一种含磷酸酯基的氟喹诺酮化合物的制备方法

专利名称：：一种含磷酸酯基的氟喹诺酮化合物的制备方法
技术领域：
：本发明涉及含磷酸酯基的氟喹诺酮化合物、其制备方法及用途，属于药物化学领域。
背景技术：
：自1962年奈啶酸(JMedPharmChem1962，5:1063—1065)问世以来，经过40多年的发展，喹诺酮类药物已发展成为仅次于头孢菌素的抗菌药物，有近20个品种广泛应用于临床。那氟沙星(Nadifloxacin,0PC-7251)是具有三环结构的喹诺酮类抗菌药物，它是日本Otsuka公司1983年发明的[美国专利，4399134;闩本专利，5890511]。那氟沙星以消旋体1993年首先在日本上市，做为外用制剂用于治疗粉刺及其它皮肤感染疾病[Drugofthefuture1990,15(7)，685]。那氟沙星是消旋体，可以拆分成两个异构体即(S)-(-)-那氟沙星和(R)-(+)-那氟沙星，其主要生物活性来源于(S)-异构体。(S)-(_)-那氟沙星的抗菌活性是(R)-(+)-那氟沙星的64-256倍，是消旋体那氟沙星的2倍[Tetrahedron:Asymrametry，1995(6)，245;JP63192753;Chem.Pharm.Bull1996,44(4),642]。(S)-(-)-那氟沙星对革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌、需氧菌和厌氧菌，包括耐药菌，具有高效、广谱的抗菌活性[AntimicribAgentsChemother.2004，48(9)，3338;AntimicribAgentsChemother.2004，48(8),3188]。现有专利公开了许多与(S)-(-)-那氟沙星类似结构的化合物或衍生物，例如PCT专利[W000/68229]公开了一系列(S)-(-)-那氟沙星的衍生物、结晶水合物、各种有机酸及无机酸的盐。PCT专利[W001/85728]公开了一系列具有抗MRSA活性的9-位哌啶环偕二取代的新型(S)-(_)-那氟沙星衍生物。PCT专利[WO03/050107:及其所引用的专利公开了7-位或9-位哌啶(包括4-氨基哌啶和4-羟基哌啶)环取代的喹诺酮衍生物。PCT专利[W001/85095]公开了(S)-(-)-那氟沙星精氨酸盐及其结晶水合物的制备方法和用途，而(S)-(-)-那氟沙星精氨酸盐四水合物(WCK771)因其稳定性较好，易于制备已经进入I临床研究[J.Med.Chem.2005，48(16)，5232]。不管是那氟沙星还是(s)-(-)-那氟沙星，其水溶解度都很小。(s)-(-)-那氟沙星几乎不溶于水(在28'C水溶解度仅位0.06毫克/毫升)，不能注射给药，口服吸收差，很难用于系统性感染治疗，因而限制了其做为药物的应用[J.Med.Chem.2005，48(16)，5232]。(S)-(-)-那氟沙星精氨酸盐四水合物结晶体和(S)-(-)-那氟沙星相比，虽然水溶性有所改善，但其1.3毫克/毫升的水溶性也不能令人满意，而且(S)-(-)-那氟沙星精氨酸盐四水合物结晶体口服吸收效果比较差。本发明的第一目的在于提供一种下面通式(IV)的制备含磷酸酯基的氟喹诺酮化合物的新中间体化合物通式IV中，所述的R2为H、N02、NH2、卤原子、C「(V烷基、C,-C:,烷氧基或C,-C:,垸胺基。本发明的第二目的在于提供一种下面通式(VII)的制备含磷酸酯基的氟喹诺酮化合物的新中间体化合物通式VII中R2，R3可独立为H、N02、NH2、卤原子、C,-C3烷基、C,-C3烷氧基或d-C:烷胺基。
发明内容本发明的第三目的在于提供一种含磷酸酯基的氟喹诺酮化合物的制备方法。本发明的第四目的在于提供另一种含磷酸酯基的氟喹诺酮化合物的制备方法。本发明的第五目的在于提供含磷酸酯基的氟喹诺酮化合物在制备治疗感染性疾病药物方面的用途。上述含磷酸酯基的氟喹诺酮化合物具有如下通式I所述的结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>(I)其中:R,为H、可脱去的或可被水解的保护基团或通式(II)所示的苄基，以及可被取代的节基；(II)R2为H、N02、NH2、卤原子、C,-C3烷基、d-C3烷氧基或C厂C:i烷胺基。上述通式I中的5位甲基可以是(S)—构型或(R)—构型或(R/S)—构型。通式I所示的喹诺酮类化合物包括消旋体、各种光学异构体、各种化合物晶型、药学上可接受的盐、药学上可接受的水合物或溶剂化物、可水解的酯。所述的药学上可接受的盐可以是无机盐或有机盐。上述"烷基"为饱和、不饱和、取代、非取代的直链或支链烷烃链。除非特别限定，可以是以下基团甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丙基、己基、异己基、l-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基丁基、l，l-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、l-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1，2-三甲基丙基、1,2，2-三甲基丙基、1-乙基-l-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基等。上述这些基团中，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基等碳原子数为H个的垸基；更优选的是甲基、乙基和丙基；最优选为甲基或乙基。所述的"可被取代的烷基"、"可被取代的苄基"分别表示可任意地被卤原子、垸基、垸氧基、酰氧基、-0H、-NH2、-N02、-NHAc基团取代的"烷基"或"苄基"。所述的"药学上可接受的盐"可以是与碱形成的盐，如与钠、钾、钙等无机碱形成的盐，铵盐，甲胺盐，乙胺盐，乙醇胺盐等，或与赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸等碱性氨基酸形成的盐。本发明优选化合物为(S)-(-)-9-氟-8-[4-(磷酸酯基)-1-哌啶]-5-甲基-卜氧-IH，5H-苯并[i，j]喹嗪-2-羧酸(化合物7)，其为具有光学纯度的化合物，结构式为本发明另一优选化合物为9-氟-8-[4-(磷酸酯基)-1-哌啶]-5-甲基-l-氧-lH，5H-苯并[i，j]喹嗪-2-羧酸(化合物10)，其为外消旋体化合物，结构式为本发明的第一目的在于提供一种下面通式(IV)的制备含磷酸酯基的氟喹诺酮化合物的新中间体化合物通式IV中，所述的R2为H、N02、NH2、卣原子、d-C3烷基、d-C3烷氧基或C,-C:i烷胺基。本发明提供的优选的式(IV)化合物中，R2为H，即(S)-(-)-9-氟-8-[4-(二苄氧磷酰氧基)-l-哌啶]-5-甲基-1-氧-lH,5H-苯并[i，j]喹嗪-2-羧酸(化合物6和9-氟-8-[4-(二节氧磷酰氧基)-1-哌啶]-5-甲基-l-氧-lH,5H-苯并[i，j]喹嗪-2-羧酸(化合物9)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>本发明的第二目的在于提供一种下面通式(VII)的制备含磷酸酯基的氟喹诺酮化合物的新中间体化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>通式VII中R2，fc可独立为H、N02、NH2、卤原子、d-(]3垸基、C,-C3垸氧基或C,-C.,烷胺基。本发明提供的优选的式(VII)化合物中，R2，R3为H，即(S)-(-)-9-氟-8-[4-(二苄氧磷酰氧基)-1-哌啶]-5-甲基-l-氧-lH,5H-苯并[i，j]喹嗪-2-羧酸苄酯(化合物7a)。为实现本发明的第三目的，本发明所述制备方法包括以下步骤A、将1-叔丁氧羰基-4-羟基哌啶溶解在极性非质子溶剂中，加入碱，于-405(TC下，滴加二苄氧磷酰氯或其衍生物化合物(通式III所示)，反应0.548小时，反应液经洗涤、干燥、过滤、浓縮、柱层析，得到1-(叔丁氧羰基)-4-哌啶基二苄基磷酸酯(化合物3);B、将化合物3溶解在极性非质子溶剂中，在-30°C至溶剂回流温度之间的范围内加酸进行反应，直至原料消失(脱掉叔丁氧羰基保护基)，然后减压浓縮，回收溶剂，将残留物用碱中和，水相用有机溶剂萃取，有机溶剂相经干燥、浓縮，得到4-哌啶基二苄基磷酸酯(化合物4)或其衍生物；C、4-哌啶基二苄基磷酸酯(化合物4)或其衍生物与(S)-(0^B)-二乙酰氧基-(8，9-二氟-5-甲基_6，7-二氢-l-氧-lH，5H-苯并[i，j]喹嗪-2-羧基)硼酸酯(化合物5)或(S)—(8，9-二氟-5—甲基一6，7-二氢-1-氧-1H，5H-苯并[i，j]喹嗪-2-羧酸(化合物5a)或它们的消旋体，在极性非质子溶剂中，于室温到溶剂回流温度下反应148小时，反应液浓缩，加水搅拌得悬浮液，过滤得固体，将固体加入由极性非质子溶剂和碱组成的混合液中，搅拌至澄清，调节pH至2-4，用与水不相溶的极性非质子溶剂萃取，萃取液溶剂相干燥、过滤、浓縮，将浓縮后产品柱层析，得到(S)-(-)-9-氟-8-[4-(二苄氧磷酰氧基)-1-哌啶]-5-甲基-1-氧-1H，5H-苯并[i，j]喹嗪-2-羧酸(化合物6)或其衍生物；D、将化合物6或其衍生物溶解于极性溶剂中，加入催化剂催化氢化，至不再吸收氢气止，过滤掉催化剂，所得固体用水溶解，过滤除不溶物，将滤液萃取，水相除水得(S)-(-)-9-氟-8-[4-(磷酸酯基)-1-哌啶]-5-甲基-l-氧-lH，5H-苯并[i，j]喹嗪-2-羧酸(化合物7)或其消旋体(化合物10)。上述步骤A中，所述的二节氧磷酰氯或其衍生物的通式为通式(III)中，所述的R2为H、N02、NH2、卤原子、C,-C3烷基、C,-C:,烷氧基或C厂C:1烷胺基。所述的二苄氧磷酰氯衍生物优选二对甲氧基苄氧磷酰氯、二对硝基苄氧磷酰氯或二对甲基苄氧磷酰氯。所述的极性非质子溶剂可选用吡啶，乙腈，苯，甲苯，氯仿，二氯甲烷，四氢呋喃，二甲基甲酰胺或二甲基亚砜；所述的碱可以是有机碱或无机碱；有机碱可以是吡啶，三乙胺，1，8-二氮杂双环[5、4、O]十一烷-7-烯(DBU);无机碱可以是氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾等；当极性非质子溶剂采用吡啶时，由于吡啶为碱性溶剂，可不再加入碱；12步骤A的优选反应条件为二氯甲垸为溶剂，吡啶为碱，室温反应24小时。上述步骤B中，所述的极性非质子溶剂可以为氯仿，二氯甲烷，乙腈，四氢呋喃，二氧六环，乙醚等；所加的酸为三氟乙酸，盐酸，氢溴酸等；步骤B优选的反应条件是将二氯甲垸为溶剂，三氟乙酸为酸，在室温下反应，直至原料消失；上述步骤C中，所述的极性非质子溶剂可选用吡啶，乙腈，苯，甲苯，氯仿，二氯甲烷，四氢呋喃，二甲基甲酰胺，二甲基亚砜等；所述的碱可以是有机碱或无机碱；有机碱可以是吡啶，三乙胺，1，8-二氮杂双环[5、4、0]十一烷-7-烯(DBU);无机碱可以是氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾等；当极性非质子溶剂采用吡啶时，由于吡啶为碱性溶剂，可不再加入碱；用于萃取的溶剂为氯仿，二氯甲烷，乙醚，甲基叔丁醚和乙酸乙酯；步骤C优选的反应条件为乙腈为溶剂，吡啶为碱，6(TC下反应6小时。所述步骤C中，(S)-(-)-9-氟-8-[4-(二节氧磷酰氧基)-1-哌啶]-5-甲基-l-氧-1H,5H-苯并[i，j]喹嗪-2-羧酸(化合物6)具有如下特征[a]D211c=-156.8°(c=0.308g/100ml，CDC13)。MS(ESI)/z/z(%):620.2(M+,100)。'H-NMR(CDCl,〉5:1,51(3H，d,J=6.74Hz，C5-CH3)，1.85-2.02(m，4H,哌咬环C3-H和C5-H)，2.14-2.20(2H,m，母环C6-H)，2.83-3.28(6H，m,哌啶环C2-H和C6-H，母环C厂H)，4.5卜4.56(2H，m,哌啶环C4-H和母环Cs-H)，5.02-5.14(4H,m,苄基上亚甲基氢)，7.26-7.38(IOH，m,节基上苯环氢)，8.00(1H，d，J-12.2Hz，母环C,。-H)，8.68(1H，s，母环C:厂H)。上述步骤D中，所述的催化剂为含金属的催化剂，可以是含有钯，镍，铝，钌或它们的任意比例的复合金属催化剂；优选含0.150%钯的钯碳催化剂；所述的极性溶剂为极性非质子溶剂或极性质子溶剂；所述的极性非质子溶剂可以是乙酸乙酯，二氯甲烷，四氢呋喃或二氧六环；所述的极性质子溶剂可以是甲醇，乙醇，异丙醇，乙酸或水；反应温度可以是-3(TC至溶剂回流温度的范围内，反应时间为大于0.5小时，到反应体系不再吸收氢气为止；反应压力可以在常压(l个大气压)到50个大气压下均可顺利进行。步骤D优选反应条件为常温常压下，四氢呋喃为溶剂，10%的钯碳为催化剂，反应到体系不再吸收氢气止，过滤除去催化剂，回收溶剂，残留物用水溶解，过滤不溶物，水相除去水(减压蒸馏或冷冻干燥)，可得到(S)-(-)-9-氟-8-[4-(磷酸酯基)-1-哌啶]-5-甲基-l-氧-lH，5H-苯并[i，j]喹嗪-2-羧酸(化合物7)。化合物2可按照文献方法[Bioorg.Med.Chem11，(2003)，2519-2527]进行制备，化合物5或化合物5a可参照文献方法[Chem.Pharm.Bull1996,44(4),642]进行制备。当化合物5或5a为消旋体时，得到9-氟-8-[4-(二苄氧磷酰氧基)-l-哌啶]-5-甲基-1-氧-lH，5H-苯并[i,j]喹嗪-2-羧酸(化合物9)具有如下特征MS(ESI)/s/z(%):620.2(M+,100)。'H-醒R(CDC13)S:1.51(3H，d,J=6.74Hz,C5-CH3)，1.85-2.02(m,4H,哌啶环C3-H和C5-H)，2.14-2.20(2H，m,母环C6-H)，2.83-3.28(6H,m，哌啶环C厂H和C6-H,母环C厂H)，4.51-4.56(2H，m，哌啶环C4-H和母环C5-H)，5.02-5.14(4H，m,苄基上亚甲基氢)，7.26-7.38(10H，m，节基上苯环氢)，8.00(1H,d，J=12.2Hz,母环CurH)，8.68(1H，s,母环C3-H)。化合物9经催化氢化即得到9-氟-8-[4-(磷酸酯基)-l-哌啶]-5-甲基-l-氧-1H,5H-苯并[i,j]喹嗪-2-羧酸(化合物IO)。本发明上述过程代表性例子图示如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>X为氟原子，溴原子。本发明上述制备方法中，其步骤C中，化合物5或5a也可以用(S)-(8，9-二氟-5—甲基一6，7-二氢-1-氧-1H，5H-苯并[i，j]喹嗪-2-羧酸苄酯(化合物5b)替代进行反应，得到(S)-(-)-9-氟-8-[4-(二苄氧磷酰氧基)-1-哌啶]-5-甲基-1-氧-1H，5H-苯并[i，j]喹嗪-2-羧酸苄酯(化合物7a，RrH)具有如下特征，MS(ESI)ffl/z(%):710.2(M+，100)。'H-丽R(CDC13)S:1.50(3H,d，J=6.74Hz，C5-CH3)，1.86-2.04(m,4H，哌啶环C3-H和C5-H),2.10-2.22(2H，m，母环C6-H)，2.80-3.30(6H,m，哌啶环C厂H和Ce-H，母环C厂H)，4.50-4.58(2H，m，哌啶环CfH和母环Cs-H)，5.02-5.14(4H'm，磷酸酯苄基上亚甲基氢)，5.30(2H，m,羧酸酯苄基上亚甲基氢)，7.19-7.40(15H，m,苄基上苯环氢)，8.IO(IH，d，J=12.2Hz,母环C,。-H)，8.60(1H,s,母环C3-H)。化合物7a经过催化加氢，得到(S)-(-)-9-氟-8-[4-(磷酸酯基)-1-哌啶]-5-甲基-1-氧-1H，5H-苯并[i，j]喹嗪-2-羧酸(化合物7)。上述步骤具体为4-哌啶基二苄基磷酸酯或其衍生物与(S)-(8，9-二氟-5—甲基一6，7-二氢-1-氧-lH，5H-苯并[i，j]喹嗪-2-羧酸苄酯(化合物5b)在极性非质子溶剂中，于室温到溶剂回流温度下反应148小时，反应液浓縮，加水搅拌得悬浮液，过滤得化合物7a的粗品。化合物7a粗品不需进一步纯化即可用于下一步反应。将化合物7a粗品溶解于极性溶剂中，加入催化剂催化氢化，至不再吸收氢气止，过滤掉催化剂，所得固体用水溶解，过滤除不溶物，将滤液萃取，水相除水得固体，即(S)-(-)-9-氟-8-[4-(磷酸酯基)-1-哌啶]-5-甲基-1-氧-1H,5H-苯并[i，j]喹嗪-2-羧酸(化合物7)。本发明上述过程代表性例子图示如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>R3为H、N02、NH2、卤原子、C,-C:i垸基、d-C:,垸氧基或C,-C:i垸胺基。X为氟原子，溴原子或氯原子。上述步骤A中，化合物5b可参考文献[Chem.Pharm.Bull1996，44(4)，642]，按常规酯化方法将5a和各种节醇反应制得。上述方法中，用消旋5b代替5b，可得到9-氟-8-[4-(磷酸酯基)-1-哌啶]-5-甲基-1-氧-lH,5H-苯并[i，j]喹嗪-2-羧酸(化合物IO)。为了实现本发明的第四个目的，其技术方案可以如下本发明所述的制备方法(一)由以下步骤构成A、(S)-(-)-那氟沙星(化合物1)[(S)-(-)-9-氟-8-(4-羟基-1-哌啶)-5-甲基-l-氧-1H,5H-苯并[i,j]喹嗪-2-羧酸，Chem.Pharm.Bull1996，44(4)，642]或那氟沙星[美国专利，4399134;日本专利，5890511]与二苄氧磷酰氯或其衍生物(通式III所示)，在极性非质子溶剂中，碱存在下，在-20'C到溶剂回流温度的范围内，反应148小时，得到通式IV化合物；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>(通式IV)所述的二苄氧磷酰氯或其衍生物的通式为:通式III和通式IV中，所述的R2为H、N02、NH2、卤原子、d-C3烷基、C,-G烷氧基或d-C3烷胺基。B、通式IV化合物在极性溶剂中，在催化剂存在的条件下，脱掉保护基团，得到(S)-(-)-9-氟-8-[4-(磷酸酯基)-卜哌啶]-5-甲基-1-氧-1H,5H-苯并[i,j]喹嗪-2-羧酸(化合物7)或9-氟-8-[4-(磷酸酯基)-1-哌啶]-5-甲基-1-氧-1H,5H-苯并[i，j]喹嗪-2-羧酸(化合物IO)。所述的步骤A中，所述的极性非质子溶剂可以是吡啶，乙腈，苯，甲苯，氯仿，二氯甲烷，四氢呋喃，二甲基甲酰胺或二甲基亚砜；所述的碱可以是有机碱或无机碱；其中，有机碱可以是吡啶，三乙胺，1，8-二氮杂双环[5、4、0]十一烷-7-烯(DBU);无机碱可以是氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠或碳酸钾。上述的极性非质子溶剂如果是吡啶时，由于其自身为碱性溶剂，可不加入碱。所述的二苄氧磷酰氯衍生物优选二对甲氧基苄氧磷酰氯、二对硝基苄氧磷酰氯或二对甲基苄氧磷酰氯。(即R2为对位的甲氧基、硝基、甲基)该步骤的最优选反应条件为在冰浴温度至常温下，以二氯甲烷为溶剂，以吡啶为碱，反应24小时。所述的步骤B中，所述的催化剂为含金属的催化剂，可以是含有钯、镍、铝、钌或它们的任意比例的复合金属催化剂；优选的催化剂为含有().1-50%钯的钯碳催化剂；所述的极性溶剂可以是极性非质子溶剂或极性质子溶剂；所述的极性非质子溶剂可以是乙酸乙酯、二氯甲垸、四氢呋喃、二氧六环；所述的极性质子溶剂可以是甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸、水或适合本发明的其它溶剂；所述的反应温度为高于-3(TC,至极性溶剂回流温度的范围；反应时间为大于0.5小时，直至反应体系不再吸收氢气为止；反应压力为常压下(l个大气压)到50个大气压下，在该范围内均可顺利进行。优选的反应条件为常温常压下，以四氢呋喃为溶剂，在10%钯碳催化剂下反应，直到体系不再吸收氢气；然后过滤除去催化剂，回收溶剂，残留物用水溶解，过滤不溶物，水相除去水后即得(S)-(-)-9-氟-8-[4-(磷酸酯基)-l-哌啶]-5-甲基-l-氧-1H,5H-苯并[i，j]喹嗪-2-羧酸(化合物7)或化合物10;除水可采用减压蒸馏或冷冻干燥的方式。本发明所述方法(一)代表性例子图示如下根据需要(S)-(-)-9-氟-8-[4-(磷酸酯基)-1-哌啶]-5-甲基-1-氧-lH,5H-苯并[i，j]喹嗪-2-羧酸(化合物7)可以制成药学上可接受的无机或有机盐，水合物或溶剂合物，各种晶型及药物组合物。本发明所述的制备方法(二)包括以下步骤A、(S)-(-)-那氟沙星(化合物1)[(S)-(-)-9-氟-8-(4-羟基-1-哌啶)-5-甲基-1-氧-1H,5H-苯并[i，j]喹嗪-2-羧酸，Chem.Pharm.Bull1996，44(4)，642]或那氟沙星[美国专利，4399134;日本专利，5890511]，与二苄基二异丙基氨基亚磷酸酯或其衍生物在极性非质子溶剂中，在碱存在下反应，然后加入氧化剂，通过氧化得到通式IV化合物；所述的二节基二异丙基氨基亚磷酸酯或其衍生物的通式为R2为H、N02、NH2、卤原子、d-(V烷基、C,-C3烷氧基或C,-C3烷胺基。fc和R4为相同或不同的C,-Ce烷基。B、通式IV化合物在极性溶剂中，在催化剂存在的条件下，脱掉保护基团，得到(S)-(-)-9-氟-8-[4-(磷酸酯基)-1-哌啶]-5-甲基-l-氧-lH,5H-苯并[i，j]喹嗪-2-羧酸(化合物7)或9-氟-8-[4-(磷酸酯基)-1-哌啶]-5-甲基-卜氧-1H,5H-苯并[i,j]喹嗪-2-羧酸(化合物IO)上述步骤A中所述的极性非质子溶剂可选用吡啶、乙腈、苯、甲苯、氯仿、二氯甲垸、四氢呋喃、二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。所述的碱可以是有机碱或无机碱；有机碱可以是1H-四唑，吡啶，三乙胺，1，8-二氮杂双环[5、4、0]十一烷-7-烯(DBU);无机碱可以是氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾；当采用碱性溶剂如吡啶时，可不加入碱。二苄基二异丙基氨基亚磷酸酯衍生物优选二对甲氧基苄基二异丙基氨基亚磷酸酯、二对硝基苄基二异丙基氨基亚磷酸酯或二对甲基节基二异丙基氨基亚磷酸酯，即通式V中，R2为对位的甲氧基、硝基、甲基。所述的氧化剂可选用间氯过氧苯甲酸、过氧苯甲酸、双氧水，以及适合本发明的其它氧化剂或复合氧化剂。最佳反应条件为冰浴到常温下，二氯甲烷为溶剂，1H-四唑为碱反应5-7小时。所述的步骤B中，所述的催化剂为含金属的催化剂，可以是含有钯、镍、铝、钌或它们的任意比例的复合金属催化剂；优选的催化剂为含有0.1-50%钯的钯碳催化剂；所述的极性溶剂可以是极性非质子溶剂或极性质子溶剂；所述的极性非质子溶剂可以是氯仿、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲垸、四氢呋喃、二氧六环；所述的极性质子溶剂可以是甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸、水或适合本发明的其它溶剂；所述的反应温度为高于-3CTC，至极性溶剂回流温度的范围；反应时间为大于0.5小时，直至反应体系不再吸收氢气为止；反应压力为常压下(l个大气压)到50个大气压下，在该范围内均可顺利进行。优选的反应条件为常温常压下，以四氢呋喃为溶剂，在10%钯碳催化剂下反应，直到体系不再吸收氢气；然后过滤除去催化剂，回收溶剂，残留物用水溶解，过滤不溶物，水相除去水后即得(S)-(-)-9-氟-8-[4-(磷酸酯基)-1-哌啶]-5-甲基-1-氧-1H,5H-苯并[i，j]喹嗪-2-羧酸(化合物7)或化合物10;除水可采用减压蒸馏或冷冻干燥的方式。本发明所述方法(二)代表性例子图示如下根据需要(S)-(-)-9-氟-8-[4-(磷酸酯基)-1-哌啶]-5-甲基-1-氧-lH,5H-苯并[i,j]喹嗪-2-羧酸(化合物7)或化合物10可以制成药学上可接受的无机或有机盐，水合物或溶剂合物，各种晶型及药物组合物。本发明所述的制备方法(三)包括以下步骤A、(S)-(-)-那氟沙星苄酯或那氟沙星苄酯或其衍生物(通式VI所示)，与二苄氧磷酰氯或其衍生物(通式III所示)，在极性非质子溶剂中，碱存在下，在-2(rC到溶剂回流温度的范围内，反应148小时，得到通式VII化合物；或与二苄基二异丙基氨基亚磷酸酯或其衍生物(通式V所示)，在极性非质子溶剂中，在碱存在下反应，然后加入氧化剂，通过氧化得到通式VII化合物；通式VII如下通式VI和通式VII中R2，R,可独立为H、N02、NH2、卤原子、C,-C:,烷基、C,-C,垸氧基或d-C3垸胺基。B、通式VII化合物在极性溶剂中，在催化剂存在的条件下，脱掉保护基团，得到(S)-(-)-9-氟-8-[4-(磷酸酯基)-l-哌啶]-5-甲基-1-氧-lH，5H-苯并[i，j]喹嗪-2-羧酸(化合物7)或9-氟-8-[4-(磷酸酯基)-1-哌啶]-5-甲基-1-氧-lH,5H-苯并[i,j]喹嗪-2-羧酸(化合物10)。所述的那氟沙星苄酯或其衍生物(通式VI所示)可参照文献[Chem.Pharm.Bull1996,44(4),642;Chem.Pharm.Bull1989，37(8)，2103]方法，按现有技术中通用方法制备得到。所述的那氟沙星苄酯或其衍生物可以是(S)-(-)-那氟沙星苄酯或其衍生物或消旋体那氟沙星苄酯或其衍生物，优选(S)-(-)-那氟沙星苄酯或其衍生物。所述的步骤A中，所述的极性非质子溶剂可以是吡啶，乙腈，苯，甲苯，氯仿，二氯甲烷，四氢呋喃，二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。所述的碱可以是有机碱或无机碱；其中，有机碱可以是吡啶，三乙胺，1，8-二氮杂双环[5、4、0]十一烷_7-烯(DBU);无机碱可以是氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠或碳酸钾。上述的极性非质子溶剂如果是吡啶时，由于其自身为碱性溶剂，可不加入碱。所述的二苄氧磷酰氯衍生物优选二对甲氧基苄氧磷酰氯、二对硝基苄氧磷酰氯或二对甲基苄氧磷酰氯。二苄基二异丙基氨基亚磷酸酯衍生物优选二对甲氧基苄基二异丙基氨基亚磷酸酯、二对硝基节基二异丙基氨基亚磷酸酯或二对甲基节基二异丙基氨基亚磷酸酯。所述的氧化剂可选用间氯过氧苯甲酸、过氧苯甲酸、双氧水，以及适合本发明的其它氧化剂或复合氧化剂。所述的步骤B中，所述的催化剂为含金属的催化剂，如含有钯、镍、铝、钌或它们的任意比例的复合金属催化剂；优选的催化剂为含有0.1-50%钯的钯碳催化剂。所述的极性溶剂可以是极性非质子溶剂或极性质子溶剂。所述的极性非质子溶剂可以是乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环；所述的极性质子溶剂可以是甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸、水或适合本发明的其它溶剂。所述的反应温度为高于-3(TC，至极性溶剂回流温度的范围；反应时间为大于0.5小时，直至反应体系不再吸收氢气为止；反应压力为常压下(l个大气压)到50个大气压下，在该范围内均可顺利进行。优选的反应条件为常温常压下，以四氢呋喃为溶剂，在10%钯碳催化剂下反应，直到体系不再吸收氢气；然后过滤除去催化剂，回收溶剂，残留物用水溶解，过滤不溶物，水相除去水后即得(S)-(-)-9-氟-8-[4-(磷酸酯基)-l-哌啶]-5-甲基-l-氧-1H,5H-苯并[i,j]喹嗪-2-羧酸(化合物7)或9-氟-8-[4-(磷酸酯基)-1-哌啶]-5-甲基-1-氧-lH，5H-苯并[i，j]喹嗪-2-羧酸(化合物IO)。除水可采用减压蒸馏或冷冻干燥的方式。本发明所述方法(三)代表性例子图示如下:(S)-(-)-9-氟-8-[4-(磷酸酯基)-1-哌啶]-5-甲基-1-氧-1H,5H-苯并[i，j]喹嗪-2-羧酸(化合物7)或9-氟-8-[4-(磷酸酯基)-l-哌啶]-5-甲基-l-氧-lH,5H-苯并[i,j]喹嗪-2-羧酸(化合物IO)，根据实际需要，可以制成药学上可接受的无机盐或有机盐，水合物或溶剂合物，以及各种晶型和药物组合物。其中的具体化合物编号、结构式、名称见下表l。表l代表性化合物的结构式和名称<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>本发明还提供通式(I)所示化合物及其消旋体和各种光学异构体，各种晶型，药学上可接受的无机或有机盐，所述的药学上可接受的盐可以是钠盐、钾盐、钙盐、铵盐，甲胺盐、乙胺盐、乙醇胺盐、赖氨酸盐、精氨酸盐或鸟氨酸盐，水合物或溶剂合物，可水解的酯，含有通式(I)所示化合物的药物组合物，做为活性物质在制备治疗动物和人感染性疾病特别是需氧革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌、厌氧革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌等菌细菌引起的动物或人的感染性疾病药物上的用途。上述动物或人的感染疾病优选由金黄色葡萄球菌，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，表皮葡萄球菌，溶血葡萄球菌，中间型葡萄球菌，腐生葡萄球菌，A群链球菌(化脓性链球菌)，B群链球菌，粪肠球菌，屎肠球菌，肺炎链球菌，淋球菌，无乳链球菌，草绿色链球菌，流感嗜血杆菌，副流感嗜血杆菌，大肠埃希菌，肺炎克雷伯菌，枸橼酸杆菌，产气肠杆菌，阴沟肠杆菌、不动杆菌属、铜绿假单胞菌，聚团肠杆菌，粘质沙雷菌，伤寒沙门菌，变形杆菌，痢疾杆菌，嗜麦芽黄杆菌，脆弱拟杆菌，卡他莫拉菌引起。更优选由金黄色葡萄球菌，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，表皮葡萄球菌，溶血葡萄球菌，粪肠球菌，屎肠球菌，肺炎链球菌，淋球菌，流感嗜血杆菌，大肠埃希菌，痢疾杆菌，铜绿假单胞菌，粘质沙雷菌，伤寒沙门菌，卡他莫拉菌引起上述动物或人的感染疾病。具体实施方式下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例绝不是对本发明的任何限制。所有实施例中，熔点用MEL-TEMP熔点仪测定，温度计未校正；'H-麵R用VarianMercury400核磁共振仪记录，化学位移以S(ppm)表示；分离用硅胶未说明的均为200-300目，展开剂溶剂比为体积比。实施例1-11-(叔丁氧羰基)-4-哌啶基二苄基磷酸酯(化合物3)的制备。1-叔丁氧羰基-4-羟基哌啶[Bioorg.Med.Chemll,(2003)，2519-2527](8.04g0.04mol)溶解在含有吡啶(4ml)的二氯甲烷(60ml)中，冰浴冷却下滴加含二苄氧磷酰氯(17.8g,0.06mol)的二氯甲烷溶液(20ml),滴加完毕后室温搅拌过夜。所得的反应液分别用1N盐酸溶液、饱和NaHC03洗涤，二氯甲烷溶液用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩所得剩余物进行柱层析(二氯甲垸/甲醇=50:1)得11.0g淡黄色的油状物化合物3，收率63.0%。'H-薩R(CDC13)S:1.42(s，9H,Boc)，1.60-1.64(m，2H，哌啶环C厂H和C5-H)，1.74-1.81(m，2H,哌啶环C-H和C「H)，3.13-3.21(m，2H，哌啶环C2-H和C6-H)，3.52-3.59(m,2H，哌啶环C厂H和C6-H)，4.48-4.50(m，1H，哌啶环C厂H)，4.97-5.06(m，4H，亚甲基氢)，7.26-7.38(m，IOH，苯环氢)。实施例1-24-哌啶基二苄基磷酸酯(化合物4)的制备。l-(叔丁氧羰基)-4-哌啶基二苄基磷酸酯(化合物3)化合物3(8.74g0.02mol)溶解在二氯甲垸(30ml)中，在冰浴冷却下加入用三氟乙酸(45mL)，加完后室温搅拌，TLC(二氯甲烷/甲醇=9:1)跟踪检测反应，反应完毕后减压浓縮，所得残留物中加入氨水(25mL)，用二氯甲烷(50mL)萃取。二氯甲烷溶液用无水硫酸钠干燥，过虑，浓縮得(6.9g)淡黄色的油状物化合物化合物4，收率99.7%。lH-NMR(CDC13)S:1.71-1.75(m,2H,哌啶环C3-H和C5-H)，1.90-1.93(m，2H,哌啶环OH和C5-H)，2.79-2.83(m,2H，哌啶环C2-H和Cs-H)，2.98-3.02(m，2H，哌啶环C2-H和C6-H)，4.48-4.50(m，1H，哌啶环C4-H)，4.98-5.08(m,4H，亚甲基氢)，7.26-7.37(m，10H,苯环氢)。实施例1-3(S)-(-)-9-氟-8-[4-(二苄氧磷酰氧基)-l-哌啶]-5-甲基-1-氧-1H，5H-苯并[i，j]喹嗪-2-羧酸(化合物6)的制备。4-哌啶基二苄基磷酸酯化合物4(3.19g，8.85誦ol)和(S)-(0-B)-二乙酰氧基-(8，9-二氟-5-甲基-6，7-二氢-l-氧-lH,5H-苯并[i，j]喹嗪-2-羧基)硼酸酯化合物5[Chem.Pharm.Bull1996,44(4)，642](0,99g，2.43,1)加入到乙腈(20ml)中，在6(TC左右反应6小时，反应液浓縮，所得剩余物加入水(15ml)处理，室温搅拌得悬浮液，过滤，所得的固体加入到NaOH溶液(9ml，3.5%，w/v)和乙腈(4ml)组成的混合溶剂中，所得混合物在室温搅拌直到混合物变澄清，用浓盐酸调节到PH=24，二氯甲垸萃取，二氯甲烷溶液用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩所得剩余物进行柱层析(二氯甲垸/甲醇=9:1)得0.5g淡黄色的油状物化合物6。[a]D211C-156.8。(c=0.308g/100ml,CDC13)。'H-丽R(CDCl》5:1.51(3H'd,J=6.74Hz，C5-CH3)，1.85-2.02(m,4H,哌啶环C3-H和C5-H),2.14-2.20(2H,m,母环C6-H)，2.83-3.28(6H,m，哌啶环C2-H和C6-H,母环C厂H)，4.51-4.56(2H,m，哌啶环C4-H和母环C5-H)，5.02-5.14(4H,m，苄基上亚甲基氢)，7.26-7.38(10H，m,节基上苯环氢)，8.00(1H，d，J二12.2Hz,母环C'。-H)，8.68(1H，s,母环C:,-H)。实施例1-4(S)-(_)-9-氟-8-[4-(磷酸酯基)-1-哌啶]-5-甲基-1-氧-1H,5H-苯并[i，j]喹嗪-2-羧酸(化合物7)的制备。将(S)-(-)-9-氟-8-[4-(二苄氧磷酰氧基)-1-哌啶]-5-甲基-1_氧-1H,5H-苯并[i,j]喹嗪-2-羧酸(化合物6)(0.7g，1.13mmo1)溶在四氢呋喃(30ral)中，加入10%的Pd/C(93mg)，常温常压下催化氢化至不再吸收氢气为止，过滤掉催化剂，将所得的固体用蒸馏水搅洗溶解，过滤掉不溶物，再用二氯甲烷萃取水溶液l次。减压蒸去水或冷冻干燥得到淡黄色固体(S)-(-)-9-氟-8-[4-(磷酸酯基)-1-哌啶]-5-甲基-1-氧-1H，5H-苯并[i,j]喹嗪-2-羧酸化合物7(357mg)，收率71.9%。卿178-181。C，[a]D2trc-316。(c=0.300g/100ml，H20)。'H-陋R(DMSO)S:1.41(3H，d，J=6.74Hz)，1.74—2.15(6H,m，哌啶环C3-H和Cs-H，母环C6-H),2.87-3.38(6H，m,哌啶环C2-H和C6-H，母环C厂H)，4.35-4.40(1H,m，哌啶环C厂H)，4.84-4.86(1H，m，母环C5-H)，7.82(lH，d，J=12.61Hz，母环C,(,-H)，8.92(lH，s,母环C厂H)。HPLC检测纯度:99.15%[柱:Gemini;流动相甲醇-2%。磷酸(70:30)]。实施例l-5(S)-(-)-9-氟-8-[4-(磷酸酯基)-l-哌啶]-5-甲基-1-氧-1H，5H-苯并[i，j]喹嗪_2-羧酸(化合物7)的制备。4-哌啶基二苄基磷酸酯化合物4(3.19g，8.85mmol)与(S)-(8，9-二氟-5—甲基—6，7-二氢+氧-1H，5H-苯并[i，j]喹嗪-2-羧酸节酯(化合物5b，X-F)(3.32g，9.00mmo1)加入到乙腈(20ml)中，在60。C左右反应6小时，反应液浓縮，所得剩余物加入水U5ml)处理，室温搅拌得悬浮液，过滤，所得的固体为化合物7a的粗品。取100毫克粗品进行柱层析(二氯甲烷/甲醇=9:1)得7a。MS(ESI)/h/z(%):710.2(M+,100)。'H-丽R(CDC13)S:1.50(3H,d，J=6.74Hz'C5-CH3)，1.86-2.04(m，4H，哌啶环C3-H和C5-H)，2.10-2.22(2H'm,母环QrH)，2,80-3.30(6H，m,哌啶环C2-H和C6-H，母环C厂H)，4.50-4.58(2H,m，哌啶环C,-H和母环Cs-H)，5.02-5.14(4H，m,磷酸酯节基上亚甲基氢)，5.30(2H，m,羧酸酯节基上亚甲基氢)，7.19-7.40(15H，m,苄基上苯环氢)，8.IO(IH,d,J=12.2Hz，母环C,o-H)，8.60(1H,s，母环C厂H)。将该粗品用实施例1-4相同的方法氢化，得到0.lg化合物7。核磁、旋光和熔点数据与实施例l-4相同。实施例1-69-氟-8-[4-(二苄氧磷酰氧基)-1-哌啶]_5-甲基-1-氧-lH,5H-苯并[i，j]喹嗪-2-羧酸(化合物9)的制备。4-哌啶基二苄基磷酸酯化合物4(3.19g，8.85mmol)和(8，9_二氟-5—甲基一6，7-二氢-1-氧-1H，5H-苯并[i,j]喹嗪-2-羧酸[Chem.Pharm.Bull1996，44(4),642](2.43mmo1)反应，用和实施例1-3相同的方法得0.35g化合物9。mp:69-72。C。'H-NMR(CDCL)S:1.51(3H，d,J=6.74Hz,C5-CH3)，1.85-2.02(m，4H,哌啶环C3-H和C5-H)，2.14-2.20(2H,m,母环C6-H)，2.83-3.28細,m,哌啶环C2-H和C6-H,母环C7-H)，4.51-4.56(2H,m，哌啶环C4-H和母环C5-H)，5.02-5.14(4H，m,苄基上亚甲基氢)，7.26-7.38(10H,m,苄基上苯环氢)，8.00(1H，d,J=12.2Hz，母环C10-H)，8.68(1H，s，母环C厂H)。实施例1-79-氟-8-[4-(磷酸酯基)-1-哌啶]-5-甲基-l-氧-1H,5H-苯并[i,j]喹嗪-2-羧酸(化合物10)的制备。9_氟-8-[4-(二苄氧磷酰氧基)-l-哌啶]-5-甲基-l-氧-1H,5H-苯并[i，j]喹嗪-2-羧酸(化合物9)(0.lg，0.]6mmol)溶在四氢呋喃(10ml)中，加入10%的Pd/C(15mg)，常温常压下催化氢化至不再吸收氢气为止，过滤掉催化剂，将所得的固体用蒸馏水搅洗溶解，过滤掉不溶物，再用二氯甲烷萃取水溶液l次。减压蒸去水或冷冻干燥得到淡黄色固体9-氟-8-[4-(磷酸酯基)-1-哌啶]-5-甲基-1-氧-lH，5H-苯并[i，j]喹嗪-2-羧酸化合物10(34.7mg)，收率48.8%。mp:204-207。C,'H-NMR(DMS0)S:1.39(3H,d，J=6.7Hz)1.83—2.14(6H'm'哌啶环C3-H和C5-H,母环C6-H)，2.90-3.22(6H,m，哌啶环C2-H和C6-H,母环C7-H)，4.30-4.40GH,m，哌啶环C4-H)，4.84-4.86(1H，m，母环C5-H)，7.79(1H，d,J=12.6Hz，母环CurH)，8.61(1H，s，母环C3-H)。实施例2-1(S)-(-)-9-氟一8—[4-(二苄氧磷酰氧基)-l-哌啶]-5-甲基一l一氧一lH，5H-苯并[i,j]喹嗪一2—羧酸(化合物6)(S)-(-)-那氟沙星(2.0隱o1，0.72g)、吡啶(5ml)和二氯甲烷(30ml)混和形成溶液，冰浴冷却下滴加二苄氧磷酰氯(12.g，4.0mmo1，)的二氯甲烷(10ml)溶液，滴加完毕后，室温搅拌过夜，反应混和液分别用l摩尔的盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓縮所得剩余物进行柱层析(二氯甲烷/甲醇=9:1)得0.13g淡黄色的油状物6。收率10.4%。核磁、旋光与实施例1-3相同。实施例2-2(S)-(-)-9_氟-8-[4-(二苄氧磷酰氧基)-1-哌啶]-5-甲基-l-氧-1H,5H-苯并[i,j]喹嗪-2-羧酸(化合物6)(S)-(-)-那氟沙星(10画1，3.6g)和1H-四唑(0.3mo1,2.lmg)溶解在二氯甲烷(50ml)中，滴加二苄基二异丙基氨基亚磷酸酯[Tetrahedron47,26，(1991),4709](4.0mraol，1.38g)，滴加完毕时，反应混合物变澄清。室温继续搅拌3小时，反应冷却到O'C下滴加的间氯过氧苯甲酸(30ml,0.5mo1/1)，加完，室温下继续搅拌反应2小时；加入二氯甲垸(100ml)，所得溶液用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓縮，将所得剩余物进行柱层析(二氯甲烷/甲醇=50:1)，得4.17g淡黄色的油状物(化合物6)，收率67.3%。核磁和旋光数据与实施例1-3相同。实施例2-39-氟-8-[4-(二苄氧磷酰氧基)-l-哌啶]-5-甲基-1-氧-lH，5H-苯并[i,j]喹嗪-2-羧酸(化合物9)那氟沙星[日本专利，5890511](2.0mmol，720mg)和1H-四唑(6.0mmol，420mg)溶解在二氯甲烷(10ml)中，滴加二苄基二异丙基氨基亚磷酸酯[Tetrahedron47,26，(1991)，4709](4.Ommol,1.38g)，滴加完毕时，反应混合物变澄清。室温继续搅拌3小时，反应冷却到0'C下滴加的间氯过氧苯甲酸(0.6ml,0.5mo1/1)，加完，室温下继续搅拌反应2小时。加入二氯甲垸(20ml)，所得溶液用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓縮所得剩余物进行柱层析(二氯甲垸/甲醇=9:1)得0.8g化合物9，收率64.5%。核磁，熔点数据与实施例1-6相同。实施例2-4(S)-(-)-9-氟-8-[4-(磷酸酯基)-1-哌啶]-5-甲基-l-氧-1H，5H-苯并[i，j]喹嗪-2-羧酸(化合物7)的制备(S)-(-)-那氟沙星苄酯(化合物6a)[参照文献Chem.Pharm.Bull1996，44(4),642;Chem.Pharm.Bull1989,37(8),2103.按常规方法酯化制备](20隱o1，9.0g)和1H-四唑(0.3mo1，2.lmg)溶解在二氯甲垸(50ml)中，滴加二苄基二异丙基氨基亚磷酸酯[Tetrahedron,47，26，(1991)，4709](8.0,1，2.76g)，滴加完毕时，反应混合物变澄清。室温继续搅拌3小时，反应冷却到O'C下滴加的间氯过氧苯甲酸(60ml,0.5mo1/1)，加完，室温下继续搅拌反应2小时；加入二氯甲烷(220ml)，所得溶液用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓縮，残留物为化合物7a粗品(不需进一步纯化，直接用于下一步反应)。取100毫克粗品进行柱层析(二氯甲垸/甲醇=9:1)得7a。MS(ESI)///z(%):710.2(M+,100)。'H-丽R(CDC13)S:1.50(3H，d,J=6.74Hz,C5-CH3)，1.86-2.04(m,4H，哌啶环C3-H和C5-H)，2.10-2.22(2H，m,母环C6-H)，2.80-3.30(6H,m，哌啶环C厂H和C6-H,母环C7-H)，4.50-4.58(2H,m,哌啶环C,-H和母环C「H)，5.02-5.14(4H,m，磷酸酯节基上亚甲基氢)，S.30(2H，m,羧酸酯节基上亚甲基氢)，7.19-7.40(15H，m,苄基上苯环氢)，8.IO(IH，d,J=12.2Hz,母环CurH)，8.60(1H,s，母环C厂H)。将上述化合物7a粗品溶解在四氢呋喃(150ml)中，加入10%的Pd/C(930mg)，常温常压下催化氢化至不再吸收氢气为止，过滤掉催化剂，将所得的固体用蒸馏水搅洗溶解，过滤掉不溶物，再用二氯甲垸萃取水溶液1次。减压蒸去水或冷冻干燥得到(S)-(-)-9-氟-8-[4-(磷酸酯基)-l-哌啶]-5-甲基-l-氧-lH，5H-苯并[i,j]喹嗪-2_羧酸淡黄绿色的固体(2.2g)化合物7。两步收率合计25.0%。核磁、旋光、熔点、HPLC纯度和实施例1-4相同。实施例3-1化合物(S)-(-)-9-氟-8-[4-(磷酸酯基)-1-哌啶]-5-甲基-l-氧-1H,5H-苯并[i，j]喹嗪-2-羧酸(化合物7)水中溶解度(S)-(-)-9-氟-8-[4-(磷酸酯基)-1-哌啶]-5-甲基-1-氧-lH,5H-苯并[i,j]喹嗪-2-羧酸(化合物7)(制备见实施例1-4)在25'C时水中的溶解度见下表2。表2化合物7和(S)-(_)-那氟沙星以及WCK771的水溶解度化合物化合物结构式蒸馏水(pH=6.8)7HO—P\rtU」^vHOlOOmg/mL(SH-)-那氟沙星00.06mg/mLWCK771寸l《芸=<13mg/如上表所示，本发明化合物(S)-(-)-9-氟-8-[4-(磷酸酯基)-卜哌啶]-5-甲基-1-氧-lH，5H-苯并[i，j]喹嗪-2-羧酸(化合物7)比(S)-(-)-那氟沙星以及WCK771水溶性有很大提高，有利于制成各种制剂，用于系统性感染治疗。实施例3-2(S)-(-)-9-氟-8-[4-(磷酸酯基)-1-哌啶]-5-甲基-1-氧-1H，5H-苯并[i,j]喹嗪-2-羧酸(化合物7)大鼠体内的药物代谢采用灌胃和静脉注射两种给要途径，给药剂量为20mg/kg。每组用健康SD大鼠4只，雄雌各半，体重220-280g。大鼠静脉给予(S)-(-)-9-氟-8-[4-(磷酸酯基)-1-哌啶]-5-甲基-1-氧-1H,5H-苯并[i,j]喹嗪-2-羧酸(化合物7)(制备见实施例1-4)后，其在血浆中迅速发生酯水解生成(S)-(-)-那氟沙星，静脉给药10min后，那氟沙星血浆浓度〉4Pg/ml。药时曲线下面积」〃；t为4.88±0.951^g-h/ml;平均滞留时间Mf为0.3±0.1h;清除率a为86.6±10.5ml.min—、代谢物(S)-(-)-那氟沙星应药时曲线下面积^/。t为8.50±0.17Pg.h/ml;平均滞留时间MT为3.9±0.7h;清除率a为33.7±4.4ml-111:111-'。大鼠灌胃给予(S)-(-)-9-氟-8-[4-(磷酸酯基)-l-哌啶]-5-甲基-1-氧-1H，5H-苯并[i，j]喹嗪-2-羧酸(化合物7)后，在体内同样代谢成(S)-(_)-那氟沙星，(S)-(-)-那氟沙星血浆达峰浓度C^为3.0±1.7Pg/ml;达峰时间T,为0.5h;药时曲线下面积」^;—t为6.12±1.46^g'h/ml;平均滞留时间MT为6.76±1.34h。大鼠静脉或灌胃给予(S)-(-)-9-氟-8-[4-(磷酸酯基)-1-哌啶]-5-甲基-l-氧-lH,5H-苯并[i，j]喹嗪-2-羧酸(化合物7)后，原形药物均迅速代谢生成(S)-(-)-那氟沙星。静脉给药代谢物那氟沙星^/G-t为8.50±0.171^g.h/ml，灌胃给药那氟沙星碧G-t为6.12±L46tig-h/ml，以代谢物那氟沙星^G-t计算，(S)-(-)-9-氟-8-[4-(磷酸酯基)-1-哌啶]-5-甲基-l-氧-1H,5H-苯并[i，j]喹嗪-2-羧酸(化合物7)在大鼠体内的绝对生物利用度为72%。如实施例3-2所示，(S)-(-)-9-氟-8-[4-(磷酸酯基)-1-哌啶]-5-甲基-l-氧-1H，5H-苯并[i,j]喹嗪-2-羧酸(化合物7)有很好的口服生物利用度，可以口服或静脉给药用于细菌引起的动物或人全身系统性感染疾病的治疗。实施例3-3(S)-(-)-9-氟-8-[4-(磷酸酯基)-l-哌啶]-5-甲基-l-氧-lH，5H-苯并[i，j]喹嗪_2-羧酸(化合物7)和对照化合物左旋氧氟沙星小鼠体内抗菌活性研究A、实验菌种用于感染动物的细菌为临床分离的治病性菌株，金葡球菌ATCC25923为制控菌株。B、试验用菌液的制备挑取试验菌的2-3个单菌落接种于M-H肉汤中，37'C培养18小时，用5%灭菌干酵母液适当稀释备用。C、实验动物选用健康昆明种小鼠SPF级，体重18-22克，雌雄各半。D、最小致死菌量(MLD)的测定取健康SPF级昆明种小鼠，体重18-22克，随机分组，每组5只小鼠，雌雄兼用，吸取上述不同稀释度的菌液分别腹腔注射入小鼠体内，每鼠0.5ml，感染后连续观察7天，并记录小鼠死亡数，以引起小鼠100%死亡的最低菌量作为最小致死菌量。用该菌量作为体内保护试验的感染菌量。E、实验药物的配制试验用药均分别用0.5y。CMC(羧甲基纤维素钠)配制(用于口服给药)和0.9%生理盐水配制(用于静脉给药)，每个受试药物均设4个剂量组，组间距为1:0.5。F、感染及治疗实验方法将实验动物按性别、体重随机均匀分组，每组10只小鼠，雌雄各半，分别给小鼠腹腔注射感染菌液，0.5ml/鼠，感染后1小时，分别给小鼠口服灌胃或静脉注射不同浓度的受试药液，每只鼠0.5ml/20g。口服灌胃的小鼠，在首次给药4小时后再灌胃一次，给药后观察，记录小鼠的死亡情况。同时设感染对照组，记录感染后七天内小鼠死亡数。G、实验结果见表3。表3(S)-(_)-9-氟-8-[4-(磷酸酯基)-1-哌啶]-5-甲基-1-氧-lH,5H-苯并[i,j]喹嗪-2-羧酸(化合物7)体内抗菌实验结果。p.o:口服iv:静脉滴注表3(S)-(-)-9-氟-8-[4-(磷酸酯基)-l-哌啶]-5-甲基-1-氧-1H，5H-苯并[i，j]喹嗪-2-羧酸(化合物7)体内抗菌实验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>左旋氧氟沙星p.o/iv__2.02/2.50由表3可知本发明(S)-(-)-9-氟-8-[4-(磷酸酯基)-l-哌啶]-5-甲基-1-氧-1&5^苯并[1，j]喹嗪-2-羧酸(化合物7)对需氧革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌、厌氧革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌等菌细菌以及耐药菌都有很好的抗菌作用且明显优于现有药物左旋氧氟沙星。同实施例3-3，本发明对所述通式I的喹诺酮类化合物及其消旋体、各种光异构体、各种晶型、药学上可接受的无机或有机盐，所述的药学上可接受的盐可以是钠盐、钾盐、钙盐、铵盐，甲胺盐、乙胺盐、乙醇胺盐、赖氨酸盐、精氨酸盐或鸟氨酸盐，药学上可接受的水合物或溶剂合物，可水解的酯、含有通式(I)所示化合物的药物组合物，分别和对照化合物左旋氧氟沙星进行小鼠体内抗菌活性研究，实验结果表明，与实施例3-3结论相似，可做为活性物质用于制备治疗动物和人感染性疾病特别是需氧革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌、厌氧革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌等菌细菌引起的动物或人的感染性疾病药物上的用途，并且所述通式I的喹诺酮类化合物优选为(S)-(-)-9-氟-8-[4-(磷酸酯基)-1-哌啶]-5-甲基-1-氧-1H，5H-苯并[i,j]喹嗪-2-羧酸(化合物7)或者为9-氟-8-[4-(磷酸酯基)-l-哌啶]-5-甲基-1-氧-1H，5H-苯并[i,j]喹嗪-2-羧酸(化合物IO)。上述动物或人的感染疾病优选由金黄色葡萄球菌，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，表皮葡萄球菌，溶血葡萄球菌，中间型葡萄球菌，腐生葡萄球菌，A群链球菌(化脓性链球菌)，B群链球菌，粪肠球菌，屎肠球菌，肺炎链球菌，淋球菌，无乳链球菌，草绿色链球菌，流感嗜血杆菌，副流感嗜血杆菌，大肠埃希菌，肺炎克雷伯菌，枸橼酸杆菌，产气肠杆菌，阴沟肠杆菌、不动杆菌属、铜绿假单胞菌，聚团肠杆菌，粘质沙雷菌，伤寒沙门菌，变形杆菌，痢疾杆菌，嗜麦芽黄杆菌，脆弱拟杆菌，卡他莫拉菌引起。更优选由金黄色葡萄球菌，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，表皮葡萄球菌，溶血葡萄球菌，粪肠球菌，屎肠球菌，肺炎链球菌，淋球菌，流感嗜血杆菌，大肠埃希菌，痢疾杆菌，铜绿假单胞菌，粘质沙雷菌，伤寒沙门菌，卡他莫拉菌引起上述动物或人的感染疾病。权利要求1.一种含磷酸酯基的氟喹诺酮化合物的制备方法，该含磷酸酯基的氟喹诺酮化合物具有如下通式I所述的结构id="icf0001"file="A2007100036620002C1.gif"wi="62"he="37"top="45"left="71"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中R1为H、可脱去的或可水解的保护基团或通式II所示的苄基，以及可被取代的苄基；id="icf0002"file="A2007100036620002C2.gif"wi="29"he="25"top="103"left="87"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>R2为H、NO2、NH2、卤原子、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3烷胺基；上述通式I中的5-位甲基可以是(S)-构型或(R)-构型或(R/S)-构型；其特征在于，所述的制备方法由以下步骤构成A、(S)-(-)-那氟沙星或消旋体那氟沙星与二苄氧磷酰氯或其衍生物，在极性非质子溶剂中，碱存在下，在-20℃到溶剂回流温度的范围内，反应1～48小时，得到通式IV化合物；id="icf0003"file="A2007100036620002C3.gif"wi="96"he="51"top="183"left="51"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>所述的二苄氧磷酰氯或其衍生物的通式为id="icf0004"file="A2007100036620003C1.gif"wi="49"he="33"top="29"left="73"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>通式III和通式IV中，所述的R2为H、NO2、NH2、卤原子、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3烷胺基；B、通式IV化合物在极性溶剂中，在催化剂存在的条件下，脱掉保护基团，得到(S)-(-)-9-氟-8-[4-(磷酸酯基)-1-哌啶]-5-甲基-1-氧-1H，5H-苯并[i，j]喹嗪-2-羧酸(化合物7)或其消旋体(化合物10)；保护基团为id="icf0005"file="A2007100036620003C2.gif"wi="38"he="16"top="117"left="66"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>R2定义如前。2、根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤A中，所述的极性非质子溶剂可以是吡啶，乙腈，苯，甲苯，氯仿，二氯甲烷，四氢呋喃，二甲基甲酰胺或二甲基亚砜；所述的碱可以是有机碱或无机碱；所述有机碱可以是吡啶，三乙胺，1，8-二氮杂双环[5、4、()]十一烷-7-烯(DBU);所述无机碱可以是氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠或碳酸钾；当极性非质子溶剂采用吡啶时，由于吡啶为碱性溶剂，可不再加入碱；所述的二苄氧磷酰氯衍生物优选二对甲氧基苄氧磷酰氯、二对硝基苄氧磷酰氯或二对甲基苄氧磷酰氯；所述步骤A的优选反应条件为在冰浴温度至常温下，以二氯甲垸为溶剂，以吡啶为碱，反应24小时。3、根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤B中，所述的催化剂为含金属的催化剂，可以是含有钯、镍、铝、钌或它们的任意比例的复合金属催化剂；优选的催化剂为含有0.1-50%钯的钯碳催化剂；所述的极性溶剂可以是极性非质子溶剂或极性质子溶剂；所述的极性非质子溶剂可以是乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环；所述的极性质子溶剂可以是甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸、水;所述的反应温度为高于-30°C,至极性溶剂回流温度的范围；反应时间为大于0.5小时，直至反应体系不再吸收氢气为止；反应压力为常压下(l个大气压)到50个大气压下均可；优选的反应条件为常温常压下，以四氢呋喃为溶剂，在10%钯碳催化剂下反应，直到体系不再吸收氢气；然后过滤除去催化剂，回收溶剂，残留物用水溶解，过滤不溶物，水相除去水后即得到(S)-(-)-9-氟-8-[4-(磷酸酯基)-l-哌啶]-5_甲基-l-氧-lH，5H-苯并[i，j]喹嗪-2-羧酸(化合物7)或其消旋体(化合物10);除水可采用减压蒸馏或冷冻干燥的方式。4、权利要求1所述的含磷酸酯基的氟喹诺酮化合物的制备方法，其特征在于，所述的方法包括以下步骤A、(S)-(-)-那氟沙星(化合物l)或那氟沙星(消旋体)，与二苄基二异丙基氨基亚磷酸酯或其衍生物，在极性非质子溶剂中，在碱存在下反应，然后加入氧化剂，通过氧化得到通式IV化合物；所述的二苄基二异丙基氨基亚磷酸酯或其衍生物的通式为(V)R2为H、N02、NH2、卤原子、d-C3烷基、d-C3烷氧基或C,-C3烷胺基；R和&为相同或不同的C「Ce烷基；B、通式IV化合物在极性溶剂中，在催化剂存在的条件下，脱掉保护基团得到(5)-(_)-9-氟-8-[4-(磷酸酯基)-1-哌啶]-5-甲基-1-氧-1H，5H-苯并[i，j]喹嗪-2-羧酸(化合物7)或其消旋体(化合物10)。5、根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤A中，所述的极性非质子溶剂可选用吡啶、乙腈、苯、甲苯、氯仿、二氯甲垸、四氢呋喃、二甲基甲酰胺或二甲基亚砜；所述的碱可以是有机碱或无机碱；有机碱可以是1H-四唑，吡啶，三乙胺，1，8-二氮杂双环[5、4、0:]十一烷-7-烯(DBU);无机碱可以是氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾；当碱性溶剂采用吡啶时，可不加入碱；二苄基二异丙基氨基亚磷酸酯衍生物优选二对甲氧基节基二异丙基氨基亚磷酸酯、二对硝基节基二异丙基氨基亚磷酸酯或二对甲基苄基二异丙基氨基亚磷酸酯，即通式V中，R2为对位的甲氧基、硝基、甲基；所述的氧化剂可选用间氯过氧苯甲酸、过氧苯甲酸、双氧水；所述歩骤A优选反应条件为冰浴到常温下，二氯甲垸为溶剂，1H-四唑为碱反应5-7小时。6、根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤B中，所述的催化剂为含金属的催化剂，可以是含有钯、镍、铝、钌或它们的任意比例的复合金属催化剂；优选的催化剂为含有O.1-50%钯的钯碳催化剂；所述的极性溶剂可以是极性非质子溶剂或极性质子溶剂；所述的极性非质子溶剂可以是氯仿、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、二氧六环；所述的极性质子溶剂可以是甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸、水；所述的反应温度为高于-3CTC，至极性溶剂回流温度的范围；反应时间为大于O.5小时，直至反应体系不再吸收氢气为止；反应压力为常压下(1个大气压)到50个大气压下均可；所述步骤B优选反应条件为常温常压下，以四氢呋喃为溶剂，在10%钯碳催化剂下反应，直到体系不再吸收氢气；然后过滤除去催化剂，回收溶剂，残留物用水溶解，过滤不溶物，水相除去水后即得(S)-(-)-9-氟-8-[4-(磷酸酯基)-l-哌啶]-5-甲基-l-氧-lH，5H-苯并[i，j]喹嗪-2-羧酸(化合物7)或其消旋体(化合物10);除水可采用减压蒸馏或冷冻干燥的方式。7、权利要求l所述的含磷酸酯基的氟喹诺酮化合物的制备方法，其特征在于，所述的方法包括以下步骤A、(S)-(-)-那氟沙星苄酯、那氟沙星苄酯或其衍生物，如通式VI所示，与二苄氧磷酰氯或其衍生物，如通式III所示，在极性非质子溶剂中，碱存在下，在-2(TC到溶剂回流温度的范围内，反应148小时，得到化合物VII;或与二苄基二异丙基氨基亚磷酸酯或其衍生物，如通式V所示，在极性非质子溶剂中，在碱存在下反应，然后加入氧化剂，通过氧化得到化合物VII;通式VII如下通式VI和通式VII中&为H、N02、NH2、卤原子、d-C3烷基、Cr"C3烷氧基或C「C:,垸胺基；B、化合物VII在极性溶剂中，在催化剂存在的条件下，脱掉保护基团，得到(S)-(-)-9-氟-8_[4-(磷酸酯基)-1-哌啶]-5-甲基-1-氧-lH,5H-苯并[i,j]喹嗪-2-羧酸(化合物7)或其消旋体(化合物10);保护基团为:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>，R2定义如前。8、根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述的那氟沙星苄酯或其衍生物可以是(S)-(-)-那氟沙星苄酯或其衍生物或消旋体那氟沙星苄酯或其衍生物，优选(S)-(-)-那氟沙星苄酯或其衍生物。9、根据权利要求7或8所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤A中，所述的极性非质子溶剂可以是吡啶，乙腈，苯，甲苯，氯仿，二氯甲垸，四氢呋喃，二甲基甲酰胺或二甲基亚砜；所述的碱可以是有机碱或无机碱；所述有机碱可以是吡啶，三乙胺，1，8-二氮杂双环[5、4、0]十一烷-7-烯(DBU);无机碱可以是氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠或碳酸钾；当极性非质子溶剂采用吡啶时，由于其自身为碱性溶剂，可不加入碱；所述的二苄氧磷酰氯衍生物优选二对甲氧基苄氧磷酰氯、二对硝基苄氧磷酰氯或二对甲基苄氧磷酰氯；二苄基二异丙基氨基亚磷酸酯衍生物可以是二对甲氧基苄基二异丙基氨基亚磷酸酯、二对硝基苄基二异丙基氨基亚磷酸酯或二对甲基苄基二异丙基氨基亚磷酸酯；所述的氧化剂可选用间氯过氧苯甲酸、过氧苯甲酸、双氧水。10、根据权利要求7或8所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤B中，所述的催化剂为含金属的催化剂，可以是含有钯、镍、铝、钌或它们的任意比例的复合金属催化剂；优选的催化剂为含有O.1_50%钯的钯碳催化剂；所述的极性溶剂可以是极性非质子溶剂或极性质子溶剂；所述的极性非质子溶剂可以是乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环；所述的极性质子溶剂可以是甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸、水；所述的反应温度为高于-3(TC，至极性溶剂回流温度的范围；反应时间为大于0.5小时，直至反应体系不再吸收氢气为止；反应压力为常压下(l个大气压)到50个大气压下均可；所述步骤B优选反应条件为常温常压下，以四氢呋喃为溶剂，在10%钯碳催化剂下反应，直到体系不再吸收氢气；然后过滤除去催化齐U，回收溶剂，残留物用水溶解，过滤不溶物，水相除去水后即得(S)-(-)-9-氟-8-[4-(磷酸酯基)-1-哌啶]-5-甲基-1-氧-lH，5H-苯并[i，j]喹嗪-2-羧酸(化合物7)或其消旋体(化合物IO);除水可采用减压蒸馏或冷冻干燥的方式。全文摘要本发明涉及一种含磷酸酯基的氟喹诺酮化合物制备方法，属于药物化学领域。所述的含磷酸酯基的氟喹诺酮化合物具有如通式I所述的结构，所述通式I中的5位甲基是(S)-构型或(R)-构型或(R/S)-构型。所述的制备方法由(S)-(-)-那氟沙星或那氟沙星与二苄氧磷酰氯衍生物或二苄基二异丙基氨基亚磷酸酯衍生物缩合，生产的产物经催化，纯化等步骤即可制得通式I化合物。文档编号C07F9/00GK101220055SQ20071000366公开日2008年7月16日申请日期2007年1月12日优先权日2006年7月3日发明者易维银,陈义朗申请人:上海阳帆医药科技有限公司