专利名称：一种吗替麦考酚酯的制备方法
技术领域：
本发明涉及化合物的制备，特别涉及吗替麦考酚酯的制备方法。
背景技术：
新型免疫抑制剂吗替麦考酚酯{E-6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-5-异苯并呋喃基)-4-甲基-4-已烯酸-2-吗啉代乙酯，(Mycophenolate Mofetil，MMF，美国专利USP4753935)}是麦考酚酸(Mycophenolic acid，MPA)的2-乙基吗啉酯衍生物，其结构如式(I)所示 式(I)中，R1＝H，R2＝2-(4-吗啉基)乙基。吗替麦考酚酯在体内脱酯后形成具有免疫抑制活性的代谢产物MPA，后者通过抑制鸟嘌呤的合成，选择性阻断T和B淋巴细胞的增殖，对移植排异和自身免疫性疾病均有显著疗效。临床上已应用于器官移植和自身免疫性疾病，且副作用少，显示了良好的应用前景。
现有的专利文献显示吗替麦考酚酯的合成方法有两条路线一种是间接酯化法，即用麦考酚酸与酰氯反应生产麦考酚酰氯后，再与羟乙基吗啉酯化生成麦考酚酯。另一种是以美国专利USP5247083专利为代表的工艺，即麦考酚酸在甲苯、二甲苯或其他沸点在120-150℃的惰性有机溶剂中与羟乙基吗啉在回流状态下直接酯化生产。两条工艺路线均存在缺陷，采用前者导致产品中有关杂质增加，目标产物含量偏低。后者导致产品出现紫色，需要使用麦考酚酸投料量的40％以上的活性碳才能消除颜色。
此外，加拿大专利CA2493508公开了一种吗替麦考酚酯的合成新工艺，该工艺在酯化反应过程中不使用甲苯、苯等有机溶剂，而添加锌粉、锌盐和锌的氧化物等，采用该工艺，合成的重量总收率只有92％左右，生产成本较高。CN1733749A采用分子蒸馏技术合成霉酚酸莫啡酯(即吗替麦考酚酯)，在高真空下使霉酚酸(即麦考酚酸)和2-吗啉代乙醇(即吗啉乙醇)气化成分子，分子之间快速反应合成霉酚酸莫啡酯，该方法的优点是反应时间短、产品质量好，缺点是设备一次性投资太大，而且能耗较高。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种产品质量高而生产成本低的吗替麦考酚酯的制备方法，其技术方案如下一种吗替麦考酚酯的制备方法，包括以下步骤(1)将麦考酚酸与吗啉乙醇按重量比1∶3～7混合，同时加入维生素C作为抗氧化剂，在120℃～150℃进行酯化反应；(2)降温到室温，用乙酸丁酯或乙酸乙酯或其混合物溶解；(3)用碳酸氢钠溶液洗涤，收集有机相；(4)有机相用脱色剂进行脱色；(5)减压浓缩，降温结晶；(6)分离晶体进行干燥即得到吗替麦考酚酯产品。
上述步骤(1)中维生素C的用量优选为麦考酚酸重量1％～5％，酯化反应时间一般是48～90小时。
上述步骤(2)优选使用乙酸丁酯作为溶剂，其用量通常是麦考酚酸重量的5～7倍，。
上述步骤(3)用5％g/mL的碳酸氢钠溶液洗涤较好，通过TLC或HPLC检测麦考酚酸的含量来控制洗涤终点。
上述步骤(4)脱色之前可在有机相中加入麦考酚酸投料重量3-5％的无水硫酸钠干燥，然后抽滤，在滤液中再加入麦考酚酸重量的1-5％活性炭，加热回流脱色40min，保温过滤。随后步骤(5)将滤液在55℃～65℃、真空-0.08±0.01MPa浓缩至3L浓缩液/kg麦考酚酸投料，缓慢降温至3～4℃，于3～4℃结晶12小时。
上述步骤(6)用抽滤或离心的方法分离得到晶体，在40℃～60℃减压干燥。为进一步提高产品质量，步骤(6)所得到的产物可再添加无水乙醇和脱色剂加热回流，进行二次脱色，保温过滤、浓缩后，降温重结晶，晶体干燥即为白色的吗替麦考酚酯粉末。
本发明通过研究发现，麦考酚酸与吗啉乙醇在甲苯等有机溶剂中进行酯化反应的产物呈紫色，其原因在于吗替麦考酚酯易被氧化而导致产物颜色加深。本发明在酯化反应中不使用溶剂回流，而用麦考酚酸与吗啉乙醇在抗氧化剂维生素C存在的条件下高温(120～150℃)酯化反应，其产品为白色固体粉末，在后续的纯化过程中脱色剂(活性炭)用量只有麦考酚酸投料量的1～5％，就能解决颜色问题。
本发明提供的吗替麦考酚酯的制备方法是一个具有工业化价值的合成新工艺，主要具有如下优点和积极效果首先，在合成吗替麦考酚酯的酯化反应时不使用苯、甲苯等有机溶剂，而是适当增加吗啉乙醇的用量，避免了甲苯等有机溶剂不慎泄漏造成的危险，加强了对工人的劳动保护，增加了生产过程的安全性。
第二，在酯化过程中添加了维生素C作为抗氧化剂，有效防止了酯化过程中因氧化反应导致的产物颜色加深，在保持合成高效率的前提下，解决了颜色加深难题，大大减少了后续处理过程中脱色剂的使用量，降低了生产成本，提高了产品质量；同时，与其他的抗氧化剂相比，维生素C水溶性好、安全无毒，且在后续的精制过程中容易去除。
第三，酯化反应后若使用乙酸丁酯来溶解产物，与通常使用的溶剂乙酸乙酯相比，一是乙酸丁酯的沸点相对高一些，生产过程的安全性要好，二是使用乙酸丁酯在萃取时收率更高。
具体实施方法下面通过实施例进一步详细说明本发明，但不以任何方式限制本发明的范围。
将麦考酚酸加入到3～7倍重量的吗啉乙醇中，同时加入麦考酚酸投料重量1％～5％的维生素C，在120℃～150℃进行酯化反应48～90小时，降温到室温，加入麦考酚酸重量5～7倍的乙酸丁酯；加入5％g/mL的碳酸氢钠溶液洗涤，以HPLC分析控制麦考酚酸含量小于0.2％g/mL为洗涤终点，分出水层，在有机溶剂相中加入麦考酚酸投料重量3-5％的无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液再加入麦考酚酸重量的1-5％活性炭，加热回流脱色40min，保温过滤，滤液在55℃～65℃、真空-0.08±0.01MPa浓缩至3L浓缩液/kg麦考酚酸投料，缓慢降温至3～4℃，于3～4℃保温结晶12小时。
抽滤或离心分离粗产品，在40℃～60℃、真空-0.08±0.01MPa干燥5小时。
二次脱色按每kg粗品7L的量加入无水乙醇，并加入粗品重量1-5％的活性炭回流脱色40min，保温过滤，干燥、洗涤、浓缩。
重结晶50℃/-0.09MPa将二次脱色滤液减压浓缩至4L/kg粗品，缓慢降温至3～4°C，于3～4℃结晶12小时。
潮晶分离洗涤抽滤或离心分离潮晶，按每kg潮晶0.5L 4℃无水乙醇的量进行洗涤。继续离心或抽滤至干。
产品干燥50℃/-0.09MPa真空干燥5小时得到吗替麦考酚酯产品。
对经上述方法得到的吗替麦考酚酯产品进行质量分析，该产品的主要指标是含量大于99.5％；HPLC色谱纯度大于99.7％；单一未知杂质小于0.1％；按照欧洲药典EP5.2收载的吗替麦考酚酯质量标准，参照其附录2.2.2方法II，用96％乙醇溶解后澄清无色。产品质量符合欧洲药典现行标准。
对比实施例采用美国专利USP5247083提供的方法进行对比实验，其工艺具体如下用50∶50的甲苯和二甲苯混合物做惰性有机溶媒，将麦考酚酸(40g，0.125moles)加入到40ml由甲苯和二甲苯的混合物组成的溶媒中逐渐加热至完全溶解，然后加入吗啉乙醇(19.65g，0.15moles)和40ml溶媒。搅拌反应混合物半小时，然后在搅拌下加热至125℃初始罐温(在回流中升高4℃到129℃)回流63h。在63h的HPLC完全检测表明1)未反应的麦考酚酸4.79％；2)杂质0.35％，即反应完成94.9％。溶液颜色为棕色。冷却容器和溶液，加入2.8克酸洗碳。然后加热容器至90℃并保持1h，之后将产物用硅藻土滤床过滤。滤液被分离直至不再有蒸馏物产生，将容器冷却至50℃加入230ml乙酸乙酯，将溶液移入分液漏斗，用68ml水洗涤，然后用68ml饱和碳酸钠溶液洗4次。最后用68ml水洗涤。蒸馏掉乙酸乙酯，将产物与2.1g硅胶在50℃下处理1h。过滤、分离出的乙酸乙酯总量90毫升。将容器保热在65℃1小时以溶解所有产物，然后降温到42℃并保持在该温度2.5h，最后降温至-5℃并保持在该温度8h。过滤产物，用冷的乙酸乙酯和SBP以65/70(1∶2v/v)混合物45ml洗脱。将产品在真空下60℃干燥3h直至重量损失低于1％。最终收率为82.9％。
按照该工艺所合成吗替麦考酚酯质量分析的主要指标含量大于99％；HPLC色谱纯度小于99.5％；按照欧洲药典EP5.2收载的吗替麦考酚酯质量标准，参照其附录2.2.2方法II，用96％乙醇溶解后显淡黄色或淡紫色。不符合欧洲药典质量标准，需要反复精制才能达到该标准。
权利要求
1.一种吗替麦考酚酯的制备方法，包括以下步骤(1)将麦考酚酸与吗啉乙醇按重量比1∶3～7混合，并加入维生素C在120℃～150℃进行酯化反应；(2)降温到室温，用乙酸丁酯或乙酸乙酯或其混合物溶解；(3)用碳酸氢钠溶液洗涤，收集有机相；(4)有机相用脱色剂进行脱色；(5)减压浓缩，降温结晶；(6)分离晶体进行干燥。
2.如权利要求书1所述的吗替麦考酚酯的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中维生素C的用量为麦考酚酸重量1％～5％。
3.如权利要求书1所述的吗替麦考酚酯的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)酯化反应的时间为48～90小时。
4.如权利要求书1所述的吗替麦考酚酯的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)使用乙酸丁酯作为溶剂，其用量是麦考酚酸重量的5～7倍。
5.如权利要求书1所述的吗替麦考酚酯的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)用5％g/mL的碳酸氢钠溶液洗涤，通过TLC或HPLC检测麦考酚酸的含量来控制洗涤终点。
6.如权利要求书1所述的吗替麦考酚酯的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)脱色之前在有机相中加入麦考酚酸投料重量3-5％的无水硫酸钠进行干燥。
7.如权利要求书1所述的吗替麦考酚酯的制备方法，其特征在于，步骤(4)中所述的脱色剂为活性炭，用量为麦考酚酸投料重量的1-5％，加热回流脱色。
8.如权利要求书1所述的吗替麦考酚酯的制备方法，其特征在于，所述步骤(5)是将脱色后的有机溶液在55℃～65℃浓缩至3L浓缩液/kg麦考酚酸投料，然后缓慢降温至3～4℃，于3～4℃结晶。
9.如权利要求书1所述的吗替麦考酚酯的制备方法，其特征在于，所述步骤(6)用抽滤或离心的方法分离得到晶体，在40℃～60℃减压干燥。
10.如权利要求书1所述的吗替麦考酚酯的制备方法，其特征在于，步骤(6)得到的产物再添加无水乙醇和脱色剂加热回流，进行二次脱色，经保温过滤、浓缩后，降温重结晶。
全文摘要
本发明提供了一种吗替麦考酚酯的制备方法，该方法在酯化合成时不使用溶剂，而是在抗氧化剂维生素C存在的条件下，用麦考酚酸与吗啉乙醇在高温(120～150℃)下进行酯化反应，在保持合成高效率的前提下，解决了颜色加深难题，大大减少了后续处理过程中脱色剂的使用量，降低了生产成本，提高了产品质量。本发明方法制备的产品为白色固体粉末，产品质量有了显著提高，其纯度可以达到99.7％以上，而且生产过程安全，工艺简单，成本较低，是一种适用于工业化生产的工艺。
文档编号C07D307/88GK101037427SQ20071008659
公开日2007年9月19日 申请日期2007年3月16日 优先权日2007年3月16日
发明者郭明, 冉启平, 吴举斌, 岳光 申请人:北大方正集团有限公司, 重庆大新药业股份有限公司