专利名称：6－氰基－1,1－双取代烷氧(硫)基－7－[(烷氧羰基)－甲基]－5－氧代－δ的制作方法
技术领域：
本发明属有机化学技术领域，是6-氰基-1，1-双取代烷氧(硫)基-7-[(烷氧羰基)-甲基]-5-氧代-Δ6(8)-四氢中氮茚类化合物(I)制备方法。
式中R1＝R2为相同的C1-C5烷氧基或者含有一个具有X-alk-X式的基团，其中X＝O，S，alk＝1，2-亚乙基或1，3-亚丙基或2，2-二甲基-1，3-亚丙基；R3为C1-C8烷基或芳基或取代芳基或芳烷基或取代芳烷基。
背景技术：
6-氰基-1，1-双取代烷氧(硫)基-7-[(烷氧羰基)-甲基]-5-氧代-Δ6(8)-四氢中氮茚类化合物(I)是合成20(S)-喜树碱类[20(S)-Camptothecins]抗肿瘤药物如喜树碱类化合物(Camptothecin)、羟基喜树碱(20(S)-10-Hydroxycamptothecin)、拓扑替康(Topotecan)、伊立替康(Irinotecan)等以及天然药物的关键中间体。
美国专利4894456和Wani等(J.MedChem.1980，23，554)均描述了在无机碱如氢化钠或氢化钾和催化量的无水乙醇的存在下，6-氰基-7-甲基-1，1-亚乙二氧基-5-氧代-Δ6(8)-四氢中氮茚与碳酸二乙酯在无水甲苯中制备6-氰基-1，1-亚乙二氧基-7-[(甲氧羰基)-甲基]-5-氧代-Δ6(8)-四氢中氮茚的方法。但上述方法均反应不完全且使用大量的易燃易爆的氢化钠或氢化钾，反应条件苛刻，大规模制备重现性差。
发明内容
本发明目的在于克服现有技术的不足，提供一种反应条件温和、成本低的6-氰基-1，1-双取代烷氧(硫)基-7-[(烷氧羰基)-甲基]-5-氧代-Δ6(8)-四氢中氮茚类化合物(I)的制备方法。
本发明在有机碱的存在下，将6-氰基-7-甲基-1，1-双取代烷氧(硫)基-5-氧代-Δ6(8)-四氢中氮茚类化合物(II)和烷氧羰基化试剂在有机溶剂中进行烷氧羰基化反应即得6-氰基-1，1-双取代烷氧(硫)基-7-[(烷氧羰基)-甲基]-5-氧代-Δ6(8)-四氢中氮茚类化合物(I)，收率为85～95％，纯度≥99％。此方法具有操作简便，产品纯度高等特点，易于工业化生产。
本发明的合成路线如下 在本发明中，6-氰基-7-甲基-1，1-双取代烷氧(硫)基-5-氧代-Δ6(8)-四氢中氮茚类化合物(II)与烷氧羰基化试剂、有机碱的摩尔比为1∶1.2～10∶1.1～10，反应即可顺利进行。6-氰基-7-甲基-1，1-双取代烷氧(硫)基-5-氧代-Δ6(8)-四氢中氮茚类化合物(II)与有机溶剂的重量体积比可控制在1∶10～80范围内均可使反应完成。有机溶剂为醚类如四氢呋喃、1，4-二氧六环、1，2-二甲氧基乙烷、乙醚、异丙醚等，或C6-C10烷烃类如石油醚(30～60℃，60～90℃)、正己烷、正庚烷、环己烷等或芳香烃类如苯、甲苯、二甲苯等的任一种，这些溶剂来源广泛，价格较便宜，可回收再用。反应温度控制在-78～120℃范围。合适的反应时间为1～20小时。
本发明最佳反应条件为6-氰基-7-甲基-1，1-双取代烷氧(硫)基-5-氧代-Δ6(8)-四氢中氮茚类化合物(II)、烷氧羰基化试剂与有机碱的摩尔比为1∶1.5～5∶1.5～4。
6-氰基-7-甲基-1，1-双取代烷氧(硫)基-5-氧代-Δ6(8)-四氢中氮茚类化合物(II)与有机溶剂最优的重量体积比为1∶10～25。
当使用碳酸二酯类作烷氧羰基化试剂时所用的有机碱为烷氧基或芳烷氧基金属碱类如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三苯基甲醇钠的任一种；当使用氯甲酸酯类作烷氧羰基化试剂时所用的有机碱为烷基或芳烷基金属碱类如正丁基锂、仲丁基钾、正戊基锂等或二烷基胺基金属碱类如二异丙基胺基锂、二异丙基胺基钠等的任一种。
有机溶剂为四氢呋喃，价廉易得，来源广泛，回收方便。
当使用碳酸二酯类作烷氧羰基化试剂时最佳的反应温度为60～90℃；当使用氯甲酸酯类作烷氧羰基化试剂时最佳的反应温度为-50～-20℃。
反应时间1.5～7小时最为适当。
本发明反应条件温和，烷氧羰基化试剂价廉易得，操作简便，产品纯度≥98.5％，可适合工业化生产。
具体实施例方式
下面通过实施例进一步具体描述本发明，但不限于这些实施例。
实施例16-氰基-1，1-(2，2-二甲基-1，3-亚丙二氧基)-7-[(甲氧羰基)-甲基]-5-氧代-Δ6(8)-四氢中氮茚(I)的制备6-氰基-7-甲基-1，1-(2，2-二甲基-1，3-亚丙二氧基)-5-氧代-Δ6(8)-四氢中氮茚(55g，0.2mol)、叔丁醇钾(34g，0.3mol)、碳酸二甲酯(90g，1mol)和四氢呋喃(550mL)置干燥的反应瓶中，于氮气保护下，加热回流反应4h。反应毕，减压回收溶剂。冷却至室温，向剩余物中加入冰水(1L)和浓盐酸(25mL)，析出固体，过滤干燥，用甲醇重结晶，得墨绿色的粉末I(58.4g，88％)，纯度99％(HPLC)，mp 143.5～144.8℃。
1H NMR(CDCl3)δ＝6.53(s，1H，C8-H)，4.17(m，2H，NCH2)，3.81(s，2H，C7-CH2)，3.76(s，3H，OCH3)，3.65(dd，4H，J＝20.8Hz，11.2Hz，2×CH2O)，2.54(m，2H，NCH2CH2)，1.28(s，3H，CCH3)，0.87(s，3H，CCH3).
ESI-MS(m/z，％)＝332(M+，40)，263(27)，247(基峰)。
实施例26-氰基-1，1-(2，2-二甲基-1，3-亚丙二氧基)-7-[(甲氧羰基)-甲基]-5-氧代-Δ6(8)-四氢中氮茚(I)的制备6-氰基-7-甲基-1，1-(2，2-二甲基-1，3-亚丙二氧基)-5-氧代-Δ6(8)-四氢中氮茚(55g，0.2mol)、甲醇钠(64.8g，1.2mol)、碳酸二甲酯(72g，0.8mol)和四氢呋喃(825mL)置干燥的反应瓶中，于氮气保护下，加热回流反应6h。反应毕，减压回收溶剂。冷却至室温，向剩余物中加入冰水(2L)和浓盐酸(20mL)，析出固体，过滤干燥，用甲醇重结晶，得墨绿色的粉末I(57.1g，86％)，纯度98.5％(HPLC)，mp 142～144℃。1H NMR和MS均与实施例1一致。
实施例36-氰基-1，1-(2，2-二甲基-1，3-亚丙二氧基)-7-[(甲氧羰基)-甲基]-5-氧代-Δ6(8)-四氢中氮茚(I)的制备6-氰基-7-甲基-1，1-(2，2-二甲基-1，3-亚丙二氧基)-5-氧代-Δ6(8)-四氢中氮茚(55g，0.2mol)、1.6M正丁基锂正己烷溶液(188mL，0.3mol)置干燥的反应瓶中，滴加氯甲酸甲酯(94.5g，1mol)溶于无水四氢呋喃(550mL)，在氮气保护下，于-50℃搅拌3h。反应毕，向反应物中加入5％氯化铵溶液(400mL)，于0～5℃用2％盐酸调至pH6.5～7，析出固体，过滤，水洗，干燥。用甲醇重结晶，得墨绿色的粉末I(59.7g，90％)，纯度99.2％(HPLC)，mp 143.7～145℃。
实施例46-氰基-1，1-(2，2-二甲基-1，3-亚丙二氧基)-7-[(乙氧羰基)-甲基]-5-氧代-Δ6(8)-四氢中氮茚(I)的制备6-氰基-7-甲基-1，1-(2，2-二甲基-1，3-亚丙二氧基)-5-氧代-Δ6(8)-四氢中氮茚(50g，0.18mol)、叔丁醇钾(31.7g，0.28mol)、碳酸二乙酯(106.2g，0.9mol)和四氢呋喃(500mL)置干燥的反应瓶中，于氮气保护下，加热回流反应3h。反应毕，减压回收溶剂。冷却至室温，向剩余物中加入冰水(1.5L)和浓盐酸(25mL)，析出固体，过滤干燥，用甲醇重结晶，得墨绿色的粉末I(55.9g，88.6％)，纯度≥98.9％(HPLC)，mp 148.6～150.7℃。
1H NMR(CDCl3)δ＝6.47(s，1H，C8-H)，4.13(m，4H，OCH2CH3和NCH2)，3.73(s，2H，C7-CH2)，3.58(dd，4H，J＝20.8Hz，11.2Hz，2×CH2O)，2.47(t，2H，J＝6.8Hz，NCH2CH2)，1.22(m，6H，CCH3，OCH2CH3)，0.80(s，3H，CCH3).
ESI-MS(m/z，％)＝346(M+，42)263(30)247(基峰)实施例56-氰基-1，1-(2，2-二甲基-1，3-亚丙二氧基)-7-[(乙氧羰基)-甲基]-5-氧代-Δ6(8)-四氢中氮茚(I)的制备6-氰基-7-甲基-1，1-(2，2-二甲基-1，3-亚丙二氧基)-5-氧代-Δ6(8)-四氢中氮茚(50g，0.18mol)、乙醇钠(73.5g，1.08mol)、碳酸二乙酯(85g，0.72mol)和四氢呋喃(500mL)置干燥的反应瓶中，于氮气保护下加热回流反应5h。反应毕，减压回收溶剂。冷却至室温，向剩余物中加入冰水(2L)和浓硫酸(15mL)，析出固体，过滤干燥，用乙醇重结晶，得墨绿色的粉末I(55.5g，88％)，纯度≥97％(HPLC)，mp 147.8～150.2℃。1H NMR和MS均与实施例4一致。
实施例66-氰基-1，1-(2，2-二甲基-1，3-亚丙二氧基)-7-[(乙氧羰基)-甲基]-5-氧代-Δ6(8)-四氢中氮茚(I)的制备6-氰基-7-甲基-1，1-(2，2-二甲基-1，3-亚丙二氧基)-5-氧代-Δ6(8)-四氢中氮茚(50g，0.18mol)、1.6M正丁基锂正己烷溶液(175mL，0.28mol)置干燥的反应瓶中，滴加氯甲酸乙酯(97.7g，0.9mol)溶于1，4-二氧六环(550mL)，在氮气保护下，于-50℃搅拌4h。反应毕，向反应物中加入5％氯化铵溶液(500mL)，于0～5℃用2％盐酸调至pH6.0～7，析出固体，过滤，水洗，干燥。用乙醇重结晶，得墨绿色的粉末I(57.4g，91％)，纯度≥98％(HPLC)，mp 149～151.2℃。1H NMR和MS均与实施例4一致。
实施例76-氰基-1，1-亚乙二氧基-7-[(乙氧羰基)-甲基]-5-氧代-Δ6(8)-四氢中氮茚(I)的制备6-氰基-1，1-亚乙二氧基-7-甲基-5-氧代-Δ6(8)-四氢中氮茚(46.5g，0.2mol)、1.6M正丁基锂正己烷溶液(188mL，0.3mol)置干燥的反应瓶中，滴加氯甲酸乙酯(97.7g，0.9mol)溶于1，4-二氧六环(550mL)，在氮气保护下，于-50℃搅拌4h。反应毕，向反应物中加入5％氯化铵溶液(500mL)，于0～5℃用2％盐酸调至pH5～6，析出固体，过滤，水洗，干燥。用甲醇重结晶，得墨绿色的固体I(46.3g，76％)，纯度99％(HPLC)，mp 169.2～170.5℃。
1H NMR(CDCl3)δ＝6.32(s，1H，C8-H)，4.21(q，2H，J＝20.8Hz，OCH2CH3)，4.18～4.13(m，6H，2×CH2O和NCH2)，3.78(s，2H，C7-CH2)，2.41(t，2H，J＝6.8Hz，NCH2CH2)，1.29(t，3H，J＝6.8Hz，OCH2CH3).
ESI-MS(m/z，％)＝304(M+，26)，232(72)，99(基峰)。
权利要求
1.一种6-氰基-1，1-双取代烷氧(硫)基-7-[(烷氧羰基)-甲基]-5-氧代-Δ6(8)-四氢中氮茚类化合物(I)制备方法， 式中R1和R2为相同的C1-C5烷氧基或者含有一个具有X-alk-X式的基团，其中X＝O或S，alk为1，2-亚乙基或1，3-亚丙基或2，2-二甲基-1，3-亚丙基；R3为C1-C8烷基或芳基或取代芳基或芳烷基或取代芳烷基；其特征在于在有机碱的存在下，由6-氰基-7-甲基-1，1-双取代烷氧(硫)基-5-氧代-Δ6(8)-四氢中氮茚类化合物(II)与烷氧羰基化试剂在有机溶剂中进行烷氧羰基化反应即得6-氰基-1，1-双取代烷氧(硫)基-7-[(烷氧羰基)-甲基]-5-氧代-Δ6(8)-四氢中氮茚类化合物(I)，具体制备条件是(1)6-氰基-7-甲基-1，1-双取代烷氧(硫)基-5-氧代-Δ6(8)-四氢中氮茚类化合物(II)、烷氧羰基化试剂与有机碱的摩尔比为1∶1.2～10∶1.1～10；(2)6-氰基-7-甲基-1，1-双取代烷氧(硫)基-5-氧代-Δ6(8)-四氢中氮茚类化合物(II)与有机溶剂的重量体积比为1∶10～80；(3)所用的烷氧羰基化试剂为碳酸二酯类(A)或氯甲酸酯类(B) 其中式A和式B中R3为C1-C8烷基或芳基或取代芳基或芳烷基或取代芳烷基；(4)所用的有机碱为烷氧基或芳烷氧基金属碱类(C)或烷基或芳烷基金属碱类(D)或二烷基胺基金属碱类(E)或双(三甲硅基)胺基金属碱类(F)或二甲基亚砜金属碱类(G)，CROM式C中，R为C1-C8烷氧基或芳烷氧基；M为Li、Na或K；DRM式D中，R为C1-C6烷基或芳烷基；M为Li、Na或K； 式E中，R1，R2为相同或不同的C1-C6烷基或相同的或不同的芳烷基；M为Li、Na或K；F[(CH3)3Si]2-M 式F和式G中R为相同或不同的C1-C6烷基或相同的或不同的芳烷基；M为Li、Na或K；(5)有机溶剂为醚类或C6-C10烷烃类或芳香烃类；(6)反应时间为1～20小时；(7)反应温度为-78～120℃。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于6-氰基-7-甲基-1，1-双取代烷氧(硫)基-5-氧代-Δ6(8)-四氢中氮茚类化合物(II)、烷氧羰基化试剂与有机碱的摩尔比为1∶1.5～5∶1.5～4。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于6-氰基-7-甲基-1，1-双取代烷氧(硫)基-5-氧代-Δ6(8)-四氢中氮茚类化合物(II)与有机溶剂的重量体积比为1∶10～25。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于使用碳酸二酯类作烷氧羰基化试剂，有机碱为甲醇钠或乙醇钠或叔丁醇钠或叔丁醇钾或三苯基甲醇钠。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于使用氯甲酸酯类作烷氧羰基化试剂，有机碱为正丁基锂或仲丁基锂或正戊基锂或二烷基胺基金属碱类根据二异丙基胺基锂或二异丙基胺基钠。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所用的有机溶剂为四氢呋喃或1，4-二氧六环或1，2二甲氧基乙烷或乙醚或异丙醚。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于使用碳酸二酯类作烷氧羰基化试剂，反应温度为60～90℃。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于使用氯甲酸酯类作烷氧羰基化试剂，反应温度为-50～-20℃。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于反应时间为1.5～7小时。
全文摘要
本发明有机化学技术领域，具体为一种6－氰基－1，1－双取代烷氧(硫)基－7－[(烷氧羰基)－甲基]－5－氧代－Δ
文档编号C07D213/00GK101007805SQ200710036310
公开日2007年8月1日 申请日期2007年1月10日 优先权日2007年1月10日
发明者陈芬儿, 赵磊 申请人:复旦大学