专利名称：一种高纯度米格列奈钙的制备方法
技术领域：
本发明涉及高纯度米格列奈钙的制备方法。
背景技术：
糖尿病是常见病、多发病，其患病人数正随着人民生活水平的提高、人口 老龄化、生活方式的改变以及诊断技术的进步而迅速增加。美格列脲类药物是 一种结构新颖的口服速效型餐后降血糖药，是氨甲酰甲基苯甲酸衍生物。米格 列奈钙是继瑞格列奈和那格列奈后的第三个美格列脲类药物，由日本橘生药品 工业株式会社合成，于2002年12月申请用于II型糖尿病患者控制餐后血糖。 目前，已获日本药政当局的上市批准，商品名Glufast、尽管我国经济在飞速 发展，人民生活水平日益提高，我国人口老龄化逐渐加剧使糖尿病药物市场潜 力进一步加大。糖尿病发病率在近10余年间呈迅速上升趋势，全国糖尿病患者 数目惊人。因此，广大患者无论在主观还是客观上都迫切需要长期使用疗效好、 安全性高、价格低、不良作用小、耐受性好的产品。米格列奈钙正好满足了这 些条件，其投产上市将是广大糖尿病患者的一件幸事，也必将带来巨大的经济 效益和良好的社会效应。文献WO 9832727、 JP 6340623、 US 6133454报道了米格列奈钙游离酸的合 成方法，主要有两条路线，分别如下-路线一:路线二:上述两条路线中得到的游离酸和氯化钙水溶液成盐，即得目标产品米格列 奈钙。全氢化异吲哚是合成米格列奈钙的重要的中间体，是一种及其不稳定的 化合物，不易保存、产生的分解产物和其有相似的化学性质。用该化合物合成 的米格列奈钙常带有分解产物带入的杂质，如果全氢化异吲哚的纯度达不到要 求将直接导致终产品的纯度问题，而且纯化较为困难。收率低、成本较高，不 利于工业化生产。在现有已公开的制备米格列奈钙方法的报道中，没有提到使用经济、有效 的方法制备高纯度的米格列奈钙，也没有关于有效精制产品方法的报道。但是如果将全氢化异吲哚做成其盐的形式，然后再合成米格列奈钙就可以 解决该问题。基于上述原因，有必要开发一种简单有效、易于操作、经济地制备高纯度 米格列奈钙的方法。发明内容本发明的目的是提供一种简单有效、易于操作、经济的高纯度米格列奈牵丐的 制备方法。本发明提供式I所示化合物的制备方法。包括以下步骤Ca.2H20Ia)在一种或几种非质子性溶剂中，在一定温度下，式n化合物与式m化合物反应生成式IV化合物。<formula>formula see original document page 5</formula>其中，Y代表碳原子或硫原子。b)上述得到的反应液不经处理，直接与式V化合物反应生成化合物VI。NH'M l^v<^J S^N\^O HV VI其中M代表酸分子，包括有机酸或无机酸。c)式VI化合物与氯化钙溶液反应生成目标产品米格列奈钙。Ca'2H20O ^米格列奈钙本发明提供式i化合物的制备方法，其中式n与式m为原料，制备式w的化合物所述的非质子溶剂为二氯甲垸、氯仿、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺或其几种溶剂的混合物。优选二氯甲垸。本发明还进一步提供制备式ni化合物所述的方法，其中反应温度为一i0 30。C，优选一5 5。C。本发明提供式I化合物的制备方法，在制备式VI化合物时所用的是式V化 合物，即是全氢化异吲哚的无机酸或有机酸盐的形式，而不是游离碱。使用全 氢化异吲哚盐的形式，解决了该化合物不稳定的缺点，不经有利于保存，同时 可以提高合成米格列奈钙产品的纯度。本发明还进一步提供制备式I化合物的方法，其中所述的无机酸或有机酸选 自盐酸、硫酸、硝酸、苯磺酸、马来酸或富马酸等。优选为盐酸。本发明的特征是，反应的收率较高、可控性强、产品的纯度高、成本较低。有利于工业化生产。
具体实施方式
以下的实施例在于详细说明本发明，而非限制本发明。 实施例l氮气氛围下，向3L反应瓶中加入1.5L二氯甲烷和65g羰基二咪唑。降温 至-5 0'C，加入62 g (S)-苄基丁二酸(式II化合物)，保温搅拌l小时。加入 49g全氢化异吲哚盐酸盐，保温反应0.5小时，反应体系温度逐渐升至室温，搅 拌2小时。用盐酸调节到酸性，分出有机相，用蒸馏水洗涤。有机相用饱和碳 酸氢钠洗涤。分出水相，用浓盐酸调节到酸性，用二氯甲烷萃取，有机相用无 水硫酸钠干燥后蒸去溶剂，得黄色油状物，加入150ml95。/。乙醇，和300ml蒸 馏水，搅拌均匀。用2M氢氧化钠溶液调节碱性，搅拌0.5小时。加入55g氯化 钙和200ml水的混合溶液，继续搅拌0.5小时。抽滤，滤饼用95%乙醇重结晶。 得75g白色固体，收率为71%。 HPLC纯度为99.63%。实施例2氮气氛围下，向3L反应瓶中加入1.5L二氯甲烷和73g亚砜基二咪唑。降 温至-5 (TC，加入62g(S)-节基丁二酸(式II化合物)，保温搅拌l小时。加入 49g全氢化异吲哚盐酸盐，保温反应0.5小时，反应体系温度逐渐升至室温，搅 拌2小时。用盐酸调节到酸性，分出有机相，用蒸馏水洗涤。有机相用饱和碳 酸氢钠洗涤。分出水相，用浓盐酸调节到酸性，用二氯甲垸萃取，有机相用无 水硫酸钠干燥后蒸去溶剂，得黄色油状物，加入150ml95。/。乙醇，和300ml蒸 馏水，搅拌均匀。用2M氢氧化钠溶液调节碱性，搅拌0.5小时。加入55g氯化 钙和200ml水的混合溶液，继续搅拌0.5小时。抽滤，滤饼用95%乙醇重结晶。 得70g白色固体，收率为67%。 HPLC纯度为99.59%。实施例3氮气氛围下，向3L反应瓶中加入1.5 LN,N-二甲基甲酰胺和73 g羰基二咪 唑。降温至0 5'C，加入62g(S)-苄基丁二酸(式II化合物)，保温搅拌l小时。 加入49 g全氢化异吲哚盐酸盐，保温反应0.5小时，反应体系温度逐渐升至室 温，搅拌2小时。将反应液倒入到蒸馏水中，用二氯甲垸萃取，用盐酸洗涤至酸性，用蒸馏水洗涤，再用饱和碳酸氢钠洗涤。分出水相，用浓盐酸调节到酸 性，用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后蒸去溶剂，得黄色油状物， 加入150 ml 95%乙醇，和300 ml蒸馏水，搅拌均匀。用2M氢氧化钠溶液调节 碱性，搅拌0.5小时。加入55 g氯化钙和200ml水的混合溶液，继续搅拌0.5 小时。抽滤，滤饼用95%乙醇重结晶。得68g白色固体，收率为65%。 HPLC 纯度为99.55%。实施例4氮气氛围下，向3L反应瓶中加入1.5L二氯甲烷和65g羰基二咪唑。降温 至-5 0。C，加入62 g (S)-苄基丁二酸(式II化合物)，保温搅拌l小时。加入 73g全氢化异吲哚马来酸盐，保温反应0.5小时，反应体系温度逐渐升至室温， 搅拌2小时。用盐酸调节到酸性，分出有机相，用蒸馏水洗涤。有机相用饱和 碳酸氢钠洗涤。分出水相，用浓盐酸调节到酸性，用二氯甲烷萃取，有机相用 无水硫酸钠干燥后蒸去溶剂，得黄色油状物，加入150 ml 95%乙醇，和300 ml 蒸馏水，搅拌均匀。用2M氢氧化钠溶液调节碱性，搅拌0.5小时。加入55 g 氯化钙和200ml水的混合溶液，继续搅拌0.5小时。抽滤，滤饼用95%乙醇重 结晶。得60g白色固体，收率为57%。 HPLC纯度为99.70%。
权利要求
1. 一种高纯度米格列奈钙(式I化合物)的制备方法，包括以下步骤a)在一种或几种非质子性溶剂中，在一定温度下，式II化合物与式III化合物反应生成式IV化合物，其中，Y代表碳原子或硫原子；b)上述得到的反应液不经处理，直接与式V化合物反应生成化合物VI，其中M代表酸分子，包括有机酸或无机酸；c)式VI化合物物与氯化钙水溶液反应生成式I化合物。
2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于制备式IV的化合物所述的非质子溶 剂选自二氯甲垸、氯仿、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺或其几种溶剂的混合物， 优选二氯甲烷。
3. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于制备式III的化合物的反应温度为一 10 30°C，优选一5 5'C。
4. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于在制备式VI化合物时所用的是式V 化合物为全氢化异吲哚的无机酸或有机酸盐的形式，而不是游离碱。
5. 根据权利要求4所述的方法，其特征在于其中所述的无机酸或有机酸选自盐 酸、硫酸、硝酸、苯磺酸、马来酸或富马酸等，优选为盐酸。
全文摘要
本发明涉及一种制备高纯度米格列奈钙的方法，将式II化合物与式V化合物在一定条件下反应生产式VI化合物，再经和氯化钙成盐，即得米格列奈钙。
文档编号C07D209/00GK101270074SQ200710064579
公开日2008年9月24日 申请日期2007年3月21日 优先权日2007年3月21日
发明者杨利民 申请人:北京德众万全药物技术开发有限公司