专利名称：乳氟禾草灵原药的制法的制作方法
技术领域：
本发明属于含氟二苯醚类农药技术领域，具体涉及一种乳氟禾草灵原药的制法。
背景技术：
乳氟禾草灵(lactofen)又名克阔乐，化学名称为0-[5- (2-氯-4-三氟甲基苯氧基)-2-硝基苯 甲酰基一DL乳酸乙酯，属含氟二苯醚类除草剂，是原卟啉原氧化酶抑制剂，是一种高效、低 毒、广谱旱田除草剂，为触杀性除草剂触靶标植物茎叶后，能迅速进入细胞内部，破坏细胞 膜，使细胞内容物溢出，植物组织产生物理性伤害，最终导致死亡。乳氟禾草灵主要用于大 豆、花生、棉花、水稻、葡萄等多种作物田间，用于防除一年生阔叶杂草如苍耳、龙葵、豚 草、曼陀罗、马齿苋、铁苋菜等。我国对乳氟禾草灵的研究始于二十世纪九十年代，九十年 代末开始投入工业生产，现在国内有4个生产厂家，年产量在600吨左右。但国内生产原药 普遍存在含量较低， 一般在75~80%，而国外原药含量在85%以上。
《乳氟禾草灵的化学合成》(孙克、吕良忠、瞿树德、赵静、于荣珍《农药》第35巻 第2期第17 18页)公开了一种乳氟禾草灵化学合成的方法，其公开的内容引用于此。
现有技术的乳氟禾草灵合成采用3， 4-二氯三氟甲苯与间羟基苯甲酸为起始原料，经过成 盐、縮合、酸化、硝化后得到中间产物三氟羧草醚，三氟羧草醚再和2-氯丙酸乙酯縮合得到 乳氟禾草灵原药。目前该合成路线所得乳氟禾草灵因杂质较多，含量偏低，其主要原因是 三氟羧草醚和2-氯丙酸乙酯縮合过程中，在现有技术的反应条件下，发生大量副反应，生成 大量的副产物，从而影响乳氟未草灵原药的含量。
发明内容
本发明提供了一种乳氟禾草灵原药的制法，解决了乳氟禾草灵原药合成过程中抑制副反 应产生的问题，提高了目标产物生成。
本发明的合成路线是以3， 4-二氯(三氟甲基)苯与间羟基苯甲酸为起始原料经过成
盐、縮合、酸化、硝化后得到中间产物三氟羧草醚，三氟羧草醚和2-氯丙酸乙酯在催化剂作 用下縮合成乳氟禾草灵原药。
本发明采用的具体技术方案为
一种乳氟禾草灵原药的制法，以3， 4-二氯(三氟甲基)苯与间羟基苯甲酸为起始原料经 过成盐、縮合、酸化、硝化后得到中间产物三氟羧草醚，三氟羧草醚和2-氯丙酸乙酯在催化
剂作用下縮合成乳氟禾草灵原药，其特征是，所述的催化剂是季铵盐类催化剂。
所述的催化剂是苄基三乙基氯化铵、苄基三甲基氯化铵、苄基三乙基溴化铵、四甲基氯
化铵、四丙基溴化铰、四丁基溴化铵、十二垸基二甲基苄基氯化铵中的一种；所述催化剂的
加入量为三氟羧草醚重量的5%。 10%。。
所述的乳氟禾草灵原药的制法，其特征是，包括下列歩骤
(1) 3-[2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酸(第一中间体)的制备
二甲亚砜经计量后放入反应釜内，边搅拌边加入经计量的氢氧化钾和间羟基苯甲酸，升 温至11(TC进行成盐反应，在此温度下保温3小时，在减压下脱出反应生成的水和部分溶剂。 然后向釜内加入无水碳酸钾和3， 4-二氯(三氟甲基)苯，继续升温至152-1S8。C，进行縮合 反应，在此温度下保温20-22小时，脱出溶剂二甲亚砜，蒸出的二甲亚砜循环使用。加水溶 解釜内剩余固体物，往溶液中滴加浓盐酸进行酸化，pH控制在l-2，酸化结束后，进行离心 分离，将离心物料干燥即得3-[2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酸。
3-[2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酸含量》85%。
歩骤l)所用原料的摩尔比为3， 4-二氯(三氟甲基)苯间羟基苯甲酸氢氧化钾 碳酸钾 二甲亚砜二l.O : 1.06 : 2.4 : 0.35 : 7 。
其反应方程式为<formula>formula see original document page 5</formula>2) 5-[2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]-2-硝基苯甲酸(第二中间体)的制备
浓硫酸经计量后放入混酸配置釜中，搅拌并缓慢放入经计量的浓硝酸；二氯甲垸计量后 加入到硝化釜中，在搅拌下加入干燥的縮合物，控制温度为20 25'C，缓慢加入混酸，混酸 滴加结束后，回流反应，反应终点采用高效液相(HPLC)控制，取样测得物料中3-[2-氯-4-(三 氟甲基)苯氧基]苯甲酸含量《0.5%即为合格，合格后保持微沸静置分层，下层废酸去处理装 置，上层二氯甲烷溶液放入脱溶釜中，蒸出二氯甲烷，脱溶后期减压，脱溶后的固体物料水 洗、抽滤，得粗硝化物三氟羧草醚；其化学名称为5-[2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]-2-硝基苯 甲酸。
歩骤2)所用原料的摩尔比为3-[2-氯-4—(三氟甲基)苯氧基]苯甲酸硝酸硫酸=1 :
1.4 : 2.9
5_[2_氯_4_ (三氟甲基)苯氧基]-2-硝基苯甲酸含量》75%。
其反应方程式为<formula>formula see original document page 6</formula>3)乳氟禾草灵原药的合成
将三氟羧草醚和2-氯丙酸乙酯热溶，在80 85。C下滴加入2-氯丙酸乙酯和碳酸钾混合 液中，滴加完后在90 95。C下加入催化剂，然后在90 95'C保温6-8小时，经HPLC测定反 应终点，过滤，滤液加水水洗至中性，分去水层，油层脱出过量的2-氯丙酸乙酯即得到乳氟 禾草灵原药。
其反应方程式为
<formula>formula see original document page 6</formula>本发明制备的乳氟禾草灵含量为86% 88%，总摩尔收率》68%以上(以3， 4-二氯(三 氟甲基)苯计)。
本发明催化剂选择的原理是以有机相中卤代垸(R-Br)和水项中无机阴离子(CN-)在 催化剂(季铵盐)作用下的置换反应为例来说明催化剂的正离子(Q+)和CN-负离子结合 成离子对，然后转移到有机相中，与有机相中的卤代垸发生反应，生成氰化物，而催化剂的 正离子和卤离子进行结合反应，又生成季铵盐转移到水项中。相转移催化剂可用于亲核取代、 縮合反应、加成反应、扩环反应、高分子反应、金属有机化合物反应、不对称合成等方面。
本反应縮合工序是由水溶性原料碳酸钾和酯溶性原料共同参与反应，因此选用了该类催化剂。
<formula>formula see original document page 6</formula>
本发明采用的所有的原料都是市售的工业产品。 本发明的有益效果在于
(1) 本发明制备的乳氟禾草灵原药含量高(86% 88%)，收率高(以3， 4-二氯(三 氟甲基)苯计)，总摩尔收率>68%。
(2) 催化剂的使用，促进了目标产物的生成，减少了副产物的生成，提高了原药含量， 原料廉价易得，工业上容易实现。
具体实施方式
实施例1
1) 3-[2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酸的制备
在100L的反应釜中，加入38.60Kg 二甲亚砜(99%,490 mol)经计量后放入反应釜内，边 搅拌边加入10.10Kg氢氧化钾(93%,168 mol)和10.45Kg间羟基苯甲酸(98。/。,74.2mo1)，升温至 ll(TC进行成盐反应，时间3小时，在减压下脱出反应生成的水和部分溶剂。然后向釜内加入 3.45Kg无水碳酸钾(98。/。,24.5mol)和15.28Kg 3.4-二氯三氟甲苯(98.5。/。,70mo1)，继续升温至 152-158'C，进行縮合反应，縮合反应20-22小时，脱出溶剂二甲亚砜。加水溶解釜内剩余固 体物，往溶液中滴加浓盐酸进行酸化使PH4-2，酸化结束后，进行离心分离，将湿品干燥后 得到22.65Kg3-[2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酸，含量为85.6%，收率为87.5%。
2) 5-[2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]-2-硝基苯甲酸的制备
将17.4Kg浓硫酸(98%， 174mol)放入50L混酸配置釜中，搅拌并缓慢放入5.4Kg浓 硝酸(98%， 84mol);在150L反应釜中，加入80L 二氯甲烷，在搅拌下加入22.18Kg干燥 的3-[2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酸(85.6%， 60mol)'在20 25。C下，缓慢加入混酸， 混酸滴加结束后，在18 20'C保温反应2小时，反应终点采用高效液相(HPLC)控制，合格后 保持微沸静置分层，下层废酸去处理装置，上层二氯甲垸溶液放入脱溶釜中，蒸出二氯甲烷， 脱溶后期减压，脱溶后的固体物料水洗、抽滤，将滤饼干燥得20.38Kg5-[2-氯-4-(三氟甲基) 苯氧基]-2-硝基苯甲酸，含量91.2%，收率85.7%。
3) 乳氟禾草灵的制备
在100L反应釜中，加入73.25 Kg2-氯丙酸乙酯(99%， 530mol)，在搅拌下加入19.82 Kg 5-[2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]-2-硝基苯甲酸(91.2。/。,50mo1)，升温至80 85。C得溶液A，在 150L反应釜中,加入43.95 Kg 2-氯丙酸乙酯(99% ， 320mol)禾口 9.15 Kg碳酸钾(99% ， 65mol)， 搅拌升温80 85。C得溶液B，在80 85'C将A溶液滴入溶液B中，滴加完后升温至90 95°C 下加入0.2 Kg苄基三乙基氯化铵，然后在90 95。C保温6-8小时，经HPLC测定反应终点， 过滤，滤液加水水洗至中性，分去水层，油层脱出过量的2-氯丙酸乙酯得到24.5Kg乳氟禾草
灵原药，含量87.2%，收率92.6%，以3.4-二氯三氟甲苯计总收率69.4%。
制备中采用的原料均为市售产品。 实施例2
1) 3-[2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酸的制备
在100L的反应釜中，加入38.60Kg 二甲亚砜(99y。,490mol)经计量后放入反应釜内，边 搅拌边加入10.10Kg氢氧化钾(93。/。， 168mol)和10.45Kg间羟基苯甲酸(98%， 74.2mol)，升温 至ll(TC进行成盐反应，时间3小时，在减压下脱出反应生成的水和部分溶剂。然后向釜内 加入3.45Kg无水碳酸钾(98。/。,24.5moI)和15.28Kg 3.4-二氯三氟甲苯(98.5。/。,70mo1)，继续升温 至152-158'C，进行縮合反应，縮合反应20-22小时，脱出溶剂二甲亚砜。加水溶解釜内剩余 固体物，往溶液中滴加浓盐酸进行酸化使PH4-2，酸化结束后，进行离心分离，将饼干燥后 得到22.58Kg 3-[2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酸，含量为85.8%，收率为87.4%。
2) 5-[2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]-2-硝基苯甲酸的制备
将17.4Kg浓硫酸(98%， 174mol)放入50L混酸配置釜中，搅拌并缓慢放入5.4Kg浓 硝酸(98%， 84mol);在150L反应釜中，加入80L 二氯甲垸，在搅拌下加入22.13Kg干燥 的3-[2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酸(85.8%， 60mol)，在20 25。C下，缓慢加入混酸， 混酸滴加结束后，在18 20'C保温反应2小时，反应终点采用高效液相(HPLC)控制，合格后 保持微沸静置分层，下层废酸去处理装置，上层二氯甲烷溶液放入脱溶釜中，蒸出二氯甲烷， 脱溶后期减压，脱溶后的固体物料水洗、抽滤，将滤饼干燥得20.42Kg5-[2^ -4-(三氟甲基) 苯氧基]-2-硝基苯甲酸，含量91.6%，收率86.2%。
3) 乳氟禾草灵的制备
在100L反应釜中，加入73.25 Kg2-氯丙酸乙酯(99%， 530mol)，在搅拌下加入19.73 Kg 5-[2-氯-4-(三氟甲基)苯氧萄-2-硝基苯甲酸(91.6。/。,50mo1)，升温至80 85。C得溶液A，在 150L反应釜中，加入43.95 Kg 2-氯丙酸乙酯(99% ， 320mol)和9.15 Kg碳酸钾(99% ， 65mo"， 搅拌升温80 85。C得溶液B，在80 85i:将A溶液滴入溶液B中，滴加完后升温至90 95°C 下加入0.2 Kg苄基三甲基氯化铵，然后在90 95'C保温6-8小时，经HPLC测定反应终点， 过滤，滤液加水水洗至中性，分去水层，油层脱出过量的2-氯丙酸乙酯得到24.3Kg乳氟禾草 灵原药，含量87.4%，收率92.1%，以3.4-二氣三氟甲苯计总收率69.3%。
制备中采用的原料均为市售产品。
实施例3
按所述的相同的歩骤重复进行实施例1，但是从歩骤3):乳氟禾草灵的制备在100L 反应釜中，加入73.25 Kg2-氯丙酸乙酯(99%, 530mol)，在搅拌下加入19.86 Kg 5-[2-氯-4-
(三氟甲基)苯氧基]-2-硝基苯甲酸(91.0。/。,50mo1)，升温至80 85。C得溶液A，在150L反应 釜中，加入43.95 Kg 2-氯丙酸乙酯(99%， 320mol)和9.15Kg碳酸钾(99%， 65mol)'搅 拌升温80 85'C得溶液B，在80 85'C将A溶液滴入溶液B中，滴加完后升温至90 95°C 下加入0.2 Kg四丁基溴化铵，然后在90 95'C保温6-8小时，经HPLC测定反应终点，过滤， 滤液加水水洗至中性，分去水层，油层脱出过量的2-氯丙酸乙酯得到24.4Kg乳氟禾草灵原药， 含量87.3%，收率92.3%，以3.4-二氯三氟甲苯计总收率68.9%。
其余同实施例1。
实施例4
按所述的相同的歩骤重复进行实施例1，但是从歩骤(3):乳氟禾草灵的制备在100L 反应釜中，加入73.25 Kg2-氯丙酸乙酯(99%， 530mol)，在搅拌下加入19.84 Kg 5-[2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]-2-硝基苯甲酸(91.1。/。,50mo1)，升温至80 85。C得溶液A，在150L反应 釜中，加入43.95 Kg 2-氯丙酸乙酯(99%， 320mol)禾卩9.15Kg碳酸钾(99%, 65mol)，搅 拌升温80 85'C得溶液B，在80 85'C将A溶液滴入溶液B中，滴加完后升温至90 95°C 下加入0.2 Kg十二烷基二甲基苄基氯化铵，然后在90 95。C保温6-8小时，经HPLC测定反 应终点，过滤，滤液加水水洗至中性，分去水层，油层脱出过量的2-氯丙酸乙酯得到24.2Kg 乳氟禾草灵原药，含量87.4%，收率91.6%，以3.4-二氯三氟甲苯计总收率68.5%。
其余同实施例1。
对比例
按所述的相同的步骤重复进行实施例1，但是从歩骤(3):乳氟禾草灵的制备过程中 不加入催化剂，縮合反应得到乳氟禾草灵含量为80.2%，收率85.6%，以3.4-二氯三氟甲苯计 总收率61.3%。
其余同实施例1。
权利要求
1.一种乳氟禾草灵原药的制法，以3，4-二氯(三氟甲基)苯与间羟基苯甲酸为起始原料经过成盐、缩合、酸化、硝化后得到中间产物三氟羧草醚，三氟羧草醚和2-氯丙酸乙酯在催化剂作用下缩合成乳氟禾草灵原药，其特征是，所述的催化剂是季铵盐类催化剂。
2. 根据权利要求1所述的乳氟禾草灵原药的制法，其特征是，所述的催化剂是节基三乙 基氯化铵、苄基三甲基氯化铵、节基三乙基溴化铵、四甲基氯化铵、四丙基溴化铵、四丁基 溴化铵、十二烷基二甲基苄基氯化钹中的一种。
3. 根据权利要求1所述的乳氟禾草灵原药的制法，其特征是，所述催化剂的用量为三氟 羧草醚重量的5%。 10%0。
4.根据权利要求1所述的乳氟禾草灵原药的制法，其特征是，所述的乳氟禾草灵原药的 制法包括如下歩骤1) 3-[2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酸的制备先将二甲亚砜加入反应釜内，搅拌下依次加入氢氧化钾和间羟基苯甲酸，升温至IIO'C 进行成盐反应，并在IIO'C下保温3小时；减压蒸馏脱出部分溶剂和反应生成的水，控制脱 溶温度不超过95'C，然后向釜内加入无水碳酸钾和3， 4-二氯(三氟甲基)苯，继续升温至 152-158°C，进行縮合反应，縮合反应保温时间20-22小时，保温结束，减压蒸馏脱出溶剂二 甲亚砜；加水溶解釜内剩余固体物，往溶液中滴加浓盐酸进行酸化，酸化结束后，进行离心 分离，干燥，得3-[2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酸；歩骤l)所用原料的摩尔比为3， 4-二氯(三氟甲基)苯间羟基苯甲酸氢氧化钾 碳酸钾二甲亚砜二1.0: 1.06: 2.4: 0.35: 7;2) 5-[2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]-2-硝基苯甲酸的制备浓硫酸经计量后加入混酸配置釜中，搅拌并缓慢加入经计量的浓硝酸；二氯甲垸计量后 加入到硝化釜中，在搅拌下加入干燥的3-[2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酸，控制温度为 20 25°C，缓慢滴加入混酸，混酸滴加结束后，回流反应，反应终点采用高效液相控制，取 样测得物料中3-[2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酸含量《0.5%即为合格，合格后保持微沸 静置分层，下层废酸去处理装置，上层二氯甲烷溶液放入脱溶釜中，蒸出二氯甲垸，观察溶 剂接受量达80% 85%后，减压脱溶，脱溶后的固体物料水洗、抽滤，得粗硝化物三氟羧草醚， 其化学名称为5-[2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]-2-硝基苯甲酸；歩骤2)所用原料的摩尔比为3-[2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酸硝酸硫酸-l: 1.4: 2.9;3) 乳氟禾草灵原药的合成 将三氟羧草醚和2-氯丙酸乙酯热溶，在80 85'C下滴加入2-氯丙酸乙酯和碳酸钾混合 液中，滴加完后在90 95。C下加入催化剂，然后在90 95。C保温6-8小时，经HPLC测定物 料中三氟羧草醚含量小于0.5%时为反应终点，过滤，滤液加水水洗至中性，分去水层，油层 脱出过量的2-氯丙酸乙酯即得到乳氟禾草灵原药。
5.根据权利要求4所述的乳氟未草灵原药的制法，其特征是，所述的乳氟禾草灵原药重 量含量为86% 88%。
全文摘要
一种乳氟禾草灵原药的制法，属于含氟二苯醚类农药技术领域，以3，4-二氯(三氟甲基)苯与间羟基苯甲酸为起始原料经过成盐、缩合、酸化、硝化后得到中间产物三氟羧草醚，三氟羧草醚和2-氯丙酸乙酯在催化剂作用下缩合成乳氟禾草灵原药，特征是，所述的催化剂是季铵盐类催化剂，用量为5‰～10‰。本发明的方法收率高，原药含量高，原料廉价易得，工业上容易实现。
文档编号C07C201/00GK101362698SQ200710115260
公开日2009年2月11日 申请日期2007年12月14日 优先权日2007年12月14日
发明者刘瑞宾, 吴本林, 李树柏, 郭前坤 申请人:青岛瀚生生物科技股份有限公司