专利名称：一类5,6－双氢－胆甾化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类结构新颖的具有5，6-双氢-胆固醇骨架的甾体分子以及它们的合成方法，这类化合物可以用来合成OSW-1类似物5，6-双氢-OSW-1。利用本发明所述的方法合成5，6-双氢-OSW-1，操作简便，更加具有原子经济性。
背景技术：
1992年，东京大学医药学院的Y.Sashida研究小组从一种原产于南非的常绿观赏植物Ornithogalum saunderside的地下球茎中分离出一系列具有胆固醇骨架的皂甙，它们只是在甙元的3-位和二糖配基的2”-位上略有不同，均具有极强的抗肿瘤活性，作为主要提取物的虎眼万年青皂甙(OSW-1，化合物1)对多种恶性肿瘤细胞具有极强的杀伤力，比目前临床所使用的几种抗癌药物如丝裂霉素(Mitomycin)、阿霉素(Adriamycin)、紫杉醇(Taxol)等的效力高出10-100倍。更为重要的是，虽然OSW-1对多种恶性肿瘤细胞都具有很好的活性，但是它对人的正常肺细胞的毒害却很小(IC501500nM)(参见Phytochemistry，1992，31，3969；Bioorg.&Med.Chem.Lett.，1997，7，633)，其具体结构如下 由于OSW-1所具有的极强的抗癌活性以及其独特的化学结构，并且含该化合物的植物资源较少，所以这一类化合物的化学合成已经引起了广泛关注。目前，已有五个小组完成了OSW-1及其甙元的合成(P.L.Fuchs小组参见Tetra.Lett.，1998，39，1099；惠永正小组参见J.Org.Chem.，1999，64，202；Z.D.Jin小组参见J.Am.Chem.Soc.，2002，124，6576；J.W.Morzycki小组参见Carbohydrate Res.，2002，337，1269和田伟生小组参见Tetra.Lett.，2003，44，9375)。
为了更加深入地研究结构和活性之间的关系，许多OSW-1及其甙元类似物被合成出来，但是其中许多类似物没有活性或者活性很弱。俞飚小组发现16α-羟基-OSW-1(化合物2)的抗肿瘤活性很弱，23-氧杂-OSW-1(化合物3)的生物活性比OSW-1高100倍，5，6-双氢-OSW-1(化合物4)、22-去氧-OSW-1(化合物5)和26，27-去甲基-OSW-1(化合物6)的生物活性也高于OSW-1 其中，Ac是乙酰基，MBz是对甲氧基苯甲酰基。
俞飚小组以去氢表雄酮8为起始原料，通过氢化还原5，6-双键得到表雄酮9，然后采用类似合成OSW-1的方法，用15步以3.8％的总收率合成了5，6-双氢-OSW-1(参见Chin.J.Chem.2004，22，994) 而去氢表雄酮8则由天然的薯蓣皂甙元(diosgenin)经六步反应降解而来，总收率在25-50％之间(参见J.Am.Chem.Soc.，1940，62，3350；J.Org.Chem.，1956，21，520)
a，Ac2O，200℃；b，CrO3；c，NaOAc；d，盐酸羟胺；e，对乙酰氨基苯磺酰氯；f，K2CO3，MeOH。
显然，这种利用甾体皂甙元的合成策略有很多缺点，比如降解工艺陈旧、操作步骤繁琐、环境污染严重等等，更重要的是甾体皂甙元的碳骨架及其官能团未能得到充分利用，这必然造成资源的极大浪费。
田伟生等人长期致力于资源性化合物的合理利用研究，特别是甾体皂甙元的合理利用，他们发展了一种直接利用薯蓣皂甙元完整骨架合成OSW-1甙元的方法(CN02145066.8)；他们还发展了一种高效的合成26-溴代-16，22-二氧代-胆甾醇化合物的方法(参见CN 200610029252.2)。在此基础上，本发明遵照原子经济性的原则进行资源性化合物的化学转化，以剑麻皂甙元(tigogenin)为原料，利用其完整骨架和既有官能团合成了一系列具有5，6-双氢-胆固醇骨架的C-27甾体分子，这些化合物可以进一步用来合成5，6-双氢-OSW-1。
发明内容
本发明的目的是提供一类5，6-双氢-胆甾化合物。
本发明的另一目的是提供合成上述5，6-双氢-胆甾化合物的方法。
本发明的目的还提供一种上述5，6-双氢-胆甾化合物的用途，用于合成OSW-1类似物5，6-双氢-OSW-1。
本发明所述的5，6-双氢-胆甾化合物的结构如下
R1为H、MOM、Bn、PMB、THP、Tr、Ac、Bz、Piv、TMS、TES、TBS或者TBDPS；R2为H或者与R4成16，17-双键；R3为SMe、SEt、SPh、SCH2Ph、S(CH2)nSAc或者与R4成S(CH2)nS；R4为SMe、SEt、SPh、SCH2Ph、与R3成S(CH2)nS或者与R2成16，17-双键；n＝2或3；其中，Me是甲基，Et是乙基，Ph是苯基，MOM是甲氧亚甲基，Bn是苄基，PMB是对甲氧基苄基，THP是四氢吡喃基，Tr是三苯甲基，Ac是乙酰基，Bz是苯甲酰基，Piv是特戊酰基，TMS是三甲基硅基，TES是三乙基硅基，TBS是叔丁基二甲基硅基，TBDPS是叔丁基二苯基硅基。
上述甾体化合物可以进一步描述为如下结构 其中，R5为SMe、SEt、SPh、SCH2Ph或者S(CH2)nS；R6为SMe、SEt、SPh、SCH2Ph或者S(CH2)nSAc；R1和各基团的定义如前所述。
本发明所述的5，6-双氢-胆甾化合物通过方法1)、方法2)、方法3)或者方法1)～2)合成方法1)在非质子性溶剂中，化合物11、硫醇和催化剂在0～50℃反应0.1～20小时，得到化合物12；化合物11与硫醇及催化剂的摩尔比是1∶1～5∶0.01～5；方法2)在非质子性溶剂中，化合物12、催化剂和醋酐在0～50℃反应5分钟～20小时，得到化合物13；化合物12、醋酐与催化剂的摩尔比是1∶1～50∶0.01～5；方法3)在非质子性溶剂中，化合物11、硫醇和催化剂，在0～50℃反应0.1～20小时，然后直接向体系中加入醋酐，反应5分钟～20小时，得到化合物13；化合物11、硫醇、醋酐及催化剂的摩尔比是1∶1～5∶1～50∶0.01～5；上述反应中所述的非质子性溶剂是CH2Cl2、CHCl3、CCl4、1，2-二氯乙烷、THF、乙醚或者它们的混合物；所述的催化剂是AlCl3、BF3·Et2O、TiCl4或HClO4；所述的硫醇是MeSH、EtSH、PhCH2SH、PhSH、乙二硫醇或者丙二硫醇；
上述反应中化合物11参照文献的方法合成(CN 200610029252.2)，其结构为 其中，R1的定义如前所述。
本发明所述的5，6-双氢-胆甾化合物参照文献的方法可以合成5，6-双氢-OSW-14(参见Chin.J.Chem.2004，22，994；Tetra.Lett.，2003，44，9375；CN 02145066.8；CN200610026473.4)。
直接以天然的剑麻皂甙元为基本原料，通过14步反应以3.6％的总收率得到了OSW-1类似物5，6-双氢-OSW-1。这种合成策略充分利用了天然的甾体皂甙元tigogenin利用其碳骨架合成侧链，利用其官能团进行进一步转化。这比先将其降解成表雄酮然后再引入碳链的策略更为经济合理。
具体实施方法通过以下具体实施方法将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。
化合物11a、11c～11e参照文献的方法合成(CN 200610029252.2)。
实施例1 化合物14的合成 将10g Tigogenin溶于25ml Py中，加入6ml Ac2O(2.5eq)40℃反应2.5h，原料消失，停止加热，室温冷却，向其中加入冰水，搅拌使Ac2O完全分解，抽滤得10.89g白色固体14(99％)。
化合物14C29H46O4；FW 458；m.p 187-190℃；[α]D25-146.96°(c 0.98，CHCl3)；
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ4.68(1H，m，3-H)，4.40-4.37(1H，q，16-H)，3.46-3.37(2H，dd，26-H)，2.02(3H，s，CH3CO)，0.97(3H，d，J＝7.2Hz，21-CH3)，0.83(3H，s，19-CH3)，0.79(3H，d，J＝6.8Hz，27-CH3)，0.0.76(3H，s，18-CH3)实施例2 化合物15的合成 将11g化合物14溶于50ml DCM中，加入150ml丙酮，50ml 4×10-4mol/L的EDTA-Na2溶液，冰水浴条件下分多次加入88g Oxone·和47g NaHCO3的混合物，反应6天，原料消失，过滤，无机盐用DCM洗涤几次，蒸干有机溶剂，有机物用热水洗涤，得到白色固体15，收率约为80％。
化合物15C29H46O5；FW 474；mp 170-171℃；[α]D25-46.97°(c 0.98，CHCl3)；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ4.68(1H，m，3-H)，3.58-3.56(2H，dd，26-H)，2.06(3H，s，CH3CO)，2.03(3H，s，CH3CO)，1.25(3H，s，19-CH3)，1.02(3H，d，J＝6.4Hz，21-CH3)，0.81(3H，d，J＝6.8Hz，27-CH3)，0.73(3H，s，18-CH3)实施例3 化合物16的合成 将1.205g化合物15用20ml干燥的DCM溶解，氩气保护下室温滴加0.32ml 30％的HBr/HOAc溶液，室温搅拌反应18h无原料，加入饱和NaHCO3水溶液淬灭反应，DCM萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤两次，无水MgSO4干燥，旋干，柱层析分离(PE∶EA＝20∶1)，得到1.209g白色固体16(88.9％)。
化合物16C29H45BrO4；FW 537；mp 144-145℃；[α]D25-134.5°(c 0.965，CHCl3)；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ4.70(1H，m，3-H)，3.45-3.44(2H，d，26-H)，2.03(3H，s，CH3CO)，1.06(3H，d，J＝6.4Hz，21-CH3)，1.03(3H，d，J＝6.8Hz，27-CH3)，0.85(3H，s，19-CH3)，0.77(3H，s，18-CH3)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ218.24，213.07，73.35，66.34，53.66，50.85，44.36，43.21，41.89，39.35，38.64，37.09，36.26，35.45，34.30，33.98，31.82，28.13，28.06，27.23，21.36，20.55，18.73，15.28，13.08，12.08；MS(Madal)537(M+)，561(M+23+1).
IR(KBr)2974，2944，1735，1723，1247，1023.
实施例4 化合物11a的合成 将149mg化合物16用20ml EtOH溶解，加入39mgNH4Cl和45mg Zn粉，回流反应30min无原料，硅藻土过滤Zn粉，滤渣用乙醇充分洗涤，蒸干有机溶剂，直接柱层析分离(PE∶EA＝20∶1)，得到118mg白色固体11a(92.9％)。
化合物11aC29H46O4；FW458；mp 148-154℃；[α]D25-136.35°(c 1.045，CHCl3)；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ4.70(1H，m，3-H)，2.03(3H，s，CH3CO)，1.06(3H，d，J＝6.4Hz，21-CH3)，1.02(3H，s，19-CH3)，1.00(3H，d，J＝6.8Hz，26-CH3)，0.92(3H，d，J＝6.8Hz，27-CH3)，0.80(3H，s，18-CH3)实施例5 化合物13a的合成
将6.336g化合物11a溶于干燥的DCM中，氩气保护下室温滴加2.1ml(1.2eq)BF3.Et2O，2.9ml(2eq)PhSH，2.9ml(2.2eq)Ac2O，反应30min无原料，加入饱和NaHCO3水溶液淬灭反应，DCM萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤两次，无水MgSO4干燥，旋干有机溶剂，柱层析分离(PE∶EA＝20∶1)，得到5.417g淡黄色油状物13a(71.2％)。
化合物13aC35H50O3S；FW 550；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.31-7.19(5H，m，Ph-H)，4.70(1H，m，3-H)，3.80(2H，q，20-H)，2.02(3H，s，CH3CO)，1.26(3H，d，J＝6.4Hz，21-CH3)，0.98(3H，s，19-CH3)，0.87(3H，d，J＝6.8Hz，26-CH3)，0.85(3H，d，J＝6.8Hz，27-CH3)，0.82(3H，s，18-CH3)实施例6 化合物10的合成方法一由13a合成 将2.109g化合物13a溶于60ml EtOH中，加入7ml W-2型Raney-Ni，回流反应24h，点板无原料，硅藻土过滤，滤渣用乙醇充分洗涤，旋干有机溶剂，直接柱层析(PE∶EA＝20∶1)得到1.601g无色油状物10(94.45％)。
方法二由13b合成
将4.995g化合物13b用100ml EtOH溶解，加入30ml W-2型Raney-Ni室温搅拌反应2d，点板无原料，硅藻土过滤，滤渣用乙醇充分洗涤，旋干溶剂，柱层析分离(PE∶EA＝30∶1)，得到3.00g无色油状物10(99.0％)。
化合物10C29H46O3；FW 442；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ5.48(0.3H，s，16-H)，5.34(0.65H，s，16-H)，4.72-4.65(1H，m，3-H)，3.19(1H，q，20-H)，2.03(3H，s，CH3CO)，1.23(1.5H，d，J＝6.4Hz，21-CH3)，1.21(2.0H，d，J＝6.4Hz，21-CH3)，0.88-0.84(9H，27-CH3，26-CH3，19-CH3)，0.81(1.91H，s，18-CH3)，0.76(1.02H，s，18-CH3)实施例7 化合物12b的合成 将904mg化合物11a用50ml干燥的DCM溶解，氩气保护下加入300μl(1.2eq)BF3.Et2O，335μl(2eq)HSCH2CH2SH，室温搅拌反应30min无原料，加入饱和食盐水淬灭反应，DCM萃取，合并有机相，无水MgSO4干燥，旋干，柱层析分离(PE∶EA＝10∶1)，得到1.036g淡黄色固体12b(98.3％)。
化合物12bC31H50O3S2；FW 534；m.p 213-216℃；[α]D25-35.45°(c 1.035，CHCl3)；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ4.70(1H，m，3-H)，2.66-2.23(4H，dq，-SCH2CH2S-)，2.02(3H，s，CH3CO)，1.10(3H，d，J＝6.4Hz，21-CH3)，0.89(3H，s，19-CH3)，0.87(3H，d，J＝6.8Hz，26-CH3)，0.82(3H，d，J＝6.8Hz，27-CH3)，0.81(3H，s，18-CH3)；
EI(m/z)535(M++1)实施例8 化合物13b的合成方法一由12b合成 将6.446g化合物12b用50ml DCM溶解，加入23ml(20eq)Ac2O，滴加3滴HClO4，室温搅拌反应1h，点板无原料，加入饱和NaHCO3水溶液搅拌1h，DCM萃取，饱和食盐水洗至中性，无水MgSO4干燥，旋干，柱层析分离(PE∶EA＝30∶1)，得到4.726g淡黄色油状物13b(68.0％)。
方法二由11a一锅法合成 将100mg化合物11a用5ml DCM溶解，氩气保护下加入1.2eq.BF3.Et2O和2.0eq.)HSCH2CH2SH，室温搅拌30min，化合物11a转化完全。然后直接向体系中加入20eq.醋酐，室温搅拌反应1h，加入饱和NaHCO3水溶液搅拌1h，DCM萃取，饱和食盐水洗至中性，无水MgSO4干燥，旋干，柱层析分离，得到82mg淡黄色油状物13b(65.2％)。
化合物13bC31H50O3S2；FW 534；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ4.70(1H，m，3-H)，3.68(2H，q，20-H)，2.99-2.80(4H，dq，-SCH2CH2SAc)，2.78(3H，s，CH3CO)，2.02(3H，s，CH3CO)，1.22(3H，d，J＝6.4Hz，21-CH3)，0.94(3H，s，19-CH3)，0.88(3H，d，J＝6.8Hz，26-CH3)，0.86(3H，d，J＝6.8Hz，27-CH3)，0.84(3H，s，18-CH3)实施例9 化合物18的合成 将175mg化合物10溶于干燥的DCM中，氩气保护下加入75μl(1.5eq)BF3.Et2O，2.6ml(40eq)HC(OEt)3和0.23.ml(10eq)HOCH2CH2OH，室温搅拌24h，点板无原料，加入饱和NaHCO3水溶液淬灭反应，DCM萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，旋干，柱层析分离，得到156mg无色油状物18(81.1％)，经过重结晶，分得化合物18α和18β。
化合物18αC31H50O4；FW 486；m.p 150-154℃；[α]D25+0.2063°(c 1.115，CHCl3)；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ5.65(1H，s，16-H)，4.70(1H，m，3-H)，3.96(4H，s，-CH2CH2-)，2.42(1H，q，20-H)，2.03(3H，s，CH3CO)，1.03(3H，d，J＝6.4Hz，21-CH3)，0.88(3H，s，19-CH3)，0.87(3H，d，J＝6.8Hz，26-CH3)，0.85(3H，d.J＝6.8Hz，27-CH3)，0.77(3H，s，18-CH3)；IR(KBr)2931，2844，1733，1247；元素分析计算值C％76.50H％10.35实测值C％76.32H％10.16化合物18βC31H50O4；FW 486；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ5.55(1H，s，16-H)，4.70(1H，m，3-H)，3.96(4H，s，-CH2CH2-)，2.42(1H，q，20-H)，2.03(3H，s，CH3CO)，1.03(3H，d，J＝6.4Hz，21-CH3)，0.88(3H，s，19-CH3)，0.87(3H，d，J＝6.8Hz，26-CH3)，0.85(3H，d，J＝6.8Hz，27-CH3)，0.77(3H，s，18-CH3)实施例10 化合物19a的合成
将135mg化合物18α溶于10ml甲醇中，加入19mg K2CO3回流反应1.5h后，点板无原料，蒸掉甲醇，DCM萃取，无水MgSO4干燥，旋干，柱层析分离，得到128mg白色固体19a(大于99％)。
化合物19aC29H48O3；FW 444；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ5.65(1H，s，16-H)，5.31(1H，s，-OH)，3.97(4H，s，-CH2CH2-)，3.71(1H，m，3-H)，2.48(1H，q，20-H)，1.04(3H，d，J＝6.4Hz，21-CH3)，0.87(3H，d，J＝6.8Hz，26-CH3)，0.85(3H，d，J＝6.8Hz，27-CH3)，0.84(3H，s，19-CH3)，0.78(3H，s，18-CH3)实施例11 化合物19b的合成 将1.103g化合物19a，152mg(0.5eq)DMAP和507mg(3.0eq)imid.用10ml DMF溶解，室温下加入670mg(1.8eq)TBSCl，2min时出现白色固体，搅拌反应2h，点板无原料，加水淬灭反应，DCM萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，旋干，柱层析分离，得到1.382g白色固体19b(99.7％)。
化合物19bC35H62O3Si；FW 558；m.p 91-93℃；[α]D25+4.04°(c 1.100，CHCl3)；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ5.65(1H，s，16-H)，3.96(4H，s，-OCH2CH2O-)，3.55(1H，m，3-H)，2.42(1H，q，20-H)，1.03(3H，d，J＝6.4Hz，21-CH3)，0.88(9H，s，-SiC(CH3)3)，0.86(3H，d，J＝6.8Hz，26-CH3)，0.84(3H，d，J＝6.8Hz，27-CH3)，0.83(3H，s，19-CH3)，0.77(3H，s，18-CH3)，0.04(6H，s，-Si(CH3)2)；
IR(KBr)2961，2932，2860，1088实施例12 化合物19c的合成 将128mg化合物19a，18mg(0.5eq)DMAP用5ml干燥的DCM溶解，室温滴加300μl(10eq)Py和91μl(1.2eq)TBDPSCl，搅拌反应28h，点板还有少量原料，加水淬灭反应，DCM萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，旋干，柱层析分离，得到156mg白色固体19c(81.6％)。
化合物19cC45H66O3Si；FW 683；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ5.65(1H，s，16-H)，3.96(4H，s，-OCH2CH2O-)，3.55(1H，m，3-H)，2.42(1H，q，20-H)，1.03(3H，d，J＝6.4Hz，21-CH3)，0.88(9H，s，-SiC(CH3)3)，0.86(3H，d，J＝6.8Hz，26-CH3)，0.84(3H，d，J＝6.8Hz，27-CH3)，0.83(3H，s，19-CH3)，0.77(3H，s，18-CH3)，0.04(6H，s，-Si(CH3)2)实施例13 化合物20的合成 将989mg化合物19b用无水乙醚溶解，室温下滴加1.15ml(8eq)Py，加入0.5g(1.1eq)的OsO4，搅拌反应20h，点板无原料，通入大大过量的H2S气体，柱层析分离，得到609mg白色固体20(58.1％)。
化合物20C35H64O5Si；FW 592；m.p 238-239℃；[α]D25-25.984°(c 1.100，CHCl3)；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ4.26(1H，m，16-H)，4.04(1H，d，16-OH)，3.96(4H，s，-OCH2CH2O-)，3.55(1H，m，3-H)，3.10(1H，s，17-OH)，1.12(3H，d，J＝6.4Hz，21-CH3)，0.88(9H，s，-SiC(CH3)3)，0.86(3H，d，J＝6.8Hz，26-CH3)，0.85(3H，d，J＝6.8Hz，27-CH3)，0.78(3H，s，19-CH3)，0.75(3H，s，18-CH3)，0.05(6H，s，-Si(CH3)2)；IR(KBr)3475，2931，1091；元素分析计算值C％70.89H％10.88实测值C％70.95H％11.06实施例14 化合物21的合成 -78℃下，把58μl(4.0eq.)DMSO的1ml DCM溶液滴入71μl(4.0eq.)(COCl)2的1ml DCM溶液中，15min后，滴加121mg化合物53(1.0eq.)的3ml DCM溶液，反应20min，再滴加227μl(8.0eq.)Et3N，反应40min后撤去低温，自然升至室温并继续反应20min，乙酸乙酯稀释，有机相用饱和NaCl水溶液洗涤三次，无水MgSO4干燥，过滤，减压蒸去溶剂，在粗品中加入几滴Et3N，快速柱层析分离(PE∶EA＝50∶1)，回收原料2010mg(回收率9.1％)，分得化合物21的白色固体106mg(87.9％，95.5％based on reacted 20)。
化合物21C35H62O5Si；FW 590；m.p 199-200℃；[α]D25-149.25°(c 0.64，CHCl3)；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ4.75(1H，s，17-OH)，4.00(4H，s，-OCH2CH2O-)，3.56(1H，m，3-H)，2.74(1H，q，20-H)，1.03(3H，d，J＝6.4Hz，21-CH3)，0.91(9H，s，-SiC(CH3)3)，0.89(3H，d，J＝6.8Hz，26-CH3)，0.88(3H，d，J＝6.8Hz，27-CH3)，0.85(3H，s，19-CH3)，0.83(3H，s，18-CH3)，0.06(6H，s，-Si(CH3)2)IR(KBr)3462，2955，2931，1749，1380，1250ESI(MS)592(M+)，591(M+-1)；元素分析计算值C％71.14H％10.57实测值C％71.17H％10.67
实施例15 化合物22的合成 将105mg化合物21溶于5ml THF中，在-78℃下分多次少量加入27mg(4.0eq.)LiAlH4，控制在-78℃反应，反应完毕后加水搅拌，乙醚萃取，有机相用饱和NaCl水溶液洗涤，无水MgSO4干燥，过滤，减压蒸去有机溶剂，快速柱层析分离(PE∶EA＝20∶1)，得化合物22白色固体74mg(70.2％)。
化合物22C35H64O5Si；FW 592；m.p 176-178℃；[α]D25-15.25°(c 0.865，CHCl3)；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ4.12(1H，s，16-H)，4.05(4H，d，-OCH2CH2O-)，3.90(1H，m，16-OH)，3.54(1H，m，3-H)，2.59(1H，q，20-H)，1.19(3H，d，J＝6.4Hz，21-CH3)，0.89(3H，d，J＝6.8Hz，26-CH3)，0.88(3H，d，J＝6.8Hz，27-CH3)，0.87(9H，s，-SiC(CH3)3)，0.85(3H，s，19-CH3)，0.79(3H，s，18-CH3)，0.04(6H，s，-Si(CH3)2)；IR(KBr)3469，2956，2929，2858，1467，1383，1255；元素分析计算值C％70.89H％10.89实测值C％70.26H％10.20实施例16 化合物23的合成 将200mg 4MS加入100ml蛋形瓶中，用火烤瓶，冷却至室温后在氩气保护下将163mg二糖亚胺酯24的3ml DCM溶液、26mg(1.0eq)保护的OSW-1甙元22的3ml DCM溶液加入到干燥的蛋形瓶中搅拌15min，然后在-10℃下滴加0.5mlTMSOTf溶液(0.005M in DCM，0.05eq.)，反应1h，点板无原料，加入Et3N淬灭反应，过滤，滤液旋干，快速柱层析分离(PE∶EA＝20∶1)，得到化合物2348mg(80.0％)。
化合物23C73H130O16Si4；FW 1374；m.p 83-85℃；1H-NMR8.06(2H，d，J＝9.0Hz，Ar)，6.90(2H，d，J＝9.0，Ar)，5.09(1H，s)，4.97(1H，br s)，4.91(1H，br s)，4.55(1H，br s)，4.49(1H，br s)，4.03-4.93(4H，m)，3.87(3H，s，OMe)，3.76-3.70(2H，m)，3.51(2H，br s)，3.32(2H，br s)，2.66(1H，q，J＝7.2Hz，20-H)，2.02(3H，s，-OAc)，1.10(3H，d，J＝7.2Hz，21-Me)，1.06(3H，s，19-Me)，1.00-0.86(45H，m)，0.68-0.53(18H，m)，0.06(6H，s，Me-Si).
实施例17 5，6-双氢-OSW-1化合物4的合成 化合物2313mg溶于2.2ml醋酸和0.9ml水中，75℃反应3h，原料消失，直接减压蒸除溶剂，快速柱层析分离(DCM∶MeOH＝20∶1)，分得最终目标化合物5，6-双氢-OSW-15mg(60.2％)。
化合物4C47H70O15；FW 874；m.p 138-139℃；[α]D25-18.3°(c 0.385，MeOH)；1H-NMR(300MHz，pyridine-d6)8.09(2H，d，J＝9.0Hz，Ar)，6.98(2H，d，J＝9.0，Ar)，5.40(1H，t，J＝7.6Hz)，5.27(1H，t，J＝7.6Hz)，4.81(1H，d，J＝7.8Hz)，4.51(1H，s)，4.27(1H，d，J＝6.0Hz)，4.10(1H，s)，3.96-3.82(6H，m)，3.52-3.48(3H，m)，3.41(3H，s，OMe)，2.85(1H，q，J＝6.9Hz，20-H)，1.83(3H，s，OAc)，1.25(3H，s)，1.04(3H，d，J＝6.3Hz)，1.02(3H，s)，0.79(6H，m)；1H-NMR(500MHz，pyridine-d6)8.41(2H，d，J＝9.0Hz，Ar)，7.16(2H，d，J＝9.0Hz，Ar)，5.76(1H，t like，J＝9.0Hz，2”-H)，5.64(1H，t like，J＝7.2Hz，2’-H)，5.38(1H，br d，J＝4.2Hz，6-H)，5.20(1H，d，J＝7.8Hz，1”-H)，4.87(1H，s)，4.67(1H，d，J＝6.0Hz，1’-H)，4.87(1H，s)，4.33(1H，dd，J＝5.4Hz and 11.4Hz)，4.31(1H，brs)，4.27-4.22(4H，m)，3.92(1H，m，3-H)，3.82(3H，s，OMe)，3.82-3.80(2H，m)，3.38(1H，q，J＝7.2Hz，20-H)，2.06(3H，s，OAc)，1.36(3H，d，J＝7.2Hz，21-Me)，1.05(3H，s，19-Me)，0.96 and 0.93(each 3H，d，J＝6.0Hz，26-or 27-Me)，0.91(3H，s，18-Me)；13C-NMR(75MHz，pyridine-d6)δ219.05，169.38，165.55，164.01，132.54，114.37，114.24，103.79，100.95，88.51，85.78，81.10，76.46，75.25，72.18，70.83，70.76，67.16，55.61，54.31，48.27，47.00，46.45，45.29，39.44，39.38，37.57，35.90，35.64，33.07，32.81，32.61，29.22，27.84，22.93，22.59，21.01，14.03，12.61，11.95；MS(ESI)897(M+Na+)，874(M+)；IR(KBr)3500，2960，1732，1453，1279，1069，711.
实施例18 化合物12c的合成 将987mg化合物11c用50ml干燥的DCM溶解，氩气保护下加入300μl(1.2eq)BF3.Et2O和2.5eq.HSCH2CH2CH2SH，室温搅拌1小时，反应结束。加入饱和食盐水淬灭反应，DCM萃取，合并有机相，无水MgSO4干燥，旋干，柱层析分离，得到1.051g淡黄色固体12c(90.2％)。
化合物12cC35H58O3S2；FW 590；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ4.94(1H，m)，3.62(2H，m)，2.85(1H，m，3-H)，2.51(4H，m，-SCH2)；ESI(m/z)591(M++1)实施例19 化合物12d的合成 将991mg化合物11d用50ml干燥的DCM溶解，氩气保护下加入300μl(1.2eq)BF3.Et2O和2.5eq.HSCH2CH2SH，室温搅拌1小时，反应结束。加入饱和食盐水淬灭反应，DCM萃取，合并有机相，无水MgSO4干燥，旋干，柱层析分离，得到1.032g淡黄色固体12d(89.4％)。
化合物12dC31H52O3S2；FW 536；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ4.68(s，2H，3-OCH2OCH3)，3.75(m，1H，3-H)，3.35(s，3H，3-OCH2OCH3)，2.80(4H，m，-SCH2)；ESI(m/z)537(M++1)实施例20 化合物13e的合成 将500mg化合物11e溶于10mL干燥的DCM中，氩气保护下加入1.2eq.BF3.Et2O和2.0eq.PhSH，然后滴加2.9ml(2.2eq)Ac2O，反应30min，反应结束。加入饱和NaHCO3水溶液淬灭反应，DCM萃取，合并的有机相用饱和食盐水洗涤两次，无水MgSO4干燥，旋干有机溶剂，柱层析分离，得到358mg淡黄色油状物13e(62.8％)。
化合物13aC49H66O2SSi；FW 746；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.67-7.19(15H，m，Ph-H)，3，39(1H，m，3-H)，1.07(9H，s，t-Bu)；ESI(m/z)745(M++1)
权利要求
1.一类5，6-双氢-胆甾化合物，其特征是具有如下结构 R1为H、MOM、Bn、PMB、THP、Tr、Ac、Bz、Piv、TMS、TES、TBS或者TBDPS；R2为H或者与R4成16，17-双键；R3为SMe、SEt、SPh、SCH2Ph、S(CH2)nSAc或者与R4成S(CH2)nS；R4为SMe、SEt、SPh、SCH2Ph、与R3成S(CH2)nS或者与R2成16，17-双键；n＝2或3；其中，Me是甲基，Et是乙基，Ph是苯基，MOM是甲氧亚甲基，Bn是苄基，PMB是对甲氧基苄基，THP是四氢吡喃基，Tr是三苯甲基，Ac是乙酰基，Bz是苯甲酰基，Piv是特戊酰基，TMS是三甲基硅基，TES是三乙基硅基，TBS是叔丁基二甲基硅基，TBDPS是叔丁基二苯基硅基。
2.如权利要求1所述的5，6-双氢-胆甾化合物，其特征是具有如下结构 其中，R5为SMe、SEt、SPh、SCH2Ph或者S(CH2)nS；R6为SMe、SEt、SPh、SCH2Ph或者S(CH2)nSAc；R1和各基团的定义如权利要求1所述。
3.如权利要求1所述的5，6-双氢-胆甾化合物的合成方法，其特征是通过方法1)、方法2)、方法3)或者方法1)～2)合成方法1)在非质子性溶剂中，化合物11、硫醇和催化剂在0～50℃反应0.1～20小时，得到化合物12；化合物11与硫醇及催化剂的摩尔比是1∶1～5∶0.01～5；方法2)在非质子性溶剂中，化合物12、催化剂和醋酐在0～50℃反应5分钟～20小时，得到化合物13；化合物12、醋酐与催化剂的摩尔比是1∶1～50∶0.01～5；方法3)在非质子性溶剂中，化合物11、硫醇和催化剂，在0～50℃反应0.1～20小时，然后直接向体系中加入醋酐，反应5分钟～20小时，得到化合物13；化合物11、硫醇、醋酐及催化剂的摩尔比是1∶1～5∶1～50∶0.01～5；上述反应中，化合物12和13的结构如权利要求2所示；化合物11的结构为 其中，R1的定义如权利要求1所述。
4.如权利要求3所述的甾体化合物的合成方法，其特征是所述的非质子性溶剂是CH2Cl2、CHCl3、CCl4、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙醚或者它们的混合物。
5.如权利要求3所述的甾体化合物的合成方法，其特征是所述的催化剂是AlCl3、BF3Et2O、TiCl4或HClO4。
6.如权利要求3所述的甾体化合物的合成方法，其特征是所述的硫醇是MeSH、EtSH、PhCH2SH、PhSH、乙二硫醇或者丙二硫醇。
7.如权利要求1所述的5，6-双氢-胆甾化合物的用途，其特征是所述5，6-双氢-胆甾化合物用于合成OSW-1类似物5，6-双氢-OSW-1。
全文摘要
本发明涉及一类结构新颖的具有5，6－双氢－胆固醇骨架的甾体分子以及它们的合成方法，这类化合物可以用来合成OSW－1类似物5，6－双氢－OSW－1。该5，6－双氢－胆甾化合物的结构式如图，利用本发明所述的方法合成5，6－双氢－OSW－1，操作简便，更加具有原子经济性。
文档编号C07J9/00GK101029072SQ20071003921
公开日2007年9月5日 申请日期2007年4月6日 优先权日2007年4月6日
发明者田伟生, 陈丽君, 许启海 申请人:中国科学院上海有机化学研究所