专利名称：喹诺酮主环化合物的合成方法
技术领域：
本发明涉及一类抗菌药--喹诺酮的中间体、尤其是喹诺酮主环的合成方法。
背景技术：
喹诺酮类药物自其问世以来就一直发展迅速，翻开了继磺胺类药物之后全合成抗感染药物的新篇章。目前已成为抗细菌感染的主要药物之一，广泛用于治疗各种感染，对敏感菌所致感染的治愈率的提高、危重感染病死率的降低起了重要作用。
喹诺酮主环化合物的合成是制备喹诺酮类原料药及关键中间体的共性技术，也是制约其发展的瓶颈，科学界一直未停止过对步骤短、三废排放少的喹诺酮主环的合成新方法研究的努力。我国现有产业化的合成方法均为传统的5步法，目前国际上有德国拜耳公司的3步法专利。
1、我国现有的工艺路线
上述工艺存在着反应步骤较长(5步)、原子经济性差、脱羧及格氏反应时副产物多、产品分离难、三废排放量大，且需使用NaH、原甲酸三乙酯等安全隐患较大的原料等缺点。
2、国外最新专利(德国拜耳公司)的工艺(US6229017) 该工艺使用N，N-二甲氨基丙烯酸乙酯先经胺化反应，再经胺交换，最后芳环化制得喹诺酮主环，该方法改善了上述我国现有路线方法的缺陷，减少了三废的排放，但该工艺采用二甲胺作为保护剂，原料的利用率仍较低，且脱保护时产生的二甲胺对大气的影响较大。
发明内容本发明即是为了提供一种成本低、工艺合理、原子经济性高、三废排放量少的喹诺酮主环化合物的合成方法。
为达到发明目的本发明采用的技术方案是一种喹诺酮主环化合物的合成方法，所述方法如下(1)式(II)所示的铵盐与甲酰基乙酸酯碱金属盐( Z为碱金属)在有机溶剂1中进行胺化反应得到β-取代氨基丙烯酸酯(III)，然后再与邻卤芳酰氯进行偶联反应得到式(IV)所示的α-取代芳酰基-β-取代氨基丙烯酸酯；(2)所述α-取代芳酰基-β-取代氨基丙烯酸酯(IV)再经环合反应得到所述的喹诺酮主环化合物(I)；
式(I)、(II)、(III)、(IV)中R1和R2各自独立为H，或C1～C4的烷基，或C3～C6的环烷基，或芳基，或与N相连的饱和或不饱和的带不多于2个杂原子的五元环或六元环，杂原子为O、S或SO2；R3为1～4个碳原子的烷基或H；R4、R5、R6各自独立为H，或卤素，或硝基，或氨基，或1-取代环丙烷基，或取代或不取代的哌嗪基，或取代或不取代的吡咯基；X为无机酸或有机酸的阴离子；Y为卤素、-SCH3、-SO2CH3或硝基；A为N或C-R7，R7为H、-CH3、-OCH3、卤素、硝基或氰基，或与R1连接成环。
所述无机酸或有机酸为下列之一无机酸HF，HCl，HBr，H2SO4，HNO3，H3PO4，H2CO3等；有机酸1)低碳酸甲酸，乙酸，丙酸，丁酸等；2)卤代低碳酸氯乙酸，二氯乙酸，三氯乙酸，三氟乙酸等；3)磺酸甲磺酸，苯磺酸，甲苯磺酸等。优选为HCl或H2SO4。
具体的，所述步骤(2)为式(IV)所示的α-取代芳酰基-β-取代氨基丙烯酸酯于有机溶剂2中、在缚酸剂存在下，于30～220℃下反应时间5～8小时，反应结束后，反应液经分离纯化得到所述的喹诺酮主环化合物，所述缚酸剂为路易斯碱，所述α-取代芳酰基-β-取代氨基丙烯酸酯与缚酸剂物质的量之比为1∶0.5～3，所述的有机溶剂2的用量以能使反应物分散均匀为宜，一般为化合物(IV)质量的1～8倍。
所述步骤(1)中邻卤芳酰氯、甲酰基乙酸酯碱金属盐、铵盐物质的量之比为1∶1～1.5∶1～2，更优选为1∶1∶1，所述的有机溶剂1用量为能使反应物分散均匀、并顺利回流为宜，一般质量为甲酰基乙酸酯碱金属盐的1.2～10倍。
所述步骤(1)中胺化反应温度为-10～120℃。
所述步骤(1)中偶联反应温度为5～100℃。
所述有机溶剂1、有机溶剂2各自独立为下列之一或其中两种或两种以上的混合物①烷基苯，②卤代苯，③烷基卤代苯，④脂环烃。
所述有机溶剂1为下列之一1)烷基苯，特别是每个苯环上有0～3个的1～4个碳原子取代基的烷基苯，如苯、甲苯、二甲苯；2)卤代苯，特别是每个苯环上有1～2个卤原子取代的卤代苯，如氯苯；3)烷基卤代苯，特别是每个苯环上有1～2个的1～4个碳原子取代基和1～2个卤原子取代基的卤代苯；4)脂环烃，特别是有0～2个的1～4个碳原子的、开环的、饱和或不饱和烃取代基的五～七元环，如环己烷；5)上述任一混合溶剂；6)卤代烷，如CH2Cl2、CHCl3、CCl4；7)链烃，如戊烷、己烷、庚烷、或者主要成分为戊烷和己烷的石油醚；8)醇类，如甲醇、乙醇、异丙醇、环己醇、丁二醇；9)酯类，如乙酸乙酯、乙酸丁酯；10)醚类，如异丙醚、乙醚、四氢呋喃(THF)；11)酮类，如丙酮、丁酮、N-甲基吡咯烷酮；12)极性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、乙腈等。
所述有机溶剂2为下列之一1)烷基苯，特别是每个苯环上有0～3个的1～4个碳原子取代基的烷基苯，如苯、甲苯、二甲苯；2)卤代苯，特别是每个苯环上有1～2个卤原子取代的卤代苯，如氯苯；3)烷基卤代苯，特别是每个苯环上有1～2个的1～4个碳原子取代基和1～2个卤原子取代基的卤代苯；4)脂环烃，特别是有0～2个的1～4个碳原子的、开环的、饱和或不饱和烃取代基的五～七元环，如环己烷；5)上述任一混合溶剂；6)高级醇；7)石油醚；8)异丙醚；9)1，4-二氧六环；10)N-甲基吡咯烷酮；11)乙酸乙酯；12)极性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、乙腈等；13)CH2Cl2；14)CHCl3；15)CCl4；16)THF。
具体的，以加替沙星中间体1-环丙基-6，7，8-三氟代-1，4-二氢代-4-氧代喹啉基-3-羧酸乙酯为例，所述方法如下(1)搅拌下，将甲酰基乙酸乙酯钠盐分批加到环丙胺盐酸盐的甲苯溶剂中，升温至回流分水，反应完全后冷却，反应液于25～35℃下缓慢滴加到四氟苯甲酰氯、三乙胺和甲苯的混合溶液中，滴加完后，50℃保温反应3～8h，反应完全后滤除固体盐，加水洗涤有机相，干燥浓缩得α-取代芳酰基-β-取代氨基丙烯酸乙酯，所述环丙胺盐酸盐、甲酰基乙酸乙酯钠盐、四氟苯甲酰氯、三乙胺物质的量之比为1∶1∶1∶1；(2)在K2CO3存在的甲苯溶剂中，加入α-取代芳酰基-β-取代氨基丙烯酸乙酯，加热至回流，6小时后停止反应，冷却后减压过滤取母液，水洗，蒸除溶剂，加异丙醇精制，真空干燥，得白色粉末固体，即1-环丙基-6，7，8-三氟代-1，4-二氢代-4-氧代喹啉基-3-羧酸乙酯；所述α-取代芳酰基-β-取代氨基丙烯酸乙酯、K2CO3物质的量之比为1∶1。
本发明所述的喹诺酮主环的合成方法的可能的原理如下
本发明所述喹诺酮主环化合物的合成方法的有益效果主要体现在1)、反应简单，原子利用率高；2)、省略了以二甲胺作保护剂，降低了成本，改善了生产环境；3)、避免了使用硫酸二甲酯、氢化钠或金属钠等致癌、易燃易爆的原料。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此实施例1 搅拌下，将5.61g(0.06mol)环丙胺盐酸盐(II-1)加到60ml甲苯中，升温至回流，分批加入8.28g(0.06mol)甲酰基乙酸乙酯钠盐，回流分水反应约3h至无水分出，冷却，反应液于25～35℃下缓慢滴加到由12.75g(0.06mol)2，3，4，5-四氟苯甲酰氯、6.06g(0.06mol)三乙胺和40ml甲苯组成的混合溶液中，滴加完后50℃保温搅拌反应约3h，TLC跟踪反应完全，过滤除固体盐，再加水(50ml×2)洗涤有机相，硫酸镁干燥，浓缩制得化合物(IV-1)18.8g，收率94.6％。
实施例2将溶剂甲苯改为异丙醚，其他条件同实施例1，制得化合物(IV-1)18.6g，收率93.6％。
实施例3 将33.1g(0.1mol)化合物(IV-1)、13.8g(0.1mol)K2CO3加入到100ml甲苯溶剂中加热至回流，6小时后停止反应，冷却后减压过滤取滤液，水洗(80ml×2)，蒸除溶剂，加异丙醇精制，真空干燥，得28.0g白色粉末固体产物(I-1)，即1-环丙基-6，7，8-三氟代-1，4-二氢代-4-氧代喹啉基-3-羧酸乙酯，收率90.0％。
实施例4搅拌下，将5.61g(0.06mol)环丙胺盐酸盐(II-1)加到60ml二氯苯(异构体混合物)中，升温至回流，分批加入8.28g(0.06mol)甲酰基乙酸乙酯钠盐，回流分水反应约3h至无水分出，冷却，反应液于25～35℃下缓慢滴加到由13.65g(0.06mol)2，4-二氯代-5-氟代苯甲酰氯、6.06g(0.06mol)三乙胺和40ml二氯苯组成的混合溶液中，滴加完后50℃保温搅拌反应约3h，TLC跟踪反应完全，过滤除固体盐，再加水(50ml×2)洗涤有机相，硫酸镁干燥，蒸除溶剂制得化合物(IV-2)18.7g，收率90.1％。
实施例5将17.3g(0.05mol)化合物(IV-2)、4.14g(0.03mol)K2CO3加入到80ml甲苯溶剂中加热至回流，6小时后停止反应，冷却后减压过滤取母液，蒸除溶剂，加乙醇重结晶，真空干燥，得13.7g白色粉末固体产物(I-2)，即1-环丙基-6-氟代-7-氯代-1，4-二氢代-4-氧代喹啉基-3-羧酸乙酯，收率88.5％。
实施例6搅拌下，将93.5g(1mol)环丙胺盐酸盐(II-1)加到250ml甲苯中，升温至回流，分批加入138g(1mol)甲酰基乙酸乙酯钠盐，回流分水反应约3h至无水分出，冷却，反应液于25～35℃下缓慢滴加到由224.5g(1mol)2，4，5-三氟代-3-甲氧基苯甲酰氯、101g(1mol)三乙胺和150ml甲苯组成的混合溶液中，滴加完后50℃保温搅拌反应约3h，TLC跟踪反应完全，过滤除固体盐，再加水(200ml×2)洗涤有机相，硫酸镁干燥，蒸除溶剂制得化合物(IV-3)327g，收率95.3％。
实施例7将34.3g(0.1mol)化合物(IV-3)、8.28g(0.06mol)K2CO3加入到100ml甲苯溶剂中加热回流至分水，8小时后停止反应，冷却后减压过滤取母液，水洗(80ml×2)，蒸除溶剂，加异丙醇精制，真空干燥，得29.14g白色粉末固体产物(I-3)，即1-环丙基-6，7-二氟代-8-甲氧基-1，4-二氢代-4-氧代喹啉基-3-羧酸乙酯，收率90.2％。
权利要求
1.一种喹诺酮主环化合物的合成方法，所述方法如下(1)式(II)所示的铵盐与甲酰基乙酸酯碱金属盐在有机溶剂1中进行胺化反应得到β-取代氨基丙烯酸酯(III)，然后再与邻卤芳酰氯进行偶联反应得到式(IV)所示的α-取代芳酰基-β-取代氨基丙烯酸酯；(2)所述α-取代芳酰基-β-取代氨基丙烯酸酯(IV)再经环合反应得到所述的喹诺酮主环化合物(I)； 式(I)、(II)、(III)、(IV)中R1和R2各自独立为H，或C1～C4的烷基，或C3～C6的环烷基，或芳基，或与N相连的饱和或不饱和的带不多于2个杂原子的五元环或六元环，杂原子为O、S或SO2；R3为1～4个碳原子的烷基或H；R4、R5、R6各自独立为H，或卤素，或硝基，或氨基，或1-取代环丙烷基，或取代或不取代的哌嗪基，或取代或不取代的吡咯基；X为无机酸或有机酸的阴离子；Y为卤素、-SCH3、-SO2CH3或硝基；A为N或C-R7，R7为H、-CH3、-OCH3、卤素、硝基或氰基，或与R1连接成环。
2.如权利要求1所述的喹诺酮主环化合物的合成方法，其特征在于所述无机酸或有机酸为下列之一HF，HCl，HBr，H2SO4，HNO3，H3PO4，H2CO3，甲酸，乙酸，丙酸，丁酸，氯乙酸，二氯乙酸，三氯乙酸，三氟乙酸，甲磺酸，苯磺酸，甲苯磺酸。
3.如权利要求1所述的喹诺酮主环化合物的合成方法，其特征在于所述步骤(2)为式(IV)所示的α-取代芳酰基-β-取代氨基丙烯酸酯于有机溶剂2中、在缚酸剂存在下，于30～220℃下反应时间5～8小时，反应结束后，反应液经分离纯化得到所述的喹诺酮主环化合物，所述缚酸剂为路易斯碱，所述α-取代芳酰基-β-取代氨基丙烯酸酯与缚酸剂物质的量之比为1∶0.5～3，所述的有机溶剂2的用量为化合物(IV)质量的1～8倍。
4.如权利要求1或2所述的喹诺酮主环化合物的合成方法，其特征在于所述步骤(1)中邻卤芳酰氯、甲酰基乙酸酯碱金属盐、铵盐物质的量之比为1∶1～1.5∶1～2，所述的有机溶剂1为甲酰基乙酸酯碱金属盐质量的1.2～10倍。
5.如权利要求1或2所述的喹诺酮主环化合物的合成方法，其特征在于所述步骤(1)中胺化反应温度为-10～120℃。
6.如权利要求1或2所述的喹诺酮主环化合物的合成方法，其特征在于所述步骤(1)中偶联反应温度为5～100℃。
7.如权利要求1或3所述的喹诺酮主环化合物的合成方法，其特征在于所述有机溶剂1、有机溶剂2各自独立为下列之一或其中两种或两种以上的混合物①烷基苯，②卤代苯，③烷基卤代苯，④脂环烃。
8.如权利要求1或2所述的喹诺酮主环化合物的合成方法，其特征在于所述有机溶剂1为下列之一CH2Cl2、CHCl3、CCl4、戊烷、己烷、庚烷、甲醇、乙醇、异丙醇、环己醇、丁二醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、异丙醚、乙醚、丙酮、丁酮、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈。
9.如权利要求3所述的喹诺酮主环化合物的合成方法，其特征在于所述有机溶剂2为下列之一高级醇、石油醚、异丙醚、1，4-二氧六环、N-甲基吡咯烷酮、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、CH2Cl2、CHCl3、CCl4、四氢呋喃。
10.如权利要求1所述的喹诺酮主环化合物的合成方法，其特征在于所述喹诺酮主环化合物为加替沙星中间体1-环丙基-6，7，8-三氟代-1，4-二氢代-4-氧代喹啉基-3-羧酸乙酯，所述方法如下(1)搅拌下，将甲酰基乙酸乙酯钠盐分批加到环丙胺盐酸盐的甲苯溶剂中，升温至回流分水，反应完全后冷却，反应液于25～35℃下缓慢滴加到四氟苯甲酰氯、三乙胺和甲苯的混合溶液中，滴加完后，50℃保温反应3～8h，反应完全后滤除固体盐，加水洗涤有机相，干燥浓缩得α-取代芳酰基-β-取代氨基丙烯酸乙酯，所述环丙胺盐酸盐、甲酰基乙酸乙酯钠盐、四氟苯甲酰氯、三乙胺物质的量之比为1∶1∶1∶1；(2)在K2CO3存在的甲苯溶剂中，加入α-取代芳酰基-β-取代氨基丙烯酸乙酯，加热至回流，6小时后停止反应，冷却后减压过滤取母液，水洗，蒸除溶剂，加异丙醇精制，真空干燥，得白色粉末固体，即1-环丙基-6，7，8-三氟代-1，4-二氢代-4-氧代喹啉基-3-羧酸乙酯；所述α-取代芳酰基-β-取代氨基丙烯酸乙酯、K2CO3物质的量之比为1∶1。
全文摘要
本发明提供了一种喹诺酮主环化合物的合成方法，所述方法如下(1)式(II)所示的铵盐与甲酰基乙酸酯碱金属盐在有机溶剂1中进行胺化反应得到β－取代氨基丙烯酸酯(III)，然后再与邻卤芳酰氯进行偶联反应得到式(IV)所示的α－取代芳酰基－β－取代氨基丙烯酸酯；(2)所述α－取代芳酰基－β－取代氨基丙烯酸酯(IV)再经环合反应得到所述的喹诺酮主环化合物(I)；本发明所述喹诺酮主环化合物的合成方法的有益效果主要体现在1)反应简单，原子利用率高；2)省略了以二甲胺作保护剂，降低了成本，改善了生产环境；3)避免了使用硫酸二甲酯、氢化钠或金属钠等致癌、易燃易爆的原料。
文档编号C07D215/00GK101020658SQ200710067339
公开日2007年8月22日 申请日期2007年2月14日 优先权日2007年2月14日
发明者章鹏飞, 顾海宁, 吴政杰, 汪劲松, 张习坤 申请人:杭州师范学院, 浙江大学, 杭州广林生物医药有限公司, 浙江京新药业股份有限公司