浆果赤霉素Ⅲ衍生物的制备方法

专利名称：浆果赤霉素Ⅲ衍生物的制备方法
浆果赤霉素ni衍生物的制备方法本申请为2005年7月28日提交的申请号为200510087313.6、发明名 称为"浆果赤霉素III衍生物的制备方法"的中国专利申请的分案申请， 该中国专利申请是2001年7月27日提交的申请号为PCT/EP01/08730、发 明名称为"浆果赤霉素III衍生物的制备方法"的国际申请的分案申请， 该国际申请于2003年2月8日进入中国国家阶段，申请号为01813867.5。本发明涉及用于合成14P-羟基-l，14-碳酸酯-脱乙酰基浆果赤霉素III 衍生物的新中间体及其制备方法。采用本发明方法获得的中间体可用于制 备具有抗肿瘤活性的新型紫杉烷衍生物。紫杉烷类化合物是近年来开发出来的最重要的一类抗肿瘤剂。紫杉醇 是一种复杂的二萜，是从短叶红豆杉(Taxus brevifolia)的树皮中分离出来 的，被认为是一种癌症治疗的"先导化合物"。目前，人们对具有更高药理 学活性和改善的药动学性质的紫杉烷衍生物正进行着深入的研究。具体的 研究涉及对基础结构进行各种修饰的浆果赤霉素III衍生物。这种化合物 的实例为公开于下述文献中的14P-羟基浆果赤霉素III衍生物US 5,705,508、 WO 97/43291、 WO 96/36622。目前，14卩-羟基-1，14-碳酸酯-脱 乙酰基浆果赤霉素III衍生物的制备原料为14P-羟基-脱乙酰基浆果赤霉素 III前体，它是一种天然化合物，可以少量地从西藏红豆杉(Taxus wallichiana)的叶子中提取得到，如EP559,019中所述。目前，强烈需要新 的衍生物和那些常用方法的替代方法，通过它们可以简单而有效地制备 14P-羟基-l，14-碳酸酯-脱乙酰基浆果赤霉素III衍生物，业已发现，14|3-羟基-1，14-碳酸酯-脱乙酰基浆果赤霉素III可以用10-脱乙酰基浆果赤霉素III作为起始化合物进行制备，与"p-羟基-浆果赤霉 素III不同，这种10-脱乙酰基浆果赤霉素III可从欧洲红豆杉(Taxus baccata)的叶子中大量分离。
因此，本发明提供了一种制备14j3-羟基-l，14-碳酸酯-脱乙酰基浆果赤 霉素III的方法，该方法包括下述步骤1.对10-脱乙酰基浆果赤霉素III的7-位和lO-位的羟基进行保护其中，R和Ri选自氢、d-do烷基或芳基、d-do烷基-或芳基-羰基、 三氯乙酰基、C,-C4三烷基甲硅烷基；优选地，当R和Ri相同时，它们均 为三氯乙酰基，而当它们不同时，优选R为三氯乙酰基而Rt为乙酰基，或 者R为三乙基-或三曱基-甲硅烷基而&为乙酰基； 2.经两步氧化得到在13-位氧化并在14-位羟基化的衍生物3.将1-位和14-位的相邻的羟基进行碳酸酯化，得到1，14-碳酸酯衍生物:4.将13-位的羰基还原:5.除去7-位和10-位的保护基:保护7-位和10-位羟基的方法如下述文献所述Holton等， Tetrahedron Letters 39， (1998) 2883-2886。由于具有不同的反应性，对起始 化合物脱乙酰基浆果赤霉素III的羟基进行选择性地保护是可能的。具体 而言，对酰化、烷基化或甲硅烷基化试剂的反应性按照如下次序变化: C(7)-OH > C(10)-OH > C(13)-OH > C(l)-OH,因此，可选择性地对7-位和 IO二位上的基团进行保护而使1-位和13-位上的羟基保持游离状态。此夕卜，通过改变反应条件，可以使7-位和10-位上的羟基的反应性次序 颠倒，从而可以对它们进行不同的取代。用于保护10-位和7-位羟基的试剂 和反应条件的例子在上述引用的公开文献中有述。13-位羟基的氧化步骤可在选自乙腈、丙酮或乙酸乙酯/二氯甲烷9:1 混合物的溶剂中，在剧烈搅拌下，用二氧化锰或二氧化铋进行氧化，优选 在乙腈或丙酮中用二氧化锰进行氧化。反应进行的很快，得到在13-位氧化 了的衍生物，其可从反应介质中回收，而更长时间的反应将得到13-位氧化 和14-位羟基化的衍生物。随后在1-位和14-位的羟基上进行的碳酸酯化步骤通常是在吡啶的存 在下，在二氯曱烷/曱苯混合物中用光气或三光气进行。随后，很容易将形
成的1，14-碳酸酯衍生物在13-位还原而得到相应的13-羟基衍生物。所述的 还原反应区域选择性地在13-位的羰基上进行，而9-位的羰基保持不变，并 且立体选择性地、几乎排它性地得到13-a异构体。该反应通常可用硼氢化 钠于甲醇中高收率地进行。最后一步是对7-位和10-位上的羟基进行脱保 护，得到最终的产物14|3-羟基-1,14-碳酸酯脱乙酰基浆果赤霉素III。用于 对7-位和10-位上的羟基进行选择性脱保护的条件和试剂如下述文献所述: Zheng等，Tetrahedron Lett" 1995， 36， 2001，以及Datta等，J. Org. Chem" 1995， 60， 761。形成的最终产物是合成各种紫杉烷衍生物的极为有用的中间 体。如前所述，所述的中间体到目前为止还采用提取自西藏红豆杉叶子的 14P-羟基浆果赤霉素III低收率地制备。本发明的方法允许高收率地制备相 同的中间体，其所釆用的原料可大量获得。用14j3-羟基-l，14-碳酸酯脱乙酰 基浆果赤霉素III作为原料制备的具有抗肿瘤活性的化合物的实例参见以 下文献US 5,705,508、 WO 97/43291、 WO 96/36622。按照本发明的优选实施方案，将脱乙酰基浆果赤霉素III与三氯乙酰 氯在二氯甲烷中在三乙胺的存在下进行反应，并使用催化量的N，N-二曱基 氨基吡啶(DMAP)。已证明，使用三氯乙酸酯作为保护基在本发明方法中的 氧化、碳酸酯化和还原步骤中是非常有利的。具体而言，氧化和碳酸酯化 后的7，10-双三氯乙酸酯衍生物(由起始化合物以定量收率获得)很容易在 13-位被还原，并同时脱除三氯乙酸酯基团，得到14P-羟基-l，14-碳酸酯-脱 乙酰基浆果赤霉素III。使用催化量的DMAP从工业和环境的角度提供了 明确的优点，因为到目前为止，该物质的酰化反应都是在吡啶中进4亍的， 存在着残留溶剂排放的问题。按照上述优选实施方案获得的下述中间体也构成了本发明的一部分<formula>formula see original document page 6</formula>下述实施例更详细地说明了本发明。 实施例I7,10-双三氯乙酰基-10-脱乙酰基浆果赤霉素III的制备 第一种方法将4.77 ml三氯乙酸酐(42.32 mmol)滴加至10g的10-脱乙酰基浆果赤 霉素III (18.4 mmol)在125 ml无水二氯甲烷和42 ml吡啶中的溶液中。将 反应混合物搅拌3小时或直到反应完成，通过珪胶TLC进行检测，用正己 烷/乙酸乙酯l:l混合物作为洗脱剂。反应完成后，加入5ml曱醇以破坏过 量的三氯乙酸酐，然后加入水。有机相用酸性的水(HC1)充分洗涤以除去吡 啶，然后将剩余的有机相用硫酸镁干燥，真空浓缩至干得到浅黄色固体 (17g)，将其在氯仿中进行结晶otD-34 (二氯曱烷C5,8); IR (KBr) 3517， 1771， 1728， 1240， 981， 819， 787， 675 cm";iH國匪R (200MHz) : 5 8.11 (Bz C)， 7.46 (Bz， BB')， 6.50 (s， H画IO)， 5.72 (m， H曙7 H-29)， 5.02 (d， J = 8 Hz， H-5)， 4.95 (m， H-13)， 4.37 (d， J = 8 Hz， H-20a)， 4.18 (d， J = 8 Hz， H画20b)， 4.02 (d， J = 6 Hz， H-3)， 2.32 (s, 4-Ac)， 2.22 (s， H曙18)， 1.91 (s， H誦19)， 1.25和1.11 (s， H-16， H國17)， 1.94 (m， H 14a)， 1.89 (m，H14P)。第二种方法将10-脱乙酰基浆果赤霉素III (10g， 18.38mmol)悬浮于二氯曱烷 (120ml)中，加入DMAP (220mg， 1.4mmo1， 0.1当量)并在水浴中冷却至0'C 。 加入三乙胺(10.261111， 73.6mmo1， 4当量)，随后立即在氮气流下于5分钟内 加入Cl3CCOCl(4.12ml，36.8mmo1，2当量)，保持温度在10。C以下。加完后， 将混合物在水浴中搅拌15分钟，然后除去水浴，在室温下搅拌1小时，1 小时后，通过TLC检测反应(乙酸乙酯2/正己烷3， Rf 10-DABIII = 0.05， Rf 7，10-双三氯乙酰基-10-DAB III = 0.26)并加入Cl3CCOa (lml， 0.5当量)。 继续在室温下搅拌10分钟，然后将反应物倒入盛有160g碎水的烧杯中，在 搅拌下放置，直至在室温下达到平衡(约1小时)。分离出7jC相，用二氯曱烷(3x40ml)萃取。将合并后的有机相用lNHCI(20ml)洗涤，然后用NaHC03 饱和溶液(20ml)洗涤，用硫酸钠干燥，蒸出溶剂。粗品重16.5g。在氯仿中 结晶后，IR、 ^-NMR和[aD光镨值与采用吡啶和三氯乙酸酐获得的化合 物相同。实施例II7,10-双三氯乙酸酯10-脱乙酰基浆果赤霉素III在13-位的氧化和14-位的羟 基化将30g活化的Mn02加至10-脱乙酰基浆果赤霉素III 7,10-双三氯乙酸 酯(3g)的乙腈(40ml)溶液中，室温下通过磁搅拌器对悬浮液进行搅拌，通过 TLC检测反应进程(石油醚-乙酸乙酯5:5;原料的Rf大约为0.31)。在约1 小时后，完成了 13-脱氢衍生物的形成(TLC分析，13-脱氢衍生物的Rf约为 0.50)。继续搅拌约72小时，在此期间，13-脱氢衍生物被緩慢地氧化成相应 的14P-羟基衍生物(Rf约0.36)。将反应混合物用硅藻土过滤，滤饼反复用 乙酸乙酯洗涤。蒸出溶剂，将残余物用珪胶柱色i普(100ml，洗脱剂石油醚 -乙酸乙酯7:3)纯化，得到170 mg的13-脱氲衍生物和2.38 g的14p-羟基-13-脱氢衍生物。13-脱氢-14卩-羟基-10-脱乙酰基浆果赤霉素III， 7，10-双三氯乙酸酯白 色粉末，m.p. 97n; IR (KBr片)3440， 1780， 1767， 1736， 1686， 1267， 1232， 1103， 1010， 854 cm1 ; ^画NMR (200MHz， CDC13): 5 8.07 (Bz AA')， 7.60 (Bz， C)， 7.49 (Bz， BB')， 6.52 (s， H-10), 5.92 (d, J = 6.7 Hz， H國2), 5.70 (br t， J =8.0 Hz， H-7)， 4.95 (br d， J = 8.2 Hz， H-5)， 4.37 (d， J = 8.2 Hz， H-20a)， 4.31 (d， J = 8.2 Hz， H-20b)， 4.17 (s， H14)， 4.02 (d， J = 6.7 Hz， H-3)， 2.71 (m， H-6)， 2.29 (s， OAc)， 2.17 (s， OAc)， 1.96 (s， H曙18), 1.27， 1.01 (s， H陽16， H-17和 H醒19)。实施例III7-三乙基曱硅烷基浆果赤霉素III的氧化/鞋基化 将10g活化的Mn02加至7-三乙基甲硅烷基浆果赤霉素III (l.Og)的乙 腈(10ml)溶液中，在室温下用磁搅拌器搅拌悬浮液，通过TLC监测反应进 程(石油醚-乙酸乙酯6:4;原料的Rf约为0.25)。约2小时后，完成了 13-脱氢衍生物的形成(TLC分析，13-脱氢衍生物的Rf约0.45)。继续搅拌188 小时，在此期间再加入MnO2(10 g)。 13-脱氢衍生物被緩慢地氧化成相应的 14J3-羟基衍生物(Rf约0.38)。将反应混合物用硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙 酯洗涤。蒸出溶剂，将残余物用硅胶柱色镨(40ml，洗脱剂石油醚-乙酸乙 酯7:3)纯化，得到126mg的13-脱氢衍生物、479mg(46。/。)的14卩-羟基-13-脱氢衍生物和189mg两者的混合物。13-脱氢-7-三乙基甲硅烷基浆果赤霉素III，白色粉末，m.p. 168X:。 [aD25-35 (二氯甲烷，C 0.67); IR (KBr) 3488， 1726， 1711， 1676， 1373， 1269， 1244， 1230， 1105 cm1; ^-NMR (200MHz， CDC13) : 5 8.07 (Bz AA')， 7.60 (Bz， C), 7.49 (Bz， BB')， 6.59 (s， H-IO)， 5.69 (d， J = 6.9 Hz， H-2)， 4.92 (d， J = 8.2 Hz， H-5)， 4.48 (dd， J = 10.6 Hz， H-7)， 4.33 (d， J = 8.0 Hz， H-20a), 4.12 (d， J = 8.0 Hz， H-20b)， 3.91， (d， J = 6.9 Hz， H-3)， 2.96 (d， J = 20 Hz， H國14a)， 2.65 (d， J = 20 Hz， H誦20b)， 2.50 (m， H画6a)， 2.23 (s， OAc), 2.19 (s， OAc + H18), 1.67， 1.28,1.19 (s， H-16, H画17和H-19), 0.19 (m， TES)。13-脱氢-14卩-羟基-10-脱乙酰基浆果赤霉素III， 7，10-双三氯乙酸酯白 色粉末，m.p. 153TC;ab2s + 20 (二氯甲烷，C 0.75); IR (KBr) 3431， 1723， 1692， 1371， 1269， 1242， 1223， 1096 cm1; ^-NMR (500MHz， CDC13): 5 8.06 (Bz AA')， 7.60 (Bz， C)， 7.48 (Bz， BB')， 6.51 (s， H-IO)， 5.88 (d， J = 6.9 Hz， H-2)， 4.卯(d， J = 8.2 Hz， H-5)， 4.47 (dd， J = 10.6 7 Hz, H-7)， 4.30 (d， J = 8 Hz， H画20a)， 4.28 (d， J = 8.2 Hz， H画20b)， 4.13 (br d， J = 2 Hz， H-14)， 3.84 (d， J = 6.9 Hz， H-3)， 3.69 (br d， J = 2 Hz， 14國OH)， 3.62 (s， l画OH)， 2.52 (m， H-6a)， 2.24 (s， OAc)， 2.21 (s， OAc)， 2.11 (s， H-18), 1.92 (m， H飛1.74， 1.56 1.28 (s，-H-16， H-17和H誦19)， 0.94 (m， TES)， 0.59 (m， TES)。HRNS: 714.3092 (C37HS()012Si的计算值714.3092)。
实施例IV7-三乙基甲硅烷基浆果赤霉素III的氧化/羟基化将10g活化的Mn02加至7-三乙基甲硅烷基浆果赤霉素III (l.Og)的乙 腈(10ml)溶液中，将悬浮液在室温下用^兹搅拌器搅拌，通过TLC监测反应 进程(石油醚-乙酸乙酯6:4;原料的Rf约为0.25)。约2小时后，完成了 13-脱氢衍生物的形成(TLC分析，13-脱氢衍生物的Rf约0.45)。继续搅拌188 小时，在此期间再加入MnO2(10 g)。 13-脱氢衍生物被緩慢地氧化成相应的 14卩-羟基衍生物(Rf约0.38)。将反应混合物用硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙 酯洗涤。蒸出溶剂，将残余物用硅胶柱色镨(40ml，洗脱剂石油醚-乙酸乙 酯7:3)纯化，得到126mg的13-脱氢衍生物、479mg (46%)的14卩-羟基-13-脱氢衍生物和189mg两者的混合物。13-脱氢-7-三乙基甲硅烷基浆果赤霉素III。白色粉末，m.p. 210n; [ajD2S_48 (二氯甲烷，C 0.50); IR (KBr) 3478， 1728， 1676， 1373， 1271， 1240， 1071， 1026 cm1; ^-NMR (200MHz， CDC13): S 8.07 (Bz AA，)， 7.64 (Bz， C)， 7.50 (Bz， BB')， 6.46 (s， H-IO)， 5.70 (d， J = 6.9 Hz， H國2)， 4.95 (d， J = 8.2 Hz， H-5)， 4.51 (dd, J = 10.7 Hz， H國7)， 4.32 (d， J = 8.4 Hz， H-20a)， 4.14 (d， J = 8.4 Hz， H-20b)， 3.92， (d， J = 6.9 Hz， H國3)， 2.99 (d， J = 20 Hz， H陽14a)， 2.68 (d， J =20 Hz， H-14b)， 2.56 (m， H-6ot)， 2.29 (s， OAc)， 2.18 (s， OAc)， 2.08 (s， H画18)， 1.68， 1.29， 1.20 (s， H-16, H-17和H-19), 0.19。13-脱氢-14|3-羟基-7-三乙基甲硅烷基浆果赤霉素III:白色粉末，m.p. 220'C; [ab25 +19 (二氯曱烷，C 0.42); IR (KBr) 3568， 1710， 1719， 1686， 1372， 1282， 1240， 1219， 1073 cm1; ^國NMR (200MHz， CDC13): S 8.09 (Bz AA')， 7.60 (Bz， C), 7.51 (Bz， BB'), 6.39 (s， H-10)， 5.89 (d， J = 6.9 Hz， H國2)， 4.94 (d， J = 8.2 Hz， H曙5)， 4.47 (dd， J = 10.7 Hz， H-7)， 4.31 (br s， -H-20a + H-20b)， 4.15 (s， H國14)， 3.69 (d， J = 6.9 Hz， H画3)， 2.29 (s， OAc)， 2.16 (s， H画18) 2.14 (s， OAc), 1.74， 1.21， 1.10 (s， H腸16， H-17和H画19)， HRMS: 600.6112 0.19 (C31H36012Si的计算值600.6103)。
实施例V1,14-碳酸酯-13-脱氢-7-三乙基曱硅烷基-浆果赤霉素III的制备在5分钟内，将13-脱氢-14P-羟基-7-三乙基甲硅烷基浆果赤霉素III (124mg， 1.17mMol)在二氯曱烷(lml)和吡^(0.56ml， 6.8mmo1， 20摩尔当量) 中的溶液滴加至光气(1.8ml 20%的甲苯溶液，3.4mmo1， 20摩尔当量)的二氯 甲烷(2ml)溶液中。将混合物在室温下搅拌l小时，随后用碳酸氢钠饱和溶 液中和过量的光气并用二氯甲烷萃取。有机相用饱和碳酸氢钠溶液和盐水 洗涤，用硫酸钠干燥。蒸出溶剂，得到红色的残余物，将其用小的硅胶柱(约 5ml，洗脱剂己烷/乙酸乙酯8:2)纯化，得到118mg(92。/o)碳酸酯。当用三 乙胺作为碱进行反应而无反向加成时，得到1,14-碳酸酯和2-脱苯曱酰基 -1，2-碳酸酯-14-苯甲酸酯的混合物(约1:15)。13-脱氢-14P-羟基-7-三乙基甲硅烷基浆果赤霉素III 1,14-碳酸酯，白 色粉末，m.p. 153D;aD25 + 23 (二氯甲烷，C 0.75) IR (KBr);谱带OH号 1834， 1734， 1709， 1373， 1242， 1225， 1088， 1057 cm"; !H-NMR (200MHz， CDC13): 5 7.99 (Bz AA,), 7.60 (Bz， C)， 7.48 (Bz， BB')， 6.51 (s, H-IO)， 6.12 (d， J = 6.9 Hz， H-2)， 4.90 (d， J = 8.2 Hz, H画5)， 4.78 (s， H-14)， 4.44 (dd， J = 10.7 Hz， H-7)， 4.34 (d， J = 8 Hz， H國20a)， 4.19 (d， J = 8.2 Hz， H-20b)， 3.80 (d， J = 6.9 Hz， H画3)， 2.50 (m， H國6a), 2.23 (s， OAc)， 2.22 (s， OAc)， 2.19 (s， H-18), 1.92 (m， H-6卩)，1.72， 1.39， 1.26 (s， -H-16, H-17和H-19)， 0.90 (m， TES)， 0.56 (m， TES)。 HRNS: 740.2851 (C38H48013Si的计算值740.2864)。13-脱氢-14|3-羟基浆果赤霉素III 1，14-碳酸酯，白色粉末；240"C; [otD25 -2.5 (二氯甲烷，C 0.4); IR (KBr) 3539， 1831， 1736， 1240， 1088， 1068， 1057， 1024 cm"; ^-NMR (200MHz， CDC13) : 5 7.98 (Bz AA')， 7.61 (Bz， C)， 7.50 (Bz， BB')， 6.39 (s， H-IO)， 6.14 (d， J = 6.9 Hz， H-2)， 4.98 (d， J = 8'2 Hz， H-5), 4.80 (s， H國14)， 4.43 (dd， J = 10.7 Hz, H國7)， 4.35 (d， J = 8 Hz， H-20a)， 4.24 (d， J = 8.2 Hz， H-20b)， 3.80 (d， J = 6.9 Hz， H-3)， 2.50 (m， H画6oc)， 2.30 (s， OAc)， 2,20 (s， OAc)， 2.15 (s， H-18)， 1.90 (m， H誦6卩)，1.74， 1.34， 1.25 (s， H-16， H17和H-19)， HRMS: 626.2005 (Q^H^Oi的计算值626.1999)。
实施例VI1,14-碳酸酯-7-0-三乙基甲硅烷基浆果赤霉素III的制备将过量的NaBH4 (约20mg)分成小份加至13-脱氢-14P-羟基-7-三乙基 甲珪烷基浆果赤霉素III 1,14-碳酸酯(50mg)的甲醇(5ml)溶液中。30分钟后， 向反应混合物中加入饱和氯化铵，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，用硫酸 钠干燥并除去溶剂得到残余物，将其用硅胶柱色谱(约5ml，用己烷-乙酸乙 酯8:2洗脱)纯化，得到35mg的13ot-羟基衍生物和9 mg的13 P -羟基衍生 物。14卩-羟基-7-三乙基甲硅烷基浆果赤霉素III 1，14-碳酸酯；[oclD2s-35 (二 氯甲烷，C 0.60); IR (KBr) 3054， 1819， 1736， 1603， 1371， 1261， 1238， 1090， 1069， cm1; iH-NMR (200MHz， CDC13) : S 8.06 (Bz AA，)， 7.65 (Bz， C)， 7.50 (Bz， BB，)， 6.47 (s， H-IO)， 6.12 (d， J = 6.9 Hz， H画2)， 5.05 (br d， J = 5,5 Hz， H-13), 4.98 (br d， J = 9 Hz， H-5)， 4.83 (d， J = 5 Hz， H國14)， 4.50 (dd， J = 10.7 Hz， H-7)， 4.34 (d， J = 8 Hz， H-20a)， 4.23 (d， J = 8 Hz, H-20b)， 3.75 (d， J = 6.9 Hz， H画3)， 2.56 (m， H画6a)， 2.34 (s， OAc)， 2.22 (s, OAc)， 1.78 (m， H-6p)， 1.35 (s， H國18)， 1.75， 1.18， 0.95 (s， -H-16, H-17和H-19), 0.90 (m， TES)， 0.62 (m， TES)。14|3-羟基-7-三乙基甲硅烷基-13-表浆果赤霉素(epibaccatin)HI 1，14-碳 酸酯，无定形；[aD25-13 (二氯甲烷，C 0.60); IR (KBr) 3630， 1825， 1734， 1603， 1375， 1262， 1091， 1071， 1049 cm"; ^-NMR (200MHz， CDC13): 5 8.01 (Bz AA')， 7.63 (Bz， C), 7.48 (Bz， BB')， 6.44 (s， H-IO)， 6.12 (d， J = 7.2 Hz， H-2)， 4"0 (br d， J = 9 Hz， H國5)， 4.81 (d， J = 8 Hz， H陽14)， 4.48 (br， J = 8Hz， H-13), 4.50 (dd， J = 10， 7 Hz， H誦7)， 4.41 (d， J = 8 Hz， H-20a)， 4.31 (d， J = 8 Hz， H画20b)， 3.68 (d， J = 7.2 Hz， H國3)， 2.60 (m， H-6a)， 2.32 (s， OAc)， 2.26 (s， H-18)， 2.21 (s, OAc)， 1.80 (m， H-6p)， 1.72， 1.43， 1.27 (s，画H-16， H画17和H國19) 0.93 (m， TES)， 0.61 (m， TES)。实施例VII13-脱氬-14B-羟基-7,10-双三氯乙酰基-浆果赤霉素III 1,14-碳酸酯的制备
在5分钟内，将13-脱氢-14p-羟基-7，10-双三氯乙酰基浆果赤霉素III (200mg)在二氯曱烷(2ml)和吡啶(1.12ml， 20当量)中的溶液加至光气(20% 的甲苯溶液，3.6m1，20当量)的二氯甲烷(2ml)溶液中。将混合物在室温下搅 拌1小时，随后用碳酸氢钠饱和溶液(3ml)中和过量的光气。将混合物用二 氯曱烷萃取，有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后用饱和氯化钠溶液洗 涤并用硫酸钠干燥。蒸出溶剂后，将残余物通过硅胶柱色镨纯化(洗脱剂 己烷/乙酸乙酯9:l)，得到175mg(89。/o)碳酸酯。13-脱氢-14P-羟基-7，10-双三氯乙酰基-浆果赤霉素I11 1，14-碳酸酯，无 定形白色固体。IR (KBr) 1834， 1771， 1735， 1709， 1232， 1103， 1010， 854 cm'1。& NMR (200 MHz, CDC13): 5= 8.03 (Bz AA'), 7.60 (Bz， C)， 7.50 (Bz， BB，)， 6.52 (s， H曙IO)， 5.92 (d， J = 6.7 Hz， H画2)， 5.70 (br t， J = 8.0 Hz， H-7)， 4.95 (br d， J = 8.2 Hz， H誦20b)， 4.77 (s， H-14), 4.02 (d， J = 6.7 Hz， H-3)， 2.71 (m， H-6)， 2.29 (s， OAc)， 1.96 (s， H画18)， 1.27-1.01 (m， H-16， H-17， H-19)。实施例VIII14(3-羟基-10-脱乙酰基浆果赤霉素III 1,14-碳酸酯的制备于冰浴中将13-脱氢-14P-羟基-7，10-双三氯乙酰基-浆果赤霉素III 1 ，14-碳酸酯(500mg)在曱醇(8ml)中的溶液冷却至0 C ，在5分钟内加入固体 NaBEU(44mg)。将混合物在室温下搅拌1小时，然后冷却至X:。在5分钟 内加入丙酮(2ml)，将混合物浓缩，然后加入乙酸乙酯(10ml)并用硅藻土过 滤。将澄清的溶液用氯化钠饱和溶液洗涤并用硫酸钠干燥。蒸出溶剂得到 残余物(4.5:1 C13差向异构体的混合物)，将其通过硅胶柱色谦纯化(洗脱剂: 己烷/乙酸乙酯l:l)，得到脱保护的碳酸酯的251mg l邓差向异构体和55mg 13ot差向异构体(合计88%)。13oc-14P-羟基-10-脱乙酰基浆果赤霉素III 1，14-碳酸酯。无定形白色固 体。IR (KBr): 3520 (OH)， 1834， 1709,1232， 1103， 1010， 854 cm"。&匪R (200 MHz， CDC13): 5= 8.03 (Bz AA')， 7.60 (Bz， C)， 7.50 (Bz， BB，)， 6.27 (s， H曙IO)， 5.92 (d， J = 6.7 Hz， H-2)， 4.95 (br d， J = 8.2 Hz， H-20b)， 4.85 (m, H-13), 4.77 (s， H-14), 4.42 (br t， J = 8.0 Hz， H-7)， 4.02 (d， J = 6.7 Hz， H隱3), 2.71 (m, H-6)， 2.29 (s， OAc), 1.96 (s， H-18)， 1.27-1.01 (m， H画16， H-17, H画19)。13a-14(3-羟基-10-脱乙酰基浆果赤霉素III 1，14-碳酸酯，无定形白色固 体。IR (KBr): 3520 (OH)， 1834， 1709， 1232， 1103， 1010， 854 cm1。力醒R (200 MHz, CDC13): 5= 8.03 (Bz AA')， 7.60 (Bz， C)， 7.50 (Bz， BB，)， 6.27 (s， H-IO)， 5.92 (d， J = 6.7 Hz， H画2)， 4.95 (br d， J = 8.2 Hz, H-20b)， 4.80 (m， H-13), 4.77 (s， H-14), 4.42 (br t， J = 8.0 Hz， H-7)， 4.02 (d， J = 6.7 Hz， H-3)， 2.71 (m， H誦6)， 2.29 (s， OAc)， 1.96 (s， H-18)， 1.27-1.01 (m， H-16， H國17， H-19)。
权利要求
1.下述反应中间体13-脱氢-14β-羟基-10-脱乙酰基浆果赤霉素III。
全文摘要
本发明公开了用于制备具有抗肿瘤活性的新型紫杉烷衍生物的14β-羟基-1，14-碳酸酯-脱乙酰基浆果赤霉素III的制备方法和中间体。
文档编号C07D493/04GK101130528SQ200710161750
公开日2008年2月27日 申请日期2001年7月27日 优先权日2000年8月10日
发明者A·蓬迪罗利, E·邦巴尔代利 申请人:因德纳有限公司