVi5y"^es/s,约翰'威利'>司(JohnWileyandSons,Inc)，纽约(1999))中有描述。以上提到的反应可以按照标准方法在如下条件下进行分别在有或无稀释剂(优选对试剂而言是惰性的并且是试剂的溶剂的那些)、催化剂、缩合剂或所述的其它物质和/或惰性气氛的存在下，在降低温度、室温或升高温度下(优选在所用溶剂的沸点或者接近所用溶剂的沸点)，以及在大气压下或在高于大气压的气压下。优选的溶剂、催化剂和反应条件在所附的说明性实施例中提出。本发明还包括本方法的任意变体，其中可在其任意阶段获得的中间产物用作原料并进行剩余步骤，或者其中原料在反应条件下原位形成，或者其中反应组分以其盐或旋光纯的对映体的形式使用。还可以按照通常本身已知的方法使本发明的化合物和中间体相互转化。本发明还涉及任意新的原料、中间体及其制备方法。根据原料和方法的选择，新化合物可以是可能的异构体或其混合物之一的形式，例如作为基本上纯的几何(顺式或反式)异构体、旋光异构体(对映异构体、对映体)、外消旋物或其混合物。上述可能的异构体或其混合物在本发明的范围内。可以根据组分的物理化学差异将任意所得的异构体混合物分离为纯的几何或旋光异构体、非对映异构体、外消旋物，例如通过色镨法和/或分步早进行曰曰可以通过已知方法、例如通过分离用旋光活性的酸或碱得到的其非对的任意所得外消旋物拆分为旋光对映体。因此，可以例如通过将D-或L-(oc-曱基苄胺、辛可尼丁、辛可宁、奎宁、奎尼丁、麻黄碱、脱氢批胺、番木鳖碱或士的宁)-盐分步结晶而将羧酸中间体拆分为其旋光对映体。还可以通过手性色语法如使用手性吸附剂的高压液相色镨法将外消旋产物进行拆分。最后，本发明的化合物以游离形式、作为其盐(如果存在成盐基团的话)或作为其前药衍生物而获得。特别而言，1，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮部分的NH-基团可以转化为与可药用碱形成的盐。可以使用常规方法、有利地在醚或醇溶剂如低级链烷醇的存在下成盐。从后者的溶液中可以用醚如乙醚使盐沉淀。可以通过用酸处理将所得的盐转化为游离化合物。这些或其它盐还可以用于纯化所得的化合物。具有碱性基团的本发明的化合物可以被转化为酸加成盐、尤其是可药用盐。这些盐例如可用无机酸、有机羧酸或有机磺酸来形成，所述的无机酸例如有矿酸，如硫酸、磷酸或氢卣酸；所述的有机羧酸例如有(d-4)烷烃羧酸(例如是未取代的或被卣素取代)如乙酸，例如有饱和或不饱和的二元羧酸如草酸、琥珀酸、马来酸或富马酸，例如有羟基-羧酸如乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或枸橼酸，例如有氨基酸如门冬氨酸或谷氨酸；所述的有机磺酸例如有(Q-4)烷基-磺酸(例如甲磺酸)或者芳基磺酸，其为未取代的或取代的(例如被囟素取代)。优选与盐酸、甲磺酸和马来酸形成的盐。本发明的任意化合物的前药衍生物是在施用后在体内通过某种化学或生理学过程而释放出母体化合物的所述化合物的衍生物，例如前药在被带到生理学pH后或通过酶作用而被转化为母体化合物。示例性前药衍生物例如有游离羧酸的酯以及硫醇、醇或酚的S-酰基和O-酰基衍生物，其中酰基具有如本文所定义的含义。优选可在生理条件下通过溶剂解转化为母体羧酸的可药用的酯衍生物，例如本领域常规使用的低级烷基酯、环烷基酯、低级链烯基酯、爷基酯、单或二取代的低级烷基酯，例如Q)-(氨基、单或二低级烷基^、羧基、低级烷氧基g)-低级烷基酯、a-(低级烷酰基氧基、低级烷氧基羰基或二低级烷基^g)-低级烷基酯，如新戊酰氧基曱酯，等等。考虑到游离化合物、前药衍生物和其盐形式的化合物之间的密切关系，所以无论何时在本上下文中提到化合物，也涉及前药衍生物和相应的盐，条件是前药衍生物和相应的盐在所述情况下是可能或适宜的。化合物、包括其盐还可以以其水合物的形式得到，或者包括用于其结晶的其它溶剂。如上文所述，本发明的化合物是PTP酶抑制剂，因此它们可以用于治疗由PTP酶介导的病症。因此，式(I)化合物可以用于治疗抗胰岛素性、葡萄糖耐受不良、肥胖症、糖尿病、高血压和大小血管的缺血性疾病、伴JSl2型糖尿病的病症、包括血脂异常症如高脂血和高甘油三酯血症、动脉粥样硬化、血管再狭窄、肠易激惹综合征、胰腺炎、脂肪细胞肿瘤和癌如脂肉瘤、血脂异常症以及其中指示有抗胰岛素性的其它紊乱。此外，本发明的化合物还可以用于治疗癌症(例如前列腺癌或乳腺癌)、骨质疏松症、神经变性和感染性疾病以及涉及炎症和免疫系统的疾病。因此，式(I)化合物可以用于治疗抗胰岛素性、葡萄糖耐受不良、2型糖尿病、肾功能不全(糖尿病性和非糖尿病性)、糖尿病性肾病、肾小球肾炎、肾小^U更化、原发性肾脏疾病的蛋白尿、糖尿病性视网膜病、肥胖症、所有类型的心力衰竭、包括急性和慢性充血性心力衰竭、左心室功能紊乱和肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律失常、心房纤维性颤动和心房朴动、高血压、原发性和继发性肺高血压、肾血管性高血压、血脂异常症、动脉粥样硬化、大小血管的缺血性疾病、心绞痛(不稳定型或稳定型)、心肌梗塞及其后遗症、缺血/再灌注损伤、有害的血管重塑、包括血管再狭窄，其它血管病症、包括偏头痛、外周血管病和雷诺病的处理，肠易激惹综合征、胰腺炎、癌症(例如前列腺癌或乳腺癌)、骨质疏术〉症、多发性硬化症、中风、脊髓损伤、神经变性疾病如阿尔茨海默病、帕金森病和聚谷氨酰胺紊乱如亨廷顿和脊髓小脑性共济失调、感染性疾病以及涉及炎症和免疫系统的疾病和涉及肌肉变性的疾病。本发明还提供了仅包含治疗有效量的本发明的具有药理活性的化合物或者还包含一种或多种可药用载体的药物组合物。本发明的药物组合物是适于肠内如口服或直肠、透皮和胃肠道外施用于哺乳动物、包括人来治疗由PTP酶活性、特别是PTP-1B和TCPTP活性介导的病症的那些。这类病症例如包括抗胰岛素性、葡萄糖耐受不良、肥胖症、糖尿病、高血压和大小血管的缺血性疾病、伴to型糖尿病的病症、包括血脂异常症如高脂血和高甘油三酯血症、动脉粥样硬化、血管再狭窄、肠易激惹综合征、胰腺炎、脂肪细胞肿瘤和癌如脂肉瘤、血脂异常症以及其中指示有抗胰島素性的其它紊乱。此外，本发明的化合物还可以用于治疗癌症(例如前列腺癌或乳腺癌)、骨质疏爭》症、神经变性和感染性疾病以及涉及炎症和免疫系统的疾病。因此，本发明的具有药理活性的化合物可以用于制备药物组合物，所述的药物组合物包含与适于肠内或胃肠道外应用的赋形剂或载体联合或混合的有效量的所述化合物。优选片剂和明皿嚢剂，它们包含活性成分以及a)稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其镁或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂，还包含c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要的话，还包含d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐或泡腾合剂；和/或e)吸收剂，着色剂、矫味剂和餘朱剂。可注射的组合物优选是水性的等张溶液或混悬液，栓剂可有利地由脂肪乳剂或混悬剂来制备。所述的组合物可以是灭菌的和/或含有佐剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶解促进剂、调节渗透压的盐和/或緩冲剂。此外，它们还可以含有其它有治疗价值的物质。所述的组合物可分别按照常规的混合、制粒或包衣方法来制备，并且含有约0.1-75%、优选约1-50%的活性成分。适于透皮应用的制剂包括治疗有效量的本发明的化合物和载体。有利的载体包括可吸收的药理学上可接受的溶剂以帮助穿过宿主的皮肤。就特征而言，透皮装置是包含背衬膜、储库和确保装置在皮肤上的手段的绷带剂形式，其中储库含有化合物、任选的载体以及任选的控速屏障以在延长时间内向宿主皮肤以受控和预定的速率传送化合物。因此，本发明提供了用于治疗由PTP酶介导的病症的如上所述的药物组合物，所述的病症优选是抗胰岛素性、葡萄糖耐受不良、肥胖症、糖尿病、高血压和大小血管的缺血性疾病、伴随2型糖尿病的病症、包括血脂异常症如高脂血和高甘油三酯血症、动脉粥样硬化、血管再狭窄、肠易激惹综合征、胰腺炎、脂肪细胞肿瘤和癌如脂肉瘤、血脂异常症以及其中指示有抗胰岛素性的其它紊乱。此外，本发明的化合物还可以用于治疗癌症(例如前列腺癌或乳腺癌)、骨质疏松症、神经变性和感染性疾病以及涉及炎症和免疫系统的疾病。因此，本发明提供了用于治疗由PTP酶介导的病症的如上所述的药物组合物，所述的病症优选是抗胰岛素性、葡萄糖耐受不良、2型糖尿病、肾功能不全(糖尿病性和非糖尿病性)、糖尿病性肾病、肾小球肾炎、肾小球硬化、原发性肾脏疾病的蛋白尿、糖尿病性视网膜病、肥胖症、所有类型的心力衰竭、包括急性和慢性充血性心力衰竭、左心室功能紊乱和肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律失常、心房纤维性颤动和心房朴动、高血压、原发性和继发性肺高血压、肾血管性高血压、血脂异常症、动脉粥样石更化、大小血管的缺血性疾病、心绞痛(不稳定型或稳定型)、心自塞及其后遗症、缺血/再灌注损伤、有害的血管重塑、包括血管再狭窄，其它血管病症、包括偏头痛、外周血管病和雷诺病的处理，肠易激惹综合征、胰腺炎、癌症(例如前列腺癌或乳腺癌)、骨质疏+>症、多发性硬化症、中风、脊髓损伤、神经变性疾病如阿尔茨海默病、帕金森病和聚谷氨酰胺紊乱如亨廷顿和脊髓小脑性共济失调、感染性疾病以及涉及炎症和免疫系统的疾病和涉及肌肉变性的疾病。药物组合物可以仅含有治疗有效量的如上定义的本发明的化合物，或者还含有例如各自为如本领域报道的有效治疗剂量的其它治疗剂。这类治疗剂包括a)抗糖尿病剂，例如胰岛素、胰岛素衍生物和模拟物；胰岛素促分泌素，例如磺脲类，如格列吡嗪、格列本脲和亚莫利阿玛尔；促胰岛素磺酰脲受体配体，例如氯茴苯酸类，如那格列奈和瑞格列奈；噻唑烷酮衍生物，例如格列酮(glitazones)，如吡格列酮和罗西格列酮；葡糖激酶激活剂；GSK3(冲唐原合酶激酶-3)抑制剂，例如SB-517955、SB-4195052、SB-216763、NN-57-05441和NN-57-05445;RXR配体，例如GW-0791和AGN-194204;钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白抑制剂，例如T-1095;糖原磷酸化酶A抑制剂，例如BAYR3401;双胍类，例如二甲双胍；a-糖苷酶抑制剂，例如阿卡波糖；GLP-1(胰高血糖素样肽-l)、GLP-1类似物，例如Exendin-4(艾塞那肽-4)和GLP-1模拟物；PPAR(过氧化物酶体增生物激活受体)调节剂，例如非格列酮型PPARy激动剂，如7V-(2-苯甲酰基苯基)-L-酪氨酸类似物，如GI-262570和JTT501;DPPIV(二肽基肽酶IV)抑制剂，例如LAF237、MK-0431、沙可列汀(saxagliptin)和GSK23A;SCD-1(硬脂酰-CoA去饱和酶-l)抑制剂；DGAT1和DGAT2(二酰基甘油酰基转移酶1和2)抑制剂；ACC2(乙酰CoA羧化酶2)抑制剂；和AGE(高级糖化终产物)断裂剂(breakers);b)抗血脂异常剂，例如3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，如洛伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、美伐他汀、维洛他汀(velostatin)、氟伐他汀、达伐他汀、阿托伐他汀、罗苏伐他汀和雷司他汀(rivastatin);HDL增加化合物，例如胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂，如JTT705;Apo-Al类似物和模拟物；角篁烯合酶抑制剂；FXR(法呢醇X受体(farnesoidXreceptor))和LXR(肝X受体)配体；考来烯胺；贝特类(fibrates);烟酸和阿司匹林；c)抗肥胖剂，例如芬特明、来普汀(leptin)、溴隐亭、右旋苯丙胺、苯丙胺、芬氟拉明、右芬氟拉明、西布曲明、奥利司他、右芬氟拉明、吗吲哚、芬特明、苯曱曲秦、安非拉酮、氟西汀、安非他酮、托吡酯、安非拉酮、千非他明、苯丙胺醇、依考匹泮、麻黄碱和伪麻黄碱；胆固醇吸收调节剂，例如ZETIA⑧和KT6-971;和大麻素受体拮抗剂，例如利莫那班；以及d)抗高血压剂，例如髓袢利尿剂，如依他尼酸、呋塞米和托塞米；血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂，例如贝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、莫昔普利、培咮普利、喹那普利、雷米普利和群多普利；Na-K-ATP酶膜泵抑制剂，例如地高辛；中性内肽酶(NEP)抑制剂；ACE/NEP抑制剂，例如奥马曲拉、山帕曲拉和法西多曲；血管紧张素II拮抗剂，例如^欠地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、替米沙坦和缬沙坦，特别是缬沙坦；肾素抑制剂，例如地替吉仑、占吉仑、特拉吉仑、阿利吉仑、RO66-1132和RO-66-1168;卩-肾上腺素能受体阻断剂，例如醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、普萘洛尔、索他洛尔和噻吗洛尔；影响收缩力的物质，例如地高辛、多巴酚丁胺和米力农；钙通道阻滞剂，例如氨氯地平、千普地尔、地尔硫萆、非洛地平、尼卡地平、尼莫地平、硝苯地平、尼索地平和维拉帕米；醛甾酮受体拮抗剂，例如依普利酮；和醛甾酮合酶抑制剂，例如阿那曲唑(anastrazole)和法倔峻(fadrazole)。PatelMona在fjc/eW/謂鄉ZVMgs,2003，12(4)，623-633的图l至7中描述了其它具体的抗糖尿病化合物，这些内容引入本文作为参考。本发明的化合物可以与其它活性成分同时、在其之前或之后单独地通过相同或不同的施用途径施用或者在同一药物制剂中一起施用。通过代码、通用名或商品名所识别的治疗剂的结构可从标准目录"默克索引"的现行版本或从数据库、例如PatentsInternational(例如IMS世界出版物)中获得。其相应的内容引入本文作为参考。因此，本发明提供了包含治疗有效量的本发明的化合物以及治疗有效量的其它治疗剂的药物组合物，所述的其它治疗剂优选选自如上所述的抗糖尿病剂、降血脂剂、抗肥胖剂或抗高血压剂，最优选选自如上所述的抗糖尿病剂或抗肥胖剂。本发明还涉及用作药物的如上所述的药物组合物。本发明还涉及如上所述的药物组合物或组合在制备用于治疗由PTP酶活性、特别是PTP-1B和TCPTP活性介导的病症的药物中的用途。这类病症包括抗胰岛素性、葡萄糖耐受不良、肥胖症、糖尿病、高血压和大小血管的缺血性疾病、伴随2型糖尿病的病症、包括血脂异常症如高脂血和高甘油三酯血症、动脉粥样硬化、血管再狭窄、肠易激惹综合征、胰腺炎、月旨肪细胞肿瘤和癌如脂肉瘤、血脂异常症以及其中指示有抗胰島素性的其它紊乱。此外，本发明的化合物还可以用于治疗癌症(例如前列腺癌或乳腺癌)、骨质疏松症、神经变性和感染性疾病以及涉及炎症和免疫系统的疾病。这类病症还包括抗胰岛素性、葡萄糖耐受不良、2型糖尿病、肾功能不全(糖尿病性和非糖尿病性)、糖尿病性肾病、肾小球肾炎、肾小M化、原发性肾脏疾病的蛋白尿、糖尿病性视网膜病、肥胖症、所有类型的心力衰竭、包括急性和慢性充血性心力衰竭、左心室功能紊乱和肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律失常、心房纤维性颤动和心房朴动、高血压、原发性和继发性肺高血压、肾血管性高血压、血脂异常症、动脉粥样硬化、大小血管的缺血性疾病、心绞痛(不稳定型或稳定型)、心肌梗塞及其后遗症、缺血/再灌注损伤、有害的血管重塑、包括血管再狭窄，其它血管病症、包括偏头痛、外周血管病和雷诺病的处理，肠易激惹综合征、胰腺炎、癌症(例如前列腺癌或乳腺癌)、骨质疏木^症、多发性硬化症、中风、脊髓损伤、神经变性疾病如阿尔茨海默病、帕金森病和聚谷氨酰胺紊乱如亨廷顿和脊髓小脑性共济失调、感染性疾病以及涉及炎症和免疫系统的疾病和涉及肌肉变'f生的疾病。因此，本发明还涉及用作药物的式(I)化合物、式(I)化合物在制备用于治疗由PTP酶活性、特别是PTP-1B和TCPTP活性介导的病症的药物组合物中的用途以及用于由PTP酶活性、特别是PTP-1B和TCPTP活性介导的病症的药物组合物，所述的药物组合物包含式(I)化合物或其可药用盐以及用于此的可药用的稀释剂或载体。本发明还提供了用于治疗由PTP酶活性、特别是PTP-1B和TCPTP活性介导的病症的方法，该方法包括施用治疗有效量的本发明的化合物。用于约50至70kg的哺乳动物的单位剂量可以含有约lmg至1000mg、有利地约5mg至500mg的活性成分。式I化合物的治疗有效剂量取决于温血动物(哺乳动物)的种类、体重、年龄和个体状况、施用形式和所涉及的化合物。根据上文，本发明还提供了治疗组合，例如药盒、成套药盒，例如用于上文所定义的4壬意方法的那些，其包含式(I)化合物或其可药用盐，用于与至少一种包含至少另一种治疗剂的药物组合物并行地或依次地施用，所述的治疗剂优选选自抗糖尿病剂、降血脂剂、抗肥胖剂或抗高血压剂。药盒可以包含其施用说明。类似地，本发明提供了成套药盒，其以组分(i)至(ii)的两个单独单位的形式包含(i)本发明的药物组合物；和(ii)包含选自抗糖尿病剂、降血脂剂、抗肥胖剂、抗高血压剂或其可药用盐的化合物的药物组合物。类似地，本发明提供了如上定义的方法，该方法包括共同施用、例如并行或依次施用治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐和第二种药物，所述的第二种药物是抗糖尿病剂、降血脂剂、抗肥胖剂或抗高血压剂，例如如上文所示的那^"。优选本发明的化合物施用于需要其的哺乳动物。优选本发明的化合物用于治疗对调节PTP酶活性、特别是PTP-1B和TCPTP活性有响应的疾病。优选与PTP酶活性、特别是PTP-1B和TCPTP活性有关的病症选自抗胰岛素性、葡萄糖耐受不良、2型糖尿病、肾功能不全(糖尿病性和非糖尿病性)、糖尿病性肾病、肾小球肾炎、肾小,化、原发性肾脏疾病的蛋白尿、糖尿病性视网膜病、肥胖症、所有类型的心力衰竭、包括急性和慢性充血性心力衰竭、左心室功能紊乱和月巴厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律失常、心房纤维性颤动和心房朴动、高血压、原发性和继发性肺高血压、肾血管性高血压、血月旨异常症、动脉粥样硬化、大小血管的缺血性疾病、心绞痛(不稳定型或稳定型)、心肌梗塞及其后遗症、缺血/再灌注损伤、有害的血管重塑、包括血管再狭窄，其它血管病症、包括偏头痛、外周血管病和雷诺病的处理，肠易激惹综合征、胰腺炎、癌症(例如前列腺癌或乳腺癌)、骨质疏松症、多发性硬化症、中风、脊髓损伤、神经变性疾病如阿尔茨海默病、帕金森病和聚谷氨酰胺紊乱如亨廷顿和脊髓小脑性共济失调、感染性疾病以及涉及炎症和免疫系统的疾病和涉及肌肉变性的疾病。优选与PTP酶活性、特别是PTP-1B和TCPTP活性有关的病症选自抗胰岛素性、葡萄糖耐受不良、肥胖症、糖尿病、高血压和大小血管的缺血性疾病、伴随2型糖尿病的病症、包括血脂异常症如高脂血和高甘油三酯血症、动脉粥样硬化、血管再狭窄、肠易激惹综合征、胰腺炎、脂肪细胞肺瘤和癌如脂肉瘤、血脂异常症以及其中指示有抗胰岛素性的其它紊乱。此外，本发明的化合物还可以用于治疗癌症(例如前列腺癌或乳腺癌)、骨质疏*>症、神经变性和感染性疾病以及涉及炎症和免疫系统的疾病。最后，本发明提供了包括施用式(I)化合物以及治疗有效量的抗糖尿病剂、降血脂剂、抗肥胖剂或抗高血压剂的方法或用途。最终，本发明提供了包括施用如本文所述的药物组合物形式的式(I)化合物的方法或用途。如在整个说明书中和在权利要求中所用的术语"治疗"包括如相关领域人员已知的治疗的所有不同形式或模式，并且特别包括预防性治疗、治愈性治疗、延緩发展性治疗和姑息性治疗。以上引用的性质可以在体外和体内试验中有利地^f吏用哺乳动物如小鼠、大鼠、狗、猴或离体器官、组织及其制备物来证明。所述的化合物可以在体外以溶液、例如优选水溶液的形式来应用，以及在体内经肠内、经胃肠道外、有利地经静脉内、例如作为混悬液或在水溶液中来应用。体外的剂量可以在约10-3摩尔浓度至10-u摩尔浓度或在约10_3摩尔浓度至10-1()摩尔浓度的范围内。根据施用途径，体内的治疗有效量可以在约0.1至500mg/kg或在约l至500mg/kg、优选在约5至100mg/kg的范围内。可以通过以下方法或按照本领域充分描述的方法(例如PetersG.等人，/C7^附，2000，275，18201-09)来评价本发明的化合物的活性，例如，可以按照如下方法体外测定PTP-1B抑制活性通过使用96孔微量滴定板模式测定从磷酸肽底物中释放的无机磷酸盐的量进行了在多种物质的存在下人PTP-lB(hPTP-lB)活性的评价。于环境温度在试验緩冲液(包含50mMTRIS(pH7.5)、50mMNaCl、3mMDTT)中进行了试验(100iuL)。试验通常在0.4。/。二甲基亚砜(DMSO)的存在下进行。但是，对于某些难溶性化合物，使用了高达10%的浓度。通过将0.4pmoleshPTP-lB(氨基酸1-411)加入到含有试验緩冲液、3nmoles合成磷酸肽底物(GNGDpYMPMSPKS)和受试化合物的孔中而引发典型的反应。IO分钟后，加入180nL孔雀石绿试剂(0.88mM孔雀石绿、8.2mM钼酸铵、1NHC1水溶液和0.01。/0TritonX-100)以终止反应。15分钟后，将无机磷酸盐(酶反应的产物)定量为由与Malichite试剂复合所引起的绿色，并且使用分子4义器7>司(MolecularDevices)(Sunnyvale,CA)的SpectraMAXPlus分光光度计将其测定为A62。。将受试化合物溶解在100%DMSO(西格玛(Sigma)公司，D-8779)中，用DMSO稀释。活性定义为由未受抑制的hPTP-lBn-川!的活性所产生的吸光度减去含有酸灭活的hPTP-lBn-4uj的管的吸光度的净变化。通过PCR由人海马cDNA文库(克隆技术公司(Clonetech))克隆了hPTP-lBn-川,，在Ncol限制性位点将其插入到pET19-b载体(诺瓦基公司(Novagen))中。用该克隆使大肠杆菌(E.coli)菌抹BL21(DE3)转化，于-80X:作为在20%甘油中的储备培养物保存。对于酶生产，将储备培养物接种到Lb/Amp中，于37X:生长。在培养物已经达到OD綱=0.6后，通过用lmMIPTG诱导而引发PTP-1B的表达。4小时后，通过离心收集细菌沉淀物。将细胞重新混悬在70mL溶解緩冲液(50mMTris，lOOmMNaCl，5mMDTT，0.1%TritonX-100,pH7.6)中，在冰上孵育30分钟，然后超声处理(4x10秒脉冲，最大功率)。在100，000xg下将溶解物离心60分钟，将上层液进行緩冲液更换，经阳离子交换POROS20SP柱、然后经阴离子交换Source30Q(法玛西亚(Pharmacia)公司)柱使用线性NaCl梯度洗脱进行纯化。将酶合并，调至lmg/mL，于-80'C冷冻。或者，可以通过测定已知竟争底物的水解产物来进行在多种物质的存在下人PTP-1B活性的评价。例如，底物磷酸对硝基苯酯(pNPP)的裂解引起黄色对硝基苯酚(pNP)的释放，其可以采用分光光度计进行实时监测。同样，荧光底物6,8-二氟-4-甲基伞形酮磷酸铵盐(6，8-difluoro-4-methylumbelliferylphosphateammoniumsalt,DiFMUP)的7JC解可引起荧光DiFMU的释放，其可以使用荧光读数器以连续模式容易地进行跟踪(Anal.Biochem.273，41，1999;Anal.Biochem.338，32,2005)。pNPP试验于室温在緩冲液(50mMHepes，pH7.0，50mMKC1，lmMEDTA，3mMDTT，0.05%NP-40)中将化合物与lnM重组人PTP-lB!298或PTP-lB[L322孵育5分钟。通过加入pNPP(2mM终浓度)引发反应，于室温进行120分钟。用5NNaOH使反应物淬灭。使用任意标准384孔板读数器于405nm测定吸光度。DiFMUP试验于室温在緩冲液(50mMHepes，pH7.0，50mMKC1，lmMEDTA，3mMDTT，0.05%NP-40(或0.001%BSA))中将化合物与lnM重组人PTP-lB,2981或PTP-lBn-322i孵育5分钟。通过加入DiFMUP(6jtM终浓度)引发反应，在荧光板读数器上于355nm激发波长和460nm发射波长动态进行。历经15分钟的反应速率用于计算抑制。将PTP-lBn-298j在含有使用pET19b载体(诺瓦基公司(Novagen))构建的质粒的大肠杆菌BL21(DE3)中表达。使用"按需"补料-分批("OnDemand"Fed-batch)策略使细菌在基础培养基中生长。通常，以补料-分批模式引发5.5升发酵，于37C自动生长过夜。光密度在20-24OD60G之间变化，于30X:用IPTG诱导培养物的终浓度为0.5mM。8小时后收集细菌细胞，产生200-350gm(湿重)。将细胞冷冻为沉淀物，于-洲"C保存备用。所有步骤均于4。C进行，另有i兌明除外。于37X:将细胞(15g)短暂地融化，重新混悬在50mL溶解緩冲液中，所述溶解緩冲液含有50mMTris-HCl、150mMNaCl、5mMDTT(pH8.0)并含有一片完全(不含EDTA)蛋白酶合剂(宝灵曼公司(BoehringerMannheim))、100pMPMSF和lOO^g/mLDNaseI。4吏用Virsonic60(威吐斯公司(Virtus))进行超声处理(4xIO秒脉冲，最大功率)使细胞溶解。在35，000xg下收集沉淀物，使用Polytron将其重新混悬在25mL溶解緩冲液中，如前所述进行收集。合并两份上层液，在100，000xg下离心30分钟。可以在该阶段将可溶性溶解物于-80"C保存或将其用于进一步纯化。使用10kDMWCO膜进行透析过滤以用于在进行阳离子交换色谱法之前进行緩沖液更换蛋白质和降低NaCl浓度。透析过滤緩冲液含有50mMMES、75mMNaCl、5mMDTT(pH6.5)。然后将可溶性上层液装到用阳离子交换緩冲液(50mMMES和75mMNaCl，pH6.5)以20mL/min的速率平衡的POROS20SP(1x10cm)柱上。除将流速降低至10mL/min外，分析柱(4.6x100mm)以类似的方式运行。使用线性盐梯度(75-500mMNaCl，在25CV中)从柱中洗脱出蛋白质。按照SDS-PAGE分析对含有PTP-lBn—298j的级分进行了鉴别和合并。使用SephacrylS-100HR(法玛西亚公司(Pharmacia))进行了最后纯化。将柱(2'6x35cm)用50mMHEPES、100mMNaCl、3mMDTT(pH7.5)平衡，以2mL/min的-組运行。将最终蛋白质合并，使用带有MWCO10，000的Ultrafree-15浓缩器(密理博公司(Millipore))将其浓缩至5mg/mL。将浓缩的蛋白质于-80XM呆存备用。与酶活性位点的竟争性结合可以如下测定通过获得在有或无所加化合物(l-2mM)的存在下在250iiL0.15mMPTP-1Bh-2^上的力JSnHSQC光镨而检测了配体结合。通过在将化合物加入到"N-标记的蛋白质中后观察二维HSQC光i普中BN-或^-酰胺化学位移的变化测定了结合。由于"N谱编辑(spectralediting),没有观察到来自配体的信号，而^(5Ui见察到了蛋白质信号。因此，可以在高化合物浓度下检测结合。引起与用已知活性位点结合剂所看到的变化类似的化学位移变化模式的化合物被i/w为是阳性的。所有蛋白质均在含有使用pET19b载体(诺瓦基公司(Novagen))构建的质粒的大肠杆菌BL21(DE3)中表达。通过细菌在含有"N-标记的氯化铵的基础培养基中的生长，制备了均匀"N-标记的PTP-lBu98。所有纯化步骤均于4'C进行。于37X:将细胞(15g)短暂地融化，重新混悬在50mL溶解緩冲液中，所述溶解緩冲液含有50mMTris-HCl、150mMNaCl、5mMDTT(pH8.0)并含有一片完全(不含EDTA)蛋白酶合剂(宝灵曼公司)、lOOjaMPMSF和100pg/mLDNaseI。通过超声处理使细胞溶解。在35，000xg下收集沉淀物，使用Polytron将其重新混悬在25mL溶解緩冲液中，如前所述进行收集。合并两份上层液，在100，000xg下离心30分钟。使用10kDMWCO膜进行透析过滤以用于在进行阳离子交换色镨法之前进行緩沖液更换蛋白质和降低NaCl浓度。透析过滤緩沖液含有50mMMES、75mMNaCl、5mMDTT(pH6.5)。然后将可溶性上层液装到用阳离子交换緩冲液(50mMMES和75mMNaCl，pH6.5)以20mL/min的速率平衡的POROS20SP(1xlOcm)柱上。使用线性盐梯度(75-500mMNaCl，在25CV中)从柱中洗脱出蛋白质。按照SDS-PAGE分析对含有PTP-lB's的级分进行了鉴别和合并。使用POROS20HQ柱(lx10cm)通过阴离子交换色镨法对PTP-lB!-298进行了进一步纯化。将来自阳离子交换色镨法的合并物浓缩，在含有75mMNaCl和5mMDTT的50mMTris-HCl(pH7.5)中进行緩冲液更换。以20mL/min将蛋白质装到柱上，使用线性NaCl梯度(75-500mM，在25CV中)洗脱。使用SephacrylS-100HR(法玛西亚7>司)(50mMHEPES，lOOmMNaCl，3mMDTT，pH7.5)进行了最后纯化。NMR样品由在10%020/卯％1120Bis-Tris-d，9緩沖溶液(50mM，pH=6.5)中的均匀"N國标记的PTP-IB^^(0.15mM)和抑制剂(l-2mM)组成，所述緩冲溶液含有NaCl(50mM)、DL-l，4-二硫苏糖醇-dn)(5mM)和叠氮化钠(0.02V。)。于20X:在BrukerDRX500或DMX600核磁共振波镨仪上记录了^-^NHSQC核磁共振光语。在所有NMR实验中，应用了脉沖场梯度以提供溶剂信号的抑制。通过使用States-TPPI方法完成了间接检测到的尺度中的积分检测。在硅图解(SiliconGraphics)计算机上使用Bruker软件对数据进行了加工并使用NMRCompass软件(MSI)对数据进行了分析。在体内降低葡萄糖和胰岛素的活性可以如下评价将11周龄的成年雄性C57BLob/ob小鼠(杰克逊(Jackson)实验室，BarHarbor,ME)在逆光照循环室(下午6:00至上午6:00进行光照)中圏养，每笼6只，自由获取Purina啮鼠动物食物和水。在第1天，在上午8:00取尾部血样，测定血浆葡萄糖水平。将动物随机分成对照组和化合物组。将这些组的血浆葡萄糖值的平均值进行匹配。然后给动物口服给予栽体(含有0.2%吐温-80的0.5。/。羧甲基纤维素)或在载体中的化合物(30mg/kg)。小鼠每天进行施用，共3天。在第4天取基础血样。使用YSI2700双通道生化分析仪(黄泉仪器公司(YellowSpringsInstrumentCo.),黄泉，OH)分析了血浆样品的葡萄糖浓度，使用ELISA测定法分析了血浆样品的胰岛素浓度。以下实施例意欲说明本发明而不认为是对其的限制。温度以摄氏度(x::给出。如果没有另外提及，则所有蒸发均在减压下进行，优选在约15至100mmHg(-20-133mbar)之间进行。终产物、中间体和原料的结构通过标准分析方法如微量分析、熔点(mp)和分光镜特征(如MS、IR、NMR)进行确认。通常，所用的缩写是本领域中常规的那些。HPLC方法方法A:4.6mmx5cmC-8反相柱，3jiM粒度，于50X:以4mL/min的流速经2分钟运行10-90%MeCN/水(5mM碳酸氢铵)的梯度(3nL注射量)。DAD-UV检测，220-600nm。实施例l甲磺酸2-[3-氟-5-羟基-4-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-千基l-4-甲基苯基酯A.2-甲磺酰基氧基-5-甲基苯甲酸甲基酯向冰冷的氢化钠(60。/。，1.3g,78.3mmol)在THF(100mL)中的混悬液中加入2-羟基-5-甲基苯曱酸甲基酯(10g，60mmol)在THF(20mL)中的溶液，于(TC搅拌。然后逐滴加入甲磺酰氯(8,2g，72mmol)在THF(20mL)中的溶液。于室温将该反应混合物搅拌18小时。然后将反应混合物在水浴中冷却，緩慢加入冰以淬灭反应物。使用EtOAc进行萃取。将盐水加入到水相中，用EtOAc再进行萃取。将合并的有才A4目用水、盐水洗涤，通过NaS04和MgS04干燥，浓缩，得到油状的标题化合物。将其直接用于下一步骤。B.甲磺酸2-羟基曱基-5-甲基苯基酯于0。C向2-甲磺酰基氧基-5-曱基苯甲酸曱基酯(15g，61.4mmol)在THF(30mL)中的溶液中分批加入LiBH4(4.0g，184mmo1)，将该混合物搅拌15分钟。然后历经30分钟逐滴加入MeOH(8mL，196mmo1)。在冰冷却下将该混合物搅拌30分钟，然后于室温搅拌18小时。加入EtOAc，然后加入冰和水。将该混合物用1NHC1溶液緩慢酸化，分离有;M目。将水相用EtOAc萃取。合并有机相，用1NHC1溶液和盐水洗涤。然后将其通过Na2S04和MgS04干燥，浓缩，得到油状的标题化合物。C.曱磺酸2-碘曱基-5-甲基苯基酯历经10分钟向咪唑(4.5g，66.6mmoI)和PPh3(17.4g，66.6mmol)在DCM(180mL)中的溶液中緩慢加入l2(16.9g，66.6mmo1)，于室温将其搅拌30分钟。然后逐滴加入甲磺酸2-羟基甲基-5-甲基苯基酯(12.0g，55.5mmol)在DCM(40mL)中的溶液，于室温将其搅拌l小时。将该反应混合物浓缩至约70mL。然后将其过滤，用DCM洗涤。将滤液浓缩并纯化，得到固态的标题化合物。D.l-千氧基-3-氟-2-硝基苯于60。C将l，3画二氟画2画硝基苯(1.0g，6.29mmo1)、苯甲醇(0.81mL，7.86mmol)和碳酸钾(1.74g，12.6mmol)在DMF(5mL)中的混合物加热18小时。将该反应混合物倒入EtOAc中，用水和盐水洗涤。将有^M目浓缩并纯化，得到标题化合物'HNMR(CDC13)87.36(m，6H)，6.83(m，2H)，5.20(s，2H)。E.2-节氧基-6-氟苯胺将l-节氧基-3-氟-2画硝基苯(l,32g，5.34mmol)、SnCl2(4.96g，26.2mmol)和1NHC1(5.5mL，5.5mmol)在EtOH(25mL)中的混合物回流18小时。将该混合物浓缩，与EtOAc和lNNaOH溶液一起搅拌。加入固体NaOH直至为强碱性。通过过滤除去沉淀物，分离有机相。然后将其千燥，浓缩。将残余物纯4匕，得到标题4匕合物MS(M+H)+=218。F.2-节氧基-4-溴-6-氟苯胺于0X:向2-千氧基画6-氟苯胺(7.29g，33.6mmol)在MeOH/HOAc(3:1v/v，30mL)中的溶液中逐滴加入在MeOH/HOAc(3:1v/v，4mL)中的溴(2.2mL,47mmo1)。将其搅拌4小时后，通过LC/MS检测反应完成。将该反应混合物浓缩，将残余物与EtOAc和lNNaOH—起搅拌以使固体溶解。另外加入碱以产生碱性水溶液，然后分离EtOAc层。将有树目用盐水洗涤，干燥，过滤。将浓缩的残余物纯化，得到标题化合物&NMR(CDC13)67.39(m，5H)，6.86(dd，1H，J=9.8，2.0Hz)，6.81(m，1H)，5.05(s，2H)，3.77(brs，2H);MS(M+H)+=296，298。G.(2-苄氧基-4-溴-6-氟苯基氨基)-乙酸甲基酯在60"C油浴中向2.6g(8.78mmo1)2-千氧基-4-溴-6-氟苯胺和3.03g(21.96mmol)碳酸軒在20mLDMF中的混合物中加入1.48g(9.67mmole)溴乙酸曱酯。于60"C将混合物搅拌2小时。HPLC分析表明反应为38。/o完全。另外加入等于未反应原料的摩尔量的溴乙酸甲酯，于60X:将该混合物搅拌2小时。重复该过程直至原料接i^尽。使混合物冷却，然后将其倒入水中。将混合物用乙酸乙酯萃取，将有才;i4目用水洗涤3次。将有机溶液通过硫酸钠干燥，在减压下除去溶剂。将残余的暗色油状物通过快速色谱法、使用二氯甲烷洗脱暗色油状的产物而进行纯化。将其直接用于下一步骤。H.7V-(叔丁氧羰基氨磺酰基)-7V-(2-千氧基-4-溴-6-氟苯基)甘氨酸甲基酯向1.25g(8.83mmol)氯磺酰异氰酸酯在15mL二氯甲烷中的溶液中逐滴加入650mg(8.83mmol)叔丁醇在5mL二氯甲烷中的溶液。于室温将溶液搅拌45分钟，然后逐滴加入2,30g(6.25mmo1)(2-千氧基-4-溴-6-氟苯基^J0-乙酸甲基酯和1.25g(12.4mmol)三乙胺在10mL二氯甲烷中的溶液。于室温将该混合物搅拌3小时，然后用水洗涤。将有机相通过硫酸钠干燥，在减压下除去溶剂。将残余的油状物通过快速色镨法、使用15%乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱油状的产物而进行纯化NMR(CDC13):67.46-7.33(m，6H)，6.98(d，J=9.1Hz，1H)，6.95(s，1H)，5.15(s，2H)，4.68(d，J=18Hz，1H)，4.41(d'J=18Hz，1H)，3.64(s，3H)，1.45(s，9H);MS(M-H)=547。I.7V-氨磺酰基-7V-(2-千氧基-4-溴-6-氟苯基)甘氨酸曱基酯向1.25g(2.28mmo1)AK叔丁氧羰基氨磺酰基)-M(2-千氧基-4-溴-6-氟苯基)甘氨酸甲基酯在6mL二氯甲烷中的溶液中加入6mLTFA。于室温将溶液搅拌20分钟，然后在减压下除去溶剂。将残余的油状物通过快速色语法、使用在二氯甲烷中的15。/。乙酸乙酯洗脱油状的产物而进行纯化，HNMR(CDC13):37.48-7.36(m,5H)，7.02-6.98(m，2H),5.10(d，J=4.30Hz，2H)，4.94(s,2H)，4.34(q，2H)，3.70(s，3H);MS(M國H)-=447。丄5-(2-节氧基-4-溴-6-氟苯基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮钾盐向860mg(1.92mmo1)7V曙氨碌酰基-N國(2國千氧基誦4-溴-6陽氟苯基)甘氨酸曱基酯在15mLTHF中的溶液中逐滴加入2.11mL(2.1mmol)叔丁醇钾(l.ON，在THF中)。于室温将溶液搅拌4小时，然后在减压下除去i^剂。将残余胶状物溶解在水中，冷冻干燥，得到浅褐色非晶形固态的产物mp=90-100。C;'HNMR(DMSO-d6)87.49(d，J=6.8Hz，2H)，7.39-7.29(m,3H)，7.17(m，2H)，5.19(s，2H)，3.94(s，2H);MS(M-H)=415。K.5-(2-千氧基-6-氟-4-碘苯基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮在微波中于140"C将5-(2-节氧基-4-溴-6-氟苯基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮(1.0g，2.21mmo1)、Nal(1.18g，7.87mmo1)、Cul(91mg，0.48mmo1)和(l/，2/)-7V，7V'-二曱基环己烷-1，2-二胺(136mg，0.96mmo1)在二嗜烷(15.5mL)中的混合物加热1.5小时。将该反应混合物通过硅藻土(Celite)过滤，用另外的二嚅烷洗涤。然后将其浓缩至较小的体积，直接用于下一步骤MS(M画H)=461。L.5-(2-节氧基-6-氟-4-碘苯基)-2-苄氧基甲基-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮向以上溶液中加入氯甲氧基甲基苯(1.5当量)，于室温将其搅拌2.5小时。除去溶剂，加入EtOAc和水。分离有机层，将水层再用EtOAc萃取一次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥，浓缩。将残余物纯化，得到标题化合物&NMR(CDC13)S7.33(m，IOH)，7.23(m，1H)，7.21(m，1H)，5.07(s，2H)，5.01(s，2H),4.54(s，2H)，4.35(s，2H);MS(M+18)+=600。M.甲磺酸2-[3-千氧基-4-(5-千氧基曱基-l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-5-氟苄基]-4-甲基苯基酯将锌粉(200mg，3.08mmol)加入到烧瓶中，在高真空下用加热枪加热以除去水分。在氩气下加入DMF(l.OmL，新鲜蒸馏)。加入l，2-二溴乙烷(0.02mL)，用加热枪加热直至观察到冒泡。将其冷却至室温后，加入TMSC1(0.02mL),于室温将该混合物搅拌20分钟。然后加入甲磺酸2-碘曱基-5-甲基苯基酯(224mg，0.688mmol)在DMF(0.6mL，新鲜蒸馏)中的溶液，于40*€将该混合物加热45分钟。然后将其冷却至室温。加入Pd2(dba)3(20mg，0.02mmo1)、P(邻甲苯基)3(28.4mg，O.lOmmol)，然后加入5-(2國节氧基-6-氟-4-碘苯基)-2-节氧基甲基-l，l-二氧代-1,2,5-噻二唑烷-3-酮(200mg,0.344mmol)在DMF(1.4mL，新鲜蒸馏)中的溶液。于室温将该混合物搅拌2小时。加入ETOAc，将其通过硅藻土过滤。然后将滤液用1NHC1溶液、水和盐水洗涤。然后将其干燥，浓缩。将残余物纯化，得到标题化合物。N.曱磺酸2-[3-氟-5-羟基-4-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-4-曱基苯基酯向甲磺酸2-[3-千氧基-4-(5-苄氧基曱基-1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-5-氟节基-4-甲基苯基酯(85mg)在EtOH(3mL)和EtOAc(6mL)中的溶液中加入5。/。Pd/C(75mg)，在latm下将该混合物氬化18小时。滤出催化剂，用EtOH洗涤(3x)。将溶剂蒸发至近干，然后加入水和乙腈，形成溶液。然后将其冷冻干燥，得到标题化合物MS(M-H)'=443。实施例2甲磺酸2-[3-氟-5-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基-5-甲基苯基酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage82</formula>A.甲磺酸2-羟基曱基-5-曱基苯基酯类似于实施例1的步骤A和B，由2-幾基-4-甲基苯甲酸甲基酯开始制得标题化合物。B.甲磺酸2-溴曱基-5-曱基苯基酯向甲磺^2-羟基甲基-5-曱基苯基酯(864mg，4mmol)在DCM(45mL)中的溶液中加入CBr4(2.0g，6mmol)和PPh3(1.57g，6mmo1)。于室温将该混合物搅拌6小时。除去溶剂，将残余物纯化，得到固态的标题化合物。C.5-[2-氟-6-羟基-4-(4，4，5，5-四甲基-l，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基卜l，l-二氧代-l，2,5-噻二唑烷-3-酮在微波中于120*€将5-(2-苄氧基-4-溴-6-氟苯基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷画3-酮钾盐(453mg，lmmol)、4，4，5，5，4'，4'，5'，5'-八甲基-2，2'联[1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷](508mg，2mmo1)、PdCl2(dppt)(82mg，O.lmmol)、KOAc(294mg，3mmol)在DME(2mL)中的混合物加热20分钟。除去溶剂，加入含有NaHC03(5%，50mL)的冰。将其用Et20(50mLx2)洗涤。将水层用浓HC1酸化，用EtOAc(50mL)萃取。然后将其通过MgS04干燥，用炭脱色，浓缩，得到标题化合物MS(M-H)_=461。D.甲磺酸2-[3-爷氧基-5-氟-4-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基卜5-甲基苯基酯于60。C在氩气下将5-[2-氟-6-羟基-4-(4，4,5，5-四甲基-l，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮(150mg，0.325mmol)和Pd(PPh3)4(38mg，0.0325mmol)在DME(2mL)中的混合物加热l小时。加入曱磺酸2-溴甲基-5-甲基苯基酯(181mg，0.65mmol)和Na2C03(2N溶液，0.81mL)。在孩"皮中于120X:将该混合物加热20分钟。加入1NHC1，将反应混合物用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，通过MgS04干燥，过滤。将滤液浓缩，得到标题化合物，将其直接用于下一步骤MS(M-H)-=533。E.甲磺酸2-[3-氟-5-羟基-4-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-千基-5-甲基苯基酯钾盐类似于实施例1的步骤N制得标题化合物，HNMR(CDC13)§2,30(s，3H)，3.44(s，3h)，3.81(s，2H)，3.92(s，2H)，6.24-6.33(m，2H)，7.09-7.20(m，3H);MS(M画H)=443。实施例3甲磺酸2-[3-氟-5-羟基-4-(l,l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑垸-2-基)-苄基]-6-甲基苯基酯类似于实施例1的步骤A至N，由2-羟基-3-甲基苯甲酸甲基酯制得标题化合物。实施例4曱磺酸2-[3-氟-5-羟基-4-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基卜苯基酯类似于实施例1的步骤A至N，由2-羟基苯曱酸甲基酯制得标题化合物MS(M匿H)=429。实施例5,{2-[3-氟-5-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基-5-甲基苯基}-甲磺酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage84</formula>A.(2-氨基-4-甲基苯基)-甲醇向2-氨基-4-甲基苯曱酸(1.0g，6.62mmol)在THF(lOmL)中的溶液中逐滴加入BBbTHF(l.OM，16.6mL，16.6mmo1)，于室温将该混合物搅拌3天。于0X:将过量BH3用1NHC1淬灭。蒸发溶剂，得到白色固体。将该固体用水洗涤，然后用己烷洗涤以除去水。然后将固体在烘箱中干燥，得到标题化合物。B.(2-羟基甲基-5-甲基苯基)-氨基曱酸叔丁酯向(2-氨基-4-曱基苯基)-甲醇(3,2g，23.4mmol)在THF(40mL)中的溶液中加入焦碳酸二叔丁酯(6.54g，28.0mmo1)，于60X3将溶液搅拌5小时。蒸发溶剂，加入水。然后将其用EtOAc萃取，用水洗涤，用MgS04干燥，浓缩。将残余物纯化，得到标题化合物。C.(2-碘甲基-5-曱基苯基)-氨基甲酸叔丁酯类似于实施例1的步骤C，由(2-羟基甲基-5-曱基苯基)-氨基甲酸叔丁酯制得标题化合物。D.{2-[3-节氧基-4-(5-千氧基甲基-1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)画5-氟千基-5-曱基苯基卜氨基甲酸叔丁酯类似于实施例1的步骤M，用(2-碘曱基-5-曱基苯基)-氨基甲酸叔丁酯和5-(2-苄氧基-6-氟-4-碘苯基)-2-苄氧基甲基-l,l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮制得标题化合物。E.5-[4-(2-氨基-4-甲基苄基)-2-苄氧基-6-氟苯基l-2-苄氧基曱基-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮类似于实施例1的步骤I制得标题化合物。F.毕{2-[3-千氧基-4-(5-千氧基甲基-1，1,4國三氧代-1，2，5-噻二唑烷画2-基)-5-氟节基-5-甲基苯基}-甲磺酰胺向5-[4-(2-氨基-4-曱基苄基)-2-苄氧基-6-氟苯基-2-苄氧基甲基-1，l國二氧代-l，2，5-漆二唑烷-3-酮(240mg，0.42mmol)在吡咬(5mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(0.064mL，0.84mmo1)，于室温将溶液搅拌2小时。然后将该混合物用EtOAc稀释，将其用1NHC1、盐水和水洗涤。将有机层用MgS04干燥，浓缩。将残余物纯化，得到标题化合物。G.A42-[3-氟-5-羟基-4-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-5-甲基苯基}-甲磺酰胺类似于实施例1的步骤N制得标题化合物MS(M-H).二442。实施例6A42-[3-氟-5-羟基-4-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]4-甲基苯基}-甲磺酰胺类似于实施例5的步骤A至G，由2-feJ^-5-甲基苯甲酸开始制得标题化合物MS(M-H)-=442。实施例77V-(2-[3-氟-5-羟基-4-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-千基l-苯基l甲磺酰胺类似于实施例5的步骤B至G,由2-#^苯基甲醇开始制得标题化合物:MS(M画H)=428。实施例85-(4-千基-2-氟-6-羟基-苯基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮A.5-(4-节基-2-节氧基-6-氟苯基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮钾盐向微波小瓶中加入90mg(0.199mmole)5-(2-千氧基-4-溴-6-氟苯基)画l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷國3画酮钾盐(来自l的中间体)和60mg聚苯乙烯画四(三苯膦)4巴(0)(0.1mmol/g)，然后加入4.5mLDME。向其中加入84mg(0.396mmole)千基-9-BBN(0.78mL在THF中的1.0M溶液)，然后加入84mg(0.79mmol)碳酸钠(0.39mL2.0M水溶液)。在微波仪器中于100'C将该混合物加热10分钟。将树脂状物过滤，在减压下除去溶剂。将水加入到残余物中，将溶液用MTBE洗涤。将水相直接用于下一步骤。B.5-(4-溴-2-氟-6-羟基苯基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮钾盐在latm下使以上溶液和100mglO。/。Pd/C氯化6小时。滤出催化剂，将滤液冷冻干燥，得到粉末。通过制备型HPLC使用10。/。MeCN/水-100%MeCN的梯度将其纯化，得到23mg白色非晶形固态的产物。用l当量碳酸氢钾将其转化为钾盐mp>260匸；'HNMR(DMSO-d6)$7.32-7.14(m，5H),6.35(s，1H)，6.26(s，宽峰，1H),3.93，(s，2H)，3.76(s，2H);MS(M-H)=335。实施例95-(2-氟-6-羟基-4-甲基苯基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮A.5-(2-节氧基-6-氟-4-曱基苯基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮向微波小瓶中加入150mg(0.33mmo1)5-(2-千氧基-4-溴-6-氟苯基)-1，1-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮钾盐和125mg聚苯乙烯-四(三苯膦)钯(0)(0.1mmol/g)，然后力口入4.5mLDME。向其中加入80mg(1.33mmole)甲基硼酸，然后加入L3mL2.0M碳酸钠水溶液。在微波仪器中于120X:将该混合物加热30分钟。将树脂状物过滤，在减压下除去溶剂。将水加入到残余物中，将溶液用MTBE洗涤。将水相直接用于下一步骤。B.5-(2-氟-6-羟基-4-甲基苯基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮在latm下使以上溶液和100mg10%Pd/C氢化18小时。滤出催化剂，将滤液冷冻干燥，得到粉末。通过制备型HPLC使用2。/。MeCN/水-50%MeCN/水的梯度将其纯化，得到白色非晶形固态的产物mp=164-166X>，匪R(DMSO-d6)510.13(s,1H)，6.57(s，1H)，6.55(s，1H)，4.30(s，1H),2.23(s，3H);MS(M-H)=259。实施例IO苯甲酸5-节基-3-氟-2-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage88</formula>于0"C向37mg(O.lmmol)5-(4-溴-2-氟-6-羟基苯基)-l，l-二氧代-l，2，5-噢二唑烷-3-酮钾盐(实施例8)在5mLDMF中的溶液中逐滴加入O.lmL叔丁醇钾在THF中的1.0M溶液。于0X:将该混合物搅拌1分钟，然后加入14mg(O.lmmol)苯甲酰氯。于0*€将混合物搅拌5分钟。加入数滴7jC使混浊溶液澄清，将溶液直接通过制备型HPLC、使用10%MeCN/水至75。/。MeCN/水的梯度洗脱产物而进行纯化。冷冻干燥，得到白色非晶形固态的产物mp=卯-95X:;MS(M-H)、439。用1当量碳酸氲钾将其转化为其钾盐&NMR(DMSO-d6)68.10(d，J=8.1Hz，2H)，7.71(t，1H)，7.56(t，1H)，7.33-7.28(m4H)，7.25-7.19(m，1H)，7.13(d，J=11.4Hz，1H)，7.08(s，1H)，3.98(s，2H)，3.81(s，2H)。实施例ll苯甲酸3-氟-5-曱基-2-(l，l，4-三氧代-l,2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage88</formula>于0。C向36mg(0.12mmo1)5-(2-氟-6-羟基-4-甲基苯基)-l，l-二氧代-1,2,5-蓬二唑烷-3-酮钾盐(实施例9)在0.71111^DMF中的溶液中逐滴加入0.12mL叔丁醇钾在THF中的1.0M溶液。于0"C将该混合物搅拌1分钟，然后加入17mg(0.12mmole)苯曱酰氯。于0。C将混合物搅拌10分钟。加入数滴水使混浊溶液澄清，将溶液直接通过制备型HPLC、使用10%MeCN/水至75。AMeCN/水的梯度洗脱产物而进行纯化。冷冻干燥，得到白色非晶形固态的产物mp=88-92°C。用l当量碳酸氢钾将其转化为其钾盐iHNMR(DMSO-d6)S8.11(d，J=7.1Hz，2H)，7.72(t，1H)，7.6(t，2H)，7.08(d，11.6Hz，1H)，7.03(s，1H)，3.82，(s，2H)，2.35(s，3H);MS(M画H)=363。实施例125-(4-环丁基甲基-2-氟-6-羟基苯基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮钾盐类似于实施例8的步骤A和B，由5-(2-千氧基-4-溴-6-氟苯基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮钾盐和环丁基甲基-9-BBN制得该化合物，得到白色非晶形固态的产物mp=138-141TC。用1当量碳酸氢钾将其转化为其钾盐，HNMR(DMSO-d6)S6.40-6.20(m，2H)，3.93(s，2H)，1.98(m，2H)，1.85-1.32(m，7H);MS(M-H)=313。实施例135-(4-环己基甲基-2-氟-6-羟基苯基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮A.环己基甲基-9-BBN于室温向曱叉环己烷(287mg，3.0mmol)在THF(7.5mL)中的溶液中加入9-BBN(0.4M，7.5mL，3.0mmo1)，将其搅拌72小时。通过真空除去溶剂，得到标题化合物，将其直接用于下一步骤。B.5-(4-环己基甲基-2-氟-6-羟基苯基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮类似于实施例8的步骤A和B，由5-(2-千氧基-4-溴-6-氟苯基)-l，l-二氧代-1，2,5-噻二唑烷-3-酮钾盐和环己基曱基-9-BBN制得该化合物，得到白色非晶形固态的产物保留时间.26分钟(方法A)。MS(M-H)-=341。实施例147-[2-氟-4-羟基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基1-2,2-二甲基庚腈A.2-节氧基-6-氟苯甲酸节酯向2.6g(16.7mmo1)2-氟-6-羟基苯甲酸和6.90g(50mmol)碳酸钾在15mLDMF中的混合物中緩慢加入8.5g(50mmol)节基溴。于室温将该混合物搅拌5小时。加入另外lg千基溴，于室温将该混合物搅拌18小时。将该混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。将有机相用水洗涤(3x)，用饱和NaCl洗涤(lx)。将溶液通过硫酸钠干燥，在真空下除去溶剂。将残余油状物通过快速色谱法进行纯化，得到产物。将其直接用于下一步骤。B.2-爷氧基-6-氟苯甲酸向7,3g(21.7mmo1)2-千lL^-6-氟苯甲酸千酯在"mL甲醇中的溶液中加入20mLl.ONNaOH。于50"C将该混合物搅拌24小时。加入另外10mLl.ONNaOH,于室温将该混合物搅拌18小时。在减压下除去溶剂，将水加入到残余物中。将溶液用MTBE洗涤，将水相用1NHC1酸化。将该混合物用乙酸乙酯(2x)萃取，将有机溶液通过硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂，得到油状产物ifl[醒R(CDC13)S7.44-7.31(m，6H)，6.84-6.79(m，2H)，5.22(s，2H)。C.(2-千氧基-6-氟苯基)-氨基甲酸叔丁酯向3,2g(13.0mmo1)2-千lLS^6-氟苯甲酸在20mL叔丁醇/曱苯(l:l)中的溶液中加入2.0g(19.8mmol)三乙胺，然后逐滴加入4.6g(16.7mmole)DPPA。于室温将溶液搅拌15分钟，然后于ioox:搅拌i8小时。将该混合物冷却，然后将其倒入水中。将混合物用乙酸乙酯萃取，在减压下从有机相中除去溶剂。将二氯甲烷加入到残余物中，将任何不溶性物质滤出。使有机溶液通过硅胶垫、使用二氯曱烷洗脱产物。在减压下除去溶剂，得到白色固态的产物mp=103-106"C;力NMR(CDC13)37.43-7.32(m，6H)，7.13-7.06(m，1H)，6.78-6.73(m，2H)，5.10(s，2H)，1.48(s，9H)。D.(6-苄氧基-3-溴-2-氟苯基)-氨基曱酸叔丁酯于0'C向(2-节氧基-6-氟苯基)-氨基甲酸叔丁酯(2.35g，7.41mmol)在DMF(20mL)中的溶液中加入NBS(1.45g,8.15mmo1)。于0"C将该混合物搅拌30分钟，然后于室温搅拌18小时。然后将其倒入水中，用EtOAc萃取，用水和盐水洗涤，用MgS04干燥。除去溶剂，得到标题化合物，将其用于下一步骤。E.[(6-千氧基-3-溴-2-氟苯基)-叔丁氧羰基氨基l-乙酸甲基酯类似于实施例1的步骤G制得标题化合物。F.(6-苄氧基-3-溴-2-氟苯基氨基)-乙酸甲基酯类似于实施例1的步骤I制得标题化合物。G.5-(6-千氧基-3-溴-2-氟苯基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮类似于实施例1的步骤H至J制得标题化合物。H.(Z)-7-[4-千氧基-2-氟-3-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-2,2-二曱基庚-6-烯腈在微波仪器中于100X:将5-(6-千氧基-3-溴-2-氟苯基)-l，1-二氧代-1，2，5-蓉二唑烷-3-酮(1.0g，2.4mmo1)、2,2-二曱基庚-6-烯腈(493mg，3.6mmo1)、Pd(OAc)2(108mg，0.48mmo1)、三乙胺(1.67mL，12mmol)和2-(二-叔丁基膦基)联苯(286mg，0.96mmol)在乙腈(15mL)中的混合物搅拌10分钟。然后将其过滤，除去溶剂，得到红色液态的标题化合物。该物质未经纯化用于下一步骤。I.7-[2-氟-4-羟基-3-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基-2，2-二曱基庚腈类似于实施例8的步骤B制得标题化合物保留时间1.34分钟(方法A)。MS(M-H)=382。实施例155-(2，4-二氟-6-羟基苯基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮A.3，5-二氟-2-硝基苯酚在剧烈搅拌下，在氮气下向3，5-二氟苯盼(1.50g,11.5mmol)在二氯甲烷(20mL)中的黄色溶液中加入硫酸镍铵(4.56g，11.54mmo1)，然后加入硝酸(69%,0.74mL，11.54mmo1)。然后于环境温度将所得的非均匀混合物剧烈搅拌30分钟。将其过滤，在减压下除去二氯甲烷。将残余物通过柱色谱法进行纯化，得到黄色固态的标题化合物。B.2-千氧基画4，6-二氟硝基苯类似于实施例14的步骤A制得标题化合物。C.2-千氧基-4,6-二氟苯胺在氢气球下将2-苄氧基-4,6-二氟硝基苯(1.Og，3.77mmo1)在EtOAc(18mL)和100mg5。/。柏/碳中还原6小时。将该混合物通过硅藻土过滤，在减压下除去溶剂。将残余物通过柱色谱法进行纯化，得到黄色液态的标题化合物。D.(2-苄氧基-4,6-二氟苯胺基)乙酸曱基酯类似于实施例1的步骤G制得标题化合物。E.N-(叔丁氧羰基氨磺酰基)-N-(2-苄氧基-4，6-二氟苯基)甘氨酸甲基酯类似于实施例1的步骤H制得标题化合物。F.5-(2，4-二氟-6-羟基苯基)-l，l-二氧代-l,2，5-噻二唑烷-3-酮类似于实施例1的步骤I至J、然后步骤N制得标题化合物保留时间0.6分钟(方法A)。(M-H)=263。实施例165-(l-氟-3-羟基-7-甲基萘-2-基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮A.(3-千氧基-7-溴萘-2-基)-氨基甲酸叔丁酯类似于实施例14的步骤A至C，由7-溴-3-羟基-2-萘甲酸制得标题化合物。B.[(3-苄氧基-7-溴萘-2-基)-叔丁氧羰基-氨基1-乙酸甲基酯类似于实施例14的步骤E，使用氢化钠代替碳酸钾制得标题化合物。C.(3-苄氧基-7-溴萘-2-基氨基)-乙酸甲基酯类似于实施例14的步骤F制得标题化合物。D.(3-苄氧基-7-溴-l-氟萘-2-基氨基)-乙酸甲基酯向(3-千氧基-7-溴萘-2-基氨基)-乙酸甲基酯(5.0g，12.5mmo1)在乙腈(200mL)中的溶液中加入SelectFluoro(6.6g，18.7mmo1)。于室温将该混合物搅拌18小时。蒸发溶剂，将残余物在EtOAc和饱和NaHC03之间萃取。将有机层用水洗涤2次，然后通过Na2S04干燥。蒸发溶剂，得到褐色油状物。然后将油状物通过Biotage反相、用60-80%乙腈/水洗脱进行纯化，得到标题化合物。E.5-(3-千氧基-7-溴-l-氟萘-2-基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮类似于实施例1的步骤H至J，由(3-千氧基-7-溴-1-氟萘-2-基^J0-乙酸甲基酯制得标题化合物。F.5-(l-氟-3-羟基-7-甲基萘-2-基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮类似于实施例9的步骤A和B,由5-(3-千氧基-7-溴-l-氟萘-2-基)-l,l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮制得标题化合物MS(M-H)-=309。实施例175-(l-氟-3-羟基萘-2-基)-l,l-二氧代-l，2,5-噻二唑烷-3-酮标题化合物作为来自实施例16的副产物而得到MS(M-H)-=295。实施例185-(7-乙基-l-氟-3-羟基-5，6,7，8-四氢萘-2-基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮A.5-(3-节氧基-1-氟-7-乙烯基萘-2-基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮向微波小瓶中加入5-(3-爷氧基-7-溴-l-氟萘-2-基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二峻烷-3-酮(340mg，0.73mmo1)(来自制备实施例16的中间体)、4，4，5，5-四曱基-2-乙烯基-l，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(0.24mL，1.46mmo1)、聚苯乙烯四(三苯膦)钇(O)(0.1mmole/g)(365mg，0.0365mmol)、Na2C03(2M，1.83mL，3.65mmol)和DME(2.5mL)。然后在微波中于110。C将该混合物加热30分钟。然后将树脂状物过滤，将残余物通过Biotage反相、用10-卯％EtOH/水洗脱迅速进行纯化，得到含有标题化合物的级分MS(M+H)+=413。合并级分，将其未经浓缩用于下一步骤。B.5-(7-乙基-l-氟-3-羟基萘-2-基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮向以上溶液中加入10%Pd/C(50mg)，在氢气球下将其搅拌18小时。然后将Pd/C过滤，浓缩，得到标题化合物MS(M-H)-=323。用l当量碳酸氢钾将其转化为钾盐。C.5-(7-乙基-l-氟-3-羟基-5，6，7，8-四氢f2-基)-l，l-二氧代-l，2，5-瘗二唑烷-3画酮向在AcOH(lmL)中的以上钾盐中加入10。/0Pd/C(450mg)，在氢气(latm)下将该混合物剧烈搅拌72小时。将Pd/C过滤，将滤液浓缩。然后将残余物溶解在水中，用乙醚洗涤。将水层冷冻干燥，得到固体。然后将该固体通过HPLC进行纯化，得到标题化合物力NMR(CD3OD)S0.86(t，J=8Hz，3H)，1.15-1.32(m，3H)，1.38-1.45(m，1H)，1.75-1.85(m，1H)，1.97(dd，J=16，8Hz，1H)，2.52-2.78(m，3H)，4.26(s，2H)，6.34(s，1H);MS(M-H)=327。实施例195-[L氟-3-羟基-7-(5-羟基-4，4-二甲基戊基)-萘-2-基卜l，l-二氧代-l，2，5-噻二喳烷-3-酮A.(￡>2,2-二甲基-5-(4，4，5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-戊-4_烯_1-醇向2，2-二甲基戊-4-烯-l-醇(4.9g，42.9mmol)在DCM(500mL)中的溶液中加入4，4，5，5-四甲基-2-乙烯基-l，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(22mL，128mmo1)和格鲁布斯(Grubbs)催化剂(3.53g，4.29mmo1)，于40"C将该混合物加热18小时。将该混合物浓缩，用饱和NaHC(V冼涤，纯化，得到淡绿色结晶的标题化合物。B.5-[l-氟-3-羟基-7-(5-羟基-4，4-二甲基戊基)-萘-2-基H，l-二氧代-1，2,5-漆二唑烷-3-酮类似于实施例9的步骤A和B，由5-(3-千氧基-7-溴-l-氟萘-2-基)-l，l-二氧代-1，2,5-噻二唑烷-3-酮和(￡)-2，2-二甲基-5-(4，4，5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-戊-4-烯-l-醇开始制得标题化合物保留时间=1.16分钟(方法A);MS(M-H)=409。实施例205-[8-氟-6-羟基-7-(1，1，4-三氧代-1，2,5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基-2，2-二甲基-戊酸A.2，2-二甲基-戊-4-烯酸-9-BBN于0X:向2，2-二甲基-戊-4-烯酸(500mg，3.0mmol)在THF(4mL)中的溶液中加入9-BBN(0.5M，17mL，3.0mmo1),于0'C将其搅拌2小时。通过真空除去溶剂，得到标题化合物，将其直接用于下一步骤。B.5-[8-氟-6-羟基-7-(l，l，4-三氧代-l，2，5-蓉二唑烷-2-基)-萘-2-基-2，2-二曱基-戊酸除在步骤B中使用Pd(OH)2代替10。/。Pd/C外，类似于实施例8的步骤A和B,由5-(3-爷氧基-7-溴-l-氟萘-2-基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮和2，2-二甲基-戊-4-烯酸-9-BBN制得该化合物保留时间=0.98分钟(方法A);MS(M-H)=423。实施例21使用适宜的原料和实施例10中描述的通用方法制得以下实施例。实施例化学名MS(m/z)21-1苯曱酸4-氟-6-甲基-3-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基酯(M-H)=41321-2苯甲酸6-乙基-4-氟-3-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-5，6，7，8-四氬萘-2-基酯(M-H)=43121-3苯甲酸4-氟-3-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基酯(M画H)=39921-4苯甲酸4-氟-6-(5-羟基-4，4-二甲基戊基)-3-(l，l，4-三氧代-l,2,5-噻二唑烷-2-基)-萘國2画基酯(M-H)=51321-5苯甲酸3_氟-5-(2-甲磺酰基氧基-S-甲基千基)-2-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基酯(M-H)=547<table>tableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table>实施例225-(4-乙基-2-氟-6-羟基苯基)-l，l-二氧代-l-[l，2，5噻二唑烷-3-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage99</formula>A.5-(2画节氧基-6-氟-4-乙烯基苯基)-l，l-二氧代画l-[l，2,5噻二唑烷-3画酮在微波仪器中于130t:将5-(2-千氧基-4-溴-6-氟-苯基)-l，l-二氧代國l画[l，2，5漆二唑烷画3-酮(300mg，0.72mmo1)、4，4，5，5画四甲基画2誦乙烯基-[1，3，2二氧杂硼杂环戊烷(166mg，1.08mmol)、PS-Ph3-Pd(150mg，50%重量)和K2C03(2N，1.44mL)在DME(8mL)中的混合物加热3小时。将该混悬液过滤，在减压下除去溶剂，得到红色油状的粗产物。B.5-(4-乙基-2-氟-6-羟基苯基)-l，l-二氧代-l-[l，2，5噻二唑烷-3-酮向搅拌的5-(2-苄氧基-6-氟-4-乙烯基-苯基)-l，l-二氧代-l-[l，2，5噻二唑烷-3-酮(350mg，0.97mmol)在10mLEtOH/H20(l:l)中的溶液中加入1<:2<:03(138mg，1.0mmol)和Pd/C(100mg)，然后于室温在latm下氢化2小时。将该混悬液通过硅藻土过滤，通过冷冻干燥除去溶剂。将残余物通过制备型HPLC进行纯化，得到白色固态的产物。MS(M-H)-=273。C.5-(4-乙基-2-氟-6-羟基-苯基)-l，l-二氧代-l-[l，2，5噻二唑烷-3-酮钾盐向5-(4-乙基-2-氟-6-羟基-苯基)-l，l-二氧代-l-[l，2，5噻二唑烷-3-酮(35mg，0.13mmol)在5mL水中的溶液中加入KHCO3(0.5N，0.26mL)，于室温将溶液搅拌20分钟。通过冷冻干燥除去溶剂，得到白色固态的产物。NMR(曱醇-d4):6.58(s，1H)，6.54-6.51(dd，J=11.12Hz，1.52Hz，1H)，4.25(s，2H)，2.60-2.55(q，J=7.58Hz，2H)，1.23-1.19(t，J=7.58Hz,3H)。MS(M-H)-=273。实施例235-(4-环戊基甲基-2-氟-6-羟基苯基)-l，l-二氧代-l-[l，2，5噻二唑烷-3-酮类似于实施例8的步骤A至B，由5-(2-千氧基-4-溴-6-氟苯基)-l,l-二氧代-1,2，5-噻二唑烷-3-酮钾盐和环戊基甲基-9-BBN制得该化合物，得到白色非晶形固态的产物NMR(DMSO陽d6):9.24(s，1H)，6.49-6.46(m，2H)，3.95(s，2H)，2.37-2.35(d，J=7.33Hz，2H)，1.66-1.59(m，4H)，1.49-1.43(m，1H),1.191.13(m，2H)，0.94-0.89(m，2H)。MS(M-H)-=327。实施例245-(2，3-二氟-6-羟基-4-甲基苯基)-l，l-二氧代-[l，2，51噻二唑烷-3-酮A.6-溴-3,4-二氟-2-硝基苯酚于室温向含有2-溴-4，5-二氟苯酚(2.7g，12.9mmol)和硫酸镍铵(2.6g，6.46mmol)的圆底烧瓶中加入二氯甲烷(15mL)。逐滴加入70。/。硝酸(1.2ml)溶液，将浆液搅拌20至30分钟。然后将该混合物用过量MgS(V淬灭，过滤，浓缩。将该产物未经纯化用于下一步骤。B.2-氨基-3,4-二氟苯酚类似于实施例9的步骤B，由6-溴-3，4-二氟-2-硝基苯酚开始制得标题化合物，将该产物未经纯化直接用于下一步骤。C.N，N-(2，3-二氟-6-羟基苯基)-乙酰胺在水浴中将含有2-氨基-3，4-二氟苯酚(1.0g，6.96mmol)、THF(10mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(lOmL)的圆底烧瓶冷却。历经5分钟緩慢加入乙酰氯(0.52mL，7.31mmo1),另外搅拌15分钟。然后将该混合物浓缩，在DCM和碳酸氢钠之间分配。将合并的有机部分用MgS04干燥，浓缩。将残余物纯化，得到标题化合物MS(M-H)-=186。D.N-(6-千氧基-2，3-二氟苯基)-乙酰胺类似于实施例14的步骤A，由N，N-(2，3-二氟-6-羟基苯基)-乙酰胺开始制得标题化合物MS(M-H)-=276。E.6-千氧基-2，3-二氟苯胺于90。C将含有7V-(6-节氧基-2，3-二氟苯基)-乙酰胺(1.0g)、氢氧化钾(1.0g)、水(2mL)和乙醇(10mL)的圆底烧瓶加热10小时。然后将该混合物浓缩，用EtOAc和水萃取2次。将合并的有机层通过MgS04干燥，过滤，浓缩。将该产物直接用于下一步骤。F.6-苄氧基-4-溴-2，3-二氟-苯胺在冰浴中将含有iV-溴代琥珀酰亚胺(0.52mg，2.93mmol)和二氯甲烷(5mL)的圆底烧瓶搅拌。一次性迅速加入6-千氧基-2，3-二氟-苯胺(0.69mg，2.93mmol)在10mL二氯甲烷中的溶液。将所得混合物搅拌20分钟，然后加入水，将所得混合物用DCM萃取2次。将有机部分通过MgS04干燥，过滤，浓缩。得到标题化合物，将其未经纯化直接用于下一步骤。G.5-(6-节氧基-4-溴-2，3-二氟-苯基)-l，l-二氧代-[l，2，5噻二唑烷-3-酮类似于实施例1的步骤G、H、I和J，由6-爷氧基-4-溴-2，3-二氟苯胺开始制得标题化合物。进行后处理，然后将所得钾盐用1NHC1中和，得到标题化合物MS(M-H)_=432。H.5-(2，3-二氟-6-羟基-4-甲基-苯基)-l，l-二氧代-[l，2，5噻二唑烷-3-酮类似于实施例9的步骤A和B，由5-(6-千氧基-4-溴-2，3-二氟苯基)-l，l-二氧代-[l，2，51噻二唑烷-3-酮开始制得标题化合物保留时间=0.85分钟(方法A);MS(M-H)-=277。实施例255-(2，3-二氟-6-羟基苯基)-l，l-二氧代-[l，2，5噻二唑烷-3-酮A.5-(6-节氧基-4-溴-2，3-二氟苯基)-l，l-二氧代-[l，2，5噻二唑烷-3-酮类似于实施例1的步骤G、H、I和J,由6-千氧基-4-溴-2，3-二氟苯胺开始制得标题化合物，进行后处理，然后将所得钾盐用1NHC1中和，得到标题化合物MS(M-H)、432。B.5-(2，3-二氟-6-羟基苯基)-l，l-二氧代-[l，2,5]噻二唑烷-3-酮类似于实施例9的步骤B，由5-(6-爷氧基-4-渙-2，3-二氟苯基)-l，l-二氧代-[1，2，5噻二唑烷-3-酮开始制备标题化合物，得到标题化合物保留时间=().65分钟(方法A);MS(M-H)-=263。实施例261，1-二氧代-5-(2,3，5-三氟-6-羟基-苯基)-[1，2，5噻二唑烷-3-酮钾盐A.3，4,6-三氟-2-硝基苯酚类似于实施例24的步骤A，由2，4，5-三氟苯酚开始制得标题化合物，得到产物，将其直接用于下一步骤。B.2-苄氧基-l，4，5-三氟-3-硝基苯类似于实施例14的步骤A，由3，4，6-三氟-2-硝基苯酚开始制得标题化合物，然后将粗品用柱色"i普法进行纯化，得到产物MS(M-H)-=282。C.2-节氧基-3，5，6-三氟苯胺向含有2-千氧基-l，4，5-三氟-3-硝基苯(0.44g，1.54mmo1)、锌粉(0.50g，7.71mmol)和固体氯化铵(0.17g，3.08mmol)的圆底烧瓶中加入乙醇和水(比例2:1，总共15mL)的混合物。于60X:将所得浆液加热90分钟。将该混合物过滤，用甲醇洗涤，将滤液浓缩。将残余物用EtOAc和水萃取2次，通过MgS04干燥，浓缩。将粗产物未经纯化直接用于下一步骤。D.5-(2-节氧基-3，5，6-三氟-苯基)-l，l-二氧代-[l，2，5噻二唑烷-3-酮类似于实施例1的步骤G、H、I和J，由2-千l^-3，5，6-三氟苯胺开始制得标题化合物，在后处理过程中，将所得钾盐用HC1水溶液中和，得到所需产物MS(M-H)—=371。E.1，1-二氧代-5-(2，3，5-三氟-6-羟基-苯基)-[l，2，5噻二唑烷-3-酮类似于实施例8的步骤B，由5-(2-爷氧基-3，5，6-三氟苯基)-l，l-二氧代-1，2，5噢二唑烷-3-酮开始制得标题化合物，得到所需钾盐保留时间=0.60分钟(方法A);MS(M-H)-=281。实施例275-(2-氟-6-羟基苯基)-l，l-二氧代-[l，2，5噻二唑烷-3-酮钾盐A.2-(2-千氧基-6-氟苯胺基)-乙酸曱基酯于60"C将2-千氧基-6-氟苯胺(950mg，4.37mmol)、溴乙酸曱酯(456pL，737mg，4.82mmol)和碳酸钾(l,21g，8.76mmols)在DMF(10mL)中的混合物加热18小时。将该混合物倒入乙酸乙酯中，用水萃取1次，用盐水萃取5次。将有机层干燥，过滤，在减压下除去溶剂，得到粗油状物，将其经IscoCompanion(80g珪胶，己烷/乙酸乙酯的0-30%梯度)进行色镨法，得到油状的2-(2-节氧基-6-氟苯胺基)-乙酸甲基酯。MS(M+l)+=290;NMR(CDC13):57.39(m，5H)，6.67(m，3H)，5.10(s，2H)，4.57(brs，1H)，4.11(m，2H),3.72(s，3H)。B.N-(叔丁氧羰基氨磺酰基)-N-(2-千氧基-6-氟苯基)甘氨酸甲基酯将氯磺酰异氰酸酯(379jiL，616mg，4.36mmol)溶解于在冰浴中冷却的二氯甲烷(5mL)中。向其中逐滴加入叔丁醇(416inL，322mg，4.35mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液，然后将该混合物冷搅拌5分钟，然后于室温搅拌15分钟。向再次冷却的溶液中逐滴加入2-(2-节氧基-6-氟苯胺基)-乙酸甲基酯(840mg,2.90mmol)和忽尼格(Hunig)碱(859i^L，637mg，4.93mmol)在二氯甲烷中的溶液，^使所得溶液温热至室温。4小时后，LC/MS表明反应完全。将溶液用水萃取，将有机层干燥，过滤，在减压下除去溶剂。将残余物质经IscoCompanion(80g珪胶，己烷/乙酸乙酯的20-50%梯度)进行色语法，得到油状的N-(叔丁氧羰基氨磺酰基)-N-(2-节氧基-6-氟苯基)甘氨酸甲基酉旨。MS(Ml)=467;NMR(CDC13):37.51(brs，IH)，7.40(m，5H)，7.24(m2H)，6.78(m，2H)，5.16(s，2H)，4.60(dd，J=101和18Hz，2H)，3.64(s，3H)，1.46(s，9H)。C.N-氨磺酰基-N-(2-千氧基-6-氟苯基)甘氨酸甲基酯于室温将N-(叔丁氧羰基氨磺酰基)-N-(2-千氧基-6-氟苯基)甘氨酸甲基酯(980mg，2.09mmol)在10mL三氟乙酸:二氯曱烷(l:l)中的溶液搅拌15分钟。在减压下除去溶剂，将残余物质经IscoCompanion(80g硅胶柱，己烷/乙酸乙酯的30-60%梯度)进行色i普法，得到N-氨磺酰基-N-(2-千氧基-6-氟苯基)甘氨酸曱基酯。MS(M-l)—:367NMR(CDC13):S7.41(m，5H)，7.25(m，1H)，2.21(m，2H)，5.13(d，2H，J=5.0Hz)，5.02(brs，2H),4.39(dd，J=32和19Hz，2H)，3.70(s，3H)。D.5-(2-氟-6-羟基苯基)-l，l-二氧代-[l，2，5蓉二唑烷-3-酮钾盐向N-氨磺酰基-N-(2-千氧基-6-氟苯基)甘氨酸甲基酯(455mg，1.24mmo1)在THF(3mL)中的溶液中加入1.25mL1Af叔丁醇钾(1.25mmo1)，于室温将该混合物搅拌18小时。另外加入200jtL叔丁醇钾，将该溶液另外搅拌4.5小时，此时通过LC/MS表明起始的酯已经耗尽。在减压下除去溶剂，将残余物溶解在水中，用乙醚萃取。向水相中加入乙醇(2mL)，然后加入90mg10%把/碳，在latm下将该混合物氩化。然后将催化剂通过硅藻土、然后通过滤片滤除，将滤液浓缩，冷冻，冷冻干燥，得到标题化合物，为非晶形吸湿性物质。保留时间=0.44分钟(方法入)。MS(M-1)—=245。HR-MS:(M-l)—=245.0029(理论值=245.0032.)NMR(DMSO-d6):67.10(m，1H)，6.65(m，2H)，3.96(s，2H)。实施例282-(4-{3-[3-氟-5-羟基-4-(1,1，4-三氧代-1-[1，2，5]噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙酰基氨基}-丁氧基)-6-羟基-苯甲酸曱基酯钾盐A.2-(4-叔丁氧羰基氨基丁氧基)-6-羟基苯曱酸甲基酯向2，6-二羟基苯曱酸甲基酯(1.0g，5.95mmol)和4-(Boc-氨基)-l-丁醇(l.lmL，5.95mmol)在60mLTHF中的溶液中加入PPh3(1.7g，6.5mmol)和DEAD(2.97mL，6.5mmo1)。于室温将溶液搅拌18小时，然后在减压下除去溶剂。将残余物通过快速色i普法、使用己烷/EtOAc(5:1至2:1)的梯度进行纯化，得到无色液态的产物。B.2-苄氧基-6-(4-叔丁氧羰基氨基-丁氧基)-苯甲酸曱基酯向2-(4-叔丁氧羰基氨基-丁氧基)-6-羟基-苯甲酸曱基酯(l.5g，4.4mmo1)在20mLDMF中的溶液中加入节基溴(0.56mL,4.6mmol)和K2CO;j(1.8g，13.0mmo1)，于室温将该混悬液搅拌3小时。将该混合物倒入水中，用EtOAc萃取。将有机层干燥，过滤，在减压下除去溶剂，得到油状物，将其通过快速色镨法、使用己烷/EtOAc(5:1至1:1)的梯度进行纯化，得到无色液态的产物。C.2-(4-氨基丁氧基)-6-苄氧基苯曱酸甲基酯于室温将2-爷氧基-6-(4-叔丁氧羰基氨基-丁氧基)-苯曱酸甲基酯(1.6g,3.7mmol)在30mLCH2C12/TFA(2:1)中的溶液搅拌20分钟。在减压下除去溶剂，将残余物重新溶解在CH2Cl2中。将溶液用饱和NaHC03、盐水洗涤，通过>5克酸钠干燥。在减压下除去溶剂，得到无色液态的粗产物。将其直接用于下一步骤。D.3-[3-千氧基-5-氟-4-(l，l，4-三氧代-l-[l，2，5]噻二唑烷-2-基)-苯基國丙烯酸4又丁酯向搅拌的5-(2-苄氧基-4-溴-6-氟苯基)-1，1-二氧代-1-[1，2，5噻二唑烷-3-酮钾盐(实施例l，步骤J)(300mg，0.72mmo1)、丙烯酸叔丁酯(0.18mL，1.08mmol)和三乙胺(1.0mL，7.2mmol)在MeCN(lOmL)中的溶液中加入Pd(OAc)2(15mg，5%重量)。于100"C将该混悬液搅拌18小时，过滤，在减压下除去溶剂，得到红色油状的产物。E.3-[3-苄氧基-5-氟-4-(l，l，4-三氧代-l-[l，2，5噻二唑烷-2-基)-苯基l-丙烯酸于室温将3-[3-节氧基-5-氟-4-(l，l，4-三氧代-l-[l，2，5噻二唑烷-2-基)-苯基-丙烯酸叔丁酯(300mg,0.65mmol)在4mLTFA/CH2C12(l:l)中的溶液搅拌30分钟。在减压下除去溶剂，然后重新溶解在CH2Cl2中，再次反萃取(re-stripped)(4x)，得到红色油状的产物。F.2-苄氧基-6-(4-{3-[3-苄氧基-5-氟-4-(1，1，4-三氧代-1-[1，2，5噻二唑烷-2-基)-苯基1-丙烯酰氨基}-丁氧基)-苯甲酸甲基酯向3-3-苄氧基-5-氟-4-(l，l，4-三氧代-l-[l，2，5噻二唑烷-2-基)-苯基-丙烯酸(250mg，0.61mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入DIPEA(0.12mL，0.67mmol)和HATU(255mg，0.67mmo1)，于室温将该混合物搅拌10分钟。向其中加入2-(4-氨基丁氧基)-6-节HJ^苯甲酸甲基酯(302mg，0.92mmol)在DMF(2mL)中的溶液，于室温继续搅拌18小时。在减压下除去溶剂，得到黄色油状的粗产物。G.2-(4-{3-[3-氟-5-羟基-4-(1，1,4-三氧代-1-[1,2，5]噻二唑烷-2-基)-苯基-丙酰基氨基}-丁氧基)-6-羟基-苯甲酸甲基酯向2-苄氧基-6-(4-{3-[3-苄氧基-5-氟-4-(1，1，4-三氧代-1-[1,2，5噻二唑烷-2-基)-苯基卜丙烯酰氨基}-丁氧基)-苯甲酸甲基酯(300mg，0.42mmol)在10mLEtOH/H20(l:l)中的溶液中加入1<:2<:03(138mg，lmmol)和100mg10%Pd/C。在latm下将该混合物氢化2小时，然后将催化剂通过硅藻土过滤。通过冷冻干燥除去溶剂，将残余物通过制备型HPLC进行纯化，得到白色固态的产物。MS(M-H)_=536。H.2-(4-{3-[3-氟曙5画羟基-4-(1，1，4画三氧代画1國[1，2，5瘗二唑烷-2-基)-苯基]-丙酰基氨基}-丁氧基)-6-羟基-苯甲酸甲基酯钾盐向2-(4-{3-[3-氟-5-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1-[1，2，5噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙酰基氨基P丁^^)-6-羟基-苯甲酸甲基酯(80mg,0.15mmol)在水(5mL)中的混合物中加入KHCO3(0.5N，0,30mL)，于室温将该溶液搅拌20分钟。通过冷冻干燥除去水，得到浅黄色固态的产物。保留时间0.95分钟(方法A)。MS(M-H)=536。实施例297画[2-氟-4-羟基-3-(l，l，4-三氧代-l-l，2，5噻二唑烷-2-基)-苯基-2，2-二甲基庚酸二钾盐A.2，2-二甲基-庚-6-烯酸乙酯于-78。C向搅拌的LDA(2M，5mL)在THF(5mL)中的溶液中逐滴加入异丁酸乙酯(1.16g，10mmol)在THF(3mL)中的溶液。加入后，将溶液緩'隄温热至室温，搅拌20分钟。然后将温度降至-78X:,逐滴加入5-溴-戊-l-烯(5mL，10mmol)在THF(3mL)中的溶液。将溶液温热至室温，搅拌18小时。将该混合物倒入水中，用EtOAc萃取。将有机层干燥，过滤，在减压下除去溶剂。将残余物通过快速色谱法、使用己烷/EtOAc(10:1)作为洗脱剂进行纯化，得到无色油状的产物。B.2,2-二曱基-庚-6-烯酸向2，2-二甲基-庚-6-烯酸乙酯(60011^，3Jmmol)在MeOH(10mL)中的溶液中加入6NNaOH(5mL)，于室温将该混悬液搅拌18小时。将溶液用1NHC1酸化，用EtOAc萃取。将有机层干燥，过滤，在减压下除去溶剂，得到产物，将其直接用于下一步骤。C.2-节氧基-6-氟苯胺向l-千氧基-3-氟-2-硝基苯(10.0g，40.5mmol)在100mLEtOH和50mL1NHCl中的溶液中加入SnCl2(38.3g，202.5mmo1)，将溶液回流2小时。将该混合物冷却至室温后，将其用固体K2C03调至PH"，用EtOAc萃取。将有机层用水和盐水洗涤，通过^<酸钠干燥。在减压下除去溶剂，得到黄色液态的产物。D.(2-苄氧基-6-氟苯基)-氨基甲酸叔丁酯向2-节氧基-6-氟苯胺(217mg，1.0mmol)在CH2Cl2(lOmL)中的溶液中加入(Boc)20(426mg，2.0mmol)和DMAP(24mg,0.2mmo1)，于室温将该;昆合物搅拌18小时。在减压下除去溶剂，将残余物通过快速色谱法、使用己烷/乙酸乙酯(5:l)作为洗脱剂进行纯化，得到白色固态的产物。E.7-[2-氟-4-羟基-3-(l，l，4-三氧代-l-[l，2，5漆二唑烷-2-基)-苯基卜2，2-二甲基-庚酸钾盐类似于实施例14的步骤H和I，由5-(6-苄氧基-3-溴-2-氟苯基)-l，l-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(实施例14，步骤G)和2，2-二甲基-庚-6-烯酸制得标题化合物。保留时间1.13分钟(方法A)。MS(M-H)-=401。A.2，7-双-千氧基-3，6-二溴萘向3,6-二溴萘-2，7-二酚(67.64g，212.7mmol)在DMF(400mL)中的溶液109买施例305-(7-溴-l陽氟画3，6画二唑蓉勒基羟中加入K2CO;j(64.7g，468.0mmo1)。将千基溴(56.0mL，468mmol)加入到该反应物中(轻微放热)，于室温将该混合物搅拌2天。将固体过滤，用1:4DMF/H20洗涤，放置以供进一步萃取。将滤液用EtOAc萃取3次，用盐水洗涤。在减压下将EtOAc萃取液浓缩，将其溶解在最少量二氯甲烷中，用己烷研制，得到产物。将过滤的固体用己烷洗涤，得到另外的物质，将其与研制的固体合并，得到标题化合物。B.(3，6-双-节氧基-7-溴萘-2-基^J^)-乙酸向甘氨酸(10g，132.2mmol)在MeCN(100mL)中的溶液中加入四丁基氢氧化铵(97mL,146.5mmo1),于室温将该混合物搅拌直至溶液变澄清。在减压下除去大部分溶剂，得到含有白色结晶固体的浆液。加入MeCN，经真空除去7次以便除去水。将该浆液用最多130mLMeCN稀释以产生1.0M溶液。将2，7-双-千氧基-3，6-二溴-萘(3,33g，6.66mmol)和16.7mL上述的1.0M浆液置于20mL微波小瓶，共计3个小瓶。将氮气通入混合物中达15分钟，然后将CuI(127mg，0.666mmol)加入到各容器中，在氮气下通过3次清洗填充循环、然后进行正清洗和退出针头而将容器密封。在微波照射下于150'C将反应物各自加热30分钟。合并反应混合物，在减压下除去MeCN。加入饱和NH4C1，将该混合物用EtOAc萃^3次。向水相中加入6MNaOH(p1^10),将该混合物用EtOAc萃取3次。在减压下将EtOac萃取液浓缩，向残余物中加入50mL4:1H20/MeOH。向其中加入NaHC03(210mg，20mmo1)(pH=l)，使2，7-双-千ft^-3，6-二溴萘原料被滤除。将水溶液浓缩，得到标题化合物，其未经进一步纯化而使用。C.(3，6-双-节氧基-7-溴-萘-2-基氨基)-乙酸乙酯向3，6-双-节氧基-7-溴萘-2-基氨基)-乙酸(5.81g，1.18mmol)在100mL乙醇中的溶液中加入浓HCl(5mL)，于50。C将该混合物搅拌4小时。将反应物用饱和碳酸铵淬灭，用EtOAc萃取3次，通过Na2S04干燥，用盐水洗涤。将有机层经真空浓缩，经二氧化硅(5-40%EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物。D.(3，6-双-苄氧基-7-溴画1-氟萘-2-基氨基)画乙酸乙酯在微波照射下于100"C将(3，6-双-千氧基-7-溴萘-2-基氨基)-乙酸乙酯(2.36g，4.53mmol)和l-氟-l，4，6-三甲基吡咬镥四氟硼酸盐(1.13g，4.98mmo1)在乙腈(20mL)中的混悬液加热10分钟，得到暗紫色溶液。将该溶液倒入盐水中，用EtOAc萃取3次，通过Na;jS04干燥，用盐水洗涤。在减压下将有机层浓缩，经二氧化硅(0-20。/。EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物。E.5-(3，6画双-千氧基画7-溴-l國氟萘-2-基)-l，l画二氧代-[l，2，5瘗二唑烷画3画酮类似于实施例1的步骤H至J，由(3，6-双-爷|^-7-溴-1-氟萘-2-基^J0-乙酸乙酯制得标题化合物。F.5-(7-溴-l-氟-3，6-二羟基萘-2-基)-l，l-二氧代-[l，2，51噻二唑烷-3-酮于0"C在氮气下向5-(3，6-双-苄氧基-7-溴-l-氟萘-2-基)-l，l-二氧代-[1，2，51蓬二唑烷-3-酮(232mg，0.406mmol)在CH2Cl2(3mL)中的溶液中加入BBr3(0.731mL,0.731mmo1)。于0"C将反应物搅拌5分钟，然后将该混合物用1NHC1(50mL)淬灭，用EtOAc萃取3次，通过Na2S04干燥，用盐水洗涤。在减压下将有机层浓缩，经反相HPLC、使用10-20%MeCN/水(0.1。/。TFA)的梯度进行纯化。加入甲醇以"消耗"过量TFA并将级分浓缩，得到标题化合物。MS(M+H)+=391。保留时间-1.01分钟(方法A)。实施例315-[8-氟-6-羟基-7-(l，l，4-三氧代-l-[l，2,5]噻二唑烷-2-基)-萘-2-基l-2，2-二甲基戊酸异丙基酯钾盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage112</formula>A.2，2-二甲基-戊-4-炔酸异丙酯于-78"C向LDA(2M，在THF中，5mL)在THF(5mL)中的溶液中逐滴加入异丁酸异丙酯(l,3g，10mmol)在THF(3mL)中的溶液。加入完成后，将溶液緩慢温热至0*C，搅拌l小时。将温度降至-78"C，逐滴加入3-溴-丙炔(1.2g，10mmol)在THF(3mL)中的溶液，然后使溶液温热至室温，搅拌18小时。将该混合物倒入水中，用EtOAc萃取。将有机层干燥，过滤，在减压下除去溶剂。将残余物通过快速色谱法、使用己烷/EtOAc(10:1)作为洗脱剂进行纯化，得到无色液态的产物。B.2，2-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2二氧杂硼杂环戊烷-2-基)画戊画4画烯酸异丙酯于0。C向2，2-二甲基-戊-4-炔酸异丙酯(504mg，3.0mmol)在CH2Cl2(8mL)中的溶液中逐滴加入4,4，5，5-四曱基-[1，3，2二氧杂硼杂环戊烷(0.48mL，3.3mmo1)，于0X:将溶液搅拌10分钟。通过套管将溶液转移到含有双(环戊二烯基)-氯化锆(IV)(38.7mg,0.15mmol)的烧瓶中，于室温将该混悬液搅拌18小时。将该混合物倒入水中，将有机层干燥，过滤，在减压下除去溶剂。将残余物通过快速色i普法、使用己烷/EtOAc(9:l)进行纯化，得到黄色液态的产物。C.5-[6-千氧基-8-氟-7-(1，1，4-三氧代-1-[1，2，5]噻二唑烷-2-基)-萘-2-基卜2，2-二甲基-戊-4-烯酸异丙酯在微波仪器中于120X:将5-(3-千氧基-7-溴-1-氟-萘-2-基)-l，l-二氧代-1-11，2，51噢二唑烷-3-酮(实施例16，步骤E)(400mg，0.86mmo1)、2，2-二甲基-5-(4，4，5，5-四曱基-[1，3，21二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-戊-4-烯酸异丙酯(50911^，1.72mmol)、PS-Ph3-Pd(200mg，50。/。重量)和2NK2C03(1.72mL)在DME(8mL)中的混合物加热15分钟。将该混悬液过滤，在减压下除去溶剂，得到红色油状的粗产物。D.5-8-氟-6-羟基-7-(1，1，4-三氧代-1-1，2，5]噻二唑烷-2-基)-萘曙2-基-2，2-二曱基戊酸异丙基酯向5-[6-苄氧基-8-氟-7-(1，1，4-三氧代-1-[1，2,5噻二唑烷-2-基)-萘-2-基-2，2-二甲基-戊-4-烯酸异丙酯(400mg，0.86mmol)在10mLEtOH/H20(1:1)中的溶液中加入K2C03(138mg，lmmol)和10。/0Pd/C(100mg)。在latm下将该混合物氢化2小时，将催化剂通过硅藻土过滤。通过冷冻干燥除去溶剂，将残余物通过制备型HPLC进行纯化，得到白色固态的产物。MS(M-H)=465。F.5-[8-氟-6-羟基-7-(1，1，4-三氧代-1-[1，2，5噻二唑烷-2-基)-萘-2-基卜2，2-二甲基戊酸异丙基酯钾盐向在水(5mL)中的5-[8-氟-6-羟基画7画(l,l,4-三氧代-l-[l，2，5]噻二唑烷-2曙基)_萘一2-基-2，2-二甲基-戊酸异丙基酯(110mg，0.24mmo1)中加入KHC03(0.5N，0.48mL)，于室温将该溶液搅拌20分钟。通过冷冻干燥除去溶剂，得到白色固态的产物。匪R(DMSO-d6):S9.54(s，1H)，7.66-7.64(d，J-8.59Hz,1H)，7.61(s，1H)，7.31-7.29(d，J=8.59Hz，1H)，7.02(s，1H)，4.87-4.80(m,1H)，4.07(s，2H)，2.70-2.67(t，J=6.32Hz，2H)，1.58-1.49(m，4H)，1.13-1.11(d，J=6.32Hz，6H)，1.06(s，6H)。MS(M腸H)=465。实施例325-(7-溴-l-氟-3-羟基-萘-2-基)-l，l-二氧代-[l，2，5噻二唑烷-3-酮向5-(7-溴-l-氟-3-羟基-萘-2-基)-l，l-二氧代-[l，2，5噻二唑烷-3-酮(100mg，0.215mmol)在二氯曱烷(lmL)中的0。C溶液中加入在二氯甲烷中的1N三溴化硼(0.387mL，0.387mmo1)。将该反应物搅拌15分钟，然后加入碳酸氢钠淬灭，用3份乙酸乙酯萃取。将有机层通过硫酸钠干燥，过滤，在减压下除去溶剂。将粗产物通过制备型HPLC进行纯化，得到产物。MS(M-H)-=374。实施例33使用适宜的原料和实施例31中描述的通用方法制得以下实施例。实施例化学名MS(m/z)33-15-8-氟-6-羟基-7-(l，l，4-三氧代-l，2，51噻二唑烷-2-基)-萘-2-基-2，2-二甲基-戊酸甲基酯(M-H)二43733-25-[8-氟-6-羟基-7-(l，l，4-三氧代-l，2，5噻二唑烷-2-基)-萘-2-基l-2，2-二甲基-戊酸乙基酯(M隱H)=45133-35-[8-氟-6-羟基-7-(l，l，4-三氧代-[l，2，5噻二唑烷—2-基)-萘-2-基-2，2-二曱基-戊酸丁基酯(M-H)=479实施例NMR保留时间RT(分钟)(方法)33-11.27分钟(方法A)33-21.31分钟(方法A)33-3NIViR(DMSO-d6):9.56(s,1H)，7.63-7.59(m，2H),7.29-7.27(d,J=7.83Hz,1H),6.98(s,1H)，4.09(s,2H)，3.99-3.96(t,J=6.57Hz，2H)，2.69-2.66(t,J=5.05Hz,2H),1.51-1,49(m,6H),1.31-1.25(m，2H),1.08(s'6H),0.87-0.83(t,J=7.33Hz,3H),,实施例34使用适宜的原料和实施例20中描述的通用方法制得以下实施例，M以下例外。对于34-6和34-7，在实施例9的步骤A之后，除用HC1代替H2S04外，类似于35-l的方法将材料酯化。<table>tableseeoriginaldocumentpage115</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage115</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage116</column></row><table>实施例35实施例，但有以下例外。对于35-l，在实施例9的步骤A之后，通过将100mg3-{3-[6-苄氧基-8-氟-7-(1，1，4-三氧代-[1，2，5噻二唑烷-2-基)-萘-2-基1-苯基}-丙酸与10mL乙醇和0.2mL112804搅拌3.5小时而将材料酯化。加入乙酸乙酯，然后蒸发乙醇。然后将物质在乙酸乙酯和7jc之间萃取，将有机层通过硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到3-{3-6-节氧基-8-氟-7-(1，1，4-三氧代-[1，2，5噻二唑烷-2-基)-萘-2-基卜苯基}-丙酸乙基酯，将其未经纯化用于下一步骤，类似于实施例9的步骤B。对于35-4，在实施例9的步骤A之后，通过加入0.84mL1MNaOH使酯3-[6-节氧基-8-氟-7-(l，l，4-三氧代-[l，2，5漆二唑烷_2-基)-萘-2-基]-苯甲酸乙酯水解，通过微波辐射于120'C将其加热30分钟。将水层过滤，用l:l乙醚/己烷萃取。将水层酸化，用EtOAc萃取3次，将合并的有机层通过Mg2S04干燥，过滤，浓缩，得到3-[6-千氧基-8-氟-7-(1，1，4-三氧代-[l，2，5噻二唑烷-2-基)-萘-2-基-苯甲酸，将其未经纯化用于下一步骤。<table>tableseeoriginaldocumentpage117</column></row><table>于室温向搅拌的5-[1-氟-3-羟基-7-(5-羟基-4，4-二曱基戊基)-萘-2-基-l，l-二氧代-l，2，5-漆二唑烷-3-酮(1.00g，2.23mmol)在无水DMSO(10ml)中的溶液中加入三乙胺(2.17mL，15.6mmo1)，然后緩慢加入三氧化石充吡咬复合物(1.28g，8.02mmol)在无水DMSO(12mL)中的溶液。将该反应混合物搅拌30分钟，緩慢加入冷水(70mL)。用3NHCl将以上内容物酸化至pH2.5，用EtOAc萃取2次，用盐水洗涤，通过MgS04干燥，浓缩，得到浅褐色固态的标题化合物。保留时间-l,22分钟(方法A);MS(M-H)-=407。下表显示了本发明的两种有代表性的化合物对人PTP-1B的抑制活性(IC50值)。化合物IC50(nM)实施例26158nM实施例13104nM这些实施例不是限制性的。权利要求1.式(I)化合物或其可药用盐其中R1是氢、-C(O)R2、-C(O)NR3R4或-C(O)OR5，其中R2和R3相互独立地是氢、环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基或烷基，其任选被1至4个选自卤素、环烷基、环烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和杂环基的取代基取代；R4和R5相互独立地是环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基或烷基，其任选被1至4个选自卤素、环烷基、环烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和杂环基的取代基取代；U、W和V相互独立地是氢、羟基、卤素、氰基、硝基、烷氧基、烷硫基、烷基硫羰基、磺酰基、游离或酯化羧基、氨甲酰基、氨磺酰基、任选被取代的氨基、环烷基、芳基、芳氧基、芳硫基、杂环基、杂环基氧基(heterocycloyloxy)、链烯基、炔基或(C1-8)烷基，其任选被1至4个选自卤素、羟基、环烷基、环烷氧基、酰基、酰氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、氨甲酰基、硫羟基、烷硫基、烷基硫羰基、磺酰基、磺酰氨基、氨磺酰基、硝基、氰基、游离或酯化羧基、芳基、芳氧基、芳硫基、链烯基、炔基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、杂环基和杂环基氧基的取代基取代；或者U和W与它们所连接的碳原子一起形成任选被取代的芳香族或者部分或完全饱和的非芳香族5至8元碳环或杂环；或者W和V与它们所连接的碳原子一起形成任选被取代的芳香族或者部分或完全饱和的非芳香族5至8元碳环或杂环。2.根据权利要求l的化合物或其可药用盐，其中U和W与它们所连接的碳原子一起形成任选被取代的芳香族或者部分或完全饱和的非芳香族5至8元碳环或杂环；V是氢。3.根据权利要求2的化合物或其可药用盐，所述化合物具有下式结构R，是氢、-C(0)R2、-<:(0)113114或-<:(0)0115，其中R2和R3相互独立地是氢、环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基或烷基，其任选被l至4个选自g素、环烷基、环烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和杂环基的取代基取代；R4和Rs相互独立地是环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基或烷基，其任选被1至4个选自卣素、环烷基、环烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氛基、烷基氨基、二烷基氛基、芳基、芳氧基和杂环基的取代基取代；Qa与它所连接的碳原子一起形成芳香族或者部分或完全饱和的非芳香族5至8元碳环或杂环；R2a、R3a、R4a和Rsa相互独立地是氢、羟基、卤素、M、硝基、烷氧基、烷硫基、烷基硫羰基、磺酰基、游离或酯化羧基、氨曱酖基、氨磺酰基、任选被取代的氨基、环烷基、芳基、杂环基、链烯基、炔基或(C^)烷基，其任选被1至4个选自囟素、羟基、环烷基、环烷氧基、酰基、酰氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、其中:氨甲酰基、硫羟基、烷硫基、烷M羰基、磺酰基、磺酰氨基、氨磺酰基、硝基、氰基、游离或酯化羧基、芳基、芳氧基、芳硫基、链烯基、炔基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、杂环基和杂环基氧基的取代基取代；或者R2a和R3a—起是亚烷基，该亚烷基与它们所连接的环原子一起形成3至7元稠环；或者R2a和R3a—起是亚烷基，该亚烷基与它们所连接的碳原子一起形成3至7元螺环。4.根据权利要求3的化合物或其可药用盐，其中Qa与它所连接的碳原子一起形成芳香族或者部分或完全饱和的5至6元碳环。5.根据权利要求4的化合物或其可药用盐，所述化合物具有下式结构R,是氢、-C(0)R2、C(0)NR3R4或画C(0)OR5，其中R2和R3相互独立地是氢、环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基或烷基，其任选被1至4个选自卤素、环烷基、环烷lL&、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和杂环基的取代基取代；R4和Rs相互独立地是环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基或烷基，其任选被1至4个选自囟素、环烷基、环烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和杂环基的取代基取代；R2a、R3a、R4a和Rsa相互独立地是氢、羟基、卤素、絲、硝基、烷氧基、烷硫基、烷基硫羰基、磺酰基、游离或酯化羧基、氨甲酰基、氨磺酰基、任选被取代的氨基、环烷基、芳基、杂环基、链烯基、炔基或(d-8)其中:烷基，其任选被1至4个选自卣素、羟基、环烷基、祐烷氧基、酰基、酰氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、M、烷基M、二烷基M、酰基M、氨甲酰基、硫羟基、烷硫基、烷JJ^羰基、磺酰基、磺酰氨基、氨磺酰基、硝基、氰基、游离或酯化羧基、芳基、芳氧基、芳硫基、链烯基、炔基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、杂环基和杂环基氧基的取代基取代；或者R2a和R3a—起是亚烷基，该亚烷基与它们所连接的环原子一起形成5至7元稠环。6.根据权利要求5的化合物或其可药用盐，其中其中R4a和Rsa是氢。7.根据权利要求6的化合物或其可药用盐，所述化合物具有下式结构R,是氢、-C(0)R2、C(0)NR3R4或-C(0)ORs，其中R2和R3相互独立地是氢、环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基或烷基，其任选被1至4个选自卤素、环烷基、环烷氡基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和杂环基的取代基取代；R4和Rs相互独立地是环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基或烷基，其任选被1至4个选自卣素、环烷基、环烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和杂环基的取代基取代；R2a和R3a相互独立地是氢、羟基、卤素、氰基、硝基、烷氧基、烷硫基、烷基硫羰基、磺酰基、游离或酯化M、氨甲酰基、氨磺酰基、任选被取代的氨基、环烷基、芳基、杂环基、链烯基、炔基或(d-8)烷基，其任其中:选被1至4个选自卣素、羟基、环烷基、环烷氧基、酰基、酰猛、烷緣、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、氨甲酰基、硫羟基、烷硫基、烷基硫羰基、磺酰基、磺酰氨基、氨磺酖基、硝基、氰基、游离或酯化g、芳基、芳氧基、芳硫基、链烯基、炔基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、杂环基和杂环基氧基的取代基取代。8.根据权利要求7的化合物或其可药用盐，其中R2aA-Ya-(CH2)n-CR6aR7a-(CH2)m-Xa，其中Ya是氧或S(O)q,其中q是0或整数l或2;或者Ya是反式CH-CH;或者Ya不存在；n是整数l至6;R6a和R7a相互独立地是氢或低级烷基；或者R"和R7a一起是亚烷基，该亚烷基与它们所连接的碳原子一起形成3至7元环；m是0或整数l或2;Xa是羟基、烷氧基、环烷基、环烷氧基、酰基、酰氧基、氨甲酰基、氰基、三氟曱基、游离或酯化羧基、单环芳基或杂环基。9.根据权利要求7或权利要求8的化合物或其可药用盐，其中R^是氢。10.根据权利要求7至9任一项的化合物或其可药用盐，其中n是整数2或3;R6a和R7a相互独立地是氢或低级烷基；m是0或l;Xa是羟基、氨曱酰基、M、三氟甲基、游离或酯化M、单环芳基或杂环基。11.根据权利要求7至10任一项的化合物或其可药用盐，其中Ya不存在。12.根据权利要求7至11任一项的化合物或其可药用盐，其中n是3;R6a和R7a是低级烷基；m是0或l;Xa是羟基、氰基或者游离或酯化羧基。13.根据权利要求7至12任一项的化合物或其可药用盐，其中R"和R7a是曱基。14.根据权利要求7至13任一项的化合物或其可药用盐，其中R,是氢或-C(0)R2，其中R2是单环芳基。15.根据权利要求4的化合物或其可药用盐，所述化合物具有下式结R，是氢、-C(0)R2、-<:(0)"113114或-<:(0)0115，其中R2和R3相互独立地是氢、环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基或烷基，其任选被1至4个选自囟素、环烷基、环烷氡基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和杂环基的取代基取代；R4和Rs相互独立地是环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基或烷基，其任选被1至4个选自卣素、环烷基、环烷氧基、烷fL^、烷基氧基烷氡基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和杂环基的取代基取代；R2a、R3a、R"和R5a相互独立地是氢、羟基、卤素、氰基、硝基、烷氧基、烷硫基、烷^P危羰基、磺酰基、游离或酯化羧基、氨甲酰基、氨磺酰基、任选被取代的氨基、环烷基、芳基、杂环基、链烯基、炔基或(d.8)烷基，其任选4皮1至4个选自卣素、羟基、环烷基、环烷氧基、酰基、酰氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、其中:氨甲酰基、硫羟基、烷硫基、烷1^危羰基、磺酰基、磺酰氨基、氨磺酰基、硝基、氰基、游离或酯化羧基、芳基、芳氧基、芳硫基、链烯基、炔基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、杂环基和杂环基氧基的取代基取代；或者R2a和R3a一起是亚烷基，该亚烷基与它们所连接的环原子一起形成3至7元稠环；或者R2a和R3a—起是亚烷基，该亚烷基与它们所连接的碳原子一起形成3至7元螺环；p是0或l。16.根据权利要求15的化合物或其可药用盐，其中R4a和R5a是氩。17.根据权利要求15或16的化合物或其可药用盐，其中R2a和R3a相互独立地是氢、卤素或(C^)烷基，其任选被至少一个卤素取代。18.根据权利要求15至17任一项的化合物或其可药用盐，其中P是l。19.根据权利要求18的化合物或其可药用盐，所述化合物具有下式结Ri是氢、-C(0)R2、-(:(0)113114或画<:(0)0115，其中R2和R3相互独立地是氢、环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基或烷基，其任选被1至4个选自面素、环烷基、环烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和杂环基的取代基取代；其中:R4和Rs相互独立地是环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基或烷基，其任选被1至4个选自卣素、环烷基、环烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氡基和杂环基的取代基取代；R2a、R3a、R4a和Rsa相互独立地是氢、羟基、卤素、総、硝基、烷氧基、烷硫基、烷基硫羰基、磺酰基、游离或酯化羧基、氨甲酰基、氨磺酰基、任选被取代的氨基、环烷基、芳基、杂环基、链烯基、炔基或(C^)烷基，其任选被1至4个选自卣素、羟基、环烷基、环烷氧基、酰基、酰氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、氨甲酰基、硫羟基、烷硫基、烷基硫羰基、磺酰基、磺酰氨基、氨磺酰基、硝基、氰基、游离或酯化羧基、芳基、芳氧基、芳硫基、链烯基、炔基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、杂环基和杂环基氧基的取代基取代；或者R2a和R3a—起是亚烷基，该亚烷基与它们所连接的碳原子一起形成3至7元螺环。20.根据权利要求19的化合物或其可药用盐，其中R"和Rsa是氢。21.根据权利要求19或20的化合物或其可药用盐，其中Rh和R3a相互独立地是氢、卤素或(C"4)烷基，其任选被至少一个卤素取代。22.根据权利要求21的化合物或其可药用盐，其中R,是氢或-C(0)R2，其中R2是单环芳基。23.根据权利要求19或20的化合物或其可药用盐，其中R2a和Rh一起是亚烷基，该亚烷基与它们所连接的碳原子一起形成3至5元螺环。24.根据权利要求23的化合物或其可药用盐，其中R，是氢或-C(0)R2，其中R2是单环芳基。25.根据权利要求19或20的化合物或其可药用盐，其中Rh是-Ya-(CH2)n-CR6aR7a-(CH2)m-Xa，其中Ya是氧或S(O)q，其中q是0或整数l或2;或者Ya是反式CH-CH;或者Ya不存在；n是整数l至6;R6a和R7a相互独立地是氢或低级烷基；或者R6a和R"7a—起是亚烷基，该亚烷基与它们所连接的碳原子一起形成3至7元环；m是0或整数l或2;Xa是羟基、烷氧基、环烷基、环烷氧基、酰基、酰氧基、氨曱酰基、氰基、三氟甲基、游离或酯化羧基、单环芳基或杂环基。26.根据权利要求25的化合物或其可药用盐，其中R^是氢。27.根据权利要求25至26任一项的化合物或其可药用盐，其中n是整数2或3;R6a和R7a相互独立地是氢或低级烷基；m是O或l;Xa是羟基、氨甲酖基、氰基、三氟甲基、游离或酯化羧基、单环芳基或杂环基。28.根据权利要求25至27任一项的化合物或其可药用盐，其中Ya不存在。29.根据权利要求25至28任一项的化合物或其可药用盐，其中n是3;R6a和R7a是低级烷基；m是O或l;&是羟基、氰基或者游离或酯化羧基。30.根据权利要求25至29任一项的化合物或其可药用盐，其中R6a和R7a是甲基。31.根据权利要求25至30任一项的化合物或其可药用盐，其中R,是氢或-C(0)R2，其中R2是单环芳基。32.根据权利要求l的化合物或其可药用盐，其中U和V是氢；W是芳氧基、芳硫基或甲基，其被单环芳基取代。33.根据权利要求32的化合物或其可药用盐，所述化合物具有下式结构其中R!是氢、-C(0)R2、C(0)NR3R4或-C(0)OR5，其中R2和R3相互独立地是氢、环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基或烷基，其任选被1至4个选自卣素、环烷基、环烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和杂环基的取代基取代；R4和Rs相互独立地是环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基或垸基，其任选被1至4个选自卣素、环烷基、环烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和杂环基的取代基取代；R2b、R加和R4b相互独立地是氢、羟基、卤素、M、硝基、烷氧基、烷硫基、烷基硫羰基、磺酰基、游离或酯化g、氨甲酰基、氨磺酰基、任选被取代的氨基、环烷基、芳基、杂环基、链烯基、炔基或(C-8)烷基，其任选被1至4个选自离素、羟基、环烷基、环烷氧基、酰基、酰氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、氨曱酰基、硫羟基、烷硫基、烷^i^危羰基、磺酰基、磺酰氨基、氨磺酰基、硝基、氰基、游离或酯化羧基、芳基、芳氧基、芳硫基、链烯基、炔基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、杂环基和杂环基氧基的取代基取代；或者R2b和R外一起是亚烷基，该亚烷基与它们所连接的环原子一起形成5至7元稠环，条件是R2和R3与相互相邻的碳原子连接；或者R2b和R化与它们所连接的碳原子一起形成稠合的5至6元芳香族或杂芳香族环，条件是R2和R3与相互相邻的碳原子连接；Xb是氢、氟、氰基或者游离或酯化羧基；或者Xb是画NRsbC(0)R6b、-NRSbC(0)OR7b、NRSbS(0)2R8b、-(CH2)rS(0)2R9b、-OS(O)2R101^-OsC(O)NRllbR12b，其中Rsb是氢、低级烷基、酰基、烷氧基羰基或磺酰基；R6b、R7b、R8b、R外和Ru)b相互独立地是环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基或(C^)烷基，其任选被1至4个选自卤素、羟基、环烷基、环烷氧基、酰基、酰氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、氨甲酰基、硫羟基、烷硫基、烷J^危羰基、磺酰基、磺酰氨基、氨磺酰基、硝基、氰基、游离或酯化氛基、芳基、芳氧基、芳硫基、链烯基、炔基、芳烷氡基、杂芳烷氧基、杂环基和杂环基氧基的取代基取代；或者R6b、Rsb和R9b相互独立地是-NRubRwb，其中Rl3b和Rl4b相互独立地是氢、烷基、环烷基、芳烷基、芳基或杂环基；或者Rm和R"b—起是亚烷基，该亚烷基与它们所连接的氮原子一起形成4至7元环；Rm和Ri2b相互独立地是氢、烷基、环烷基、芳烷基、芳基或杂环基；或者Rnb和Rub—起是亚烷基，该亚烷基与它们所连接的氮原子一起形成4至7元环；r和s相互独立地是O或整数l;或者C-Xb被氮替换；Yb是O、S或CH2。34.根据权利要求33的化合物或其可药用盐，其中Yb是CH2。35.根据^C利要求34的化合物或其可药用盐，所述化合物具有下式结<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中R是氢、-C(0)R2、-0:(0)1131^或-<:(0)0115,其中R2和R3相互独立地是氢、环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基或烷基，其任选被1至4个选自面素、环烷基、环烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和杂环基的取代基取代；R4和Rs相互独立地是环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基或烷基，其任选被1至4个选自卣素、环烷基、环烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氛基、芳基、芳氧基和杂环基的取代基取代；R2b、R3b和R4b相互独立地是氢、羟基、卤素、M、硝基、烷g、烷硫基、烷基硫羰基、磺酰基、游离或酯化羧基、氨甲酰基、氨磺酰基、任选被取代的氨基、环烷基、芳基、杂环基、链烯基、炔基或(d-8)烷基，其任选被1至4个选自卣素、羟基、环烷基、环烷氧基、酰基、酰氡基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、氨甲酰基、硫羟基、烷硫基、烷基硫羰基、磺酰基、磺酰氨基、氨磺酰基、硝基、氰基、游离或酯化羧基、芳基、芳氧基、芳硫基、链烯基、炔基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、杂环基和杂环基氧基的取代基取代；或者R2b和Rsb—起是亚烷基，该亚烷基与它们所连接的环原子一起形成5至7元稠环；或者R2b和R3b与它们所连接的碳原子一起形成稠合的5至6元芳香族或杂芳香族环；Xb是氛基5或者Xb是画NRsbC(0)R6b、-NR5bC(0)OR7b、-NR5bS(0)2R8b、(CH2)rS(0)2R9b或-OS(O)2R，0b，其中Rsb是氢或低级烷基；R6b、R7b、R8b、Ri3和R柳相互独立地是环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基或(C^)烷基，其任选被1至4个选自卣素、羟基、环烷基、环烷氧基、酰基、酰氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基^J^、二烷基氨基、酰基氨基、氨甲酰基、硫羟基、烷硫基、烷基-危羰基、磺酰基、磺酰氨基、氨磺酰基、硝基、氰基、游离或酯化氛基、芳基、芳氡基、芳硫基、链烯基、炔基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、杂环基和杂环基氧基的取代基取代；或者R6b、R8b和R外相互独立地是-NRubRwb，其中R!3b和Rl4b相互独立地是氢、烷基、环烷基、芳烷基、芳基或杂环基；或者Rub和R"b一起是亚烷基，该亚烷基与它们所连接的氮原子一起形成4至7元环；r是0;或者C-Xb被氮替换。36.根据权利要求35的化合物或其可药用盐，其中Xb是氰基；或者Xb是-NRsbS(O)2R8b或-OS(O)2R,0b，其中Rsb是氢或低级烷基；Rsb和Riob相互独立地是环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基或(d-8)烷基，其任选被1至4个选自卤素、羟基、环烷基、环烷氧基、酰基、酰氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、氨曱酰基、硫羟基、烷硫基、烷^^L羰基、磺酰基、磺酰氨基、氨磺酰基、硝基、氰基、游离或酯化羧基、芳基、芳氧基、芳硫基、链烯基、炔基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、杂环基和杂环基氧基的取代基取代。37.根据权利要求36的化合物或其可药用盐，其中Rsb是氢。38.根据权利要求37的化合物或其可药用盐，其中Rsb和Riob相互独立地是单环芳基或C(1_4)烷基。39.根据权利要求38或权利要求37的化合物或其可药用盐，其中R!是氢或-C(0)R2，其中R2是单环芳基。40.根据权利要求36的化合物或其可药用盐，其中R2b、R3b和R4b相互独立地是氢、卤素、羟基、单环芳基、C(L4)烷氧基或C(,-4)烷基，其任选被至少一个卤素取代。41.根据权利要求40的化合物或其可药用盐，其中Rsb是氢。42.根据权利要求41或权利要求40的化合物或其可药用盐，其中R8b和RlGb相互独立地是单环芳基或Cd-4)烷基。43.根据权利要求40至42任一项的化合物或其可药用盐，其中R,是氢或-C(0)R2，其中R2是单环芳基。44.根据权利要求l的化合物或其可药用盐，其中R,是氢、-C(0)R2、C(0)NR3R4或-C(0)ORs，其中R2和R3相互独立地是氢、环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基或烷基，其任选被1至4个选自面素、环烷基、环烷氡基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和杂环基的取代基取代；R4和Rs相互独立地是环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基或烷基，其任选被1至4个选自卣素、环烷基、环烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和杂环基的取代基取代；U是烷氧基、烷硫基、烷基疏羰基、磺酰基、环烷基、芳基、芳氧基、杂环基、链烯基、炔基或(d—8)烷基，其任选被1至4个选自卣素、羟基、环烷基、环烷氧基、酰基、酰氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、任选被取代的氨基、氨甲酰基、硫羟基、烷硫基、烷基硫羰基、磺酰基、氨磺酰基、硝基、氰基、游离或酯化羧基、芳基、芳氧基、芳硫基、链烯基、炔基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、杂环基和杂环基氧基的取代基取代；W和V相互独立地是氢、卣素、(Cw)烷基或(Cw)烷氧基。45.根据权利要求44的化合物或其可药用盐，其中U是-Yc-(CH2)p-CR2cR3c画(CH2)t-Xc，其中Yc是氧或S(O)v，其中v是0或整数l或2;或者Yc是C三C;或者Yc不存在；p和t相互独立地是0或整数l至8;R2c和R3e相互独立地是氢或低级烷基；或者R2c和R^一起是亚烷基，该亚烷基与它们所连接的碳原子一起形成3至7元环；Xc是羟基、烷氧基、环烷基、环烷氧基、酰基、酰氧基、氨甲酰基、任选被取代的氨基、氰基、三氟甲基、游离或酯化羧基、杂环基、单环芳基或单环芳基氧基。46.根据权利要求45的化合物或其可药用盐，其中R2c和R3e是氢。47.根据权利要求46或权利要求45的化合物或其可药用盐，其中p是0或整数l至3;t是O或l;R2c和R3e相互独立地是氢或低级烷基；Xc是羟基、氨甲酰基、氰基、三氟甲基、游离或酯化羧基、杂环基、单环芳基或单环芳基氧基。48.根据权利要求47的化合物或其可药用盐，其中Yc是OC;或者Yc不存在。49.根据权利要求48的化合物或其可药用盐，其中Yc不存在；p是整数5或6;t是O或l;R2e和R3e是低级烷基；Xe是羟基、氰基或者游离或酯化羧基。50.根据权利要求49或权利要求48的化合物或其可药用盐，其中R2c和R3c是甲基。51.根据权利要求48至50任一项的化合物或其可药用盐，其中R,是氢或-C(0)R2，其中R2是单环芳基。52.根据权利要求48的化合物或其可药用盐，其中Yc不存在；p是整数4或5;t是0;R2c和R3e是氢；Xc是单环芳基氧基。53.根据权利要求52的化合物或其可药用盐，其中R,是氢或-C(0)R2，其中R2是单环芳基。54.根据权利要求48的化合物或其可药用盐，其中Yc是OC;p是整数2或3;t是0;R2c和R3e是氢；Xc是羟基、氰基或者游离或酯化g。55.根据权利要求54的化合物或其可药用盐，其中R,是氢或-C(0)R2，其中R2是单环芳基。56.根据权利要求44或权利要求45的化合物或其可药用盐，其中i)U是单环芳基或5至6元杂环，或者ii)Xe是单环芳基或5至6元杂环。57.根据权利要求56的化合物或其可药用盐，其中R2c和R3e是氢。58.根据权利要求57的化合物或其可药用盐，所述化合物具有下式结R4c(lc)其中R!是氢、-C(0)R2、-<:(0^113114或-<:(0)0115，其中R2和R3相互独立地是氢、环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基或烷基，其任选被1至4个选自卣素、环烷基、环烷氧基、烷氡基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和杂环基的取代基取代；R4和Rs相互独立地是环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基或烷基，其4壬选被1至4个选自卣素、环烷基、环烷氧基、烷緣、烷基氧基烷氧基、氣基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和杂环基的取代基取代；R4c、Rsc和R6c相互独立地是氢、羟基、卤素、M、硝基、烷氧基、烷硫基、烷^^L羰基、磺酰基、游离或酯化g、氨甲酰基、氨磺酰基、任选被取代的氨基、环烷基、芳基、杂环基、链烯基、炔基或(C^)烷基，其任选被1至4个选自卣素、羟基、环烷基、环烷氧基、酰基、酰氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、任选被取代的氨基、氨甲酰基、硫羟基、烷硫基、烷基硫羰基、磺酰基、氨磺酰基、硝基、氰基、游离或酯化羧基、芳基、芳氧基、芳硫基、链烯基、炔基、芳烷氧基、杂芳烷氡基、杂环基和杂环基氧基的取代基取代；或者C-R4e、C-Rse和C-R6e相互独立地被氮替换。59.根据权利要求58的化合物或其可药用盐，其中R4c和R5e是氢。60.根据权利要求58或权利要求59的化合物或其可药用盐，其中R,是氢或-C(0)R2，其中R2是单环芳基。61，根据权利要求57的化合物或其可药用盐，所述化合物具有下式结构R,是氢、-C(0)R2、-<:(0)113114或-(:(0)0115，其中R2和R3相互独立地是氢、环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基或烷基，其任选被1至4个选自卣素、环烷基、环烷氧基、坑氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和杂环基的取代基取代；R4和Rs相互独立地是环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基或烷基，其任选被1至4个选自卣素、环烷基、环烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基^lL基、芳基、芳氧基和杂环基的取代基取代；R、是氢、磺酰基、环烷基、芳基、杂环基或(d-8)烷基，其任选被l至4个选自囟素、羟基、环烷基、环烷氧基、酰基、酰猛、烷氧基、烷基氧基烷氧基、任选被取代的氨基、氨曱酰基、硫羟基、烷硫基、烷基硫羰基、磺酰基、氨磺酰基、硝基、氰基、游离或酯化氛基、芳基、芳氧基、芳硫基、链烯基、炔基、芳烷氣基、杂芳烷氧基、杂环基和杂环基氧基的取代基取代；或者R8c和R9e相互独立地是氢或低级烷基；或者C-Rse和C-R9e相互独立地4皮氮替换。62.根据权利要求61的化合物或其可药用盐，其中C-Rsc被氮替换；其中:R9c是氢。63.根据权利要求62的化合物或其可药用盐，所述化合物具有下式结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>其中R,是氢、-C(0)R2、-<:(0)~113114或-<:(0)0115，其中R2和R3相互独立地是氢、环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基或烷基，其任选被1至4个选自卣素、环烷基、环烷氧基、烷氡基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氩基、芳基、芳氡基和杂环基的取代基取代；R4和Rs相互独立地是环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基或烷基，其任选被1至4个选自卤素、环烷基、环烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和杂环基的取代基取代；R"7c是氢、磺酰基、环烷基、芳基、杂环基或(d—8)烷基，其任选被l至4个选自卤素、羟基、环烷基、环烷氧基、酰基、酰lL^、烷lL&、烷基氧基烷氧基、任选#皮取代的#^、氨甲酰基、硫羟基、烷硫基、烷l^克l^、磺酰基、氨磺酰基、硝基、氰基、游离或酯化羧基、芳基、芳氧基、芳硫基、链烯基、炔基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、杂环基和杂环基氧基的取代基取代。64.根据权利要求63的化合物或其可药用盐，其中Rzc是-(CH2)p-CRwcRilc-(CH2)t-Zc，其中p和t相互独立地是0或整数l至6;Rioc和Rik相互独立地是氢或低级烷基；或者Rioc和Rik一起是亚烷基，该亚烷基与它们所连接的碳原子一起形成3至7元环；Zc是羟基、烷氧基、环烷基、环烷氧基、酰基、酰氧基、氨曱酰基、任选被取代的M、M、三氟甲基、游离或酯化a、杂环基、单环芳基或单环芳基氧基。65.根据权利要求63或权利要求64的化合物或其可药用盐，其中p是整数l至3;t是0或l;RlOc和Rlle相互独立地是氢或低级烷基；Zc是羟基、氨甲酰基、氰基、三氟甲基、游离或酯化g、杂环基、单环芳基或单环芳基氧基。66.根据权利要求63至65任一项的化合物或其可药用盐，其中RlOc和Rlle是氢；Zc是羟基、氰基或者游离或酯化M。67.根据权利要求63至66任一项的化合物或其可药用盐，其中R，是氢或-C(0)R2，其中R2是单环芳基。68.根据权利要求l的化合物或其可药用盐，所述化合物选自甲磺酸2-[3-氟-5-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-嚷二唑烷-2-基)-苄基]-4-甲基苯基酯；甲磺酸2-[3-氟-5-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基-5-甲基苯基酯；甲磺酸2-[3-氟-5-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基-6-甲基苯基酯；甲磺酸2-[3-氟-5-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1,2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-苯基酯；AL(2-[3-氟-5-羟基-4-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-:2-基)-苄基-5-甲基苯基}-甲磺酰胺；AL(2-[3-氟-5-羟基-4-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-:2-基)-苄基-4-甲基苯基卜甲磺酰胺；iV-(2-[3-氟-5-羟基-4-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-节基-苯基卜甲磺酰胺；5-(4-苄基-2-氟-6-羟基-苯基)-l，l-二氧代-l,2，5-噻二唑烷-3-酮；5-(2-氟-6-羟基-4-甲基苯基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮；苯甲酸5-苄基-3-氟-2-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基酯；苯甲酸3-氟-5-曱基-2-(l,l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基酯；5-(4-环丁基甲基-2-氟-6-羟基苯基)-l,l-二氧代-l，2,5-噻二唑烷-3-酮钾盐；5-(4-环己基甲基-2-氟-6-羟基苯基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮；7國2-氟-4-羟基-3-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基卜2，2-二甲基庚腈；5-(2，4-二氟-6-羟基苯基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮；5-(l-氟-3-羟基-7-甲基萘-2-基)-l，l-二氧代-l,2，5-噻二唑烷-3-酮；5-(l-氟-3-羟基萘-2-基)-l，l-二氧代-l，2,5-噻二唑烷-3-酮；5-(7-乙基-l-氟-3-羟基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3國酮；5-[1-氟-3-羟基-7-(5-羟基-4，4-二甲基戊基)-萘-2-基-1，1-二氧代-1,2，5-漆二唑烷-3-酮；5-[8-氟-6-羟基-7-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基卜2，2-二甲基-戊酸；苯甲酸4-氟-6-甲基-3-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基酯；苯甲酸6-乙基-4-氟-3-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基酯；苯曱酸4-氟-3-(l，l，4-三氧代-l,2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基酯；苯曱酸4-氟-6-(5-羟基-4，4-二甲基戊基)-3-(l，l，4-三氧代-l,2，5-噻二唑烷_2-基)-萘-2-基酯；苯甲酸3-氟-5-(2-甲磺酰基氧基-5-曱基千基)-2-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基酯；苯甲酸3-氟-5-(2-甲磺酰基氧基-4-甲基苄基)-2-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基酯；苯甲酸4-(6-氰基-6，6-二甲基己基)-3-氟-2-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基酯；苯甲酸3-氟-5-(2-曱磺酰基氨基-5-甲基节基)-2-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噢二唑烷-2-基)-苯基酯；苯甲酸3-氟-5-(2-曱磺酰基氨基-4-甲基节基)-2-(l,l，4-三氧代-l，2，5-潘二唑烷-2-基)-苯基酯；苯甲酸3-氟-5-(2-甲磺酰基氧基-3-甲基千基)-2-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基酯；(5-(4-乙基-2-氟-6-羟基苯基)-l，l-二氧代-l-[l，2，5噻二唑烷-3-酮；(5-(4-环戊基甲基-2-氟-6-羟基苯基)-l，l-二氧代-l-[l，2，5噻二唑烷-3-酮；(5-(2，3-二氟-6-羟基-4-甲基苯基)-l，l-二氧代-[l，2，5噻二唑烷-3-酮；(5-(2，3-二氟-6-羟基苯基)-l，l-二氧代-[l，2，5噻二唑烷-3-酮；(1，1-二氧代-5-(2，3，5-三氟-6-羟基-苯基)-[1，2，5噻二唑烷-3-酮钾盐；(1，1-二氧代-5-(2，3，5-三氟-6-羟基-苯基)-[1，2，5噻二唑烷-3-酮；(5-(2-氟-6-羟基苯基)-l，l-二氧代-[l,2,51噻二唑烷-3-酮钾盐；(5-(2-氟-6-羟基苯基)-l，l-二氧代-[l，2,51噻二唑烷-3-酮；(2-(4-{3-[3-氟-5-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1-1，2，5噻二唑烷-2-基)-苯基曙丙酰基氨基卜丁氧基)-6-羟基-苯曱酸甲基酯钾盐；(2-(4-{3-[3-氟-5-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1-[1，2，5噻二唑烷-2-基)-苯基]國丙酰基氨基}-丁氧基)-6-羟基-苯甲酸甲基酯；(7画[2-氟-4-羟基-3-(l，l，4-三氧代-l-[l，2，5噻二唑烷-2-基)-苯基-2，2-二甲基庚酸二钾盐；(7-[2-氟-4-羟基-3-(l，l，4-三氧代-l-[l，2，51噻二唑烷-2-基)-苯基-2，2-二甲基庚酸；(5-(7-溴-l-氟-3，6-二羟基f2-基)-l，l-二氧代-[l，2，5j噻二唑烷-3-酮；5-[8-氟-6-羟基-7-(l，l，4-三氧代-l-[l，2，5噻二唑烷-2-基)-^"2-基]-2，2-二甲基戊酸异丙基酯钾盐；5-[8-氟-6-羟基-7-(l，l,4-三氧代-l-[l，2，5I噻二唑烷-2-基)-参2-基-2，2-二甲基戊酸异丙基酯；5-[8-氟-6-羟基-7-(l，l，4-三氧代-l,2,5噻二唑烷-2-基)-萘-2-基l-2，2-二甲基-戊酸甲基酯；5-[8-氟-6-羟基-7-(l，l，4-三氧代-l，2，5噻二唑烷-2-基)-萘-2-基-2，2-二曱基-戊酸乙基酯；5-[8-氟-6-羟基-7-(l，l，4-三氧代-l，2,51噻二唑烷-2-基)-萘-2-基l-2,2-二甲基-戊酸丁基酯；(S)-5-[8-氟-6-羟基-7-(l，l，4-三氧代-l，2，5噻二唑烷-2-基)-萘-2-基-2画甲基-戊酸；(R)-5-[8-氟-6-幾基-7-(l,l，4-三氧代-[l，2，5]噻二唑烷-2-基)-萘-2-基-2-甲基-戊酸；5-[l-氟-3-羟基-7-(4-羟基-4-甲基-戊基)-萘-2-基-l，l-二氧代-l，2，5噻二唑烷-3-酮；5-[8-氟-6-羟基-7-(l，l，4-三氧代-[l,2，5噻二唑烷-2-基)-萘-2-基-戊酸；4-[8-氟-6-羟基-7-(l，l，4-三氧代-[l，2，5噻二唑烷-2-基)-萘-2-基-丁酸；5-18_氟_6-羟基-7-(1，1，4-三氧代-11，2，5噻二唑烷-2-基)-萘-2-基-戊酸乙酯；3-{3-[8-氟-6-羟基-7-(1，1，4-三氧代-[1，2，51噻二唑烷-2-基)-萘-2-基-苯基}-丙酸乙基酯；3-{3-[8-氟-6-羟基-7-(1，1，4-三氧代-1，2，5噻二唑烷-2-基)-萘-2-基卜苯基}-丙酸；3一[8-氟-6-羟基-7-(1，1，4-三氧代-[1，2，5噻二唑烷-2-基)-萘-2-基]-苄腈；3-[8-氟-6-羟基-7-(1，1，4-三氧代-[1，2，5]噻二唑烷-2-基)-萘-2-基]-苯甲酸;和5-l-氟-3-羟基-7-(4-曱酰基-4-曱基-戊基)-萘-2-基I-l，l-二氧代-[l，2，51噻二峻烷-3-酮；5-[8-氟-6-羟基-7-(l，l，4-三氧代-[l,2，5噻二唑烷-2-基)-萘-2-基-戊酸甲基酯；5-[7-(4，4-二甲基-戊基)-l-氟-3-羟基-萘-2-基H，l-二氧代-[l，2，51噻二唑烷-3-酮。69.抑制PTP酶活性的方法，该方法包括给需要其的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物。70.治疗由PTP酶活性介导的病症的方法，该方法包括给需要其的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物。71.根据权利要求70的方法，该方法包括施用治疗有效量的所述化合物与抗糖尿病剂、降血脂剂、抗肥胖剂或抗高血压剂的组合。72.在哺乳动物中治疗由PTP-1B活性介导的病症的方法，该方法包括给需要其的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求l的化合物。73.在哺乳动物中调节葡萄糖水平的方法，该方法包括给需要其的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求l的化合物。74.治疗如下疾病的方法抗胰岛素性、葡萄糖耐受不良、2型糖尿病、肾功能不全(糖尿病性和非糖尿病性)、糖尿病性肾病、肾小球肾炎、肾小球石更化、原发性肾脏疾病的蛋白尿、糖尿病性视网膜病、肥胖症、所有类型的心力衰竭、包括急性和慢性充血性心力衰竭、左心室功能紊乱和肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律失常、心房纤维性颤动和心房朴动、高血压、原发性和继发性肺高血压、肾血管性高血压、血脂异常症、动脉粥样硬化、大小血管的缺血性疾病、心绞痛(不稳定型或稳定型)、心M^塞及其后遗症、缺血/再灌注损伤、有害的血管重塑、包括血管再狭窄，其它血管病症、包括偏头痛、外周血管病和雷诺病的处理，肠易激惹综合征、胰腺炎、癌症、骨质疏松症、多发性硬化症、中风、脊髓损伤、神经变性疾病如阿尔茨海默病、帕金森病和聚谷氨酰胺紊乱如亨廷顿和脊髓小脑性共济失调、感染性疾病以及涉及炎症和免疫系统的疾病和涉及肌肉变性的疾病，该方法包括给需要其的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物。75.药物组合物，包含治疗有效量的根据权利要求1至68任一项的化合物以及一种或多种可药用载体。76.根据权利要求75的药物组合物，用于治疗抗胰岛素性、葡萄糖耐受不良、2型糖尿病、肾功能不全(糖尿病性和非糖尿病性)、糖尿病性肾病、肾小球肾炎、肾小M化、原发性肾脏疾病的蛋白尿、糖尿病性视网膜病、肥胖症、所有类型的心力衰竭、包括急性和慢性充血性心力衰竭、左心室功能紊乱和肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律失常、心房纤维性颤动和心房朴动、高血压、原发性和继发性肺高血压、肾血管性高血压、血脂异常症、动脉粥样硬化、大小血管的缺血性疾病、心绞痛(不稳定型或稳定型)、心肌梗塞及其后遗症、缺血/再灌注损伤、有害的血管重塑、包括血管再狭窄，其它血管病症、包括偏头痛、外周血管病和雷诺病的处理，肠易激惹综合征、胰腺炎、癌症、骨质疏松症、多发性硬化症、中风、脊髓损伤、神经变性疾病如阿尔茨海默病、帕金森病和聚谷氨酰胺紊乱如亨廷顿和脊髓小脑性共济失调、感染性疾病以及涉及炎症和免疫系统的疾病和涉及肌肉变性的疾病。77.药物组合物，包含联合治疗有效量的根据权利要求1至68任一项的化合物以及抗糖尿病剂、降血脂剂、抗肥胖剂或抗高血压剂。78.根据权利要求77的药物组合物，用于治疗抗胰岛素性、葡萄糖耐受不良、2型糖尿病、肾功能不全(糖尿病性和非糖尿病性)、糖尿病性肾病、肾小球肾炎、肾小球硬化、原发性肾脏疾病的蛋白尿、糖尿病性视网膜病、肥胖症、所有类型的心力衰竭、包括急性和慢性充血性心力衰竭、左心室功能紊乱和肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律失常、心房纤维性颤动和心房朴动、高血压、原发性和继发性肺高血压、肾血管性高血压、血脂异常症、动脉粥样硬化、大小血管的缺血性疾病、心绞痛(不稳定型或稳定型)、心肌梗塞及其后遗症、缺血/再灌注损伤、有害的血管重塑、包括血管再狭窄，其它血管病症、包括偏头痛、外周血管病和雷诺病的处理，肠易激惹综合征、胰腺炎、癌症、骨质疏+>症、多发性硬化症、中风、脊髓损伤、神经变性疾病如阿尔茨海默病、帕金森病和聚谷氨酰胺紊乱如亨廷顿和脊髓小脑性共济失调、感染性疾病以及涉及炎症和免疫系统的疾病和涉及肌肉变性的疾病。79.根据权利要求75或77的药物组合物，用作药物。80.根据权利要求75或77的药物组合物在制备用于治疗由PTP酶活性介导的病症的药物中的用途。81.根据权利要求1至68任一项的化合物在制备用于治疗由PTP酶活性介导的病症的药物组合物中的用途。82.根据权利要求80或81的用途，其中由PTP酶活性介导的病症选自抗胰岛素性、葡萄糖耐受不良、2型糖尿病、肾功能不全(糖尿病性和非糖尿病性)、糖尿病性肾病、肾小球肾炎、肾小球硬化、原发性肾脏疾病的蛋白尿、糖尿病性视网膜病、肥胖症、所有类型的心力衰竭、包括急性和慢性充血性心力衰竭、左心室功能紊乱和肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律失常、心房纤维性颤动和心房朴动、高血压、原发性和继发性肺高血压、肾血管性高血压、血脂异常症、动脉粥样硬化、大小血管的缺血性疾病、心绞痛(不稳定型或稳定型)、心肌梗塞及其后遗症、缺血/再灌注损伤、有害的血管重塑、包括血管再狭窄，其它血管病症、包括偏头痛、外周血管病和雷诺病的处理，肠易激惹综合征、胰腺炎、癌症、骨质疏松症、多发性硬化症、中风、脊髓损伤、神经变性疾病如阿尔茨海默病、帕金森病和聚谷氨酰胺紊乱如亨廷顿和脊髓小脑性共济失调、感染性疾病以及涉及炎症和免疫系统的疾病和涉及肌肉变性的疾病。83.根据权利要求1至68任一项的化合物，用作药物。全文摘要式(I)化合物是蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP酶)抑制剂，因此可以用于治疗由PTP酶活性介导的病症。本发明的化合物还可以用作以磷酸酪氨酸结合域如SH2结构域为特征的其它酶的抑制剂。因此，式(I)化合物可以用于预防和/或治疗伴有肥胖的抗胰岛素性、葡萄糖耐受不良、糖尿病、高血压和大小血管的缺血性疾病、伴随2型糖尿病的病症、包括高脂血、高甘油三酯血症、动脉粥样硬化、血管再狭窄、肠易激惹综合征、胰腺炎、脂肪细胞肿瘤和癌如脂肉瘤、血脂异常症以及其中指示有抗胰岛素性的其它紊乱。此外，本发明的化合物还可以用于治疗和/或预防癌症、骨质疏松症、神经变性和感染性疾病以及涉及炎症和免疫系统的疾病。文档编号C07D285/10GK101336235SQ200680052443公开日2008年12月31日申请日期2006年12月6日优先权日2005年12月8日发明者D·巴恩斯,G·M·科波拉,S·W·托皮欧,T·斯塔姆斯申请人:诺瓦提斯公司