专利名称：一类具有镇静活性的含1,5－苯并硫氮杂卓环的豆腐果苷新药及其制备方法
技术领域：
本发明是对具有镇静、安眠活性的植物活性单体豆腐果苷进行结构修饰，得到一系列疗效更好的豆腐果苷的衍生物。
背景技术：
豆腐果苷A即4-甲酰苯基-β-D-吡喃阿洛糖苷(4-fornylphenl-β-D-Allosupranoside)是陈维新等在Liebigs.Ann.Chem.，1981，(10)中首次报道从我国云南山龙眼科植物萝卜树(Helicia NilagiricaBeed，异名Helicia Erratica Hook)的果实中提取出的有效成分，其结构如(A)所示 目前，将豆腐果苷A做为制剂的报道较多，且以申请专利。在公开号为CN1535690中，报道了豆腐果苷软胶囊及其制备方法；公开号为CN1535691中提供一种豆腐果苷粉针剂及其制备方法；公开号为CN1586494中公开了一种适用于缓解神经官能症的头痛、头昏及睡眠障碍，辅助治疗原发性头痛的豆腐果苷口腔崩解片；公开号为CN1596903中提供一种豆腐果苷软胶囊；公开号为CN1640410中公开了一种豆腐果苷胶囊；公开号为CN1478482中提供了一种采用缓、控释技术制得豆腐果素的缓、控释制剂；公开号为CN1454600中提供了一种神衰果素速释片剂及其制备方法。
已有很多关于豆腐果苷A药理作用的报道。如陈肇熙等“豆腐果甙镇痛作用的初步探讨”(《第一军医大学学报》，1985，5[3])；沙静姝等“新药评价豆腐果甙(昆明神衰果素)”(《药学通报》，1987，22[1])；钟裕国等“”(《四川医学院学报》，1984，15[1])刘苹等“豆腐果苷对大鼠仔代的早期神经行为毒性”(《中成药》，2002，24[4])；汤甫琴等“神衰果素片治疗神经衰弱症候群的临床观察”(《中国中西医结合杂志》，1998，18[3])；李健等“豆腐果甙的神经行为致畸效应”(《卫生毒理学杂志》，2001，15[2])；韩喻美等“中药对兴奋性神经递质谷氨酸的影响”(《江西医学院学报》，1996，36[1])。
发明内容
本发明的目的之一是以豆腐果苷为先导化合物，对其结构修饰从而合成新衍生物。
本发明的目的之二是合成一系列新的具有更好药理活性的镇静安眠、抗惊厥类药物。
本发明的目的之三是提供以这些化合物作为有效的药用活性成分而用于镇静安眠药物，使医生和/或病员在对疾病的防治时能增加对可供使用药物的选择。
本发明以豆腐果苷A为先导化合物，对其结构修饰合成的化合物，其结构式如式(I)所示 其中，式(I)中R可以是氢，甲基、甲氧基、氯、溴。
在以式(A)结构的豆腐果苷为原料合成本发明上述化合物(I)时，可采用下面的方法制备。
其中，本发明是利用豆腐果苷的醛基与芳香酮在甲醇的氢氧化钠溶液中发生Shimdt-Claisen缩合得到α，β-不饱和酮，再将α，β-不饱和酮与邻氨基苯硫酚并加入冰醋酸在无水乙醇中回流反应，反应条件温和，反应较完全，合成的含1，5-苯并硫氮杂卓环的豆腐果苷衍生物。反应的温度控制、反应物配料比和反应时间对此反应的成败都非常重要。
由上述内容可以理解，采用上述的合成方式制备本发明所说的化合物(I)，路线十分简单，成本较低，产物的收率较高，能适合于工业化和扩大生产的需要。
动物实验的结果表明，本发明上述的化合物(I)可以具有加强豆腐果苷的镇静安眠活性作用，增强药效。
按照《新药临床前研究指导原则》要求，选定了光电管法测定小鼠给药前后自发活动次数实验作为镇静活性筛选指标，对本发明上述的若干化合物(I)和式(A)所示母体化合物豆腐果苷进行了对比实验。药理实验方法根据《中药药理研究方法学》《中药新药研制开发技术与方法》以及《新药临床前研究指导原则》的标准制定。
光电管法测定小鼠给药前后自发活动次数实验取健康昆明种小鼠72只，按性别、体重随机分为12组，每组6只，雌雄各半。给药前将各组小鼠分别放置于自发活动记录装置的盒内，使其适应环境5min，然后开始记录时间，观察并记录5min数码管上显示的数字，作为给药前小鼠自发活动次数的对照值。全部小鼠测定完成后，分组给药。给药后测定各组小鼠5min的自发活动次数，所得数据进行统计处理，并比较组间的显著差异。将化合物2a～2e，和DF(豆腐果苷)用0.5％CMC(羧甲基纤维素钠)液配制成1％、0.5％浓度的混悬液，以0.5％CMC液和0.05％安定溶液作为对照组，采用光电管法来测定化合物对小鼠自发活动作用的影响，实验结果见表一表1 目标化合物对小鼠自发活动测定结果
各时间点与阴性组比较*P＜0.05**P＜0.01***P＜0.001上述对比实验结果显示，本发明的豆腐果苷类化合物(I)与其母体化合物(A)比较，在镇静安眠活性方面有更好的效果。
按照上述内容，在不脱离本发明上述基本技术思想的前提下，根据本领域的普通技术知识和惯用手段，对其内容还可以有多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式
，对本发明的实施内容再进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实例1E-4-β-D-吡喃阿洛糖-O-苯乙烯基-4-苯酮(1a)的合成 5mmolA溶解在25mL无水乙醇中，加入6mmol的苯乙酮，冰浴磁搅拌下滴加10％NaOH水溶液.滴完后溶液变为黄色，继续在冰浴下搅拌，TLC监测反应.反应结束.用稀盐酸调pH＝7左右，浓缩，加入水溶解，乙酸乙酯萃取3次，合并萃取液，无水Na2SO4干燥，蒸出乙酸乙酯，残余物经硅胶分离纯化，先用CH2Cl2洗脱出未反应完的苯乙酮，再用CHCl3∶CH3OH＝8∶1(V/V)得浅黄色晶体(1a)浅黄色固体，产率61％.m.p.79～81℃；1HNMR(400MHz，CD3COCD3)δ3.61～4.20(m，6H)，5.3 1(d，J＝8Hz，1H，1-H)，7.11(d，J＝16Hz，1H，CH＝CH)，7.15～7.78(d，7H，PhH)，7.82(d，J＝16Hz，1H，CH＝CHCO)，8.13～8.16(d，2H，PhH)，3.60～4.40(4H，br，4OH)；IR(KBr)v3400，3070，2894，1657，1599，1508，1423，1174，1080，1035，980，831；MS[ESI(-)]m/z(％)409.1([M+Na]+)；HRMS(ESI)calcd forC21H22O7Na[M+Na]+409.1258，found 409.1258.
同法合成1b～1e。
实例2E-4-β-D-吡喃阿洛糖-O-苯乙烯基-4-甲基苯酮(1b)浅黄色固体，产率72％.m.p.87～89℃；1HNMR(400MHz，CD3COCD3)δ3.57～4.20(m，9H)，5.31(d，J＝8Hz，1H，1-H)，7.11(d，J＝16Hz，1H，CH＝CH)，7.50～7.78(d，6H，PhH)，7.82(d，J＝16Hz，1H，CH＝CHCO)，8.13～8.15(d，2H，PhH)，3.57～4.41(4H，br，4OH)；IR(KBr)v3410，3070，2919，1656，1593，1508，1423，1224，1175，1080，1036，981，812；MS[ESI(-)]m/z(％)423.1([M+Na]+)；HRMS(ESI)calcd for C22H24O7Na[M+Na]+423.1403，found 423.1414.
实例3E-4-β-D-吡喃阿洛糖-O-苯乙烯基-4-甲氧基苯酮(1c)浅黄色固体，产率62％.m.p.84～86℃；1HNMR(400MHz，CD3COCD3)δ3.62～4.21(m，9H)，5.31(d，J＝8Hz，1H，1-H)，7.05(d，J＝16Hz，1H，CH＝CH)，7.09～7.78(d，6H，PhH)，7.80(d，J＝16Hz，1H，CH＝CHCO)，8.14～8.18(d，2H，PhH)，3.62～4.41(4H，br，4OH)；IR(KBr)v3410，3072，2927，1649，1598，1508，1423，1223，1170，1080，1036，981，823；MS[ESI(-)]m/z(％)439.1([M+Na]+)；HRMS(ESI)calcd for C22H24O7Na[M+Na]+439.1358，found 439.1363.
实例4E-4-β-D-吡喃阿洛糖-O-苯乙烯基-4-氯苯酮(1d)浅黄色固体，产率74％.m.p.91～93℃；1HNMR(400MHz，CD3COCD3)δ3.53～4.20(m，6H)，5.31(d，J＝8Hz，1H，1-H)，7.12(d，J＝16Hz，1H，CH＝CH)，7.13～7.80(d，6H，PhH)，7.81(d，J＝16Hz，1H，CH＝CHCO)，8.15～8.17 (d，2H，PhH)，3.54～4.40(4H，br，4OH)；IR(KBr)v3399，3070，2895，1655，1598，1508，1421，1216，1173，1078，1032，977，817，628；MS[ESI(-)]m/z(％)443.1([M+Na]+)；HRMS(ESI)calcd for C22H21O7Na[M+Na]+443.0866，found 443.0868.
实例5E-4-β-D-吡喃阿洛糖-O-苯乙烯基-4-溴苯酮(1e)浅黄色固体，产率65％.m.p.98～100℃；1HNMR(400MHz，CD3COCD3)δ3.62～4.21(m，6H)，5.31(d，J＝8Hz，1H，1-H)，7.12(d，J＝16Hz，1H，CH＝CH)，7.15～7.80(d，6H，PhH)，7.82(d，J＝16Hz，1H，CH＝CHCO)，8.07～8.10(d，2H，PhH)，3.62～4.41(4H，br，4OH)；IR(KBr)v3418，3071，2920，1657，1591，1508，1423，1215，1173，1071，1035，975，815，626；MS[ESI(-)]m/z(％)487.0([M+Na]+)；HRMS(ESI)calcd for C22H21O7Na[M+Na]+487.0340，found 487.0363.
实例62-(4-β-D-吡喃阿洛糖-O-苯基)-4-苯基-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂卓(2a)的合成 将0.772g(2mmol)1a和0.277g(2.2mmol)邻氨基苯硫酚混合于20mL无水乙醇中，加入1mL冰醋酸，加热搅拌回流，TLC检测.反应结束后冷至室温，然后倾入冰水中并放置过夜，析出大量白色晶体，溶液颜色由黄色变成红棕色，抽滤，乙醇洗涤，干燥后用乙醇重结晶，得到白色固体(2a.)白色固体，产率78％.m.p.141～143℃；1HNMR(400MHz，CD3COCD3)δ2.96～3.03(dd，Jax＝12Hz，Jab＝12.8Hz，1H，3aH)，3.39～3.44(dd，Jbx＝5.2Hz，Jab＝12.8Hz，1H，3bH)，3.57～4.35(m，6H)，5.15～5.20(dd，Jbx＝5.2Hz，Jax＝12Hz，1H，3xH)，5.21(d，J＝8Hz，1H，1-H)，6.99～8.21(d，13H，PhH)，3.57～4.35(4H，br，4OH)；IR(KBr)v3398，3045，2901，1660，1601，1509，1454，1243，1079，1031，974，840，753；MS[ESI(-)]m/z(％)516.1([M+Na]+)；HRMS(ESI)calcd for C27H27O6NSNa[M+Na]+516.1441，found 516.1451.
同法合成2b～2e实例72-(4-β-D-吡喃阿洛糖-O-苯基)-4-(4-甲基-苯基)-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂卓(2b)白色固体，产率89％.m.p.186～188℃；1HNMR(400MHz，CD3COCD3)δ2.94～3.01(dd，Jax＝12Hz，Jab＝12.8Hz，1H，3aH)，3.36～3.41(dd，Jbx＝5.2Hz，Jab＝12.8Hz，1H，3bH)，3.58～4.35 (m，9H)，5.15～5.20(dd，Jbx＝5.2Hz，Jax＝12Hz，1H，3xH)，5.21(d，J＝8Hz，1H，1-H)，6.99～8.09(d，12H，PhH)，3.58～4.35(4H，br，4OH)；IR(KBr)v3419，3048，2889，1663，1604，1509，1450，1243，1075，1031，974，842，744；MS[ESI(-)]m/z(％)530.1([M+Na]+)；HRMS(ESI)calcd for C28H29O6NSNa[M+Na]+530.1606，found 530.1608.
实例82-(4-β-D-吡喃阿洛糖-O-苯基)-4-(4-甲氧基-苯基)-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂卓(2c)黄色固体，产率64％.m.p.101～103℃；1HNMR(400MHz，CD3COCD3)δ2.94～3.01(dd，Jax＝12Hz，Jab＝12.8Hz，1H，3aH)，3.31～3.40(dd，Jbx＝5.2Hz，Jab＝12.8Hz，1H，3bH)，3.54～4.36 (m，9H)，5.10～5.20(dd，Jbx＝5.2Hz，Jax＝12Hz，1H，3xH)，5.21(d，J＝8Hz，1H，1-H)，6.99～8.16(d，12H，PhH)，3.54～4.36(4H，br，4OH)；IR(KBr)v3421，3050，2927，1669，1600，1509，1453，1243，1081，1031，981，832，749；MS[ESI(-)]m/z(％)524.1([M+H]+)；HRMS(ESI)calcd for C28H30O7NS[M+H]+524.1738，found 524.1737.
实例92-(4-β-D-吡喃阿洛糖-O-苯基)-4-(4-氯-苯基)-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂卓(2d)黄色固体，产率70％.m.p.97～99℃；1HNMR(400MHz，CD3COCD3)δ2.95～3.04(dd，Jax＝12Hz，Jab＝12.8Hz，1H，3aH)，3.37～3.43(dd，Jbx＝5.2Hz，Jab＝12.8Hz，1H，3bH)，3.58～4.39(m，6H)，5.14～5.20(dd，Jbx＝5.2Hz，Jax＝12Hz，1H，3xH)，5.21(d，J＝8Hz，1H，1-H)，7.01～8.22(d，12H，PhH)，3.58～4.39(4H，br，4OH)；IR(KBr)v3420，3050，2923，1682，1607，1508，1453，1234，1088，1035，831，757，628；MS[ESI(-)]m/z(％)550.1([M+Na]+)；HRMS(ESI)calcd for C27H26O6NSClNa[M+Na]+550.1067，found 550.1062.
实例102-(4-β-D-吡喃阿洛糖-O-苯基)-4-(4-溴-苯基)-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂卓(2e)黄色固体，产率88％.m.p.113～115℃；1HNMR(400MHz，CD3COCD3)δ2.96～3.05(dd，Jax＝12Hz，Jab＝12.8Hz，1H，3aH)，3.35～3.46(dd，Jbx＝5.2Hz，Jab＝12.8Hz，1H，3bH)，3.56～4.41(m，6H)，5.16～5.22(dd，Jbx＝5.2Hz，Jax＝12Hz，1H，3xH)，5.23(d，J＝8Hz，1H，1-H)，7.03～8.20(d，12H，PhH)，3.55～4.34 (4H，br，4OH)；IR(KBr)v3418，3050，2921，1682，1607，1508，1453，1235，1074，1035，831，757，626；MS[ESI(-)]m/z(％)594.1([M+Na]+)；HRMS(ESI)calcd for C27H27O6NSNa[M+Na]+594.0563，found 594.0556.
权利要求
1一类具有镇静活性的含1，5-苯并硫氮杂卓环的豆腐果苷类化合物，其结构如式(I)。 其中，式(I)中R可以是氢，甲基、甲氧基、氯、溴。
2以化学式(I)为代表的化合物的合成方法，其特征是通过豆腐果苷，与芳香酮在甲醇的氢氧化钠溶液中发生Shimdt-Claisen缩合得到α，β-不饱和酮，再将α，β-不饱和酮与邻氨基苯硫酚并加入冰醋酸作催化剂在无水乙醇中回流反应，反应条件温和，反应较完全，合成的含1，5-苯并硫氮杂卓环的豆腐果苷衍生物。
3本发明化合物可以做成片剂、丸剂、颗粒剂、胶囊剂以及注射剂或其它临床可以接受的适宜剂型。
全文摘要
本发明公开了具有改善中枢神经系统功能的豆腐果苷类衍生物，及其制备方法。该类化合物具有良好的镇静、安眠、抗惊厥作用。目前已以药品名“神衰果素片”被收入2000年版《中国药典》。该类豆腐果苷类衍生物新药具有如下化学式(I)。本发明所提供的豆腐果苷类衍生物是以具有镇静、安眠、抗惊厥活性的植物活性单体豆腐果苷为母体化合物，根据药物构效分子学的原理进行结构修饰，设计并制备的对改善中枢神经系统功能具有高活性的化合物。
文档编号C07H1/00GK101020706SQ20071004861
公开日2007年8月22日 申请日期2007年3月14日 优先权日2007年3月14日
发明者樊波, 尹述凡, 李颖, 李家林 申请人:四川大学