一种光学活性的3-氨基-n-环丙基-2-羟基己酰胺的制备方法

文档序号:3537570阅读:333来源:国知局
专利名称:一种光学活性的3-氨基-n-环丙基-2-羟基己酰胺的制备方法
技术领域
本发明涉及的是一种作为医药中间体的化合物的制备方法及该方法中使用的中间 体,具体来说,本发明涉及的是光学活性的3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺的制备方法 及其中间体。
技术背景本发明所涉及的光学活性的3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺是制备抗病毒药物等 医药产品的重要中间体,例如该化合物可用来合成抗丙肝药物(文献W02006018369A)。 专利W02005058821A中报道的合成方法如下F将化合物A与N, O-二甲基羟胺盐酸盐、BOP (卡特縮合剂)、N-甲基吗啉反应得 到产物B,化合物B继续与氢化铝锂反应得到产物C,化合物C与异腈类化合物、醋酸 反应得到产物D,化合物D在四氢呋喃、甲醇的水溶液中与氢氧化锂反应得到产物E, 化合物E在二氧杂环己烷的溶剂中与盐酸反应得到产物F。该路线所用到的原料L型正缬氨酸,价格相当昂贵,化合物B到化合物C的反应需 要用到氢化铝锂进行还原,该试剂价格十分昂贵,并且工业化操作很不理想。化合物C 到化合物D的反应使用的是环丙异氰酸酯,该试剂不容易买到,同时该专利未对产物进行拆分。同时在W(X)218369A的专利中也提到一条类似的路线,这条路线仅仅避免了 W020050588821A所示技术中使用到的异氰酸酯这一不常见原料的问题,该路线还是存在 使用氢化铝锂等昂贵试剂,未对产物进行拆分的问题。 专利WO2007083620A中报道的合成方法如下将化合物G与NHP,P2反应得到产物H,化合物H与氢卤酸反应脱去保护基团得到 化合物I:其中R为C1-C6的烷基或取代烷基、C7-C15的芳基或取代芳基;Pl、 P2可独立 的代表氢、Cl-C6的烷基或取代垸基、C7-C15的芳基或取代芳基、羧基;P3、 P4可独 立的代表氢、氨基保护基、邻苯二甲酰。该专利利用文献的方法制备得到光学纯的羟基氨基酸,之后利用接肽的方法成酰 胺,之后再还原并成盐。整个工艺与相关文献具有很大的类似性,只不过类似文献中的 羟基氨基酸不是光学纯的。这种方法要用到价格十分昂贵的HOBT以及EDC等试剂,不 适合T:业化的大规模生产,并且制备光学纯的羟基氨基酸也相对来说较为困难,因此实 用性不是很大。综上所述,现有的制备方法都存在着成本高、原料不易得到、工业化生产困难、工 艺相对复杂等问题。本发明的目的在于提供一种反应条件温和、原料易得、适合工业化生产、成本低、 操作简单、环保的合成光学活性的3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺的新方法。以及用于 该方法中的新中间体。为此,本发明提供了一种制备式I光学活性的3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺(其 构型为(K,K)或(S,S))的方法,发明内容:式I该方法合成步骤如下(1)在氧化剂存在下将式II化合物:o A进行环氧化反应,得到式III化合物:(2)在酸存在下,式III所示化合物与叠氮化合物进行开环反应,得到式IV化合物:N3 O A/v丫 、NH OH式iv(3)还原式IV化合物,得到式V化合物:NH9O A<formula>formula see original document page 8</formula>在本发明上述方法的步骤(l)中,用于所述环氧化反应的氧化剂优选为过氧乙酸、 双氧水、间氯过氧苯甲酸或过碳酸钠。该环氧化反应中使用的溶剂可以是水或有机溶剂 或其混合物(例如醇-水混和溶剂),所述有机溶剂可以是醇类(例如乙醇等)、卤代烃(例如 二氯甲垸、氯仿等),该反应在-2(TC"+85。C进行,氧化剂与式II化合物的用量摩尔比 为1.0—10.0:1。必要时,该氧化反应中可以加入鸨酸钠和/或季铵盐用来促进反应。反 应后采用常规后处理方式譬如提取等方式纯化产物。在本发明方法的步骤(2)中,其所述开环反应中的酸为路易斯酸,尤其是硫酸镁、硝 酸酮或三氯化铝等;使用的叠氮化物可以是叠氮化钠、叠氮化钾等,开环反应在 -20QC480°C进行,反应使用的溶剂可以是水、极性有机溶剂如醇(例如甲醇、乙醇) 等,以及水与这些极性有机溶剂的混合物,并且叠氮化物与式m化合物的用量摩尔比 为1.0—8.0 :1。在本发明方法的步骤(3)中,所述还原反应中的还原剂可以为氢气/兰尼镍、氢气/ 钯碳、氢气/氢氧化钯、氢气/钯-硫酸钡、锌粉、铁粉或硼氢化钠。还原反应在-20。C"+85 V进行,还原剂用量为式1¥化合物重量的5%—400%。该还原反应所使用的溶剂为用 于此类还原反应的常规溶剂,例如可以是无水甲醇、乙醇或乙醇-水混和液等(根据还原 剂的种类进行常规选择)。在本发明方法的步骤(4)中,所述拆分过程中用的拆分剂为具有光学活性的酸, 尤其是(+ )或(-)酒石酸、(+ )或(-)扁桃酸、或(+ )或(-)樟脑磺酸。拆分在 -50°C^f80 °C进行,光学活性的酸的用量为V化合物的0.5—2.0摩尔比。拆分所用溶剂为乙酸乙酯、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、水及这些、溶剂的混合物。 最终得到构型为(S,S)或(R,R)构型的产物。对于上述本发明的方法,也可以将步骤(i)中得到的式ni化合物不进行步骤(2)和(3)的反应,而直接与氨水反应得到结构式V所示化合物,然后进行步骤(4)的拆分。 此外本发明也进一步提出了新的中间体即式III化合物。本发明所提供的合成光学活性的3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺的新方法与现有 的工艺相比较,具有如下优势1、 原料易得本发明所提供的工艺直接由最为简单的反式己烯环丙酰胺为原料;2、 反应步骤短、成本低、容易得到高光学纯度的产物本发明所提供的工艺中利 用烯烃环氧化并且在所述条件下能选择性开环成RR和SS构型的消旋的产物这一特征反 应,通过氧化,开环,还原以及拆分得到了(S,S)构型光学纯的产物,ee值为99.6 6。3、 本发明提供的工艺中反应应条件都相当温和、对设备要求不高、对环境污染小, 适合工业化生产。
具体实施方式
一、N环丙基-3-丙基环氧乙垸-2-酰胺的合成(式III)式ni实施例1:室温下将30%的双氧水1130克(10mo1),钨酸钠35.8克溶于200毫升乙醇中,用饱 和碳酸钠溶液调节反应液PH值在8 9之间,然后加入153克(l mol)N-环丙基己-2-烯 酰胺(式II化合物),之后于室温反应12小时。反应结束后蒸溜回收乙醇,用1500毫 升二氯甲烷分三次萃取,有机层用无水硫酸镁干燥,过滤,回收溶剂得92. 1克浅黄色 油状物(式III化合物),收率55.6%。其可直接用于后续反应。实施例2:室温下将间氯过氧苯甲酸1030克(6 mol),钨酸钠80克溶于10升二氯甲垸中,同时 加入1.5克四丁基溴化铵,然后加入153(1 mol)克N-环丙基己-2-烯酰胺(式II化合物), 之后回流反应20小时。反应结束后反应液先经水洗再用无水硫酸镁干燥,最后蒸除二 氯甲烷可得102克浅黄色油状物(式III化合物),收率61. 2%。其可直接用于后续反应。实施例3:室温下将过氧碳酸钠644克(4.6 mol),钨酸钠64.7克溶于1500毫升50%的乙醇水中,然后加入153克(1 mol)N-环丙基己-2-烯酰胺(式II化合物),之后回流反应(钩 85°C)至原料转化完全。反应结束后蒸除乙醇,用1500毫升二氯甲烷分三次萃取,有 机层用无水硫酸镁干燥,过滤,回收溶剂得U3克浅黄色油状物(式III化合物),收 率67.8%,其可直接用于后续反应。 实施例4:室温下将过氧乙酸764克(l mol),钨酸钠8克混合,冷却至-2(TC,然后加入153克 Clmol)N-环丙基己-2-烯酰胺(式II化合物),室温反应24小时。反应结束后用饱和碳 酸钾水溶液调节溶液ra值至中性,用1500毫升二氯甲垸分三次萃取,有机层用无水硫 酸镁干燥,过滤,回收溶剂得113.4克浅黄色油状物(式in化合物),收率68.4%。其 可直接用于后续反应。取部分式III化合物经硅胶柱层析得纯品给出如下光谱数据。纯品于低温下为白色 固体,温度高于30度熔化。NMR (CDC13, 300Hz) o (ppm) :0. 48(m, 2H), 0. 76(m, 2H), 0.96(t, 3H,7.41 Hz), 1.45 1.90(m, 5H), 2.68(m, 1H), 2'89(d, 1H, /=2.16 Hz), 3. 18(d, 1H, /= 2.04Hz), 6. 17(s, 1H): MS(ESI)历/z: 192.1 ( M++ Na);元 素分析C9H15N02:计算值C 63. 88, H 8. 93, N8.28;实测值C 63. 90, H9.91, N 8. 31.二、 3-叠氮-N-环丙基-2-羟基己酰胺的合成(式IV化合物)OH结构式IV实施例5:将39. 6克(0.33 mol)硫酸镁,140克(2.16 mol)叠氮钠以及46. 26克(0.27 mol)N-环 丙基-3-丙基环氧乙烷-2-酰胺(式III化合物)溶于800毫升水中,室温反应15小时。 反应结束后加入500毫升二氯甲烷,搅泮,分出有机层。有机层经水洗后干燥。最后蒸 除二氯甲烷后得油状物,该油状物再经30 60度的石油醚洗涤,最后可得36.8克白色 固体即3-叠氮-N-环丙基-2-羟基己酰胺(式IV化合物),收率64%。其可直接用于后续 反应。实施例6:将3. 6克硝酸铜,丄7. 6克(0.27 mol)叠氮钠以及46. 26克(0.27 mol)N-环丙基-3-丙基 环氧乙垸-2-酰胺(式III化合物)溶于800毫升50%的甲醇水中,8(TC反应12小时。 反应结束后浓縮反应液得油状物,加入500毫升二氯甲垸以及500毫升水,搅拌,分出有机层。有机层经水洗后干燥。最后蒸除二氯甲烷后得油状物,该袖状物再经30 命 度的石油醚洗涤,最后可得35. 6克白色固体即3_叠氮-N-环丙基-2-羟基己酰胺(式IV 化合物),收率62%。其可直接用于后续反应。 实施例7-将54. 5克(0. 41mol)三氯化铝,44. 48克(0.68mol)叠氮钠以及46.26克(0.27 raol) N-环丙基-3-丙基环氧乙垸-2-酰胺(式III化合物)悬浮于800毫升甲醇中,加 入1.5克四丁基溴化铵,回流反应12小时。反应结束后浓縮反应液得到油状物,加入 500毫升二氯甲垸以及500毫升水,搅拌,分出有机层。有机层经水洗后干燥。最后蒸 除二氯甲烷后得油状物,该油状物再经30 60度的石油醚洗涤后得34. 3克白色固体即 3_叠氮-N-环丙基-2-羟基己酰胺(式IV化合物),产率为59.6%。其可直接用于后续反 应。式IV化合物的光谱数据m. p. : 85 87 。C ; 'H丽R (CDC13, 300Hz) o (ppm) : 0. 53 (m, 2H)' 0. 79(m, 2H), 0.81 0.95(m, 3H), 1. 39~1.61(m, 4H), 2.72(m, 1H), 3.66(m, 1H), 3.93(s, 1H), 4.32(t, 1H, /=4. lHz), 6.86(s, 1H) ;MS (ESI) /z /z: 235.1 ( M++ Na); Anal. Calcd for C9H16N402: C 50.93, H 7.60, N 26.40; found C 50.89, H 7.61, N 26. 42.三、3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺的合成(式V化合物)OH结构式V实施例8:将5克(23.6 mmol) 3-叠氮-N-环丙基-2-羟基己酰胺(式IV化合物)溶于50毫升 无水甲醇中,加入0.25克10%的钯碳,冰水冷却至-2(TC,用氮气置换三次、氢气置换 三次后,常压下通入氢气进行还原反应18小时。过滤回收钯碳,滤液回收甲醇后得4 克3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺(式V化合物),收率为91%。其可直接用于后续反 应。实施例9:将5.62克(36.7 mmol) N-环丙基-3-丙基环氧乙垸-2-酰胺(式III化合物)加入20 毫升氨水中,室温下反应20小时。加入50毫升氯仿,分层,有机层经水洗后用无水硫 酸镁干燥,过滤,回收氯仿后得5.1克3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺(式V化合物),往该中加入环己烷充分浆洗,最后得2,3克残留物,该残留物再经硅胶柱—层析得1.6克 纯品,收率为23.4%。其可直接用于后续反应。 实施例10:将5克(23.6 mmol) 3-叠氮-N-环丙基-2-轻基己酰胺(式IV)溶于50毫升无水甲醇 中,加入新制备的1.3克W-2型兰尼镍,用氮气置换三次、氢气置换三次后,通氢反应 24小时。过滤回收兰尼镍,滤液回收甲醇得3.2克3-氨基-N-环丙基-2-轻基己酰胺(式 V),收率为72.7%。其可直接用于后续反应。实施例11:将5克(23.6 mmol) 3_叠氮-N-环丙基_2-羟基己酰胺(式IV化合物)溶于20毫升 乙醇和IO毫升水中,加入19.8克锌粉,3.7克氯化铵,升温回流(约85°C)反应1小 时。TLC显示反应完毕,冷却,过滤,滤液回收乙醇后,加入50毫升二氯甲烷,用饱 和氯化钠溶液洗三次,无水硫酸镁干燥,过滤,回收二氯甲垸后得3.6克3-氨基-N-环 丙基-2-羟基己酰胺(式V化合物),收率为82.7%。其可直接用于后续反应。式V化合物的光谱数据m. p. : 114—116 。C; 'H醒R (d-DMSO, 300Hz) o (卯m):0.48(d, 2H, /=3.68Hz), 0.60(m, 2H), 0.82(t, 3H, ./=7.17Hz), L23 1.50(m, 4H), 2.65(d, 1H, /=4. OOHz), 2,99(s, 1H), 3.86(d, 2H, /=3. 75Hz), 7.81(m, 3H); MS(ESI) /z /z: 186.1 ( M');元素分析C9H18N202:计算值C 58.04, H 9.74, N 15.04; 实测值C 58.03, H 9.74, N 15.06.四、光学活性的3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺的合成(式I化合物)实施例12:将18.6克(O.l mol) 3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺(式V化合物)以及15.2克(O.l mol) L-扁桃酸分别溶于100毫升的7(TC甲醇中,然后将后者缓慢加入前者中,并加热 回流30分钟。之后慢慢冷至一5(TC,加入晶种,于一50'C放置48小时后,过滤得白色 晶体,用少量冷甲醇洗涤后真空干燥得,该再经甲醇重结晶两次,可得8.2克光学纯的 3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺的扁桃酸盐。将该盐溶于60%的甲醇水中,加入浓盐酸调节PH值至碱性,有大量白色沉淀析 出。过滤,甲醇洗涤后干燥,最后可得3.3克白色粉状化合物即光学活性的(S, S) -3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺。HPLC表明其e.e值接近100X,光谱数据同3-氨基-N-环丙基_2-羟基己酰胺(式 V化合物),m. p. : 214—215 °C。实施例13:取18.6克(0.1mo1)3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺(式V化合物)溶于WO毫升 的丙酮中,加热到回流后慢慢加入7.5克(0.05 mol)的L-酒石酸,之后搅拌30分钟,慢 慢冷至室温。放置48小时后,过滤得白色晶体,再经丙酮重结晶,可得6.8克光学纯的 3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺的酒石酸盐。将该盐溶于30%的甲醇水中,加入浓盐酸调节PH值至碱性,有大量白色沉淀析 出。过滤,甲醇洗涤后干燥,最后可得3.2克白色粉状化合物即光学活性的(S, S) -3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺,HPLC表明其e.e值大于99.8% 。实施例14:取18.6克(0.1mo1)3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺(式V化合物)溶于300毫升 66.7%的乙醇中,加热到回流后慢慢加入46.4克(2mol)的(-)-樟脑磺酸,之后搅拌30 分钟,慢慢冷至室温。放置48小时后,过滤得白色晶体,再经66.7%的乙醇重结晶, 可得16.8克光学纯的3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺的樟脑磺酸盐。将该盐溶于30%的甲醇水中,加入浓盐酸调节PH值至碱性,有大量白色沉淀析 出。过滤,甲醇洗涤后干燥,最后可得5.7克白色粉状化合物即光学活性的(S, S) -3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺,HPLC表明其e.e值大于99.8% 。
权利要求
1. 一种制备式I的光学活性3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺的方法,其中以*表示的手性中心的构型为(S,S)或(R,R)式I该方法合成步骤如下(1)在氧化剂存在下将式II化合物式II进行环氧化反应,得到式III化合物式III(2)在酸存在下,式III所示化合物与叠氮化合物进行开环反应,得到式IV化合物式IV(3)还原式IV化合物,得到式V所示化合物式V(4)拆分式V化合物,得到式I化合物。
2. 根据权利要求1所述的方法,其中在步骤(l)中,使用的氧化剂为过氧乙酸、 双氧水、间氯过氧苯甲酸或过碳酸钠;所述环氧化反应在-20。C至+85 °C进行,且氧化剂式11化合物的用量摩尔比=1.0-10.0: 1。
3. 根据权利要求1所述的方法,其中步骤(2)开环反应中使用的的酸为路易斯 酸;所使用的叠氮化物为叠氮化钠;该开环反应在-20"至+80 。C进行,且叠氮化 钠式III化合物的用量摩尔比为1.0"8.0:1。
4. 根据权利要求3所述的方法,其中所述路易斯酸为硫酸镁、硝酸酮或三氯化铝。
5. 根据权利要求1所述的方法,其中步骤(3)还原反应中使用的还原剂为氢气/ 兰尼镍、氢气/钯碳、氢气/氢氧化钯、氢气/钯硫酸钡、锌粉、铁粉或硼氢化钠;所 述还原反应在-2(TC至+85 °C进行,还原剂的用量按重量计为式IV化合物重量的 5%—400%。
6. 根据权利要求1所述的方法,其中在步骤(4)中使用光学活性的酸作为拆分 剂,拆分在-50。C至+80。C进行,光学活性的酸:式V化合物的摩尔用量比二0.5—2.0: 1;拆分所用溶剂为乙酸乙酯、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、水 或这些溶剂的混合物。
7. 根据权利要求6的方法,其中所述光学活性的酸为(+)或(-)酒石酸、(+ ) 或(-)扁桃酸、或(+)或(_)樟脑磺酸。
8. 根据权利要求1所述的方法,其中步骤(l)中得到的式III化合物不经过步骤 (2)和(3)而直接与氨水进行反应,得到式V化合物。
9. 式in化合物<formula>formula see original document page 4</formula>式III。
全文摘要
本发明提供一种式I的光学活性的3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺的制备方法,本方法包括将式II的N-环丙基己-2-烯酰胺通过环氧化反应得到式III化合物,随后在酸存在条件下将式III化合物与叠氮化合物反应进行开环,得到式IV化合物,还原式IV化合物上的叠氮基,得到式V化合物,最后将式V所示化合物用具有光学活性的酸进行拆分得到式I化合物,该化合物是一种重要的医药中间体。
文档编号C07C237/06GK101279929SQ20071009266
公开日2008年10月8日 申请日期2007年9月4日 优先权日2007年9月4日
发明者孙春盛, 波 李, 李学峰, 冰 杨, 林文清, 魏孝强 申请人:重庆博腾精细化工有限公司
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