专利名称：一种去甲文拉法新的制备方法
技术领域：
本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种抗抑郁药物去甲文拉法新的制备方法。
发明内容
去甲文拉法新是由美国惠氏公司研发的5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂类(SNRI)的抗抑郁新药。
去甲文拉法新是文拉法新的O-去甲基代谢物，在US4535186中报道了它的制备过程，对苄氧基苯乙酸为原料，和草酰氯和二甲胺反应得到4-苄氧基-N，N-二甲基苯乙酰胺，然后在低温(-70℃)下与正丁基锂作用，再与环己酮反应，然后用Pd/C催化水解。该路线反应试剂昂贵(正丁基锂、氢化铝锂)，反应条件苛刻(-70℃低温反应)，收率低。
在WO/59851中报道了以文拉法新为原料，与二苯基磷和丁基锂作用下以73.8％的收率得到去甲文拉法新，该方法不仅需要使用丁基锂，而且需要使用大量的溶剂。
在US2003105358A1中报道了一个改进方法，仍以文拉法新为原料，在醇钠作用下和十二硫醇反应后水解得到去甲文拉法新。
在EP 112669和JMC 1990 33(10)2899-905中报道了文拉法新的制备，以对甲氧基苯乙腈为原料，在低温(-70℃)下与正丁基锂作用，再与环己酮反应，然后用四氢铝锂或者铑加氢还原，最后用甲醛和甲酸甲基化得到文拉法新。该路线不仅用了相对较为昂贵的对甲氧基苯乙腈，还用到了昂贵的反应试剂(正丁基锂、氢化铝锂)，反应条件苛刻(-78℃低温反应)，难以工业化生产。
发明内容本发明的目的在于克服上述不足，提供一种新的合成去甲文拉法新(IV)的方法，本发明制备方法具有原料价廉易得，反应条件温和，产品收率高，更有利于工业化等优点。
本发明通过下列反应实现 本发明以价格低廉的对硝基苯乙腈为起始原料，在碱的作用下和环己酮反应得到2-(1-羟基环己基)-2-(4-硝基苯基)乙腈(I)，I再Pd/C催化还原生成1-(2-氨基-1-(4-氨基苯基)乙基)环己醇(II)，然后II用甲醛和甲酸选择性甲基化得到1-[2-(二甲胺基)-1-(4-胺基苯基)乙基]环己醇(III)，最后III重氮化水解得到去甲文拉法新(IV)。
在第-步反应中，碱可以是氢氧化钾，氢氧化钠，醇钠，优选氢氧化钠。反应温度可以是0至100℃，优选10～20℃。反应可以使用有机溶剂，也可以不使用有机溶剂。可以使用相转移催化剂加速反应，如四丁基溴化铵等。
在第二步反应中，反应压力可以是1～50atm，优选5～15atm，更优选10atm，催化剂为一般催化加氢所用催化剂，优选10％Pd/C，溶剂可以使用乙酸、甲醇、乙醇等。
在第三步反应中，反应温度可以为-20～50℃，优选0～5℃，溶剂可以为一般有机溶剂，优选88％甲酸，甲醛与原料的摩尔比优选为2～5之间，更优选2.5。
在第四步反应中，重氮化时溶剂可以选用有机羧酸，如乙酸，丙酸等，优选用硫酸，硫酸浓度优选为5％～80％，反应试剂优选亚硝酸钠或亚硝酸酯，如亚硝酸乙酯，亚硝酸丁酯。重氮化时反应温度可以为0～50℃，重氮盐水解时温度可以为20～180℃。
本发明的制备方法原料价廉易得，反应温和，收率高，可达43％，有效的降低了生产成本。
具体实施例方式
实施例1化合物I的制备将氢氧化钠8g，水200ml和甲醇200ml混合，备用反应釜中加入对硝基苯乙腈162g，环己酮147g，四丁基溴化铵8g，升温至20～25℃，滴加上面配制的碱液，在25～30℃下反应13小时，过滤，水洗，石油醚洗涤，得到化合物I248g，收率95％。
实施例2化合物II的制备高压反应釜中加入乙酸650ml，化合物130g，10％Pd/C 10g，通入氢气至压力达到10atm，加热至50℃，反应4小时，冷却，抽滤，滤液减压浓缩，得到固体用70％乙醇重结晶，得到化合物(II)二草酸盐176g，收率85％。
实施例3化合物(III)的制备反应釜中加入33％甲醛90ml，88％甲酸130ml，水800ml，化合物II 165g，于0℃反应15小时，减压浓缩至体积为200ml，加入600ml水，浓盐酸调节pH＝2，乙酸乙酯萃取，水相用40％氢氧化钠，调节Ph＝10，乙酸乙酯萃取，有机相用少量水洗，无水硫酸钠干燥，通入氯化氢气体，析出白色固体，抽滤，得到化合物III二盐酸盐100g，收率75％。
实施例4化合物(IV)的制备反应釜中加入化合物III66g，加入硫酸500ml，在搅拌降温至5℃加入NaNO2 15g反应1小时，加热至80℃，搅拌反应1小时，降温至室温，滴加NaOH溶液，调pH为弱碱性，加入乙酸乙酯萃取，真空浓缩，氯仿重结晶得到化合物IV 32g，收率61％(含量98％)。
实施例5化合物IV的制备反应釜中加入化合物III 66g，加入乙酸300ml，在搅拌降温至10℃加入亚硝酸丁酯30g反应1小时，加热至80℃，搅拌反应1小时，真空浓缩，降温至室温，加入NaOH溶液，加热至90℃反应2小时，加盐酸调PH为弱碱性，加入乙酸乙酯萃取，真空浓缩，氯仿重结晶得到化合物IV 38g，收率72％(含量98％)。
权利要求
1.一种去甲文拉法新的制备方法，依次包括下列反应步骤a、对硝基苯乙腈为起始原料，在碱的作用下和环己酮反应得到2-(1-羟基环己基)-2-(4-硝基苯基)乙腈；b、2-(1-羟基环己基)-2-(4-硝基苯基)乙腈经Pd/C催化还原生成1-(2-氨基-1-(4-氨基苯基)乙基)环己醇；c、1-(2-氨基-1-(4-氨基苯基)乙基)环己醇用甲醛和甲酸选择性甲基化得到1-[2-(二甲胺基)-1-(4-胺基苯基)乙基]环己醇；d、1-[2-(二甲胺基)-1-(4-胺基苯基)乙基]环己醇重氮化水解得到去甲文拉法新。
2.权利要求1的制备方法，其中碱是氢氧化钾、氢氧化钠或醇钠。
3.权利要求1的制备方法，其中b步骤中反应溶解是溶剂乙酸、甲醇或乙醇。
4.权利要求1的制备方法，其中b步骤中反应压力是5～15atm。
5.权利要求4的制备方法，其中b步骤中反应压力是10atm。
6.权利要求1的制备方法，其中c步骤中反应温度是0～5℃。
7.权利要求1的制备方法，其中c步骤中反应溶剂是88％甲酸。
8.权利要求7的制备方法，其中c步骤中甲酸与1-(2-氨基-1-(4-氨基苯基)乙基)环己醇的摩尔比为2∶1～5∶1。
9.权利要求1的制备方法，其中d步骤中反应试剂是亚硝酸钠或亚硝酸酯。
10.权利要求1的制备方法，其中d步骤中反应溶剂是硫酸或乙酸。
全文摘要
本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种抗抑郁药物去甲文拉法新的制备方法。本发明以价格低廉的对硝基苯乙腈为起始原料，在碱的作用下和环己酮反应，Pd/C催化还原，用甲醛和甲酸选择性甲基化，最后重氮化水解得到去甲文拉法新。本发明的制备方法原料价廉易得，反应温和，收率高，可达43％，有效的降低了生产成本。
文档编号C07C213/00GK101070288SQ200710041259
公开日2007年11月14日 申请日期2007年5月25日 优先权日2007年5月25日
发明者黄山, 黎文海, 周庆江 申请人:上海中科合臣股份有限公司