一种3,4-二氢-4-氧-2h-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物的制备方法

文档序号:3537012阅读:252来源:国知局
专利名称:一种3,4-二氢-4-氧-2h-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物的制备方法
技术领域
本发明属药物化学领域,是药物中间体——3,4-二氢-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物(I)的一种合成新方法。

(式中R1,R2表示H、卤素、C1~C12烷基、C3~C7环烷基、C6~C12芳基、C1~C12烷氧基、C6~C12芳氧基、C1~C12烷硫基、C6~C12芳硫基、硝基、羧基、羟基、CF3、NR3R4;R3,R4表示H、C1~C12烷基、C6~C12芳基)
背景技术
3,4-二氢-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物(I)是合成醛糖还原酶抑制剂、抗氧剂、β3肾上腺素受体激动剂、α2肾上腺素受体拮抗剂和抗真菌药物等的重要中间体。已有文献Archives of Pharmacal Research 2006,29(9),728;Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 2005,15(11),2745;有机化学2005,25(2),201;Tetrahedron 2003,59(42),8375;J Label Compd Radiopharm 2002,45,1115;欧洲专利EP 625522(1994);Bulletin de la Societe Chimique de France 1954,470描述了该类化合物的制备方法,这些方法按照所使用的起始原料不同,可分为以下几种,其合成反应式如下 方法一
方法二
方法三
方法四
上述合成方法存在使用的原料价格较高、且不易得,如1,4-丁炔二酸二甲酯、2-溴丁内酯、钯/碳、邻羟基苯乙酮衍生物等;反应条件苛刻,如使用易燃易爆得的金属钠、氢气和绝对无水溶剂等;制备过程中“三废”排放严重(有大量铬盐生成);总收率偏低;反应操作及后处理过程繁琐等不足。


发明内容
本发明的目的是在于避免现有方法的不足,提供一种收率高、成本低、反应条件温和、后处理简便、反应环境友好、可大量制备3,4-二氢-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物的合成新方法。
本发明所提出的3,4-二氢-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物的合成新方法,是以价廉易得的苯酚衍生物(A)和N-取代基马来酰亚胺(B)为起始原料,经加成反应得到1-取代基-3-苯氧基-2,5-吡咯烷二酮衍生物(C),中间体C经水解反应得2-苯氧基丁二酸类化合物(D),D再经环合反应,得相应的3,4-二氢-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物,其合成路线如下
(式中R1,R2表示H、卤素、C1~C12烷基、C3~C7环烷基、C6~C12芳基、C1~C12烷氧基、硝基、羧基、羟基、CF3、NR3R4;R3,R4表示H、C1~C12烷基、C6~C12芳基;R5表示H、C1~C12烷基、苯基、卤素取代苯基、C1~C12烷基取代苯基、C1~C12烷氧基取代苯基、C3~C7环烷基、硝基取代苯基、羧基取代苯基)对于上述合成路线,其具体步骤为 a)以苯酚或取代苯酚(A)为起始原料,与N-取代基马来酰亚胺(B)经加成反应,制得1-取代基-3-苯氧基-2,5-吡咯烷二酮衍生物(C); b)由步骤a)得到的化合物(C)经水解反应,得2-苯氧基丁二酸类化合物(D); c)由步骤b)得到的化合物(D)经环合反应,得3,4-二氢-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物2-苯氧基丁二酸酐类化合物(I)。
本合成方法的各步骤具体描述如下 步骤a)苯酚或取代苯酚(A)与N-取代基马来酰亚胺(B)在合适溶剂中经碱催化,发生加成反应得1-取代基-3-苯氧基-2,5-吡咯烷二酮衍生物(C)。其中,(A)与(B)的摩尔配比为1.0~2.0∶1.0,优选摩尔配比为1.0~1.2∶1.0;合适的溶剂为二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙酸乙酯、苯、正庚烷、甲苯、乙腈,其优选溶剂为甲苯、氯仿、二氯甲烷;碱性催化剂为碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐、有机叔胺类或季铵碱类(如三乙胺、三丁胺、三辛胺、吡啶、N,N-二甲基-α-苯乙胺、四丁基氢氧化铵),优选催化剂为氢氧化锂、碳酸氢钠、碳酸钾、N,N-二甲基-α-苯乙胺、三辛胺、四丁基氢氧化铵;碱性催化剂与原料(B)的摩尔投料比为0.1~1.0∶1.0,优选摩尔投料比为0.1~0.3∶1.0;反应温度为室温~150℃,优选反应温度为室温或回流反应;反应时间为1~48小时,优选反应时间为4~18小时。
步骤b)1-取代基-3-苯氧基-2,5-吡咯烷二酮衍生物(C)在酸性水溶液中水解,得2-苯氧基丁二酸类化合物(D)。其中,所用酸性水溶液为无机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸)、有机酸(如甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、苯甲酸)、或无机酸和有机羧酸组成的混合溶液,混合液的体积比为0.8~1.2∶1.0(无机酸∶有机羧酸),优选酸性水溶液为盐酸、盐酸/甲酸混合液、盐酸/乙酸混合液,混合液的体积比为1∶1;水解反应温度为室温~150℃,优选反应温度为回流反应;水解时间为4~24小时,优选反应时间为5~10小时。
1-取代基-3-苯氧基-2,5-吡咯烷二酮衍生物(C)也可在碱性条件下水解,然后经盐酸中和,得2-苯氧基丁二酸类化合物(D)。其中,所用碱为碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐,优选碱为碳酸钠,碳酸氢钾;碱与原料(C)的摩尔投料比为1.0~2.0∶1.0,优选摩尔投料比为1.1~1.5∶1.0;水解反应温度为室温~150℃,优选反应温度为回流反应;水解时间为4~24小时,优选反应时间为3~7小时。
步骤c)2-苯氧基丁二酸类化合物(D)经酰化环合生成3,4-二氢-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物(I)。其中,酰化环合所用环合剂为氯磺酸、多聚磷酸(PPA)、H3PO4/P2O5的混合物(1∶1)、浓硫酸、氢氟酸、BF3乙醚溶液,优选反应环合剂为氯磺酸、浓硫酸、多聚磷酸;环合反应温度为0℃~150℃,优选反应温度为10℃~70℃;反应时间为30分钟~5小时,优选反应时间为2~3小时。
本发明的优点在于与现有技术相比,该方法所用原料价廉易得、反应条件温和、收率高、操作简便、成本低、“三废”污染少,适合大量制备3,4-二氢-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物。

具体实施例方式 通过下面的实施例可对本发明进行进一步的描述,然而,本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解,在不背离本发明的精神和范围的前提下,可以对本发明进行各种变化和修饰。
一.1-取代基-3-苯氧基-2,5-吡咯烷二酮衍生物(C)的制备 实施例11-苯基-3-苯氧基-2,5-吡咯烷二酮的制备 在反应瓶中加入N-苯基马来酰亚胺17.4克、苯酚10.3克和氯仿50毫升,室温搅拌至固体全溶,加入碳酸氢钠0.84克,升温回流搅拌反应8小时,反应结束后,冷却至室温,过滤,少量去离子水洗涤滤饼,所得滤饼用氯仿重结晶,得1-苯基-3-苯氧基-2,5-吡咯烷二酮的白色粉末固体22克,mp193~194℃,收率82.5%。
实施例21-苯基-3-苯氧基-2,5-吡咯烷二酮的制备 操作过程同实施例1,只是用N,N-二甲基-α-苯乙胺替代碳酸氢钠,得白色粉末固体,mp192~194℃。
实施例31-苯基-3-苯氧基-2,5-吡咯烷二酮的制备 操作过程同实施例1,只是用四丁基氢氧化铵替代碳酸氢钠,得白色粉末固体,mp193~194℃。
实施例41-苯基-3-(4-氟苯氧基)-2,5-吡咯烷二酮的制备 操作过程同实施例1,只是将苯酚用对氟苯酚替代,得1-苯基-3-(4-氟苯氧基)-2,5-吡咯烷二酮的白色粉末固体,mp196~198℃。
实施例51-苯基-3-(4-溴苯氧基)-2,5-吡咯烷二酮的制备 操作过程同实施例1,只是将苯酚用对溴苯酚替代,得1-苯基-3-(4-溴苯氧基)-2,5-吡咯烷二酮的白色粉末固体,mp191~193℃。
实施例61-苯基-3-[(4-甲氧基)苯氧基]-2,5-吡咯烷二酮的制备 操作过程同实施例1,只是将苯酚用对甲氧基苯酚替代,得1-苯基-3-[(4-甲氧基)苯氧基]-2,5-吡咯烷二酮的白色粉末固体,mp177~179℃。
实施例71-苯基-3-[(4-甲基)苯氧基]-2,5-吡咯烷二酮的制备 操作过程同实施例1,只是将苯酚用对甲基苯酚替代,得1-苯基-3-[(4-甲基)苯氧基]-2,5-吡咯烷二酮的白色粉末固体,mp>220℃。
实施例81-苯基-3-[(3-甲基)苯氧基]-2,5-吡咯烷二酮的制备 操作过程同实施例1,只是将苯酚用3-甲基苯酚替代,得1-苯基-3-[(3-甲基)苯氧基]-2,5-吡咯烷二酮的白色粉末固体,mp136~138℃。
实施例91-苯基-3-(3-氯苯氧基)-2,5-吡咯烷二酮的制备 操作过程同实施例1,只是将苯酚用3-氯苯酚替代,得1-苯基-3-(3-氯苯氧基)-2,5-吡咯烷二酮的白色粉末固体,mp140~142℃。
实施例101-苯基-3-[(4-叔丁基)苯氧基]-2,5-吡咯烷二酮的制备 操作过程同实施例1,只是将苯酚用4-叔丁基苯酚替代,得1-苯基-3-[(4-叔丁基)苯氧基]]-2,5-吡咯烷二酮的白色粉末固体,mp156~158℃。
实施例111-苯基-3-(2,4-二氯苯氧基)-2,5-吡咯烷二酮的制备 操作过程同实施例1,只是将苯酚用2,4-二氯苯酚替代,得1-苯基-3-(2,4-二氯苯氧基)-2,5-吡咯烷二酮的白色粉末固体,mp170~172℃。
实施例121-苯基-3-(3-甲基-4-甲氧基苯氧基)-2,5-吡咯烷二酮的制备 操作过程同实施例1,只是将苯酚用3-甲基-4-甲氧基苯酚替代,得1-苯基-3-(3-甲基-4-甲氧基苯氧基)-2,5-吡咯烷二酮的白色粉末固体。
实施例131-(4-甲氧基苯基)-3-(4-氟苯氧基)-2,5-吡咯烷二酮的制备 操作过程同实施例4,只是将N-苯基马来酰亚胺用N-(4-甲氧基苯基)马来酰亚胺替代,得1-(4-甲氧基苯基)-3-(4-氟苯氧基)-2,5-吡咯烷二酮的白色粉末固体,mp208~210℃。
实施例141-(4-氯苯基)-3-(4-氟苯氧基)-2,5-吡咯烷二酮的制备 操作过程同实施例4,只是将N-苯基马来酰亚胺用N-(4-氯苯基)马来酰亚胺替代,得1-(4-氯苯基)-3-(4-氟苯氧基)-2,5-吡咯烷二酮白色粉末固体,mp195~197℃。
实施例151-(4-甲基苯基)-3-(4-氟苯氧基)-2,5-吡咯烷二酮的制备 操作过程同实施例4,只是将N-苯基马来酰亚胺用N-(4-甲基苯基)马来酰亚胺替代,得1-(4-甲基苯基)-3-(4-氟苯氧基)-2,5-吡咯烷二酮白色粉末固体,mp204~206℃。
实施例161-(4-硝基苯基)-3-(4-氟苯氧基)-2,5-吡咯烷二酮的制备 操作过程同实施例4,只是将N-苯基马来酰亚胺用N-(4-硝基苯基)马来酰亚胺替代,得1-(4-硝基苯基)-3-(4-氟苯氧基)-2,5-吡咯烷二酮的白色粉末固体,mp190~192℃。
实施例171-苯基-3-[(4-二甲胺基)苯氧基]-2,5-吡咯烷二酮的制备 操作过程同实施例1,只是将苯酚用4-二甲胺基苯酚替代,得1-苯基-3-[(4-二甲胺基)苯氧基]]-2,5-吡咯烷二酮的白色粉末固体。
实施例181-环己基-3-(4-氟苯氧基)-2,5-吡咯烷二酮的制备 操作过程同实施例4,只是将N-苯基马来酰亚胺用N-环己基马来酰亚胺替代,得1-环己基-3-(4-氟苯氧基)-2,5-吡咯烷二酮的白色粉末固体。
二.2-苯氧基丁二酸衍生物(D)的制备 实施例12-苯氧基-1,4-丁二酸的制备 将1-苯基-3-苯氧基-2,5-吡咯烷二酮13.4克、甲酸50毫升、浓盐酸50毫升加入反应瓶中,升温回流搅拌反应8.0小时,水解结束后,减压蒸除溶剂,残余物中加入去离子水120毫升,用乙醚2×70毫升提取,减压蒸除乙醚,残余固体用二氯甲烷重结晶,得2-苯氧基-1,4-丁二酸的白色粉末固体9.0克,mp96~98℃,收率85.4%。
实施例22-苯氧基-1,4-丁二酸的制备 将1-苯基-3-苯氧基-2,5-吡咯烷二酮6.7克、碳酸钠2.93克和去离子水60毫升加入反应瓶中,升温回流搅拌反应5.0小时,水解结束后,冷却至室温,用盐酸水溶液调节反应液pH至强酸性,用乙醚2×50毫升提取,减压蒸除乙醚后,残余固体用二氯甲烷重结晶,得2-苯氧基-1,4-丁二酸的白色粉末固体8.25克,mp95~98℃,收率78.2%。
实施例32-(4-氟苯氧基)-1,4-丁二酸的制备 操作过程同实施例1,只是将1-苯基-3-苯氧基-2,5-吡咯烷二酮用1-苯基-3-(4-氟苯氧基)-2,5-吡咯烷二酮替代,得2-(4-氟苯氧基)-1,4-丁二酸的白色粉末固体,mp130~132℃。
实施例4 2-(4-氟苯氧基)-1,4-丁二酸的制备 操作过程同实施例1,只是将1-苯基-3-苯氧基-2,5-吡咯烷二酮用1-环己基-3-(4-氟苯氧基)-2,5-吡咯烷二酮替代,得2-(4-氟苯氧基)-1,4-丁二酸的白色粉末固体,mp130~132℃。
实施例52-(4-氯苯氧基)-1,4-丁二酸的制备 操作过程同实施例1,只是将1-苯基-3-苯氧基-2,5-吡咯烷二酮用1-苯基-3-(4-氯苯氧基)-2,5-吡咯烷二酮替代,得2-(4-氯苯氧基)-1,4-丁二酸的白色粉末固体,mp176~178℃。
实施例62-[(3-甲基)苯氧基]-1,4-丁二酸的制备 操作过程同实施例1,只是将1-苯基-3-苯氧基-2,5-吡咯烷二酮用1-苯基-3-[(3-甲基)苯氧基]]-2,5-吡咯烷二酮替代,得2-[(3-甲基)苯氧基]-1,4-丁二酸的白色粉末固体,mp118~120℃。
实施例7 2-(3-氯苯氧基)-1,4-丁二酸的制备 操作过程同实施例1,只是将1-苯基-3-苯氧基-2,5-吡咯烷二酮用1-苯基-3-(3-氯苯氧基)-2,5-吡咯烷二酮替代,得2-(3-氯苯氧基)-1,4-丁二酸的白色粉末固体,mp132~134℃。
实施例8 2-[(4-甲氧基)苯氧基]-1,4-丁二酸的制备 操作过程同实施例1,只是将1-苯基-3-苯氧基-2,5-吡咯烷二酮用1-苯基-3-[(4-甲氧基)苯氧基]-2,5-吡咯烷二酮替代,得2-[(4-甲氧基)苯氧基]-1,4-丁二酸的白色粉末固体,mp108~110℃。
实施例92-[(4-甲基)苯氧基]-1,4-丁二酸的制备 操作过程同实施例2,只是将1-苯基-3-苯氧基-2,5-吡咯烷二酮用1-苯基-3-[(4-甲基)苯氧基]-2,5-吡咯烷二酮替代,得2-[(4-甲基)苯氧基]-1,4-丁二酸的白色粉末固体,mp143~144℃。
实施例102-(2,4-二氯苯氧基)-1,4-丁二酸的制备 操作过程同实施例2,只是将1-苯基-3-苯氧基-2,5-吡咯烷二酮用1-苯基-3-(2,4-二氯苯氧基)-2,5-吡咯烷二酮替代,得2-(2,4-二氯苯氧基)-1,4-丁二酸的白色粉末固体,mp156~158℃。
实施例112-[(3-甲基-4-甲氧基)苯氧基]-1,4-丁二酸的制备 操作过程同实施例1,只是将1-苯基-3-苯氧基-2,5-吡咯烷二酮用1-苯基-3-[(3-甲基-4-甲氧基)苯氧基]-2,5-吡咯烷二酮替代,得2-(3-甲基-4-甲氧基苯氧基)-1,4-丁二酸的白色粉末固体。
实施例122-[(4-苯基)苯氧基]-1,4-丁二酸的制备 操作过程同实施例1,只是将1-苯基-3-苯氧基-2,5-吡咯烷二酮用1-苯基-3-(4-苯基)苯氧基)-2,5-吡咯烷二酮替代,得2-[(4-苯基)苯氧基]-1,4-丁二酸的白色粉末固体,mp176~178℃。
三.3,4-二氢-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物(I)的制备 实施例13,4-二氢-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸的制备 在干燥的反应瓶中,加入2-苯氧基-1,4-丁二酸7.0克和浓硫酸45毫升,升温至50℃左右搅拌反应2小时,稍冷却后,将反应液慢慢倒入碎冰中,并用玻棒快速搅拌,用乙酸乙酯2×50毫升提取,减压蒸除溶剂后,残余固体用乙酸乙酯/石油醚(1∶1)重结晶,得3,4-二氢-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸的白色粉末固体4.91克,mp168~169℃,收率76.7%。
实施例2 6-氟-3,4-二氢-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸的制备 在干燥的反应瓶中,加入2-(4-氟苯氧基)-1,4-丁二酸7.0克和多聚磷酸50毫升,升温至50℃左右搅拌反应3小时,稍冷却后,将反应液慢慢倒入碎冰中,并用玻棒快速搅拌,用乙酸乙酯2×50毫升提取,减压蒸除溶剂后,残余固体用乙酸乙酯/石油醚(1∶1)重结晶,得6-氟-3,4-二氢-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸的白色粉末固体5.5克,mp160~161℃,收率86.0%。
实施例36-甲氧基-3,4-二氢-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸的制备 在干燥的反应瓶中,加入氯磺酸30毫升,用冰浴冷却至5℃,分批加入2-[(4-甲氧基)苯氧基]-1,4-丁二酸7.0克,然后于10~15℃搅拌反应2小时,将反应液慢慢倒入碎冰中,并用玻棒快速搅拌,用乙酸乙酯2×50毫升提取,减压蒸除溶剂后,残余固体用乙酸乙酯/石油醚(1∶1)重结晶,得6-甲氧基-3,4-二氢-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸的白色粉末固体4.79克,mp159~160℃,收率73.9%。
实施例4 6-溴-3,4-二氢-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸的制备 操作过程同实施例1,只是将2-苯氧基-1,4-丁二酸用2-(4-溴苯氧基)-1,4-丁二酸替代,得6-溴-3,4-二氢-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸白色粉末固体,mp192~193℃。
实施例56-硝基-3,4-二氢-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸的制备 操作过程同实施例1,只是将2-苯氧基-1,4-丁二酸用2-(4-硝基苯氧基)-1,4-丁二酸替代,得6-硝基-3,4-二氢-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸的黄色粉末固体。
实施例66-甲基-3,4-二氢-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸的制备 操作过程同实施例2,只是将2-(4-氟苯氧基)-1,4-丁二酸用2-[(4-甲基)苯氧基]-1,4-丁二酸替代,得6-甲基-3,4-二氢-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸的白色粉末固体,mp155~156℃。
实施例7 6-环己基-3,4-二氢-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸的制备 操作过程同实施例1,只是将2-苯氧基-1,4-丁二酸用2-[(4-环己基)苯氧基]-1,4-丁二酸替代,得6-环己基-3,4-二氢-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸的白色粉末固体,mp156~158℃。
实施例8 7-甲基-3,4-二氢-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸的制备 操作过程同实施例2,只是将2-(4-氟苯氧基)-1,4-丁二酸用2-[(3-甲基)苯氧基]-1,4-丁二酸替代,得7-甲基-3,4-二氢-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸的白色粉末固体,mp180~182℃。
实施例9 7-氯-3,4-二氢-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸的制备 操作过程同实施例3,只是将2-[(4-甲氧基)苯氧基]-1,4-丁二酸用2-(3-氯苯氧基)-1,4-丁二酸替代,得7-氯-3,4-二氢-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸的白色粉末固体,mp173~175℃。
本发明不限于上述实施例
权利要求
1.一种3,4-二氢-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物(I)的制备方法
(式中R1,R2表示H、卤素、C1~C12烷基、C3~C7环烷基、C6~C12芳基、C1~C12烷氧基、硝基、羧基、羟基、CF3、NR3R4;R3,R4表示H、C1~C12烷基、C6~C12芳基)其特征在于
a)以苯酚衍生物(A)和N-取代基马来酰亚胺(B)为起始原料,在有机溶剂中经碱催化,发生加成反应,得1-取代基-3-苯氧基-2,5-吡咯烷二酮衍生物(C),
式(B)和(C)中R5表示H、C1~C12烷基、苯基、卤素取代苯基、C1~C12烷基取代苯基、C1~C12烷氧基取代苯基、C3~C7环烷基、硝基取代苯基、羧基取代苯基;
b)由步骤a)得到的化合物(C)在酸性或碱性水溶液中水解,得2-苯氧基丁二酸类化合物(D);
c)由步骤b)得到的化合物(D)经环合剂酰化环合,生成相应的3,4-二氢-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物(I);
具体制备条件为
(1)由苯酚衍生物(A)和N-取代基马来酰亚胺(B)为起始原料制备中间体C时,(A)与(B)的摩尔配比为1.0~2.0∶1.0;合适的溶剂为二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙酸乙酯、苯、正庚烷、甲苯、乙腈;碱性催化剂为碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐、有机叔胺类或季铵碱类;碱性催化剂与原料(B)的摩尔投料比为0.1~1.0∶1.0;反应温度为室温~150℃;反应时间为1~48小时;
(2)由中间体C经酸性溶液水解制备2-苯氧基丁二酸类化合物(D)时,所用酸性水溶液为无机酸、有机酸、或无机酸和有机羧酸组成的混合液,无机酸与有机羧酸的体积比为0.8~1.2∶1.0;水解反应温度为室温~150℃;水解时间为4~24小时;
(3)由中间体C经碱性溶液水解制备2-苯氧基丁二酸类化合物(D)时,所用碱为碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐;碱与原料(C)的摩尔投料比为1.0~2.0∶1.0;水解反应温度为室温~150℃;水解时间为4~24小时;
(4)由中间体(D)制备3,4-二氢-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物(I)时,所用环合剂为氯磺酸、多聚磷酸、H3PO4/P2O5的混合物(1∶1)、浓硫酸、氢氟酸、BF3乙醚溶液;环合反应温度为0℃~150℃;反应时间为30分钟~5小时。
2.如权利要求1所述的方法,其特征在于由苯酚衍生物(A)和N-取代基马来酰亚胺(B)为原料制备中间体C时,(A)与(B)的摩尔配比为1.0~1.2∶1.0。
3.如权利要求1所述的方法,其特征在于由苯酚衍生物(A)和N-取代基马来酰亚胺(B)为原料制备中间体C时,所用有机溶剂为甲苯、氯仿、二氯甲烷。
4.如权利要求1所述的方法,其特征在于由苯酚衍生物(A)和N-取代基马来酰亚胺(B)为原料制备中间体C时,所用碱性催化剂为氢氧化锂、碳酸氢钠、碳酸钾、N,N-二甲基-α-苯乙胺、三辛胺、四丁基氢氧化铵。
5.如权利要求1和4所述的方法,其特征在于碱性催化剂与原料(B)的摩尔投料比为0.1~0.3∶1.0。
6.如权利要求1、4和5所述的方法,其特征在于反应温度为室温或回流反应;反应时间为4~18小时。
7.如权利要求1所述的方法,其特征在于由中间体C经酸性水解制备化合物(D)时,所用酸性水溶液为盐酸、盐酸/甲酸混合液、盐酸/乙酸混合液;混合液的体积比为1∶1;反应温度为回流反应;反应时间为5~10小时。
8.如权利要求1所述的方法,其特征在于由中间体C经碱性水溶液水解制备2-苯氧基丁二酸类化合物(D)时,所用碱为碳酸钠,碳酸氢钾;碱与原料(C)的摩尔投料比为1.1~1.5∶1.0;反应温度为回流反应;水解时间为3~7小时。
9.如权利要求1所述的方法,其特征在于由中间体(D)制备化合物(I)时,所用环合剂为氯磺酸、浓硫酸、多聚磷酸;反应温度为10℃~70℃;反应时间为2~3小时。
全文摘要
本发明提供的是一种3,4-二氢-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物(I)的制备方法。该方法以苯酚衍生物(A)和N-取代基马来酰亚胺(B)为起始原料,经缩合、水解、环合等步骤制得(I)。本发明原料价廉易得、反应条件温和、操作简便、收率高、反应环境友好。(式中R1,R2表示H、卤素、C1~C12烷基、C3~C7环烷基、C6~C12芳基、C1~C12烷氧基、硝基、羧基、羟基、CF3、NR3R4;R3,R4表示H、C1~C12烷基、C6~C12芳基)。
文档编号C07D311/00GK101121707SQ200710049988
公开日2008年2月13日 申请日期2007年9月11日 优先权日2007年9月11日
发明者勇 邓, 周鸣强, 怡 沈, 钟裕国 申请人:四川大学
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