专利名称：奥氮平的制备工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种在简洁的条件和较低的成本下合成2-曱基-10- (4-甲基 -l-哌嗪基)-4H-噻吩并2, 3-b1， 5苯并二氮杂卓(奥氮平)的工艺， 其合成路线如下
背景技术：
2-曱基-10- (4-甲基-1-哌嗪基)-4H-噻吩并2， 3--b1, 5苯并二 氮杂卓(商业名称为奥氮平)作为公认的中枢神经系统药物于1996年在欧美 上市，1999年进口中国。奥氮平为多受体作用药物，通过5HT/DA受体阻断作 用发挥其抗精神病效果，适用于精神分裂症和其它有严重阳性症状(例如 妄想、幻觉、思维障碍、故意和猜疑)和/或阴性症状(例如情感淡漠、情 感和社会退缩、言语贫乏)的精神病的急性期和维持治疗。奥氮平亦可缓妥 精神分裂症及相关疾病常见的继发性情感症状，对于取得初步疗效，需要继 续治疗的患者，奥氮平可有效维持其临床症状的緩解。
已发布的专利文献EP 0454436和US 5229382中分别公开了一种奥氮平的制 备方法。前者公开的已知工艺的特征在于利用2-曱基-4-氨基-10H-噻吩并2， 3-b1， 5苯并二氮杂卓和N-曱基派嗪在一种有机溶剂中反应，所述有机 溶剂例如茴香醚、甲苯、N， N-二曱基曱酰胺、二甲基亚砜以及一些低沸点溶 剂如丙酮、乙腈等，反应温度优选在约80。C-约120。C下进行，生成奥氮平。 而后者公开的工艺的特征在于利用苯并二氮杂卓与哌嗪在有机溶剂中反应， 生成2-曱基-10- (1-哌嗪基)-4H-噻吩并2, 3-b1, 5苯并二氮杂卓
(脱曱基奥氮平)，再利用甲基化反应在所得到的脱甲基奥氮平上加上一个甲
基，从而生成奥氮平！现有工艺的缺点是收率不高，另一个显著缺点是杂质 多，需多次重结晶才能除去。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的合成奥氮平的方法，它在利用更简单的化学工 艺的同时，避免难以除去的杂质，提高反应收率，且有令人满意的纯度。
为实现上述目的采用的技术方案是这样的，即一种制备制备2-曱基-10-(4-曱基-l-哌"秦基)-4H-噻吩并2， 3-b1， 5苯并二氮杂卓(奥氮平) 的方法，该方法为N, N -二- (2-卤乙基)-甲胺和2-曱基-4-氨基-10II-噻 吩并2， 3-b1， 5苯并二氮杂卓盐环合一步反应；
所述反应中将2-曱基-4-氨基-10H-噻吩并2, 3-b1, 5苯并二 氮杂卓盐充分溶解在溶剂中，加入N， N -二- (2-卤乙基)-甲胺，加入碱性 催化剂，在5(TC-120。C下反应至少3小时；
冷却反应物，并加入水或加入水和曱醇，直至产生沉淀，滤出沉淀，用 溶剂洗涤，减压干燥，即得奥氮平。
所述2-曱基-4-氨基-10H-噻吩并2， 3-b1， 5苯并二氮杂卓盐和N, N -二- (2-卣乙基)-甲胺之间投料的摩尔比为1: 3~1: 4.5。
所述N, N -二- (2-卣乙基)-曱代胺中的卣代基团，可以是氯代也可以 是溴代，(但并不仅限于此RO-) !本发明所优选的卣代基团是氯代基团，即N, N -二- (2-氯乙基)-曱胺.
本发明上述反应中包括使用易于回收的低沸点有机溶剂溶剂剂，溶剂回 收简单。这里"低沸点有机溶剂"指沸点低于12(TC的溶剂。反应中优选的溶 剂指沸点为约50°C-12(TC的溶剂，更优选的溶剂指沸点为50°C-9(TC的溶 剂，其中包括乙腈，其沸点为81°C-82°C，另一种更优选的有机溶剂是甲醇， 其沸点为61。C，另外还有别的有机溶剂如四氢呋喃、吡啶、乙醇、丙酮等， 但并不仅限于此！利用低沸点的有机溶剂，不仅提高了溶剂回收率，而且减 少了奥氮平中的杂质含量，有利于其质量及稳定性。
本发明还包括了反应过程中所用的化学催化剂。这里的"化学催化剂"
有醇钠、氬钠、氨基钠、氩氧化钠(钾)等无机碱，但不仅限于此。本发明中 优选的催化剂为碱性催化剂，更优选的催化剂如醇钠。在反应过程中加入化
学催化剂可明显提高反应速率，大大提高反应收率，缩短反应时间，降低能耗！ 降低生产成'本，另外，本发明所添加的化学催化剂都是易于除去的有机金属 催化剂，不会产生新的杂质.
显然，本发明开发了一种全新的制备奥氮平的工艺，不仅简化了工艺， 而且提高了收率。
具体实施例方式
以下给出的几个制备2-甲基-lO- (4-甲基-1-哌嗪基)-4H-噻吩并2, 3-b1, 5苯并二氮杂卓说明性实施例将有助于进一步理解本发明，但并 不仅限于此。
实施例l:在不高于25。C温度下，将2. 225raol/L的曱醇钠甲醇溶液600ml 投入1L反应瓶中，并在搅拌下加入2-曱基-4-氨基-1犯-噻吩并2， 3-b1， 5苯并二氮杂卓盐酸盐(60g， 0. 226mol),充分溶解后缓慢滴加N, N-二-(2-氯乙基)_曱胺(106g， 0. 68mol )。滴毕开始加热回流反应6小时。
反应完全后緩慢冷却至室温。转入3L三口瓶搅拌并维持室温不变下加水 2L,冷冻过夜，滤出浅黄色沉淀，并用水水、冷曱醇洗涤。50。C减压干燥， 得奥氮平64. 3g(收率91.2%, m. p. 194-195°C,)，纯度99.6% (通过HPLC 检测)。
实施例2:在不高于25。C温度下，将氢钠(21. 7g, 0. 9mol)加入600ml无水甲 醇中，搅拌下加入2-曱基-4-氨基-10H-噻吩并2, 3-b1， 5苯并二氮 杂卓盐酸盐(60g，0. 226mol),待充分溶解后滴加N, N -二- ( 2-溴乙基) -曱 胺192g， 0. 79mol )。加热回流反应8小时。
待反应完全后，停止反应并緩慢降温至室温，搅拌下加入水2L,冷冻过夜， 滤出浅黄色沉淀，并用水水、冷曱醇洗涤。5(TC减压干燥，得奥氮平58.9g(收 率83.5%， m. p, 194-195°C，)，纯度99.7% (通过HPLC #:测)。
实施例3:在不高于25。C温度下，将1. 96mol/L的曱醇钠乙腈溶液600ml投
入1L反应瓶中，并在搅拌下加入2-曱基-4-氨基-IOH-瘗吩并2， 3-b1， 5苯并二氮杂卓盐酸盐(60g， 0. 226mol)，待溶解后滴加N， N -二- (2-氯乙 基)-曱胺(134g, 0. 86mol )。加热回流反应8小时。
待反应完全后停止反应，减压整除大部分乙腈，搅拌下降温至室温，加入甲 醇600ml，水孔.冷冻过夜，滤出浅黄色沉淀，并用水水、冷甲醇洗涤。50°C 减压干燥，得奥氮平53. 4g(收率75.7。/。， m.p. 194. 5-195. 5'C，)，纯度99. 8 % (通过HPLC;险测)。
权利要求
1、一种制备2-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-4H-噻吩并2，3-b 1，5苯并二氮杂卓(奥氮平)的方法，该方法为N，N-二-(2-卤乙基)-甲胺和2-甲基-4-氨基-10H-噻吩并2，3-b1，5苯并二氮杂卓盐环合一步反应；所述反应中在不高于25℃温度下，将2-甲基-4-氨基-10H-噻吩并2，3-b1，5苯并二氮杂卓盐充分溶解在溶剂中，加入N，N-二-(2-卤乙基)-甲胺，加入碱性催化剂，然后在50℃-120℃下反应3～10小时；冷却反应物，并加入水或加入水和甲醇，直至产生沉淀，滤出沉淀，用溶剂洗涤，减压干燥，即得奥氮平。
2、 根据权利要求1所述的方法，其特征是所述2-曱基-4-氨基-10[1-噻吩并2， 3_bl， 5苯并二氮杂卓盐和N, N-二- (2-卣乙基)-曱胺之 间投料的摩尔比为1: 3-1: 4.5。
3、 根据权利要求1所述的方法，其特征是所述N, N-二-(2-卤乙基) -甲胺中的卣素原子为卣族元素中的任意一种，或是曱氧基或醇羟基的取代基 团。
4、 根据权利要求1所述的方法，其特征是反应中所用的溶剂选自甲醇、 乙腈、丙酮、四氢p夫喃、吡口定。
5、 根据权利要求1所述的方法，其特征是反应所用的碱性催化剂选自 醇钠、氬钠、氨基钠、氬氧化钠(钾)无机碱。
6、 根据权利要求1所述的方法，其特征是其中反应完成后，让反应混 合物自然冷却至室温，若所用溶剂为甲醇，则加入约3 4倍体积的水。
7、 根据权利要求l的方法，其特征是反应完成后，让反应混合物自然 冷却至室温，若所用溶剂不是甲醇，则减压蒸除大部分溶剂，再加入甲醇和 水。
8、 根据权利要求7的方法，其中甲醇和水的体积比为1: 3-1: 4。
全文摘要
本发明提供了一种制备2-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-4H-噻吩并(2，3-b)(1，5)苯并二氮杂卓(奥氮平)的制备工艺。该工艺为N，N-二-(2-卤乙基)-甲胺和2-甲基-4-氨基-10H-噻吩并(2，3-b)(1，5)苯并二氮杂卓盐环合一步反应即可高收率的制得奥氮平，在工业上有其极高的实用价值。
文档编号C07D495/04GK101168544SQ20071009299
公开日2008年4月30日 申请日期2007年11月16日 优先权日2007年11月16日
发明者吴建军, 李傲攀, 李明川, 马世宁 申请人:西南合成制药股份有限公司