专利名称：(e,e)－香叶基芳樟醇的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种(E，E)-香叶基芳樟醇的的合成方法。
背景技术：
(E，E)-香叶基芳樟醇((E，E)-Geranyllinalool，(6E，10E)-3，7，11，15-Tetramethyl-hexadeca-1，6，10，14-tetraen-3-ol)是一种直链二萜类化合物，其分子结构式为 (E，E)-香叶基芳樟醇是链状二萜类药物和天然产物的重要中间体、生物活性化合物和香料定香成分。
(E，E)-香叶基芳樟醇在异丙醇铝催化下与乙酰乙酸甲酯一步反应就得到胃粘膜保护剂替普瑞酮，这将是最便捷合成替普瑞酮的合成方法。香叶基芳樟醇经过一步重排得到香叶基橙花叔醇。(E，E)-香叶基芳樟醇还可以作为昆虫信息素和昆虫天然杀虫剂。它也是高级香料的定香成分。因而，(E，E)-香叶基芳樟醇具有重要的经济价值(林产化工通讯2005，39(5)34-38)。
(E，E)-香叶基芳樟醇在自然界中某些生物中有少量存在，难于分离提取。
(E，E)-香叶基芳樟醇主要采用化学合成的方法来制备，但报道的方法还比较少。
前苏联Nazarov研究小组采用3-甲基-1-丁烯-3-醇为原料，与卤化氢反应发生异构化得到烯丙基卤，接着与乙酰乙酸乙酯的钠盐反应、在碱性条件下脱羧得到异戊烯基丙酮，然后与乙炔在强碱(氢氧化钾)条件下发生炔化，炔化物在钯催化下氢化，得到增长一个异戊烯基单元的化合物3，7-二甲基-3-羟基-1，6-辛二烯。通过多次重复这几步反应就可以得到碳链不断延长的异戊间二烯醇类系列化合物，包括香叶基芳樟醇，得到是顺反异构(RussianChem.Bull.1957，6(10)，1294-1297)。
SciFinder检索到(但我们在国家知识产权局网站上没找到)，发明专利(申请公开号1660731，20058.31)用法尼基丙酮与乙炔在强碱存在下反应生成炔化物，然后在喹啉毒化的钯催化氢化炔基得到香叶基芳樟醇。这种方法跟前苏联Nazarov报道的方法基本相同。
现在比较常见的方法是从芳樟醇出发，在异丙醇铝催化下与乙酰乙酸甲酯发生Carroll反应生成顺反异构的香叶基丙酮，经过精馏分离得到(E)-香叶基丙酮，然后与乙烯基氯化镁反应得到(E)-橙花叔醇。(E)-橙花叔醇在异丙醇铝催化下与乙酰乙酸甲酯发生Carroll反应得到(5E，9E)-和(5Z，9E)-法尼基丙酮的异构体化合物，采用精馏柱分离(但由于顺反异构体沸点相差很小，难度很大，这是关键步)。得到的(5E，9E)-法尼基丙酮与乙烯基氯化镁反应得到(E，E)-香叶基芳樟醇。步骤不多，但要经过两次顺反异构体分离，每次精馏要去掉近一半的顺式异构体，更麻烦是顺反异构体沸点相差很小，致使分离难度很大，对一般企业难于做到(JP2003238463，2003.8.27)。
最近，Svatos从香叶基溴和L构型或D构型柠苹酸出发，经过7步反应合成(3R)-和(3S)-的香叶基芳樟醇，但该方法大量使用氰化亚铜、双环戊烯基氯化锆、丁基锂、2-噻吩锂、硼烷等易(自)燃、易爆、剧毒的危险品，缺乏实际应用价值(Coll.Czech.Chem.Commun.2002，67(1)83-90)。
由于(E)-橙花叔醇3位叔碳的构型在反应过程中不受影响，因而，若使用有光学活性的(E)-橙花叔醇作原料，将得到光学活性的(E，E)-香叶基芳樟醇。
本发明合成路线只有7步，而其中两步分别是产率很高的二氢吡喃的上保护和脱保护，(E，E)-异构体纯度高，原料价廉易得，反应条件温和，产率较高，有希望实现工业化生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种香叶基芳樟醇的合成方法。
合成步骤如下1)以(E)-橙花叔醇((E)-Nerolidol，(E)-3，7，11-三甲基-1，6，10-十二碳三烯-3-醇)为原料，在对甲苯磺酸吡啶盐(PPTS)等催化下，用二氢吡喃(DHP)保护羟基，得到(E)-橙花叔醇四氢吡喃醚。
2)(E)-橙花叔醇四氢吡喃醚用二氧化硒和叔丁基过氧化氢对(E)-橙花叔醇四氢吡喃醚的反式甲基进行选择性烯丙位氧化，得到反式烯丙位羟基化的氧化产物(E，E)-12-羟基橙花叔醇四氢吡喃醚。若反应被过度氧化产生一些反式烯丙位羰基化的副产物，把粗产物用硼氢化钠还原成所需要的醇。
3)(E，E)-12-羟基橙花叔醇四氢吡喃醚跟卤化试剂作用，得到羟基被卤素取代的化合物(E，E)-12-卤代橙花叔醇四氢吡喃醚。在低温和惰性气体保护下，该卤代物与二异丙基胺基锂(LDA)选择性夺去一个质子的异丙基甲基酮反应，得到(6E，10E)-2，6，10，14-四甲基-14-(四氢吡喃-2-基氧)-十六-6，10，15-三烯-3-酮。
4)(6E，10E)-2，6，10，14-四甲基-14-(四氢吡喃-2-基氧)-十六-6，10，15-三烯-3-酮用NaBH4还原得到(6E，10E)-2，6，10，14-四甲基-14-(四氢吡喃-2-基氧)-十六-6，10，15-三烯-3-醇。
5)在碱存在下，(6E，10E)-2，6，10，14-四甲基-14-(四氢吡喃-2-基氧)-十六-6，10，15-三烯-3-醇与磺酰氯或磺酸酐反应生成(6E，10E)-2，6，10，14-四甲基-14-(四氢吡喃-2-基氧)-十六-6，10，15-三烯-3-醇的磺酸酯。
6)在碱催化下，(6E，10E)-2，6，10，14-四甲基-14-(四氢吡喃-2-基氧)-十六-6，10，15-三烯-3-醇的磺酸酯发生消除反应，得到(E，E)-香叶基芳樟醇四氢吡喃醚。
7)(E，E)-香叶基芳樟醇四氢吡喃醚在酸性盐的醇或者水溶液中脱保护，得到(E，E)-香叶基芳樟醇。
本发明第二步借鉴了Sharpless用二氧化硒和叔丁基过氧化氢区域选择性地氧化橙花叔醇的反式甲基而获得(E，E)-12-羟基橙花叔醇乙酸酯的重要思想(J.Am.Chem.Soc.1977，99，5526)，该方法Dickinson小组做了进一步的研究(Tetrahedron Lett.2001，42(11)2205-2208)。
本发明第三步参考了李裕林小组的合成方法(Synthesis 1994，267-269)。
由于(E)-橙花叔醇3位叔碳的构型在反应过程中不受影响，因而，若使用有光学活性的(E)-橙花叔醇作原料，将得到光学活性的(E，E)-香叶基芳樟醇。
本发明是对目前合成(E，E)-香叶基芳樟醇需要经过对精馏工艺要求特别高的顺反式异构体分离的重要技术创新，本发明目的是合成路线无需经过顺反式异构体的分离，各种试剂价廉易得、反应条件温和，使该合成方法具有工业化生产价值。
通过本发明公开的合成方法制备的(E，E)-香叶基芳樟醇，可作为药物和天然产物的中间体、昆虫信息素、香料等等，特别是从(E，E)-香叶基芳樟醇出发只需经过一步反应就可以合成胃粘膜保护剂替普瑞酮药物，具有重要的经济价值。
结合下面的实施例更详细地阐述本发明，并不认为它们是对本发明范围的限制。
具体实施例方式
实施例11)(E)-橙花叔醇四氢吡喃醚的合成 将(E)-橙花叔醇(20.0g，90mmol)与PPTS(1.58g，3mmol)加入到干燥的二氯甲烷(90mL)中，在搅拌下滴加入二氢吡喃(10.10g，120mmol)，滴加完毕于室温继续搅拌过夜，倒入分液漏斗，加水震荡，静置，分出有机相，水相用二氯甲烷(60mL)萃取三次，合并有机相，有机相用无水硫酸镁干燥，减压浓缩除去溶剂，收率97％。IR、1H NMR谱图显示产物结构正确。
2)(E，E)-12-羟基橙花叔醇四氢吡喃醚 将SeO2(0.666g，6mmol)和75％t-BuOOH(7.2g，60mmol)溶于30mL的CH2Cl2中，缓慢滴加香叶醇四氢吡喃醚(15.3g，50mmol)的CH2Cl2溶液(40mL)，加完后反应5小时，然后以乙醚稀释提取，合并的醚层经饱和碳酸氢钠溶液、水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。所得的油状液经柱层析分离得无色油状产物(9.98g)和原料(3.12g)，产率62％。IR、1H NMR谱图显示产物结构正确。
3)(6E，10E)-2，6，10，14-四甲基-14-(四氢吡喃-2-基氧)-十六-6，10，15-三烯-3-酮 (E，E)-12-羟基橙花叔醇四氢吡喃醚(8.64g，20mmol)，三苯基磷(7.95g，30mmol)和咪唑(2.40g，35mmol)溶解在30ml乙腈和40ml乙醚中。冰水浴和搅拌下20分钟内分批加入碘单质(8.90g，35mmol)。加完后移去冰水浴，继续搅拌3小时，用乙醚稀释，过滤。滤液用饱和硫代硫酸钠溶液、硫酸铜溶液、水、饱和盐水洗，用无水硫酸镁干燥，过滤。30℃下减压浓缩除去溶剂，得到粗(E，E)-12-碘代橙花叔醇四氢吡喃醚，无需进一步纯化，直接溶解在无水四氢呋喃待使用。
2.0M二异丙基胺的四氢呋喃溶液(20ml，40mmol)通过注射器打入到冰盐浴和搅拌下的3-甲基-2-丁酮(3.30g，38mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液中。半小时后，往该溶液中继续通过注射器加入(E，E)-12-碘代橙花叔醇四氢吡喃醚的四氢呋喃溶液，继续在冰盐浴下保持3小时，然后任其自然升温，并搅拌过夜。加入饱和氯化铵溶液(50ml)焠灭反应，搅拌20分钟，然后分液，水相用乙醚(100ml)萃取四次，合并有机相并依次用水、饱和盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩得到油状液，用石油醚和乙酸乙酯作洗脱剂柱层析得到无色油状液(6E，10E)-2，6，10，14-四甲基-14-(四氢吡喃-2-基氧)-十六-6，10，15-三烯-3-酮，产率76％。IR、1H NMR谱图显示产物结构正确。
4)(6E，10E)-2，6，10，14-四甲基-14-(四氢吡喃-2-基氧)-十六-6，10，15-三烯-3-醇 (6E，10E)-2，6，10，14-四甲基-14-(四氢吡喃-2-基氧)-十六-6，10，15-三烯-3-酮(3.90g，10mmol)溶于40mL无水甲醇中，于0℃下分批加入NaBH4(0.57g，15mmol)，薄层色谱显示反应完全，加入饱和氯化铵(3ml)焠灭反应，减压浓缩除去甲醇，补加10ml水，乙酸乙酯(20ml)萃取三次，有机相用水、饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，粗产物经柱层析纯化得无色油状物，产率95％。IR、1H NMR谱图显示产物结构正确。
5)(6E，10E)-2，6，10，14-四甲基-14-(四氢吡喃-2-基氧)-十六-6，10，15-三烯-3-醇对甲苯磺酸酯 (6E，10E)-2，6，10，14-四甲基-14-(四氢吡喃-2-基氧)-十六-6，10，15-三烯-3-醇、三乙胺溶解在二氯甲烷中，冰水浴冷却下，加入对甲苯磺酰氯，搅拌过夜。反应混和液依次用水、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到无色油状物，产率97％。
IR、1H NMR谱图显示产物结构正确。该粗产物有足够的纯度用于下一步反应。
6)(E，E)-香叶基芳樟醇四氢吡喃醚 氮气保护下，(6E，10E)-2，6，10，14-四甲基-14-(四氢吡喃-2-基氧)-十六-6，10，15-三烯-3-醇对甲苯磺酸酯的无水二甲亚砜溶液慢慢滴加到70℃下快速搅拌的叔丁醇钾(3.36g，30mmol)的无水二甲亚砜(20mL)溶液中。滴加完成后，继续保持在70℃下搅拌3小时。冷却后，加入30mL水，用乙酸乙酯和石油醚混和溶剂萃取三次，合并有机相并依次用水洗两次、饱和氯化钠溶液洗一次，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得到的油状液用柱层析纯化，得到无色油状液，产率72％。IR、1H NMR谱图显示产物结构正确。
7)(E，E)-香叶基芳樟醇 将(E，E)-香叶基芳樟醇四氢吡喃醚(1.50g，4mmol)和PPTS(0.02g，0.08mmol)加入到干燥的甲醇(30mL)中，于55℃搅拌5小时，薄层色谱跟踪显示反应完成，蒸出溶剂后加入水充分搅拌，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后以乙酸乙酯和石油醚作洗脱剂用短硅胶柱分离纯化，收率92％。IR、1H NMR谱图显示产物结构正确，并与标准谱一致。
权利要求
1.一种香叶基芳樟醇的合成方法，其特征在于合成步骤如下1)以(E)-橙花叔醇((E)-Nerolidol，(E)-3，7，11-三甲基-1，6，10-十二碳三烯-3-醇)为原料，在对甲苯磺酸吡啶盐(PPTS)等催化下，用二氢吡喃(DHP)保护羟基，得到(E)-橙花叔醇四氢吡喃醚。2)(E)-橙花叔醇四氢吡喃醚用二氧化硒和叔丁基过氧化氢对(E)-橙花叔醇四氢吡喃醚的反式甲基进行选择性烯丙位氧化，得到反式烯丙位羟基化的氧化产物(E，E)-12-羟基橙花叔醇四氢吡喃醚。若反应被过度氧化产生一些反式烯丙位羰基化的副产物，把粗产物用硼氢化钠还原成所需要的醇。3)(E，E)-12-羟基橙花叔醇四氢吡喃醚跟卤化试剂作用，得到羟基被卤素取代的化合物(E，E)-12-卤代橙花叔醇四氢吡喃醚。在低温和惰性气体保护下，该卤代物与二异丙基胺基锂(LDA)选择性夺去一个质子的异丙基甲基酮反应，得到(6E，10E)-2，6，10，14-四甲基-14-(四氢吡喃-2-基氧)-十六-6，10，15-三烯-3-酮。4)(6E，10E)-2，6，10，14-四甲基-14-(四氢吡喃-2-基氧)-十六-6，10，15-三烯-3-酮用NaBH4还原得到(6E，10E)-2，6，10，14-四甲基-14-(四氢吡喃-2-基氧)-十六-6，10，15-三烯-3-醇。5)在碱存在下，(6E，10E)-2，6，10，14-四甲基-14-(四氢吡喃-2-基氧)-十六-6，10，15-三烯-3-醇与磺酰氯或磺酸酐反应生成(6E，10E)-2，6，10，14-四甲基-14-(四氢吡喃-2-基氧)-十六-6，10，15-三烯-3-醇的磺酸酯。6)在碱催化下，(6E，10E)-2，6，10，14-四甲基-14-(四氢吡喃-2-基氧)-十六-6，10，15-三烯-3-醇的磺酸酯发生消除反应，得到(E，E)-香叶基芳樟醇四氢吡喃醚。7)(E，E)-香叶基芳樟醇四氢吡喃醚在酸性盐的醇或者水溶液中脱保护，得到(E，E)-香叶基芳樟醇。
2.根据权利要求1所述的一种(E，E)-香叶基芳樟醇的合成方法，其特征在于所说的烯丙位选择性氧化制备(E，E)-12-羟基橙花叔醇四氢吡喃醚，所使用的氧化剂为二氧化硒和叔丁基过氧化氢，其中二氧化硒与叔丁基过氧化氢的摩尔比为1∶1～20，氧化剂与(E)-橙花叔醇四氢吡喃醚的摩尔比为1～10∶1；氧化反应温度-15～50℃，时间1～48小时，优选为6～24小时。所使用的溶剂有二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙酸乙酯、乙醚、四氢呋喃、二氧六环、二甲基甲酰胺等。
3.根据权利要求1所述的一种(E，E)-香叶基芳樟醇的合成方法，其特征在于所说的(E，E)-12-卤代橙花叔醇四氢吡喃醚，这里卤代允许是碘代、溴代和氯代，所使用的卤化试剂可以是三苯基磷/碘单质/咪唑的复合物、三溴化磷/吡啶的复合物、三苯基磷与溴素的加成物(Ph3PBr2)、三苯基磷与四溴化碳的复合溴化试剂、二氯亚砜、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷、三苯基磷与氯气的加成物(Ph3PCl2)、三苯基磷与四氯化碳的复合氯化试剂等。卤化试剂与(E，E)-12-羟基橙花叔醇四氢吡喃醚的摩尔比为0.5～3∶1。所使用的溶剂为卤代烃溶剂，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等，或烃类溶剂，如苯、甲苯、石油醚等。
4.根据权利要求1所述的一种(E，E)-香叶基芳樟醇的合成方法，其特征在于所说的二异丙基胺基锂选择性夺去异丙基甲基酮的一个质子，然后跟卤代物反应生成(6E，10E)-2，6，10，14-四甲基-14-(四氢吡喃-2-基氧)-十六-6，10，15-三烯-3-酮。该反应在冰盐浴或更低的温度下进行。异丙基甲基酮、二异丙基胺基锂及与(E，E)-12-卤代橙花叔醇四氢吡喃醚的摩尔比为1∶1～1.5∶0.8-1。所使用的溶剂为醚类溶剂，如乙醚、四氢呋喃、二氧六环、乙二醇缩甲醚等，或者烃类溶剂，如正己烷、苯等。
5.根据权利要求1所述的一种(E，E)-香叶基芳樟醇的合成方法，其特征在于所说的(6E，10E)-2，6，10，14-四甲基-14-(四氢吡喃-2-基氧)-十六-6，10，15-三烯-3-酮用硼氢化钠等金属氢化物还原。用硼氢化钠还原时，所使用的溶剂是甲醇、乙醇等醇类溶剂或四氢呋喃等醚类溶剂。(E，E)-III与硼氢化钠的摩尔比为1∶0.5～2，反应在室温或冰水浴下进行。
6.根据权利要求1所述的一种(E，E)-香叶基芳樟醇的合成方法，其特征在于所说的(6E，10E)-2，6，10，14-四甲基-14-(四氢吡喃-2-基氧)-十六-6，10，15-三烯-3-醇在碱存在下与磺酰氯或磺酸酐反应，生成(6E，10E)-2，6，10，14-四甲基-14-(四氢吡喃-2-基氧)-十六-6，10，15-三烯-3-醇的磺酸酯。所使用的碱为有机碱，如三乙胺、吡啶、1.8-二氮杂二环(5.4.0)十一烯-7、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)，或者无机碱，如碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、叔丁醇碱等。所使用的磺酰氯为对甲苯磺酰氯、苯磺酰氯、甲磺酰氯、对硝基苯磺酰氯等；磺酸酐为甲磺酸酐、对甲苯磺酸酐、苯磺酸酐、三氟甲磺酸酐等。反应温度为室温、冰水浴或冰盐浴。所使用的溶剂为醚类溶剂，如乙醚、四氢呋喃、二氧六环、乙二醇缩甲醚等，或卤代烃溶剂，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等，或烃类溶剂，如苯、甲苯、石油醚等。(6E，10E)-2，6，10，14-四甲基-14-(四氢吡喃-2-基氧)-十六-6，10，15-三烯-3-醇、磺酰氯或磺酸酐、碱的摩尔比为1∶1～1.5∶1～2。
7.根据权利要求1所述的一种(E，E)-香叶基芳樟醇的合成方法，其特征在于所说的在碱的存在下，(6E，10E)-2，6，10，14-四甲基-14-(四氢吡喃-2-基氧)-十六-6，10，15-三烯-3-醇的磺酸酯发生消除反应，得到(E，E)-香叶基芳樟醇四氢吡喃醚。所使用的碱为叔丁醇钾、1.8-二氮杂二环(5.4.0)十一烯-7(DBU)、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)等。反应温度为-20～200℃。溶剂为二甲亚砜、二甲基甲酰胺、甲苯、二甲苯、二氧六环等。
8.根据权利要求1所述的-种(E，E)-香叶基芳樟醇的合成方法，其特征在于所说的(E，E)-香叶基芳樟醇四氢吡喃醚脱保护。酸为盐酸、硫酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸等；盐为对甲苯磺酸吡啶盐、高氯酸锂等。溶剂为醇，如甲醇、乙醇，或者水，或者醇和水的混和溶液。反应温度为0～100℃。
9.由于(E)-橙花叔醇3位叔碳的构型在反应过程中不受影响，因而，若使用有光学活性的(E)-橙花叔醇作原料，将得到光学活性的(E，E)-香叶基芳樟醇。
全文摘要
本发明公开了一种(E，E)－香叶基芳樟醇的合成方法。是以(E)－橙花叔醇为原料，羟基经二氢吡喃保护后得到(E)－橙花叔醇四氢吡喃醚，经过二氧化硒和叔丁基过氧化氢对(E)－橙花叔醇四氢吡喃醚的反式甲基选择性氧化得到反式烯丙位羟基化的氧化产物(E，E)－12－羟基橙花叔醇四氢吡喃醚，经过卤代反应得到(E，E)－12－卤代橙花叔醇四氢吡喃醚，与二异丙基胺基锂选择性夺去一个质子的异丙基甲基酮反应得到(6E，10E)－2，6，10，14－四甲基－14－(四氢吡喃－2－基氧)－十六－6，10，15－三烯－3－酮，用硼氢化钠还原得到(6E，10E)－2，6，10，14－四甲基－14－(四氢吡喃－2－基氧)－十六－6，10，15－三烯－3－醇，在碱存在下与磺酰氯或磺酸酯反应得到(6E，10E)－2，6，10，14－四甲基－14－(四氢吡喃－2－基氧)－十六－6，10，15－三烯－3－醇的磺酸酯，然后在碱催化下消除磺酸酯基得到(E，E)－香叶基芳樟醇四氢吡喃醚，经过脱保护得到(E，E)－香叶基芳樟醇。由于(E)－橙花叔醇3位叔碳的构型在反应过程中不受影响，因而，若使用有光学活性的(E)－橙花叔醇作原料，将得到光学活性的(E，E)－香叶基芳樟醇。(E，E)－香叶基芳樟醇可作为替普瑞酮等药物中间体、天然产物中间体、昆虫信息素、香料等等。本发明的制备方法简便、原料廉价易得、反应条件温和，适于工业化生产。
文档编号C07C29/00GK101070270SQ200710049260
公开日2007年11月14日 申请日期2007年6月8日 优先权日2007年6月8日
发明者曾庆乐 申请人:成都理工大学