专利名称：氨曲南氨基酸盐的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种抗菌药物的制备方法，尤其涉及一种氨曲南氨基酸盐 的制备方法。
背景技术：
氨曲南是由美国施贵宝公司最早开发的一种单环类的新型13 -内酰胺抗 生素，1984年首先在意大利上市，随后在欧美许多国家上市。是第一个用于 临床的单环P-内酰胺抗生素，目前临床上应用较好，国内外对其疗效十分肯 定。
氨曲南的化学名称为[2s-[2ct，3P (Z)]]-2-[[[1-(2-氨基-4-噻唑 基)-2- [ (2-曱基-4-氧代-1-磺基-3-氮杂环丁烷基)氨基]-2-氧代亚乙基]氨 基]氧代]-2-曱基丙酸，并具有如下化学结构
c /丽2
其药理作用为氨曲南通过与敏感需氧革兰阴性菌细胞膜上青霉素结合 蛋白3(PBP3)高度亲合而抑制细胞壁的合，导致细胞溶解和死亡。与大多数 P-内酰胺类抗生素不同的是它不诱导细菌产生P-内酰胺酶，同时对细菌产 生的大多数P-内酰胺酶高度稳定。氨曲南抗菌谱广，对大多数需氧革兰阴性 菌具有高度的抗菌活性，包括大肠杆菌、克雷伯氏菌属的肺炎杆菌和奥克西 托菌、产气杆菌、阴沟杆菌、变形杆菌属、沙雷菌属、枸橼酸菌属、志贺菌
属等肠杆菌科细菌，以及流感杆菌、淋球菌、脑膜炎双球菌等，其对铜绿假 单胞菌也具有良好的抗菌作用。
氨曲南在临床上适应症范围很广，疗效确切适用于治疗敏感需氧革兰 阴性菌所致的各种感染，如尿路感染、肺炎、胸膜炎、胆道感染、骨和关 节感染、下呼吸道感染、败血症、腹腔内感染、妇科感染、术后伤口及烧伤、 溃疡等皮肤软组织感染等，也用于治疗医院内感染中的上述类型感染(如免 疫缺陷病人的医院内感染)。氨曲南具有较好的耐酶性能，因此，当微生物对 青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类等药物不敏感时，应用本品常有效。
氨曲南具有多种晶体结构形式，分为oc, P, Y， 5等型，其中cx型在 水中的溶解度较大，但容易吸湿，且流动性较差，存储稳定性差，因此不能 用来做制剂，(3型不容易吸湿，且流动性好，岸固态稳定性更好，故药用的 氨曲南一般为P型，但P型氨曲南在水中的溶解度很小，因此药用氨曲南常 要制成其精氨酸的混合物，才能用于临床。
美国专利US4775670公开了一种氨曲南的制备方法，用2-(2-氨基-4-噻 唑基)-2- (1-二苯基曱氧羰基-l-曱基乙氧基)亚氨基乙酸盐酸盐与(2S-反 式)-3-氨基-2-曱基-4-氧代-1-氮杂环丁烷基磺酸在脱水剂DCC存在下进行 缩合反应后，再用三氟乙酸脱保护得到氨曲南，在说明书中记载了用该方法 制得的氨曲南在药用时应制成氨曲南盐，但没有公开如何获得氨曲南盐。
为了解决氨曲南低水溶性的问题，中国专利CN1030238公开了一种配制 氨曲南L-精氨酸的混合物，是将L-精氨酸和氨曲南混合，再将其溶于水并冷 冻干燥而得L-精氨酸和氨曲南的混合物，但存在冷冻干燥的设备投资和运转 费用高，冻干过程长，产品成本高，并且存在水份不均等问题。
文献WO2005/005424报道了 一种制备氨曲南赖氨酸盐的方法，是将氨曲 南溶于水，再将赖氨酸水溶液滴加入制得，该方法制备过程简单，也无须特 殊设备，由于氨曲南赖氨酸盐在水溶液中稳定性较差，有部份分解为氨曲南和 赖氨酸，使其反应收率不高，不到70%。
以上方法比较普遍的问题是并未制成氨曲南盐，而是直接将其混合作为 药用，或是混合后再泠冻干燥制得其混合物，或在水中制得其赖氨酸盐，收 率不高。
发明内容
为解决上述现有技术存在的问题，本发明的目的是提供一种反应收率高， 所得产品水溶性好、纯度高的氨曲南氨基酸盐的制备方法。
本发明采用的技术方案是这样的即一种氨曲南氨基酸盐的制备方法， 方法包括以下步骤
步骤(1):制备氨曲南溶液
取氨曲南粗品溶于有机溶液中，配制成0. 05g/ml ~ 0. 3g/ml氨曲南有机 溶液待用；
步骤(2 ):制备氨基酸溶液
将氨基酸溶于水中，配制成5 ~ 50°/。的氨基酸水溶液待用； 步骤(3 ):制备氨曲南氨基酸盐
将步骤(2 )的氨基酸水溶液滴加到步骤(1 )的氨曲南溶液中，至反应液的 PH值为4. 0 ~ 6. 0，在0 ~ 60°C条件下，反应1 ~ 4小时，将所得反应物进行冷却， 过滤，干燥后，即得氨曲南氨基酸盐。
步骤(1)中所述的氨曲南为ct型氨曲南或|3型氨曲南，或它们的混合
物；
步骤(1)中所述的氨曲南为氨曲南粗品或氨曲南成品；
步骤(1)中所述的有机溶剂选自甲醇，乙醇，异丙醇，丙酮，二曱基亚
砜，二曱基曱酰胺，乙腈中的中的一种；
步骤(2)中所述的氨基酸为碱性氨基酸；所述氨基酸选自L-精氨酸、
L-赖氨酸中的一种；
步骤(2)中所述的氨基酸有机溶液的浓度优选地为5~30°/。；
步骤(3)中所述的反应条件优选地为温度在0 30。C条件下，反应时
间为1-2小时。
所述氨曲南与氨基酸的摩尔投料配比为1.5-2.5，优选摩尔配比为 1.8-2.2。
本发明由于上述步骤而取得的有益效果是显著的 一是利用有机溶剂作 为反应溶液，使氨曲南的成盐反应更彻底，反应收率高，所用的溶剂可以回 收套用，二是所得氨曲南氨基酸盐其水溶性好，更容易做成制剂，药用更方便，不需再与氨基酸混合。三是操作筒单，纯度高，成本低，适合大规模生 产。
本发明的其它优点、目标、和特征在某种程度上将在随后的说明书中 进行阐述，并且在某种程度上，基于对下文的考察研究对本领域技术人员 而言将是显而易见的，或者可以从本发明的实践中得到教导。
具体实施例方式
以下结合优选的实施例对本发明进行详细的描述，而不是限制本发明。
实施例1:氨曲南精氨酸盐的的制备 步骤(1):制备氨曲南溶液
取氨曲南粗品20. 0克(水份12. 5。/。)溶于350ml乙醇中待用； 步骤(2 ):制备L-精氨酸溶液
取L-精氨酸14. Q克溶于水中配成15%的水溶液待用； 步骤(3):制备氨曲南精氨酸盐
将步骤(2)的氨基酸水溶液滴加到步骤(1)的氨曲南溶液中，至反应液 的PH值为4.5，在Ot条件下，反应l小时，将所得反应物进行冷却，过滤，干 燥后，即得到所得氨曲南精氨酸盐23. 7g,收率为70. 7%。
实施例2:氨曲南赖氨酸盐的的制备 步骤(1):制备氨曲南溶液
取氨曲南粗品25. O克(水份14. 3°/。)溶于15 0ml乙醇中待用； 步骤(2 ):制备L-赖氨酸溶液
取L-赖氨酸15. 5克溶于水中配制成24%的水溶液待用； 步骤(3):制备氨曲南赖氨酸盐
将步骤(2)的赖基酸水溶液滴加到步骤(1)的氨曲南溶液中，至反应液 的PH值为5. 5,在20°C条件下，反应120分钟，将所得反应物进行冷却，过滤， 干燥后，即得到所得氨曲南赖氨酸盐28.5 g,收率为72. 0%。
实施例3:氨曲南精氨酸盐的的制备 步骤(1):制备氨曲南溶液
取氨曲南粗品45. 0克(水份11. 5%)溶于270ml曱醇中待用； 步骤(2 ):制备L-精氨酸溶液
取L-精氨酸31. 9克溶于水中配制成34%的溶液待用； 步骤(3 ):制备氨曲南精氨酸盐
将上述L-精氨酸水溶液滴加到氨曲南溶液中，至反应液的Ph值为4.7,在 40"C条件下，反应2小时，冷却，过滤，干燥后，得到氨曲南精氨酸盐65. 3g,收 率为91. 0°/ 。
实施例4:氨曲南精氨酸盐的的制备
步骤(1):制备氨曲南溶液
取氨曲南粗品2 0. O克(水份13. 2°/。)溶于226ml95y。乙醇中待用； 步骤(2):制备L-精氨酸溶液
取L-精氨酸14. 0克溶于水中配配制成20%的溶液待用； 步骤(3 ):制备氨曲南精氨酸盐
将上述L-精氨酸水溶液滴加到氨曲南溶液中，至反应液的Ph值为4.5,在 40"C条件下，反应4小时，冷却，过滤，千燥后，得到氨曲南精氨酸盐29. 7g,收 率为95. 0%。
实施例5氨曲南精氨酸盐的的制备
步骤(1):制备氨曲南溶液
取氨曲南粗品33. 2克(水份10. 7%)溶于226ml乙醇中待用； 步骤(2 ):制备L-精氨酸溶液
取L-精氨酸25. 0克溶于水中配制成20%的溶液待用； 步骤(3 ):制备氨曲南精氨酸盐
在20°C条件下，将上述L-精氨酸水溶液滴加到氨曲南溶液中，至反应液的 Ph值为5.0,反应4小时，冷却，过滤，干燥后，得到氨曲南精氨酸盐43.6 g， 收率为90. 8%。
实施例6氨曲南赖氨酸盐的的制备
步骤(1):制备氨曲南溶液
取氨曲南粗品2 0. 0(水份8. 5°/。)溶于70ml曱醇中待用； 步骤(2 ):制备L-赖氨酸溶液
取L-赖氨酸12. 8克溶于水中配制成42%的溶液待用； 步骤(3 ):制备氨曲南赖氨酸盐
将上述L-赖氨酸水溶液滴加到氨曲南溶液中，至反应液的Ph值为4. 5，在 4(fC条件下，反应4小时，冷却，过滤，干燥后，得到氨曲南赖氨酸盐23.0 g, 收率为74. 9%。
尽管通过参照本发明的某些优选实施例，已经对本发明进行了描述， 但本领域的普通技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种 各样的改变，而不偏离所附权利要求书所限定的本发明的精神和范围
权利要求
1、一种氨曲南氨基酸盐的制备方法，其特征在于该方法包括下列步骤步骤(1)制备氨曲南溶液取氨曲南粗品溶于有机溶剂中，制成浓度为0.05g/ml-0.3g/ml氨曲南有机溶液待用；步骤(2)制备氨基酸溶液将氨基酸溶于水中，配制成10-50％的氨基酸水溶液待用；步骤(3)制备氨曲南氨基酸盐溶液将步骤(2)的氨基酸水溶液滴加到步骤(1)的氨曲南溶液中，至反应液的PH值为4.0～6.0，在0～60℃条件下，反应1～4小时，将所得反应物进行冷却，过滤，干燥后，即得到所需的氨曲南氨基酸盐。
2、 根据权利要求1所述的氨曲南氨基酸盐的制备方法，其特征在于步 骤(1)中所述的氨曲南为ct型氨曲南或P型氨曲南或者他们的混合物。
3、 根据权利要求1所述的氨曲南氨基酸盐的制备方法，其特征在于步 骤(1)中所述的氨曲南为氨曲南粗品或氨曲南成品。
4、 根据权利要求1所述的氨曲南氨基酸盐的制备方法，其特征在于步 骤(l)中所述的有机溶剂选自曱醇、乙醇、异丙醇、丙酮、二曱基亚砜、謹F 或乙腈。
5、根据权利要求1所述的氨曲南氨基酸盐的制备方法，，其特征在于步 骤(2)中所述的氨基酸为碱性氨基酸。
6、 根据权利要求5所述的氨曲南氨基酸盐的制备方法，其特征在于所 述氨基酸选自L-精氨酸、L-赖氨酸中的一种。
7、 根据权利要求1所述的氨曲南氨基酸盐制备方法，其特征在于步骤 (3)中所述氨曲南与氨基酸的摩尔投料配比为1.5-2.5。
8、 根据权利要求l所述的氨曲南氨基酸盐制备方法，其特征在于步骤 (3)中所述氨曲南与氨基酸的摩尔投料配比为1.8-2.2。
9、 根据权利要求1所述的氨曲南氨基酸盐制备方法，其特征在于 步骤(3)中的反应条件为温度在0~ 30。C条件下，反应时间为1 ~ 2小时。
全文摘要
本发明公开了一种氨曲南盐的合成方法。该方法是将氨曲南溶于有机溶剂，滴加氨基酸的水溶液，反应完后，冷却过滤得到氨曲南盐。本发明方法制备利用有机溶剂作为反应溶液，使氨曲南的成盐反应更彻底，反应收率高，所用的溶剂可以回收套用，所得氨曲南氨基酸盐其水溶性好，更容易做成制剂，由于不需再与氨基酸混合，药用更方便。方法操作简单，纯度高，成本低，适合大规模生产。
文档编号C07D417/00GK101172974SQ20071009299
公开日2008年5月7日 申请日期2007年11月16日 优先权日2007年11月16日
发明者张金生, 李明川, 马世宁 申请人:西南合成制药股份有限公司