专利名称：具抗微生物活性的三唑类化合物及制备方法和医药用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有抗微生物作用的新型三唑类化合物，特别是涉及三唑烯酮、三唑烯醇、 三唑哌啶鎿类化合物及制备方法和医药用途。
背景技术：
近年来，随着广谱抗生素、激素、免疫抑制剂的广泛应用，AIDS的蔓延，器官移植 和介入技术的推广应用，使真菌、细菌等微生物感染的发病率呈现上升趋势，感染菌种也 发生了变化，有关耐药菌株的报道逐渐增多，真菌及细菌感染的治疗面临严峻的挑战。为 解决真菌、细菌的耐药性问题，世界各国正大力加强新药的研究和开发。在新药研究中， 三唑类化合物因其具有众多的生物学活性而倍受关注。现已发现三唑类化合物具有抗微生 物、抗肿瘤、抗焦虑、抗惊厥、抗高血压、抗炎等多种活性。其中，三唑类化合物作为抗 真菌剂的研究已成为近年来抗真菌药物研究的一个热点领域。
目前，抗真菌药物的研究主要有三个方向(1)、作用于真菌细胞膜中甾醇合成的抗真
菌剂，如酮康唑等唑类药物(P45o-14a去甲基化酶抑制剂)、多烯类抗生素两性霉素等，以 及烯丙胺类药物特比萘芬(角鲨烯环氧化酶抑制剂)等。(2)、作用于真菌细胞壁合成的抗 真菌剂，如棘白菌素类药物卡泊芬净(其抑制真菌细胞壁主要成分1,3-|3-葡聚糖的合成)， 以及抑制几丁质合成的尼可霉素和多氧霉素等。(3)、作用于核酸合成的抗真菌剂，如5-氟胞嘧啶(5-FC)等。
其中氮唑类是目前发展最快研究最活跃的一类化合物，包括咪唑和三唑两大类。该类 化合物可分为三代，第一代以60年代末合成的克霉唑和咪康唑等咪唑类药物为标志，主要 用于治疗浅部真菌感染；第二代以酮康唑的出现为标志，曾以其广谱，高效的特点被广泛 用于深部真菌感染治疗，后因其严重肝毒性，现主要用于浅部真菌感染。第三代是1，2，4-三唑类药物如特康唑(Terconazole)、伊曲康唑(Itraconazole)、维丁唑(Vibunazole)、氟 康唑(Fluconazole)等。第三代与前两代相比更具广谱高效，低毒的特点，可用于深部及浅 表真菌感染治疗。近年来对氟康唑类似物的研究中又取得了重要进展。2002年在美国上市 的伏立康唑(Voriconazole)与沿用的三唑类药物相比抗菌谱拓宽，抗菌活性增强。2003年在日本上市的磷氟康唑(Fosfluconazole)是氟康唑的磷酸酯前体药物，与氟康唑相比水溶 性大提高，起效迅速，安全性好，副作用小。
另外，还发现了一些抗真菌活性较好的化合物，如T-8581、京纳康唑(Genaconazole)、 KP-103、 D-0870、 TAK-187、雷夫康唑 (Ravuconazole) 、 Albaconazole、泊沙康唑 (Posaconazole)、沙康唑(Saperconazole)等。其中京纳康唑具有比氟康唑更高的抑菌活性 和更长的半衰期，也可口服，对艾滋病人特别有效。D-0870的体内和体外试验对氟康唑耐
受的白色念珠菌有效，而且此化合物对睾酮合成没有影响，现在已经进入临床n期试验。
TAK-187对隐球菌感染引起的脑膜炎疗效与氟康唑相当。雷夫康唑其抗白色念珠菌、光滑 念珠菌、新型隐球菌和熏烟色曲霉菌的活性强于依曲康唑，且对耐氟康唑菌株所致肺念珠
菌病显示出良好疗效。现在己经进入临床n期试验。泊沙康唑对念珠菌、新型隐球菌及曲
霉菌活性强于伊曲康唑、氟康唑和两性霉素B。目前已进入III期临床试验。沙康唑其抗菌
活性优于氟康唑，其对曲霉菌的疗效优于两性霉素B和伊曲康唑。已完成n期临床试验。 三唑类化合物由于在临床深部真菌感染治疗中表现出的优越性，己成为合成抗真菌药物研 究中的热点之一。
与咪唑类抗真菌药物相比，三唑类药物对哺乳动物的P450抑制较弱，因此毒性较小。
另外三唑类药物的抗菌谱更宽，适应症更广，可用于浅部和深部真菌感染的治疗。但是现 有三唑类药物仍具有一些不足，如抗菌谱的窄，及不断产生的真菌耐药性问题。近年来氟 康唑在临床上的大量使用，耐药菌株不断增加。此外，药物间的相互作用使深部真菌感染 治疗变得更加复杂。这就需要研制新的具有高效、低毒、广谱的抗真菌药物。
发明内容
本发明的目的是提供一类新结构的、具有高效抗细菌、抗真菌作用的三唑类化合物或 它们药学上可接受的盐及制备方法、医药用途。
本发明的目的是通过下述方法实现的
本发明的具有抗微生物活性的三唑类化合物的结构如下(i )、(n)、(m)、(iv)、(v)、
或(VI):<formula>formula see original document page 6</formula> (m)
式中R为氢原子、卤素原子、二甲氨基、硝基、烷氧基、取代芳烷氧基或醛基，X是 氢氧根离子、氯离子或溴离子。
其中式(i )、 (n)和(m)所示的为三唑烯醇类化合物，式(iv)、 (v)和(vi)
所示的为三唑烯丙基哌啶鎗类化合物。
本发明进一步提出的三唑类衍生物或其在药学上可接受的盐的制备方法，以1-(2， 4-二氟苯基)-2-(liZ-l， 2, 4-三唑-l-基)乙酮为原料，与取代苯甲醛在甲苯中縮合得到縮合产物
(i)和(iv)，缩合产物再分别用硼氢化钠还原得到产物(n)、 (m)、 (v)和(Yi)。
具体制备包括如下步骤
1) 、 ( I )和(IV)的合成
将1-(2， 4-二氟苯基)-2-(lH-l， 2， 4-三唑-l-基)乙酮、取代苯甲醛，0.5 mL六氢吡啶 及40mL甲苯，装上分水器、回流冷凝管，在氮气保护下加热回流6h。稍冷后， 用饱和食盐水洗涤，氯仿(20 mL X 3)萃取并合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓 縮后经硅胶柱层析分离提纯，得淡黄色固体(I )和(IV);
2) 、 (n)、 (m)、 (V)和(VI)的合成
分别将(I )和(IV)溶于甲醇中，搅拌下将硼氢化钠的甲醇溶液缓慢滴加到反 应体系中，反应温度为25'C，体系由黄色变为无色。反应30分钟后，加稀盐酸将 体系调至中性，减压蒸去甲醇。氯仿(20mLX 3)萃取，合并有机相，无水硫酸
钠干燥，浓缩后经硅胶柱层析分离提纯，得白色固体(n)、 (m)、 (v)和(vi);
3) 、 ( i )、 (n)和(ni)盐酸盐的合成
分别将(i )、 (n)和(m)溶于乙醚中，缓慢滴加盐酸，至无白色固体生成为 止。过滤后干燥得白色固体(i )、 (n)和(in)的盐酸盐。反应式为
F (II) F (m) F (V) F (VI)
式中R为氢原子、卤素原子、二甲氨基、硝基、垸氧基、取代芳烷氧基或醛基；X是 氢氧根离子、氯离子或溴离子。
本发明采用上述合成路线和方法，得到本发明的目标化合物的合成方法简便，原料易 得，成本较低。
采用上述三唑类衍生物或其药学上可接受的盐可制备获得抗微生物活性药物组合物， 该药物组合物含有生理有效量的三唑类衍生物或其药学上可接受的盐，它们在组合物中的
用量重量比为0.1 %~ 90 %。
本发明化合物或其药学上可接受的盐给药剂型可以是片剂、胶囊剂、分散片、口服液、 大输液、小针、冻干粉针、软膏或搽剂等药学上可接受的制剂。
上述三唑类衍生物或其药学上可接受的盐可用在制备抗微生物活性，尤其是抗细菌和抗 真菌的药物中。
具体实施例方式
以下通过对若干具体实施方式
再对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将 此理解为本发明上述主题的范围仅限于下述的实例，凡基于本发明上述内容所实现的技术 均属于本发明的范围。
实施例1: (E)-3-(4-氯苯基)-l-(2，4-二氟苯基)-2-(lH-l，2，4-三唑-l-基)-2-丙烯-l-酮(简称化合 物la)及(Z)-3-(4-氯苯基)-l-(2，4-二氟苯基)-2-(lH-l，2，4-三唑-l-基)-2-丙烯-l-酮(简称化合物lb)的制备
在100 mL三颈瓶中加入2.23 g (0.01 mol) l-(2，4-二氟苯基)-2-(lH-l，2，4-三唑-l-基)乙 酮，4-氯苯甲醛1.41 g(0.01 mol)， 0.5mL六氢吡啶及40mL甲苯，装上分水器，回流冷凝 管，在氮气保护下加热回流6h。稍冷后，用饱和食盐水洗涤，分出有机相。水相用氯仿(20 mL x 3)萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，浓縮后经硅胶柱层析分离提纯，得淡黄 色固体2.61g，即为化合物la，产率75.4%;熔点102~104°C;同时还得到另一淡 黄色固体0.45 g，即为化合物lb，产率13.0%;熔点> 270 °C 。 (E)-la的波谱数据UV-vis (CH3OH)、収204, 309證；IR (KBr): 3033.2 (Ar-H, =C-H)， 1662.5 (C=0)， 1636.3, 1611.6， 1499.6 (芳环骨架，C=C)， 820.3 (=C-H) cm"; 'H NMR (300 MHz, CDC13) S: 8.11 (s， 2H， triazole -印，6.80 ~ 7.76 (m, 8H, Ar-H, C=C^) ppm; 13C NMR (300 MHz， CDC13) S: 186.8 (C=0)， 163.6, 162.2, 158.8， 152.9， 145.2， 140.9， 138.0， 133.4, 132.3, 131.5， 131.1， 129.5， 129.3， 121.8， 112.6, 105.2 (Ar-C, triazole ~C， C=CH) ppm; MS (m/z): 346 [M]+ . (Z)-lb的波谱数据 UV-vis (CH3OH) Max: 204， 255 nm; IR (KBr): 3118.5 (Ar-H, =C-H), 1675.3 (C=0)， 1642.1, 1609.6, 1493.3 (芳环骨架，C=C), 838.1 (=C-H) cm"; 'H NMR (300 MHz, CDC13) S: 8.06 (s， 1H， triazole 37^)， 7.95 (s, IH, triazole 5-用，6.55 ~ 7.59 (m, 8H， Ar-Zf, C=C//) ppm; 13C NMR (300 MHz, CDC13) 5: 185.2 (C=0), 162.6, 161.1， 157.6, 151.9， 144.3, 140.0， 137.5， 132.8， 131,8, 130.7， 130.4， 129.0, 128.3， 120.8， 111.8, 105.3 (Ar-C， triazole -C， C=CH) ppm; MS (m/z): 346 岡+.
实施例2:氢氧化(E)-l-[3-(3，4-二氯苯基)-l-(2，4-二氟苯基)-2-(l乐l，2，4-三唑-l-基)烯丙基l 哌啶鎗(简称化合物2)的制备
化合物2的合成按照化合物1的制备方法，起始原料为1-(2，4-二氟苯基)-2-(111-1，2,4-三唑-l-基)乙酮2.23 g (0.01 mol)， 3，4-二氯苯甲醛1.75 g (0.01 mol)，得产品为淡黄色固体 2.52 g，即为化合物2，产率65.8%; m.p.l41~143 。C;UV-vis (CH30H)Xmax: 205， 296 nm;IR (KBr): 3121.3 (Ar陽H， =C-H), 1603.8, 1498.6, 1427.3 (芳环骨架，OC), 842.8 (=C-H) cm"; & NMR (300 MHz, CDC13) S: 8.06 (d, IH, triazole 3-印，8.04 (d， IH, triazole 5-//)， 6.60—7.40 (m, 7H, Ar-Zf, C=C//)， 2.88 ~ 2.90 (t ， 4H， piperidine 2, 6-i/) 1.50 ~ 1.72 (m， 6H， piperidine 3, 4,
ppm; 13C NMR (300 MHz， CDC13) 5: 192.1 (。=>^-), 167.1, 163.7, 154.4, 152.5, 145.2, 136.9, 135.4, 133.9， 132.5， 132.3.， 131.9, 131.1， 128.5, 127.1, 109.4, 105.8 (Ar-C， triazole-C, C=CH)， 54.0 (piperidine 2,6-C), 25.9 (piperidine 3，5-C)， 23.8 (piperidine 4-C) ppm; MS (m/z):445 [M-OH]十.
实施例3: (E)-3-(4-甲氧基苯基)-l-(2，4-二氟苯基)-2-(l乐l，2，4-三唑-l-基)-2-丙烯-l-酮(简称
化合物3)的制备
化合物3的合成按照化合物1的制备方法，起始原料为1-(2,4-二氟苯基)-2-(111-1，2,4-三唑-l-基)乙酮2.23 g (0.01 mol)，对甲氧基苯甲醛1.36 g (0.01 mol)，得产品为淡黄色固体 2.60 g，即为化合物3，产率76.8%; m.p.144 ~ 145 °C; UV-vis (CH3OH) ^祖343 nm; IR (KBr): 3055.8 (Ar-H, =C-H)， 2966.1， 2839.5 (CH3)， 1660.5 (C=0), 1606.1， 1507.3, 1460.2 (芳 环骨架，C=C), 833.4 (=C-H) cm-1; !H NMR (300 MHz, CDC13) S: 8.10 (d， 2H, triazole-印，6.74 ~ 7.57 (m, 8H， Ar-i/, C=Ci7), 3.73 (s， 3H, OC//3) ppm; 13C NMR (300 MHz， CDC13) 5: 187.1 (C=0)， 163.3, 162.8， 158.7, 153.0, 145.3， 142.8， 133.3, 132.9， 131.9, 131.0， 123.3， 122.4， 114.8, 114.1, 112.4， 104.8 (Ar-C, triazole -C, C=CH), 55.5 (OCH3)卯m; MS (m/z) : 342 [M]+ , 366 [M+Na〗+
实施例4: 4-(2，4-二氯苯甲氧基苯基)-3-甲氧基苯甲醛(简称化合物4)的制备
在100mL三颈瓶中加入1.52g(10mmo1)香草醛，2.4-二氯氯苄1.95 g (10 mmol)， 0.67 g(12mmo1)氢氧化钾，及40mL无水乙醇，5(TC反应4h，有白色固体生成。减压蒸去大 部分乙醇后，氯仿溶解，用水洗涤(30mLx3)，水相用氯仿(20mLx3)萃取，合并有机 相，用无水硫酸镁干燥，浓縮后经硅胶柱层析分离提纯，得白色固体2.40g，即为化合物4， 产率76.4%; m.p.112 ~ 114 °C; UV-vis (CH3OH)"狀226， 272 nm; IR (KBr): 2907.7， 2833.6 (CH3), 2720.5 (CHO), 1689.4 (C=0)， 1591.3, 1512.3, 1472.1, 1453.3, 1428.3 (芳环骨架，C=C) cm-1; ^ NMR (300 MHz， CDC13) S: 10.07 (s， 1H, -CM)), 6.87~7.77 (m， 6H， Ar-^)， 5.22 (s, 2H， C私)，3.90 (s, 3H, OCH》ppm; 13C NMR (300 MHz， CDC13) 8:1卯.8 (C=0)， 153.1， 150.3, 134.5, 133.1, 132.6， 130.9, 129.5,127.6， 126.5, 112.6,112.5, 109.8 (Ar-C)， 67.5 (OCH2-)， 56.2 (OCH3) ppm; MS (m/z): 311 [M]+, 275 [M—Cl〗+ .
实施例5: (E)-3-4-(2，4-二氯苯甲氧基苯基>3-甲氧基苯基小(2，4-二氟苯基)-2-(1乐1，2，4-三唑小基)-2-丙烯-l-酮(简称化合物5a)及氢氧化(E)-l-3-4-(2，4-二氯苯甲氧基苯基)-3-甲 氧基苯基-l-(2，4-二氟苯基)-2-(l乐l，2，4-三唑-l-基)烯丙基哌啶総(简称化合物5b)的制备
化合物5a和5b的合成按照化合物1的制备方法，起始原料为l-(2，4-二氟苯 基)-2-(lH-l,2,4-三唑-l-基)乙酮1.15g(5mmo1)，化合物4 1.55g (5 mmol),得产品为淡黄色固体，即化合物5a0.80g，产率31.0%; m.p.l73~ 174'C;同时还得到另一黄色固体， 即化合物5b 1.21 g，产率40.2%; m.p. 77 ~ 79 °C.化合物5a的波谱数据UV-vis (CH3OH) ^ax: 204， 358 nm; IR (KBr): 3104.9 (Ar-H, =C-H), 3065.4 (Ar-H， =C-H)， 2930.3 (OCH2-H， OCH-H), 2850.3 (OCH2-H, OCH-H)， 1668.7 (C=0)， 1590.1， 1510.8, 1472.1, 1454.9 (芳环骨架, C=C), 812.5 (=C-H) cm"; 'H NMR (300 MHz， CDC13) S: 8.13 (d， 2H, triazole陽/^， 6.60 ~ 7.58 (m, 9H, Ar-//)， 6.06 (s， 1H, C=C//)， 5.13 (s, 2H， C//2)， 3.57 (s, 3H, OC//3) ppm; 13C NMR (300 MHz, CDC13) S:187.1 (C=0), 163.5, 158.7， 153.0, 151.2, 149.8， 145.6， 142.7, 134.5， 133.0， 132.5, 132.2, 132.1, 129.5， 129.3， 127.5, 126.5, 124.4， 122.3, 113.2， 112.6, 112.0， 104.9 (Ar-C, triazole-C, C=CH), 67.4 (OCH2-)， 55.8 (OCH3) ppm; MS (m/z): 516 [M]+, 538 [M+Na]+.化合 物5b的波谱数据UV-vis (CH3OH) ^ax: 204， 353 nm; IR (KBr) v: 2936.5 (CH2-H, CH-H), 2852.5 (CH2-H, CH-H)， 1653.4 (C=NH)， 1628.2, 1596.8， 1513.2， 1464.4， 1422.8 (芳环骨架, C=C); ^ NMR (300 MHz, CDC13) S: 8.06 (d， 2H， triazole 3, 5-i^), 6.56~7.44 (m, 9H, Ar-ZZ), 6.03 (d, 1H, OC历，5.11 (s， 2H， OC7/2)， 3.55 (s, 3H， OC//3), 2.85 (m, 4H, piperidine 2,6-//)， 1.42 (m， 4H, piperidine 3,5-//), 1.21 (m， 2H, piperidine 4-巧；MS (m/z): 581 [M-OH]+， 603 [M+Na〗+.
实施例6:氢氧化(E)-H3-(4-醛基苯基)-l-(2，4-二氟苯基)-2-(li7-l，2，4-三唑-l-基)烯丙基]哌 瞎鑰(简称化合物6)的制备
化合物6的合成按照化合物1的制备方法，起始原料为l-(2，4-二氟苯基)-2-(lH-l，2，4-三唑-l-基)乙酮2.23 g (0.01 mol),对二苯甲醛1.34 g (0.01 mol)，得黄色固体1.60 g,即化 合物6，产率40%; m.p. 178 ~ 179 °C; ^NMR (300 MHz, CDC13) 5: 9.91 (s， 1H, CM))， 8.06 (d， 2H, triazole-巧，7.35 (m， 7H, Ar-//)， 6.81 (m， 1H， C=CH)， 1.71 (m, 10H, piperidine-//) ppm; MS (m/z): 405 [M]+ .
实施例7: (E)-3-(4-氯苯基)-l-(2，4-二氟苯基)-2-(l乐l，2，4-三唑-l-基)-2-丙烯-l-醇(简称化合
物7)的制备
在50 mL三颈瓶中加入0.69 g (2 mmol)化合物1，加20 mL甲醇溶解，室温下将硼氢 化钠0.08 g (2 mmol)用5 mL甲醇溶解后滴加到反应体系中，体系由黄色变为无色。反应 30分钟后，加少量稀盐酸将体系调至中性，减压蒸去甲醇。加30mL水，充分搅拌，有白 色固体生成。加氯仿(20mLx3)萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，浓縮后经硅胶 柱层析分离提纯，得白色固体0.49g，即化合物7，产率70.1%;m.p.l02~ 104 °C;UV-vis(CH3OH) ^ax: 258 nm; IR (KBr): 3203.5 (O-H)， 3102.7 (Ar-H， -C-H), 2890.5 (CH), 1618.7， 1505.3,1432.2 (芳环骨架，C=C)， 843.5 (=C-H) cm"; !H NMR (300 MHz, CDC13) S: 8.00 (s， 1H: triazole 3-//), 7.57 (s， 1H， triazole 5-//) ， 6.47 ~ 7.31 (m, 7H， Ar-//)， 5.82 (d, 1H, C=C//)， 3.80 (4 1H， C//-OH) ppm; 13C NMR (300 MHz， CDC13) 5: 164.5,158.2, 152.5， 144.4， 135.9， 135.1, 130.8, 129.7, 129.2， 128.9， 128.8， 126.5， 122.6， 111.9， 104.0 (Ar-C, triazole -C, OCH)， 69.5 (CH陽OH) ppm; MS (m/z): 348 [M]+.
实施例8:氯化l-3-(3，4-二氯苯基)-l-(2，4-二氟苯基)-2-(l乐l，2，4-三唑-l-基)丙基哌啶鎗(简 称化合物8)的制备
化合物8的合成按照化合物7的制备方法，起始原料为化合物2 0.38 g (1 mmol)，硼 氢化钠0.04 g (1 mmol)，得产品为白色固体0.31 g，即化合物8，产率80.0%; m.p.158 ~ 159 °C; UV-vis (CH3OH) Xmax: 209 nm; IR (KBr): 3202.5 (O陽H), 3112.7 (Ar-H， =C-H)， 1607.9， 1502.3, 1470.5, 1442.1 (芳环骨架，C=C) cm"; !H NMR (300 MHz, CDC13) S: 7.97 (s, 1H， triazole 3-//)， 7.50 (s, 1H, triazole 5-//), 6.52 ~ 7.23 (m， 6H, A,， 5.17 (s, 1H， 2，4-F2Ph，, 4.57 (m, 1H, 2,4-F2PhCHC//)， 3.21 ~ 3.36 (m, 2H， 3，4-Cl2PhC/f2)， 2.80~2.90 (m， 4， piperidine 2，6-印，1.64 ~ 1.71 (m， 6H， piperidine 3， 4, 5-/f) ppm; 13C NMR (300 MHz, CDC13) S: 164.6, 161.3, 153.3, 152.2, 143.4， 138.2, 132.7, 131.0, 130.6" 130.4, 129.5, 129,3， 128.0， 112.8, 110.1 (Ar-C, triazole-C), 74.9 (2,4-F2PhCH)， 67.9 (2， 4-F2PhCHCH), 55.2 (piperidine 2,6-C), 34.77 (3，4-Cl2PhCH2), 26.7 (piperidine 3，5-C)， 23.8 (piperidine 4-C) ppm MS (m/z): 449 [M~C1]+. 实施例9: (E)-3-(4-甲氧基苯基)-l-(2， 4-二氟苯基)-2-(l乐l， 2， 4-三唑-l-基)-2-丙烯-l-醇(简 称化合物9a)及1-(2， 4-二氟苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-2-(l乐l， 2， 4-三唑小基)小丙醇(简称化 合物9b)的制备
化合物9a-b的合成按照化合物7的制备方法，起始原料为化合物3 1.71 g (5 mmol)， 硼氢化钠0.19g(5mmo1)，得产品为白色固体1.24g，即为化合物9a， m.p.82 84'C;产 率72.1%，同时还得白色固体0.45 g，即为化合物9b， m.p.l58~159 °C;产率26.1%。 产物9a的波谱数据UV-vis (CH3OH) ^狀272腦；IR (KBr) : 3200.3 (O-H)， 3102.2 (Ar-H, -C-H)， 2935.7 (CH3，CH)， 1620.2， 1506.7， 1432.8, 1420.3(芳环骨架，OC)， 843.7 (=C-H) cm"; ^-NMR (CDC13， 300 MHz) S: 8.01 (s, 1H， triazole 3-//)， 7.59 (s, 1H, triazole 5-巧，6,48 ~ 7.44 (m, 7H， Ar-iT)， 5.80 (s， 1H， OCi/), 3.96 (m, 1H， CiZ-OH), 3.68 (s， 4H， OC%， O//) (ppm); 13C NMR (300 MHz, CDC13) 5: 161.6， 160.2, 158.3， 152.3, 144.5, 133.3,130.1,128.8， 127.9, 124.7,123.3, 114.4, 111.8, 103.9 (Ar-C, triazole -C, OCH)， 69.6 (CH隱OH), 55.3 (OCH3) ppm; MS (m/z): 344 [M]+.产物9b的波谱数据UV-vis (CH3OH) 1 ^: 204， 226 nm; IR (KBr) v: 3200.3 (O-H), 3108.8 (Ar-H， =C-H)， 2925.7 (CH， CH2), 1620.2， 1506.7,1445.0,1435.0 (芳环骨架)cm"; ^ NMR (300 MHz, CDC13) S: 7.88 (s, 1H， triazole 3-//), 7.39 (s， 1H, triazole 5-印，6.64~7.02 (m， 7H， Ar-^)， 5.30 (m, 1H, C//-OH), 4.51 (m, 1H， CiZ-CHOH)， 4.22 (d， 1H， O/f), 3.68 (s， 3H， OC私)，3.10 ~ 3.35 (m, 2H， C坊)ppm; MS (m/z): 346 [M]+.
实施例10: (E)-3-(4-(2， 4-二氯苯甲氧基苯基)-3-甲氧基苯基)-1-(2， 4-二氟苯基)-2-(l乐l， 2， 4-三唑-l-基)-2-丙烯-l-醇盐酸盐(简称化合物IO)的制备
化合物10的合成按照化合物7的制备方法，起始原料为化合物5a 0.52 g (1 mmol)， 硼氢化钠0.04g(lmmd)，溶剂用四氢呋喃，得产品为白色固体0.42 g。将白色固体溶于乙 醚中，缓慢滴加盐酸溶液，至无白色沉淀生成为止，然后过滤后干燥得白色固体，即为化 合物10，产率81.0%; m.p.133 ~ 135°C; UV-vis (CH3OH) W 206， 271 nm; IR (KBr): 3323.8 (O-H), 3116.4 (Ar隱H, =C-H)， 2906.9, 2840.5 (CH, CH2， CH3)， 1606.8， 1514.2， 1450.4， 1425.5 (芳环骨架，C=C), 814.6 (=C-H) cm"; ，H NMR (300 MHz, CDC13) S: 8.03 (s, 1H， triazole 3-历， 7.63 (s, 1H， triazole 5-//)， 6.40~7.37 (m， 9H， Ar-印，6.07 (d, 1H, OC//)， 5.80 (d， 1H， CiZ-OH)， 5.07 (s, 2H, C私)，3.74 (d, 1H， CH-O印，3.55 (s, 3H， OC私)ppm; 13C NMR (300 MHz, CDC13) S: 161.6,158.3， 152.5， 149.7， 148.5， 144.8,134.2， 133.6， 133.1， 133.0,129.5,129.2,128.8,128.1, 127.5， 125.9， 122.9, 122.5, 113.8, 111.6， 111.2， 104.0 (Ar-C， triazole -C, C=CH), 69.9 (CHOH), 67.5 (CH2), 55.7 (OCH3) ppm; MS (m/z): 520 [M〗+.
实施例11: (E)-氯化1- U-[4-(2，4-二氯苯甲氧基苯基)-3-甲氧基苯基H-(2，4-二氟苯 基>2-(1乐1，2，4-三唑-1-基)烯丙基}哌啶総(简称化合物lla)及氯化1- {3-4-(2，4-二氯苯甲 氧基苯基)-3-甲氧基苯基〗-1-(2， 4-二氟苯基)-2-(l乐l， 2， 4-三唑-1-基)丙基}哌啶総(简称化合 物llb-l， 11b-2)的制备
化合物lla-b的合成按照化合物7的制备方法，起始原料为化合物5b 0.90 g (1.5 mmol),硼氢化钠0.06 g (1.5 mmol)，得产品为三种白色固体分别为:化合物lla， 0.08 g,产 率8.7%; m.p.78 ~ 80 。C;化合物llb-l， 0.28 g,产率30.7%; m.p.71 ~ 73 。C;化合物Ub-2， 0.37 g，产率40.0%; m.p.70 ~ 72 °C.产物lla的波谱数据UV-vis (CH3OH) ^战205, 269nm; IR(KBr): 3257.4 (N-H)， 2936.9， 2853.4 (CH3， CH2), 1590.6， 1514.6， 1454.8， 1420.2 (芳 环骨架，c=C)cm-1; & NMR (300 MHz， CDC13) S: 8.01 (s， 1H, triazole 3-//)， 7.66 (s， 1H,triazole 5-巧，6.43~7.37 (m， 9H, Ar-用，6.00 (d， 1H， C=C//)， 5.72 (d， 1H， 2,4-F2PhC^)， 5.07 (s, 2H, OC玩)，3.55 (s, 3H， OC//3)， 2.72 (m, 4H, piperidine 2，6-历，1.68 (m, 4H， piperidine 3,5-//)， 1.53 (m, 2H, piperidine 4-//) ppm; MS (m/z): 583 [M~C1〗+, 607 [M+Na]+.产物llb-l的 波谱数据UV-vis (CH3OH) ^狀205 nm; IR (KBr) v: 3237.4 (N-H)， 2936.5， 2851.5 (CH3， CH2)， 1591.2， 1512.6， 1469.8, 1420.3 (芳环骨架，OC) cm"; & NMR (300 MHz, CDC13) S: 7.91 (s， 1H, triazole 3-//)， 7.40 (s， 1H， triazole 5-//)， 6.24~7.38 (m, 9H, Ar-用，5.13 (t， 1H, 2，4-F2PhC//), 5.02 (s, 2H, OC//2), 5.02 (m, 1H, 2,4-F2PhCHC/0, 3.61 (s， 3H, OC/f3), 3.18 (q, 2H, 2,4-F2PhCHCHC/6), 2.50 ~ 2.83 (m, 4H, piperidine 2，6-//)， 1.63 (m, 4H， piperidine 1.58 (m, 2H, piperidine 4-印ppm; MS (m/z): 585 [M~Cl]+， 607 [M+Na]+.产物llb-2的波谱数 据UV-vis (CH3OH) Xmax: 208 nm; IR (KBr): 3408.4(N-H)， 2935.7,2851.5 (CH3， CH2)， 1591.9， 1510.8, 1454.0, 1420.3(芳环骨架，OC) cm-1; & NMR (300 MHz， CDC13) S: 7.81 (s， 1H， triazole 3-i/)， 7.57 (s, 1H, triazole 5-//), 6.12-7.42 (m, 9H, Ar-ZZ), 5.21 (t， 1H， 2,4-F2PhC^， 5.06 (s， 2H， OC玩)，4.67 (m, 1H， 2，4-F2PhCH，， 3.71 (s， 3H， OC刷，3.23 (m， 2H, 2,4-F2PhCHCH Ci/2), 2.58 (m, 4, piperidine 2,6-印，1.53 ~ 1.65 (m， 6H, piperidine 3， 4， 5-//) ppm; MS (m/z): 585 [M~Cl]+， 607 [M+Na]+. 实施例12:体外抗细菌、抗真菌活性实验 试验方法
抗微生物活性测试所采用的药敏实验方法是美国国家实验室标准委员会(NCCLS)推 荐的96孔微量稀释法。用二甲亚砜(DMSO)溶解样品，水(DMSO/H;tO 60%)稀释配至浓度 为1 mg/mL，再用RPMI1640培养液稀释至256pg/mL，以RPMI1640作培养液，于35 °C 培养24 72小时。用酶标分析仪分别于492(细菌)和620 nm(真菌)测各孔OD值。与阳性 对照孔比，以OD值下降80%以上的最低浓度孔中的药物浓度为MIC8Q (真菌或细菌生长 80%被抑制时的浓度)。当药物的MIC8o值超过测定浓度范围时，按以下方法进行统计 MIC8o值高于最高浓度64pg/mL时，记为"〉64吗/mL" ; MIC8o值为最低浓度或在最低浓 度以下时，记为"〈0.125ng/mL"。 试验结果
化合物1 ~ 11的初步抗细菌、抗真菌的活性结果见表1 。表1化合物1 ~ 11的抗微生物活性数据 Table 1 The data of antimicrobial activities of compounds 1 ~ 11
MIC幼(ng/mL)
E.co//
la83216
lb32>64>64
228
33264
4>64>64>64
536482
5b>64>64>64
632>64>64
7884
8>64644
9a6464<0.125
9b>64644
1032>640.5
11a>64>64>64
lib>64>64>64
诺氟沙星0.250.5/
氟康唾//1
注S.aweiw为金黄色葡萄球菌；E.co/('为大肠杆菌；C.a/^cww为白色念珠菌
化合物1 11对真菌具有很好的活性，化合物2、 3、 5a、 7、 8、 9a、 9b和10对白色 念珠菌抗菌作用显著，其中化合物3和5a的活性与氟康唑相当，三唑烯醇9a和10的活 性优于氟康唑。部分化合物表现出显著的抗细菌活性，其中化合物la、 2和7对金黄色葡 萄球菌具有较好抑制作用，化合物2、 5a和7对大肠杆菌具有较好的抑制作用。 实施例13:所发明化合物7片剂的制备方法 处方
所发明化合物7 100g 淀粉 40g 微晶纤维素 80g 硬脂酸镁 3.0g羟丙基甲基纤维素(E-30) (40%溶液) 适量
制成1000片
制法配制4%经丙基甲基纤维素(E-30)溶液，备用。称取10g淀粉置105 'C干燥 5小时备用。称取20 g淀粉和处方量的所发明化合物7、微晶纤维素，混匀，粉碎过80 目筛。用4%经丙基甲基纤维素(E-30)溶液将物料制软材，用20目筛制粒，于50°C ~60 °。干燥至颗粒中的水份3%左右。过20目筛整粒，加入处方量的干淀粉(105 "C干燥5小 时)、硬脂酸镁，终混，测中间体含量，定片重；压片。 实施例14:所发明化合物7注射液的制备方法
处方
所发明化合物7 10g
丙二醇 500ml 注射用水 500ml
制成1000ml
制法称取处方量的所发明化合物7和丙二醇，加注射用水500 ml ，搅拌溶解；向 上述溶液中加入O.l %活性炭，搅拌，放置15分钟，5微米钛棒脱炭，再经筒式滤器0.45 微米和0.22微米的微孔滤膜精滤；灌封于10ml安瓿瓶中，100 'C流动蒸汽灭菌45分钟， 即得所发明化合物7注射液。
权利要求
1、一种如下式(I)、(II)或(III)所示的三唑类化合物或它们药学上可接受的盐，其特征在于化合物的结构如下式式中R为氢原子、卤素原子、二甲氨基、硝基、烷氧基、取代芳烷氧基或醛基。
2、 一种如下式(iv)、 (v)或(vi)所示的三唑的哌啶鎗衍生物，其特征在于化合物的 结构如下式式中r为氢原子、卤素原子、二甲氨基、硝基、烷氧基、取代芳烷氧基或醛基；x是氢氧根离子、氯离子或溴离子。
3、 权利要求1所述的三唑类化合物或其在药学上可接受的盐，其特征在于这些盐为无机酸盐。
4、 权利要求1所述的三唑类化合物或其在药学上可接受的盐，其特征在于这些无机酸为 盐酸或硝酸。
5、 权利要求1或2所述化合物的制备方法，采用1-(2,4-二氟苯基)-2-(1//-1，2,4-三唑-1-基) 乙酮为原料，与取代芳醛、六氢吡啶在甲苯中、氮气保护下加热回流反应6h，产物用 氯仿萃取，经柱层析得到产物(i )和(iv);縮合产物(i )和(iv)分别在室温条 件下与硼氢化钠在甲醇中反应3 h，调节PH值为6 - 7，蒸去溶剂后用氯仿萃取，干燥，浓縮后得到产物(n)、 (iii)、 (v)和(vr)。
6、 权利要求1或2所述的制备方法，所述芳醛为卤素原子、二甲氨基、硝基、垸氧基、取 代芳烷氧基或醛基取代的芳醛。
7、 权利要求1所述的三唑类化合物或它们药学上可接受的盐的药物组合物，该药物组合物 含有生理有效量的三唑类化合物或它们药学上可接受的载体,三唑类化合物与它们药学上可接受的载体在组合物中的用量重量比为O.l %-90%;组合物以以下药学上可接受 的制剂形式存在片剂、胶囊剂、分散片、口服液、大输液、小针、冻干粉针、软膏或搽剂。
8、权利要求1或2所述的三唑类化合物或它们药学上可接受的盐用于制备抗细菌、抗真菌 药物的用途。
全文摘要
本发明公开了具有抗微生物作用，化学名称为3-(取代苯基)-1-(2，4-二氟苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮、1-[3-(取代苯基)-1-(2，4-二氟苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)烯丙基]哌啶鎓、3-(取代苯基)-1-(2，4-二氟苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-醇、1-[3-(取代苯基)-1-(2，4-二氟苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)丙基]哌啶鎓的新型三唑类化合物；本发明还公开了这些新化合物的制备方法和医药用途。
文档编号C07D249/00GK101445488SQ200710093050
公开日2009年6月3日 申请日期2007年11月27日 优先权日2007年11月27日
发明者俊 吴, 周成合, 张飞飞, 扬 江, 米佳丽, 磊 金 申请人:西南大学