顺式全氢异吲哚的制备方法

专利名称：顺式全氢异吲哚的制备方法
技术领域：
本发明涉及药物合成中间体顺式全氬异叼l哚的制备方法。
背景技术：
米格列奈(Mitiglinide)是由日本Kissei制药公司研制的ATP依赖型钾 离子通道阻滞剂，2004年首次在日本上市，临床用于治疗非胰岛素依赖 型糖尿病。顺式全氢异吲哚是其合成的关键中间体，按原料划分主要有如 下三种合成方法
第 一种以顺式四氬邻苯二曱酰亚胺为起始原料，经LiAlH4还原酰 胺得顺式四氢异二氢卩引咮，然后再经Pt02催化氬化碳-碳双键而制得式I 所示的顺式全氬异吲哚[J. Org. Chem" 1955, 20(12): 1687-1694]。
<formula>formula see original document page 3</formula>
第二种以邻苯二腈为起始原料，经Pt/C催化氢化制得异二氢吲哚， 再经Ru/C催化氢化苯环制得式I所示的顺式全氢异吲哚[EP0499259, 1999; CN1320595, 2001]。
<formula>formula see original document page 3</formula>
第三种以顺式六氢邻苯二曱酸酐为起始原料与尿素反应生成式II所
示的顺式六氢邻苯二曱酰亚胺，再用LiA1H4[Tetrahedron, 1999， 55(31): 9439-9454 (收率=80%);药学进展，2006, 30(4):179-181 (收率=78.3%)]、 3 倍摩尔量的硼烷-THF络合物[JP 10287648， 1998 (收率=42%)]或5倍摩尔量
的NaBH4/H2SO4[JP204131399, 2004 (收率=70%)]还原成式I所示的顺式全 氢异吲哚。
第一、第二种方法需要非常昂贵的贵金属作催化剂，成本太高，不适 合大规模制备。第三种方法所用原料价廉易得，但所用的还原剂LiAlH4 与硼烷-THF络合物均易燃易爆，且价格不菲，对反应条件要求哿刻；而 NaBH4/H2S04还原体系需要的摩尔量太多(5倍摩尔量)。以上这些方法要 么试剂价格太贵，要么试剂用量太大，造成生产成本居高不下。

发明内容
本发明需要解决的技术问题是公开一种顺式全氢异吲哚的制备方法， 以克服上述现有技术存在的缺陷，提供更有利于工业化生产的制备方法。 本发明所提供的用于制备顺式全氢异吲哚的技术方案如下。 以顺式六氢邻苯二曱酰亚胺为原料，在MgCl2存在下，用KBH4进行 还原而制得式I所示顺式全氢异吲哚。
在上述本发明中，顺式六氢邻苯二曱酰亚胺(II)与KBH4的投料摩尔 比为1:1.5 4，优选为l:2 4;顺式六氢邻苯二曱酰亚胺(II )与MgCl2的才殳 料摩尔比为1:1.5 4，优选为1:2 4。减少KBH4与MgCl2的用量有利于节 约生产成本，但减少过多容易造成反应不完全，为产物的分离纯化带来困 难，反之则造成不必要的浪费及成本增加。
本发明是在有机溶剂中进行的，适合本发明的有机溶剂选自四氢呋 喃、2-曱基四氢呋喃、乙醚、叔丁基曱醚、异丙醚、1,4-二氧六环、二甘 醇二曱醚、二曱亚砜、曱苯或上述溶剂的混合物，优选四氢呋喃与曱苯的 混合溶液。
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其中，四氢呋喃是这类反应的首选溶剂，单用四氢呋喃作反应溶剂时，
常压下最高的反应温度为四氢呋喃的回流温度，大约在66。C左右；将曱 苯加入反应体系提高反应温度，有利于反应速度加快。
本发明中的反应温度可以为2(TC到150。C之间，提高温度有利于反应 速度的加快，因此优选为90。C到ll(TC。
与已有技术相比，本发明采用更廉价的KBH4与同样非常廉价的且对 环境友好的MgCl2组合形成还原能力增强的复合硼氢化物作为还原剂将 顺式六氢邻苯二曱酰亚胺还原为顺式全氢异吲哚，而且减少了还原剂的用 量，只需要2 4倍摩尔量的还原剂即可。因此，本发明所用还原剂不仅大 大降低了成本，而且高效实用、安全可靠，避免了现有技术中所用还原剂 易燃易爆、对反应条件要求苛刻或还原剂效率低等缺点，更适于规模化生 产。
具体实施例方式
下面通过实施例进一步说明本发明，但这些实施例不对本发明构成任
何限制。
实施例1
在装有机械搅拌、温度计及回流冷凝管的1000ml四颈瓶中依次加入 200ml四氢呋喃、7.43gKBH4、 12.42g氯化镁，氮气保护下油浴加热回流 2小时后加入10.00g n及250ml曱苯，蒸出部分THF使内温升至108°C 并维持24小时后冷至室温，緩慢加入15ml曱醇淬灭反应，过滤除去固体 后减压蒸除溶剂，所得残余物中加入50ml 10%的氢氧化钠水溶液加热搅 拌回流2小时，冷至室温后用5xl00ml二氯曱烷提取，有机层合并后再经 无水MgS04干燥，减压蒸除溶剂后得到5.65g浅黄色透明液体I。 [1H-画R(CDC13,楊MHZ): 1.32-1,60 (m， 8H), 2.06 (m, 2H), 2.49 (s, H), 2.77 (q, 1H), 2.94 (q， 1H), ; ESI-MS m/z: [M+l]+ 126]
实施例2
在装有机械搅拌、温度计及回流冷凝管的1000ml四颈瓶中依次加入
250ml四氢呋喃、9.29gKBH4、 15.53g氯化镁，氮气保护下油浴加热回流 2小时后加入10.00g n及280ml甲苯，蒸出部分THF使内温升至100°C 并维持24小时后冷至室温，緩慢加入15ml曱醇淬灭反应，过滤除去固体 后减压蒸除溶剂，所得残余物中加入50ml 10%的氢氧化钠水溶液加热搅 拌回流2小时，冷至室温后用5xl00ml 二氯曱烷提取，有机层合并后再经 无水MgS04干燥，减压蒸除溶剂后得到6.42g浅黄色透明液体I 。
实施例3
在装有机械搅拌、温度计及回流冷凝管的1000ml四颈瓶中依次加入 300ml四氢呋喃、11.15g KBH4、 18.63g氯化镁，氮气保护下油浴加热回 流2小时后加入lO.OOg n及300ml曱苯，蒸出部分THF使内温升至105 。C并维持24小时后冷至室温，緩慢加入25ml甲醇淬灭反应，过滤除去固 体后减压蒸除溶剂，所得残余物中加入50ml 10%的氢氧化钠水溶液加热 搅拌回流2小时，冷至室温后用5xl00ml 二氯曱烷提取，有机层合并后再 经无水MgS04干燥，减压蒸除溶剂后得到6.36g浅黄色透明液体I 。
实施例4
在装有机械搅拌、温度计及回流冷凝管的1000ml四颈瓶中依次加入 350ml四氢呋喃、14.86gKBH4、 24.84g氯化镁及lO.OOg II，氮气保护下 油浴加热回流2小时后加入350ml曱苯，蒸出部分THF ^f吏内温升至90°C 并维持24小时后冷至室温，緩慢加入30ml曱醇淬灭反应，过滤除去固体 后减压蒸除溶剂，所得残余物中加入50ml 10%的氢氧化钠水溶液加热搅 拌回流2小时，冷至室温后用5xl00ml二氯曱烷提取，有机层合并后再经 无水MgS04干燥，减压蒸除溶剂后得到6.38g浅黄色透明液体I 。
实施例5
在装有机械搅拌、温度计及回流冷凝管的1000ml四颈瓶中依次加入 200ml四氢呋喃、7.43g KBH4、 12.42g氯化镁及lO.OOg II,氮气保护下 油浴加热于66。C下回流24小时后冷至室温，緩慢加入15ml曱醇淬灭反 应，过滤除去固体后减压蒸除溶剂，所得残余物中加入50ml 10%的氢氧
化钠水溶液加热搅拌回流2小时，冷至室温后用5xlOOml二氯曱烷4是取， 有机层合并后再经无水MgS04干燥，减压蒸除溶剂后所得残余物经硅胶 柱层析得到0.51g浅黄色透明液体I 。
实施例6
在装有机械搅拌、温度计及回流冷凝管的1000ml四颈瓶中依次加入 200ml四氢呋喃、7.43gKBH4、 12.42g氯化镁，氮气保护下油浴加热回流 2小时后加入10.00g n及250ml曱苯，蒸出部分THF使内温升至108。C 并维持24小时后冷至室温，緩慢加入15ml曱醇淬灭反应，过滤除去固体 后减压蒸除溶剂，所得残余物中加入50ml 10%的氬氧化钠水溶液加热搅 拌回流2小时，冷至室温后用5xl00ml二氯曱烷提取，有机层合并后再经 无水MgS04干燥，减压蒸除溶剂后经硅胶柱层析得到3.1 Og浅黄色透明液 体I 。
权利要求
1. 一种顺式全氢异吲哚的制备方法，其特征在于，在MgCl2的存在下，用KBH4还原式II所示的顺式六氢邻苯二甲酰亚胺，制得式I所示顺式全氢异吲哚。
2. 根据权利要求1所述的方法，其中，顺式六氢邻苯二甲酰亚胺与 KBH4的投料摩尔比为1:1.5~4。
3. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，顺式六氢邻笨二曱酰 亚胺与MgCl2的投料摩尔比为1:1.5 4。
4. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于，顺式六氢邻苯二曱酰 亚胺与KBH4的投料摩尔比优选为1:2~4。
5. 根据权利要求3所述的方法，其特征在于，顺式六氢邻苯二曱酰 亚胺与MgCl2的投料摩尔比优选为1:2~4。
6. 根据权利要求1至5中任意一项所述的方法，其中，所述反应在 有机溶剂中进行，该有机溶剂选自四氢呋喃、2-曱基四氢呋喃、乙醚、 叔丁基曱醚、异丙醚、1,4-二氧六环、二甘醇二曱醚、二曱亚砜、曱苯、 或上述任意种溶剂的混合物。
7. 根据权利要求6所述的方法，其中所述的有机溶剂是四氢呋喃与 曱苯的混合溶液。
8. 根据权利要求1至5中任意一项所述的方法，其中，所述还原反 应的温度控制在20。C到150°C。
9. 根据权利要求8所述的方法，其中，所述还原反应的温度控制在 90。C到ll(TC。
全文摘要
本发明提供了一种顺式全氢异吲哚的制备方法，在MgCl₂存在下，将顺式六氢邻苯二甲酰亚胺用KBH₄进行还原制得顺式全氢异吲哚。本发明操作简便，且所用还原剂价廉易得，适于规模化生产。
文档编号C07D209/44GK101381338SQ20071004555
公开日2009年3月11日 申请日期2007年9月3日 优先权日2007年9月3日
发明者张椿年, 张福利, 邱友春 申请人:上海医药工业研究院