一种抗病毒药物恩替卡韦的制备方法

专利名称：一种抗病毒药物恩替卡韦的制备方法
专利说明一种抗病毒药物恩替卡韦的制备方法 技术领域 本发明属于医药技术领域，涉及一种化合物的制备方法，具体涉及抗病毒药物恩替卡韦的制备方法。
背景技术 恩替卡韦(Entecavir)是一种鸟嘌呤核苷类似物，化学名称为2-氨基-9-[(1S，3R，4S)-4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲基环戊基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮，分子结构式如下

，分子式C12H15N5O3，分子量277.3，通常含有一个结晶水，其一水合物分子式C12H15N5O3.H2O，分子量295.3。
美国专利US5,206,244公开了恩替卡韦、制备和其在治疗乙型肝炎的用途。国际公布WO 98/09964和WO 2004/052310分别公开了两种改进了的恩替卡韦的合成方法。中国专刊公开号CN101012228A公开了一种恩替卡韦的合成方法。


发明内容
本发明的目的是提供一种制备易于操作、收率高、纯度高的、原辅料来源容易的恩替卡韦的制备方法。
本发明所述的恩替卡韦的制备方法，包括以下步骤 1.环戊二烯单体与金属钠反应得环戊二烯钠盐，在惰性气体保护状态下，与苄基氯甲基醚和二异松蒎基甲硼烷反应，并用碱性水溶液和H2O2水溶液处理，得到化合物1，即

，其中反应溶剂优选为四氢呋喃(THF)，碱性水溶液优选NaOH水溶液。
2.化合物1与叔丁基过氧化氢在惰性气体保护状态下，以乙酰丙酮氧矾(Acros)作催化剂反应得到化合物2，即

，所述反应溶剂为二氯甲烷，其中叔丁基过氧化氢以2，2，4-三甲基戊烷的溶液形式加入反应，反应结束后收集并纯化化合物2。
3.化合物2在钯炭催化剂(Pd/C)的作用下与氢气反应得到化合物3，即

，反应溶剂为低级脂肪醇，如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇，优选异丙醇。
4.化合物3与(4-甲氧基)苯基二苯基氯甲烷和氢化钠在惰性气体保护状态下反应得到化合物4，即

其中反应溶剂优选为四氢呋喃，反应温疲为25～60℃，反应结束后收集并纯化化合物4。
5.化合物4与BnBr在氢化钠和四丁基溴化铵的存在下反应得到化合物5，即

，反应结束后收集并纯化化合物5。在本步反应生成的氧杂二环[3，1，0]已烷的衍生物中，2位取代基是对甲氧基苯基二苯甲基氧基甲基，3位取代基是苯甲氧基。
6.化合物5与

在氢化锂的存在下，在惰性气体保护状态下反应得到化合物6，即

其中反应溶剂优选为DMF，反应结束后收集并纯化化合物6，并且

是由2-氨基-6-氯鸟嘌呤与苄醇、氢化钠在1，4-二氧六环溶剂中、在惰性气体保护状态下反应制得。
7.化合物6与(4-甲氧基)苯基二苯基氯甲烷在TEA的存在下、在惰性气体保护状态下反应得到化合物7，即

，其中反应溶剂优选为二氯甲烷，反应结束后收集并纯化化合物7。
8.化合物7在戴斯-马丁试剂和叔丁醇的存在下，在惰性气体保护状态下以二氯甲烷为溶剂进行氧化反应，得到化合物8，即

，反应结束后收集化合物8。
9.化合物8在NYSted试剂存在下，以二氯甲烷为溶剂进行氧化反应，得到化合物9，即
10.化合物9溶于适合溶剂中，在20℃～55℃酸性条件下脱去保护基团，得到化合物10，即

其中溶剂可选择四氢呋喃、甲醇或它们任意比例的混合溶剂，所使用的酸化剂为盐酸或磷酸，最佳为3mol/L的盐酸。
11.在惰性气体保护状态下，化合物10在二氯甲烷溶剂中与三氯化硼反应，反应物在甲醇的作用下得到恩替卡韦，旋干溶剂后即得恩替卡韦粗品。
12.纯化将恩替卡韦用适量水加热回流溶解后，静止析晶，即得到到恩替卡韦纯品，其中恩替卡韦与水的质量比为1∶(0.8～1)。
上述制备过程中，收集并纯化各步骤所得产物的方式优选为以柱层析的方式收集并纯化。惰性气体保护状态下优选氮气保护。
特别的，本发明有关化合物的结构式或化学名称罗列如下 1.二异松蒎基甲硼烷
2.BnBr溴化苄； 3.DMF二甲基甲酰胺； 4.THF四氢呋喃； 5.TEA三乙醇胺； 6.(4-甲氧基)苯基二苯基氯甲烷

(Ph＝苯基)； 7.NYSted试剂
8.戴斯-马丁试剂(D-M试剂)1-(2，4，6-三氯苯基)-3-{5-[α-(3-特丁基-4-羟基苯氧基)正十四酰胺基]-2-氯苯胺基}-5-吡唑酮； 9.对甲氧基苯基二苯甲基氧基甲基
10.Ph＝苯或苯基。
本发明上述的反应过程可以用以下流程表示
本发明合成恩替卡韦的优点在于 1.原料来源较广，成本较低； 2.从反应一开始就控制了反应的选择性和立体性，能有效抑制手性异构体的产生，产物纯化方法简单且收率较高； 3.化合物5氧杂二环[3，1，0]己烷的衍生物中，2位取代基采用的保护基是对甲氧基苯基二苯甲基氧基甲基，由于空间位阻效应，该保护基不仅能有致保护目标基团，而且在脱除保护基时也易于操作进行，目标产物收率高。
具体实施方式
通过下面的实施例来对本发明做进一步具体说明，但并不表示实施例对本发明的限制。
实施例1. (一).反应式
(二).投料 (三).反应过程 1.氮气下，向250ml反应瓶中加入120ml THF和8.6g金属Na，降温至-10℃。
2.滴加28g环戊二烯，滴毕反应24h，得A液。
3.氮气下，向500ml反应瓶中加入62.3ml苄基氯甲基醚和120ml THF，降温至-50℃。
4.保持-50℃~-45℃，将A液滴加到上述反应液中，滴毕保温搅拌反应1h得B液。
5.控温-70℃~-60℃，向130g二异松蒎基甲硼烷中加入250ml THF，然后将B液加入，加毕保持-60℃一下继续反应1h，升温至5℃反应16h。
6.旋蒸除去溶剂，加入300ml乙醚，降温至0℃以下，滴加149ml NaOH水溶液(3N)，滴毕搅拌30min。
7.控温12℃以下，滴加150ml H2O2(30％)水溶液，滴毕继续搅拌反应1.5h。
8.分液，水相用乙醚提取，合并有机层，用40ml NaCl水溶液洗涤三次，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸除去溶剂得残渣，柱层析得36g产品，收率约40％。
(四).备注 环戊二烯通常以二聚体形式存在，使用时需先高温裂解，经精馏得到单体。如下式
得到的单体需-30℃保存。
附注其中二异松蒎基甲硼烷的制备 (一).反应式
(二).投料 (三).反应过程 1.氮气下，向1L三口瓶中加入450ml THF和50ml BH3.(CH3)2S，搅拌降温至0℃。
2.滴加72.5g(85ml)(1R)-(+)-a-蒎烯，滴毕搅拌反应1h。
3.放入4℃冰箱过夜。
4.次日取出，保持0℃滴加72.5g(1R)-(+)-a-蒎烯，搅拌析出固体。
5.放入4℃冰箱过夜，析出大量固体，过滤，用氮气吹干。
实施例2. (一).反应式
(二).投料 (三).反应过程 1.氮气下，向50ml三口瓶中加入7.6g化合物-1，19ml二氯甲烷和102.2mg乙酰丙酮氧矾，搅拌。
2.室温滴加9.6ml叔丁氧基过氧化氢和14.3ml 2，2，4-三甲基戊烷的混合溶液，滴毕搅拌反应过夜。
3.次日，保持25℃以下滴加40ml饱和Na2SO3溶液。(现象会发现水层处于下方) 4.用每次20ml二氯甲烷提取三次。(提取过程有机层在下) 5.分液，有机层用Na2SO4干燥，过滤，旋蒸除去溶剂得残渣，柱层析得产品，收率约60％。
实施例3. (一).反应式
(二).投料 (三).反应过程 1.向反应瓶中加入200g化合物2和200ml异丙醇，加入30g Pd/C，搅拌。
2.常压同入H2，反应过夜。
3.TLC(氯仿∶甲醇10∶1，碘熏)检测反应完毕。
4.过滤除去固体，液相旋蒸除去溶剂得95克产品，柱层析精制。收率约90％。
实施例4. (一).反应式
(二).投料 (三).反应过程 1.氮气下，向3000ml三口瓶中加入35g NaH和470ml THF，搅拌。
2.滴加80g化合物3的860ml THF溶液，滴毕反应2h。
3.加热至40℃反应1h。
4.冷却至室温。
5.滴加229g(4-甲氧基)苯基二苯基氯甲烷的860ml THF溶液，搅拌反应过夜。
6.TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)反应完毕。
7.加入10ml乙醇，搅拌30min。
8.旋蒸除去溶剂，加入3000ml水和3000ml乙酸乙酯，搅拌，分液，水层用乙酸乙酯提取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸除去溶剂得残渣，柱层析得产品。收率约70％ 实施例5. (一).反应式
(二).投料 (三).反应过程 1.氮气下，向反应瓶中加入3.5g NaH和150ml THF。
2.滴加27g化合物4的250ml THF溶液，滴毕搅拌反应2h。
3.加热至40℃反应1h 4.室温滴加19g BnBr，加入500mg四丁基溴化铵，搅拌反应过夜，TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)检测反应进程。
5.反应完毕后加入2ml乙醇破坏反应液，搅拌20min。
6.旋蒸除去溶剂，加入乙酸乙酯和水，搅拌，分液。水相再用乙酸乙酯提取，合并乙酸乙酯层，干燥，过滤得有机相，旋蒸除去溶剂得残渣，柱层析精制得产品，收率约80~90％。
实施例6. (一).反应式
(二).投料 (三).反应过程 1.氮气下，向反应瓶中加入100g NaH和6000ml 1，4-二氧六环。
2.滴加260g苄醇。
3.滴毕，搅拌反应1h。
4.加入200g2-氨基-6-氯鸟嘌呤，搅拌。
5.加热至回流，反应48h。
6.停止加热，室温加入25L冰水，搅拌析出固体(此固体为杂志)。
7.过滤，保持10℃，将滤液用冰醋酸调节pH值为6～7，析出固体，过滤，甲醇打浆得产品，收率60~70％。
实施例7. (一).反应式
(二).投料 (三).反应过程 1.氮气下，向反应瓶中加入25g化合物-N和170ml DMF。
2.加入LiH，搅拌反应15min。
3.加热至60℃，反应15min。
4.滴加化合物5的170ml DMF溶液。
5.滴毕，搅拌反应15min。
6.加热至125℃继续反应，TLC检测反应完毕为止。
7.降至室温，滴加10毫升冰醋酸，搅拌反应30min。
8.将体系加入到2000ml冰水混合物中，搅拌1h。
9.加入500ml乙酸乙酯，搅拌分液。水层用每次500ml乙酸乙酯提取3次。合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸除去溶剂得残渣，柱层析精制得19g产品，收率约50％。
实施例8. (一).反应式
(二).投料 (三).反应过程 1.氮气下，向500ml反应瓶中加入19g化合物6和130ml二氯甲烷，搅拌。
2.加入4.5g TEA。
3.滴加(4-甲氧基)苯基二苯基氯甲烷的130ml二氯甲烷溶液，滴毕反应3h，TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)检测反应进程。
4.反应结束后，旋蒸除去溶剂得残渣，柱层析精制得产品12g，收率40~55％. 实施例9. (一).反应式
(二).投料 (三).反应过程 1.氮气下，向反应瓶中加入12g化合物7，200ml二氯甲烷，搅拌。
2.加入60g戴斯-马丁(D-M)试剂，2毫升叔丁醇。
3.反应3h，TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)检测反应进程。
4.反应结束后，加入200ml乙酸乙酯，搅拌。用180ml饱和碳酸钠水溶液洗涤，180ml饱和氯化钠溶液洗涤，250ml亚硫酸钠(10％)溶液洗涤，分液，水层用乙酸乙酯提取，合并乙酸乙酯层，用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥，过滤，旋蒸除去溶剂得12g粗品，粗收率100％。所得产品可直接投下一步反应。
附注NYSted试剂的制备 (一).反应式
(二).投料 (三).反应过程 1.氮气下，将287g Zn加入到2500ml THF中，降温至-40℃，加入100ml CH2Br2。
2.保温加入100ml TiCl4。
3.自然升温至5℃，保温反应4天，待用。(注意反应过程中THF容易挥发，需适当补加THF。) 实施例10. (一).反应式
(二).投料 (三).反应过程 1.氮气下，向反应瓶中加入11g化合物8，220ml二氯甲烷，搅拌。
2.加入220ml NYSted试剂，室温搅拌反应5h。
3.将反应液加入到470ml饱和碳酸氢钠和470ml氯仿的混合溶液中，搅拌30min。
4.硅藻土助滤，分液，水层用每次150ml氯仿提取三次，合并有机层，用每次250ml饱和氯化钠溶液洗涤三次。无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸除去溶剂得残渣，柱层析精制得6g产品，收率约50％。
实施例11. (一).反应式
(二).投料 (三).反应过程 1.向反应瓶中加入60ml THF，60ml甲醇和6g化合物9，搅拌。
2.加入30ml HCl，搅拌。
3.加热至50℃，反应1h。TLC检测反应完毕。
4.降至室温，用1N NaOH调节pH值为7。
5.用每次100ml乙酸乙酯提取3次。
6.合并有机层，用每次100ml饱和氯化钠溶液洗涤3次。无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸除去溶剂得残渣，用乙醚打浆得2g产品，收率约90％。
实施例12. (一).反应式
(二).投料 (三).反应过程 1.氮气下，向反应瓶中加入2g化合物10，60ml二氯甲烷，搅拌。
2.降温至-80℃，滴加40ml BCl3.CH2Cl2。
3.升温至-40℃，反应3h。TLC检测(氯仿∶甲醇＝5∶1) 4.反应结束后滴加300ml甲醇，旋蒸除去溶剂得产品1.2克。
实施例13.恩替卡韦的精制 1.2克恩替卡韦，加入10毫升的水，升温回流，完全溶解，静止析晶，滤过并干燥，得到恩替卡韦纯品1克，通常带有一分子结晶水，呈白色结晶性粉末。(m.p.＝245～246℃，比旋度[α]D25＝+27.1°) 有关恩替卡韦的结构确证分析 (1)元素分析采用LASH EA1112元素分析仪，结果如下表 结论元素分析数据在恩替卡韦理论值0.2％误差范围之内，与理论值相符。
(2)红外吸收光谱溴化钾压片，红外光谱测试数据如下表 (3)紫外可见吸收光谱按中国药典2005版二部附录IVA紫外—可见分光光度法，采用紫外可见分光光度计结果，恩替卡韦水中的紫外可见吸收，结果如下 (4)核磁共振氢谱(13H-NMR) 溶剂DMSO-d6，质子编号的结构式
测定数据及归属如下表 (5)核磁共振碳谱(13C-NMR) 溶剂DMSO-d6。
质子编号的结构式
测定数据及归属如下表 (6)综合解析结论 综上所述，所合成的化合物即为恩替卡韦，与其结构式完全相符。
权利要求
1.一种制备抗病毒药物恩替卡韦的方法，结构式如下
该方法包括以下步骤
(1).环戊二烯单体与金属钠反应得环戊二烯钠盐，在惰性气体保护状态下，与苄基氯甲基醚和二异松蒎基甲硼烷反应，并用碱性水溶液和H2O2水溶液处理，得到化合物1，即
其中反应溶剂优选为四氢呋喃，碱性水溶液优选NaOH水溶液；
(2).化合物1与叔丁基过氧化氢在惰性气体保护状态下，以乙酰丙酮氧矾作催化剂反应得到化合物2，即
所述反应溶剂为二氯甲烷，其中叔丁基过氧化氢以2，2，4-三甲基戊烷的溶液形式加入反应，反应结束后收集并纯化化合物2；
(3).化合物2在钯炭催化剂(Pd/C)的作用下与氢气反应得到化合物3，即
反应溶剂为低级脂肪醇；
(4).化合物3与(4-甲氧基)苯基二苯基氯甲烷和氢化钠在惰性气体保护状态下反应得到化合物4，即
，其中反应溶剂优选为四氢呋喃，反应温疲为25～60℃，反应结束后收集并纯化化合物4；
(5).化合物4与BnBr在氢化钠和四丁基溴化铵的存在下反应得到化合物5，即
，反应后收集并纯化化合物5；
(6).化合物5与
在氢化锂的存在下，在惰性气体保护状态下反应得到化合物6，即
其中反应溶剂优选为DMF，反应结束后收集并纯化化合物6；
(7).化合物6与(4-甲氧基)苯基二苯基氯甲烷在TEA的存在下、在惰性气体保护状态下反应得到化合物7，即
，其中反应溶剂优选为二氯甲烷，反应结束后收集并纯化化合物7；
(8).化合物7在戴斯-马丁试剂和叔丁醇的存在下，在惰性气体保护状态下以二氯甲烷为溶剂进行氧化反应，得到化合物8，即
反应结束后收集化合物8；
(9).化合物8在NYSted试剂存在下，以二氯甲烷为溶剂进行氧化反应，得到化合物9，即
(10).化合物9溶于适合溶剂中，在20℃～55℃酸性条件下脱去保护基团，得到化合物10，即
其中溶剂可选择四氢呋喃、甲醇或它们任意比例的混合溶剂，所使用的酸化剂为盐酸或磷酸，最佳为3mol/L的盐酸；
(11).在惰性气体保护状态下，化合物10在二氯甲烷溶剂中与三氯化硼反应，反应物在甲醇的作用下得到恩替卡韦，旋干溶剂后即得恩替卡韦粗品。
(12).纯化将恩替卡韦用适量水加热回流溶解后，静止析晶，即得到到恩替卡韦纯品，其中恩替卡韦与水的质量比为1∶(0.8～1)。
2.根据权利要求1所述的恩替卡韦的制备方法，其所述惰性气体优选为氮气。
3.根据权利要求1所述的恩替卡韦的制备方法，所述(3)步中作为溶剂的低剂脂肪醇选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇，优选异丙醇。
4.根据权利要求1所述的恩替卡韦的制备方法，所述(6)步中
是由2-氨基-6-氯鸟嘌呤与苄醇、氢化钠在1，4-二氧六环溶剂中、在惰性气体保护状态下反应制得。
5.一种制备抗病毒药物恩替卡韦的方法，结构式如下
该方法包括
(1).将下式化合物
反应得到中间体
(2).将步骤(1)得到的中间体用戴斯-马丁试剂氧化反应得到下式中间体
(3).将步骤(2)得到的中间体用NYSted试剂还原反应得到下式中间体反应式
(4).将步骤(3)得到的中间体去除保护基，即得到恩替卡韦。
全文摘要
本发明提供一种制备抗乙肝病毒药物恩替卡韦的制备方法，该方法对氧杂二环[3，1，0]己烷的衍生物2位取代基采用的保护基是对甲氧基苯基二苯甲基氧基甲基，由于空间位阻效应，该保护基不仅能有致保护目标基团，而且在脱除保护基时也易于操作进行。本发明所提的制备方法具有原料易得、工艺成本低廉、产品纯度高、收益率高等优点。
文档编号C07D473/00GK101182322SQ200710009940
公开日2008年5月21日 申请日期2007年12月6日 优先权日2007年12月6日
发明者康惠燕 申请人:福建广生堂药业有限公司