专利名称：泰诺福韦生产工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用于艾滋病治疗领域药物泰诺福韦的生产工艺。
背景技术：
近年来随着艾滋病的不断蔓延，现在已经成为世界性流行病，成为与癌症 并列的人类健康的头号杀手。泰诺福韦是目前第一个被FDA批准用于治疗HIV-1 感染的核苷酸类似物，其重要性也已被世界卫生组织承认，并被推荐为一线抗 病毒用药。同时，由于泰诺福韦在抗病毒治疗领域的突出效果，除了将其应用 于抗艾滋病治疗外，其用于抗乙肝病毒治疗的报道也不断见诸国外医学杂志。在现在技术中，生产泰诺福韦的工艺是先制得两个片段，然后合成两个中 间体，最终制得泰诺福韦，在片段一生产过程中常釆用光气或者碳酸二甲酯作 为缩合试剂，但光气属高毒类，系窒息性毒气，毒性比氯气大10倍。而使用碳 酸二甲酯反应效果差，收率极低。在片段二生产过程中采用对甲苯磺酰氯作为 离去基团，由于对甲苯磺酰氯价格昂贵使得成本偏高，而在中间体2的生产过 程中，使用易燃易爆的叔丁醇锂带来了生产上的安全隐患。
发明内容
本发明的目的就是提供一种泰诺福韦的生产工艺。该工艺克服了已有技术 中原料成本高、事故隐患大的不足。 本发明釆用的技术方案如下 泰诺福韦的结构式如下<formula>formula see original document page 4</formula>本发明的工艺是采用腺嘌呤为原料，先制得两个片段，然后合成两个重要中间 体，最终制得泰诺福韦。所述制得片段一的反应式如下所述制得片段二的反应式如下:<formula>formula see original document page 5</formula>其具体步骤如下制作片段一的工艺在一定容量的反应器中加入l, 2-丙二醇、固体三关气、 二氯乙烷，在搅拌下加热升温至80-85'C回流反应8小时，待反应完毕，在80-85 。C常压蒸镏然后改减压蒸镏，条件13(TC, lOmmHg,即可得到无色透明油状物。制作片段二的工艺在一定容量的反应器中加入亚磷酸二乙酯、多聚甲醛 和三乙胺在甲苯中及氮气保护下加热升温至9(TC，搅拌反应2小时，后升温至 120'C回流2小时，反应完毕冷却至(TC，加入对甲苯磺酰氯然后在5'C下缓慢 加入三乙胺，同时保持温度l(TC以下，加料完毕在室温下搅拌过夜。过滤除去 固体，用甲苯洗涤，洗涤液和滤液用水洗涤，静置分层，弃去下层的水层，上 层有机相在5(TC脱溶即得到60-70%产率的片段二化合物，纯度为85-95%。制作中间体1的工艺在一定容量的反应器中加入腺嘌呤、氢氧化钠、片 段l、溶剂N， N-二甲基甲酰胺在氮气保护下加热升温至130'C,搅拌反应18-30 小时，把所得的混合物冷却到25°C,此时该中间体l会沉淀出来。制作中间体2的工艺在一定容量的反应器中加入中间体l、氢氧化钠水溶 液、片段2保持温度在32'C下搅拌反应2-3小时，反应完全后使混合物冷却到 25。C然后加入冰醋酸，所得混合物在8(TC， 29mmHg真空下真空浓缩，残留物冷 却到5(TC加入水，用水冲洗反应物，溶液用二氯甲烷连续萃取12-48小时，其 中在大约5小时和10小时的连续萃取后定期向水相中加入冰醋酸。待萃取完成， 将合并的二氯甲烷在8(TC真空下浓縮，得到粘稠的橙色油状化合物即中间体2， 产率为40-45%，纯度60-65%。制作泰诺福韦的生产工艺在一定容i的反应器加入溴代三甲基甲硅烷、 中间体2、乙腈加热升温至60-75°C，搅拌下回流2-4小时，反应完毕先在常压 下蒸镏脱溶，然后在70'C真空(2卄27mmHg)下蒸镏除去挥发物。然后将反应器 冷却到2(TC，向残留物中加入水(加水时会放热故保持温度5(TC以下)。将混 合物冷却到20'C，在搅拌下用二氯甲烷洗涤大约30分钟，分离出的水相通过ljam的简式过滤器过滤，用水稀释，加热到35-5(TC用氢氧化钠水溶液调PH值 到大约3.2,把溶液冷却到大约O-l(TC这期间会有沉淀物开始产生，在该温度 范围内缓慢搅拌至少3小时。然后过滤收集固体，依次用冷水和丙酮洗涤，得 到粗的PMPA湿固体，纯度97%,然后将PMPA湿固体进行干燥纯化即制得最终产品泰诺福韦。本发明的有益效果主要表现在:全部釆用国产无毒、不易燃易爆原料，在 片段一生产过程中没有釆用常用的光气或者碳酸二甲酯作为缩合试剂，而是釆 用相对安全的三光气，近年来三光气作为化工原料越来越广泛的在国内巿场使 用。在片段二生产过程中我们没有采用价格昂贵的对甲苯磺酰氯作为离去基团， 而是使用甲基磺酰氯通过反应条件的变更达到了与对甲苯磺酰氯同样的反应效 果，而由于原料少了一个苯环，从分子经济学的角度讲也更为合理。在片段2 与中间体1缩合制备中间体2的生产过程中，我们将易燃易爆的叔丁醇锂换成 氢氧化钠，同时变更了溶剂体系，也取得了相当不错的反应效果，大幅度降低 了原料成本，也减少了车间突发事故的可能性。
具体实施例方式下面结合具体实施例对本发明进行进一步说明片段一生产工艺在装有0-20(TC温度计、蛇形回流冷凝管、机械搅拌的5000ml四口瓶中加 入228gl， 2-丙二醇、296g固体三关气和2000ml 二氯乙烷，在搅拌下加热升温 至80-85'C回流反应8小时，待反应完毕，在80-85'C常压蒸镏然后改减压蒸镏， 条件130。C， lO鹏Hg,即可得到72g产率为70。/。的无色透明油状物。片段二生产工艺在装有0-20(TC温度计、蛇形回流冷凝管、磁力搅拌的250ml四口瓶中加入 40ml亚磷酸二乙酯、12g多聚甲醛和4. 4ml三乙胺在甲苯中(7ml甲苯)及氮气 保护下加热升温至9(TC，搅拌反应2小时，后升温至120'C回流2小时，反应完毕冷却至O'C加入50g对甲苯磺酰氯和100ml甲苯在5'C下缓慢加入50ml三 乙胺，同时保持温度IO'C以下，加料完毕在室温下搅拌过夜。过滤除去固体， 用甲苯洗涤，洗涤液和滤液用水洗涤，静置分层，弃去下层的水层，上层有机 相在50°C，脱溶取得到50-60g产率为60-70%的片段二化合物，纯度为85-95%, 不含有甲苯。中间体l生产工艺在装有0-200。C温度计、蛇形回流冷凝管、机械搅拌的2000ml四口瓶中加 入100g腺嘌呤、1180g氢氧化钠、83g片段l和650gN， N-二甲基甲酰胺在氮气 保护下加热升温至13(TC,搅拌反应18-30小时，把所得的混合物冷却到25'C， 此时该中间体1会沉淀出来，得71. 3g收率49. 8%。中间体2生产工艺在装有0-100。C温度计、蛇形回流冷凝管、机械搅拌的2000ml四口瓶中加 入71. 3g中间体l， 2M的氢氧化钠(129g)水溶液、119g片段2保持温度在32 'C下搅拌反应2-3小时，在加热期间混合物变为均相的，再次加入143g片断2， 混合物在32。C下搅拌反应2-3小时，再加入2M的氢氧化钠23. 5g和480g片段 2，每次加完后在32'C下搅拌反应2-3小时，HPLC检测反应是否完全，如果反 应不完全再次加入2M的氢氧化钠11. 7g和24g片段2,反应混合物在32'C下搅 拌反应2-3小时以使反应完全。然后使混合物冷却到25'C然后加入冰醋酸，所 得混合物在8(TC, 29mmHg真空下真空浓缩，残留物冷却到5(TC加入水，用水冲 洗反应物，溶液用二氯甲烷连续萃取n"8小时，其中在大约5小时和10小时 的连续萃取后定期向水相中加入冰醋酸。等萃取完成，将合并的二氯甲烷在80 'C真空下浓缩，得到粘稠的橙色油状化合物即中间体2，产率为40-45%,纯度 60-65%。浓缩后标题化合物的实际重量大约为理论重量的1.6倍(或预计产率 的3.8倍)，多出的重量测定值归因于杂质和/或连续萃取和浓缩后剩余的溶剂。泰诺福韦生产工艺在装有Q-10(TC温度计、蛇形回流冷凝管、机械搅拌的1000ml四口瓶中在 冷却下，把156g溴代三甲基甲硅烷加入到lOOg中间体2和90g乙腈的混合液 中，保持温度在50°C，然后加热升温至60-75。C，搅拌下回流2-4小时，如果 反应不完全再向反应器中加入溴代三甲基甲硅烷4g，反应混合物在搅拌下回流 l小时，先在大气压下在不高于70。C下蒸镏，然后在70。C真空(24-27mmHg)下 蒸镏除去挥发物。然后将反应器冷却到2(TC，向残留物中加入水(加水时会放 热故保持温度50'C以下)。将混合物冷却到20'C,在搅拌下用二氯甲烷170g洗 涤大约30分钟，分离出的水相通过liim的简式过滤器过滤，用水320g稀释， 加热到4(TC用50%氢氧化钠水溶液调PH值到大约3. 2,把溶液冷却到大约0-10 'C这期间会有沉淀物开始产生，在该温度范围内缓慢搅拌至少3小时。然后过 滤收集固体，依次用冷水35g和丙酮30g洗涤，得到粗的PMPA湿固体，纯度97 / ， 然后将PMPA湿固体进行干燥，使其水含量低于10y。。然后在搅拌下把粗的PMPA 在水中的悬浮液加热到IO(TC，直到所有的固体都溶解，趁热过滤所得的溶液澄 清，再用热水洗涤。把滤液加热到IO(TC然后在慢速搅拌下冷却，先用3-5小时 冷却到大约3(TC,然后继续冷却到大约l(TC。在大约1(TC下保温3小时，过滤 收集固体，然后依次用冷水150g和丙酮100g洗涤。在真空下大约5(TC下把湿 的滤饼干燥到水含量为5. 9%,得到纯的PMPA —水合物67g，收率80%, HPLC测 得产品纯度为98%。
权利要求
1. 一种泰诺福韦生产工艺，所述泰诺福韦的结构式如下其生产工艺是以腺嘌呤为原料，先制得两个片段，然后合成两个重要中间体，最终制得泰诺福韦。
2、 根据权利要求l所述的泰诺福韦生产工艺，其特征在于所述两个片段的 工艺方法按如下步骤进行制作片段一的工艺在一定容量的反应器中加入l， 2-丙二醇、固体三关气、 二氯乙烷，在搅拌下加热升温至80-85'C回流反应8小时，待反应完毕，在80-85 'C常压蒸镏然后改减压蒸镏，条件130'C, lO隨Hg,即可得到无色透明油状物；制作片段二的工艺在一定容量的反应器中加入亚磷酸二乙酯、多聚甲醛 和三乙胺在甲苯中及氮气保护下加热升温至9(TC，搅拌反应2小时，后升温至 120'C回流2小时，反应完毕冷却至O'C，加入对甲苯磺酰氯然后在5'C下缓慢 加入三乙胺，同时保持温度IO'C以下，加料完毕在室温下搅拌过夜，过i、除去 固体，用甲苯洗涤，洗涤液和滤液用水洗涤，静置分层，弃去下层的水层，上 层有机相在5(TC脱溶即得到60-70%产率的片段二化合物，纯度为85-95%。
3、 根据权利要求l所述的泰诺福韦生产工艺，其特征在于所述两个中间体 的工艺方法按如下步骤进行制作中间体1的工艺在一定容量的反应器中加入腺嘌呤、氢氧化钠、片 段1、溶剂N， N-二甲基甲酰胺在氮气保护下加热升温至130'C，搅拌反应18-30 小时，把所得的混合物冷却到25'C，此时该中间体l会沉淀出来；制作中间体2的工艺在一定容量的反应器中加入中间体l、氢氧化钠水溶 液、片段2保持温度在32'C下搅拌反应2-3小时，反应完全后使混合物冷却到25'C然后加入冰醋酸，所得混合物在80'C， 29mmHg真空下真空浓缩，残留物冷 却到5(TC加入水，用水冲洗反应物，溶液用二氯甲烷连续萃取12-48小时，其 中在大约5小时和10小时的连续萃取后定期向水相中加入冰醋酸,待萃取完成， 将合并的二氯甲烷在80'C真空下浓缩，得到粘稠的橙色油状化合物即中间体2， 产率为40-45%,纯度60-65%。
4、根据权利要求l所述的泰诺福韦生产工艺，其特征在于所述最终产品泰 诺福韦的工艺方法按如下步骤进行在一定容量的反应器加入溴代三甲基甲硅烷、中间体2、乙腈加热升温至 60-75°C，搅拌下回流2-4小时，反应完毕先在常压下蒸镏脱溶，然后在7(TC真 空下蒸镏除去挥发物，然后将反应器冷却到2(TC,向残留物中加入水，将混合 物冷却到2(TC,在搅拌下用二氯甲烷洗涤大约30分钟，分离出的水相通过lM m的简式过滤器过滤，用水稀释，加热到35-5(TC用氢氧化钠水溶液调PH值到 大约3.2,把溶液冷却到大约0-l(TC这期间会有沉淀物开始产生，在该温度范 围内缓慢搅拌至少3小时，然后过滤收集固体，依次用冷水和丙酮洗涤，得到 粗的PMPA湿固体，纯度97%,然后将PMPA湿固体进行干燥纯化即制得最终产品 泰诺福韦。
全文摘要
本发明涉及一种泰诺福韦的生产工艺，用于艾滋病治疗领域药物，该工艺是一种采用腺嘌呤为原料，先制得两个片段，然后合成两个重要中间体，最终制得泰诺福韦的方法，本发明克服了现有技术中成本高、收率低、事故隐患大、三废问题，具有成本低、收率高、无毒、无危险性等特点。
文档编号C07F9/6561GK101279987SQ200710077720
公开日2008年10月8日 申请日期2007年4月5日 优先权日2007年4月5日
发明者伟 李, 欧阳念平, 鲍蓝蓝 申请人:江西麒麟化工有限公司