专利名称：苯基四唑化合物的制备方法
苯基四唑化合物的制备方法发明领域本发明涉及制备奥美沙坦酯(ohnesartan medoxomil)、其衍生物和用作 制备中间体的新的苯基四唑化合物的新方法。
背景技术：
奥美沙坦酯，即式(A)的(5-曱基-2-氧代-l，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基 -4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-4-12-(四唑-5-基)苯基-苯基}曱基咪唑-5-甲酸酯，记载于EP 0503785中。奥美沙坦酯是作为血管紧张素II抑制剂的活性药剂奥美沙坦的前药， 用于治疗高血压、焦虑、青光眼和心脏病发作。考虑到其治疗的重要性， 需要可选的提供高纯度和高生物利用度而生产成本较低的奥美沙坦的合成 方法。发明概述现在已发现一种特别有效的制备奥美沙坦酯的可选的方法，其包括将 文中所定义的式(III)化合物与式(II)或(IV)化合物进行反应，和从合成的中 间体除去四唑的氮保护基团。本发明的方法令人惊奇的允许选择性地除去 <formula>formula see original document page 7</formula>四唑的氮保护基团而不会诱导medoxomil基团同时水解，其在根据本文描 述的方法选择a)的偶合反应期间出乎意料地未受影响。发明详述本发明的目的是式(I)化合物的制备方法<formula>formula see original document page 7</formula>其中P是氢原子或l-甲基-l-苯基乙基基团，其包括: a)将式(II)化合物或其盐，<formula>formula see original document page 7</formula>其中X为离去基团，与式(III)的合成子或其盐在催化剂、有机配基和碱性 试剂的存在下进行反应，<formula>formula see original document page 7</formula>(III)其中，M是-B(ORiOR2)基团，其中R!和R2各自独立的是氢、d-Q烷基、芳基、芳基-C,-Cs烷基或R！和R2合在一起构成-(CH2)m-V-(CH2)n基团，其中m
和n可以相同也可不同地是O或l，且V是NR3或C(R3)2,其中议3是氢、 d-Cs烷基、芳基或芳基-d-Q烷基；或者M是锂或铜原子或卣化的金属; 或b)将如上所定义的式(III)的合成子或其盐与式(IV)化合物或其盐，x (IV)其中X是离去基团，且R4是d-Cs烷基、芳基或芳基-CrQ烷基， 在催化剂、有机配基和碱性试剂的存在下进行反应，以获得式(V)化合物，OH(V)其中P!是l-甲基-l-苯基乙基基团且R4如上所定义；b')随后将如上所定义的式(V)化合物中的杂环酯基团水解，以获得式 (vi)化合物或其盐，(VI)其中h如上所定义；b")随后将如上所定义的式(VI)化合物或其盐与式(VII)化合物进行反应， 其中Y是卤素;并且，如果需要的话，将一种式(I)化合物转化为另一种式(I)化合物。式(II)、 (III)、 (IV)或(VI)的化合物的盐是，例如可药用盐，通常是钠、钾、镁或钙盐，或氢卣酸如盐酸或氢溴酸的盐，特别是钠或钾盐。离去基团X通常是面原子，例如氯、溴或碘，特别是溴；或者与例如链烷磺酸酯基团，通常为甲烷磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、氟代磺酰氧基、三氟甲烷磺酰氧基或九氟丁烷磺酰氧J^发生酯化而活化的羟基基团。离去基团X优选溴。M作为卣化的金属是例如锌、镁、镍、铜或硼的闺化物；优选-ZnCl、 -MgCl、 -NiCl、 -CuCl、 -BC12、画ZnBr、 -MgBr、 -CuBr和-BBr2;更优选 ZnCl。R2、 &和/或R4作为CVCs烷基基团或残基，其可以是直链的 或支链的，优选C1-C4烷基；特别是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、 仲丁基或叔丁基。RhR2，R3和/或R4作为芳香基团是例如苯基或萘基，优选苯基。 Rj、 R2、 R3和/或R4作为芳基-d-Q烷基基团优选是节基或苯乙基基团。M优选是-B(ORiOR2)基团，其中&和Rz各自独立的是氢或d-C4 烷基，特别是氢。催化剂通常是钯、铂或镍的盐，例如氯化物、溴化物、碘化物、乙 酸盐、乙酰丙酮化物、碳酸盐、氢氧化物；优选钯盐，更优选二价钯(II) 盐，特别优选乙酸钯(II)。有机配基通常是膦，例如三环己基膦、三苯基膦、三-(3-羟基丙基)-膦、三丁基膦、dppb (l+双(二苯膦基)-丁烷)或dppf (二苯基膦二茂铁)， 优选三苯基膦。
碱性试剂可以是有机喊，例如直链或支链的叔胺，通常是三乙基胺； 或者无机碱，例如钾、钠或铯的碳酸盐、钠或钾的乙酸盐、氢氧化钠或钾、 钠或钾的磷酸盐和钠或钾的磷酸氩盐；优选碳酸钾。Y是例如氯、溴或碘，特別是氯。碱性试剂与式(II)或(IV)化合物或其盐的摩尔比的范围约从1:1到 4:1，优选约1:1到2:1。式(IH)化合物或其盐与式(II)化合物或其盐或式(I V)化合物或其盐之 间的反应可以在一种有机溶剂中或者在二或三种有机溶剂的混合物中，或 者在它们中的一种、两种或三种溶剂与水的混合物中进行。有机溶剂通常 是芳香族的烃，例如甲苯、二甲苯；或者是醚，例如四氢呋喃、甲基四氢 呋喃、二氧杂环己烷；或者是酯，例如乙酸乙酯、乙酸丁酯；或者偶极非 质子溶剂，例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯 烷酮；或者链烷醇，例如d-C4链烷醇，优选甲醇、乙醇或异丙醇。该反应优选在四氢呋喃-水混合物中进行。该反应可以在大约从0。C到反应混合物回流温度范围内的温度下进 行，优选大约从30。C到回流温度，更优选从50到80。C。根据一个特别优选的方面，反应在乙酸钇(II)、三苯基膦、碳酸钾的 存在下，在四氢呋喃-水混合物中，在其中X是溴的式(II)或(IV)化合物和 其中M是-B(OI^OR2)基团并且其中的&和R2各自是氬的式(III)的合成子 之间进行。式(V)化合物中的酯基团水解以获得式(VI)的酸和通过式(VI)化合物 与(VII)的化合物的反应引入medoxomil基团，可以根据已知方法进行。式 (I)化合物可以根据已知方法转化为另一种式(I)化合物。例如，除去其中P 是1-甲基-l-苯基乙基基团的式(I)化合物中的保护基团以获得相应的其中P 是氢的式(I)化合物(奥美沙坦酯)，可以按照EP 1555260来进行。按照该方 法，例如在大约37%的盐酸水溶液中进行操作，选择性的除去异丙苯基基 团，而medoxomil基团令人惊奇的和出乎意料的在方法选择a)的偶合反应 期间未受影响。式(III)的合成子是已知的或可根据已知方法获得的，例如根据在WO 2005/014560中所披露的方法获得。如本文所定义的其中P是1-曱基-l-苯乙基基团的式(I)化合物、式(II)、 (V)和(VI)的化合物或其盐是新化合物，并且是本发明的另 一个目的。优选的化合物是式(II)和(IV)的化合物，其中X是囟素，特别是溴。 这些化合物可根据已知方法获得，例如其中X是离去基团的式(II)或式(IV) 的化合物，可以通过在碱性试剂的存在下，将式(VIII)或(IX)的化合物<formula>formula see original document page 11</formula>分别与式(x)的化合物反应来获得，x (X)其中，X和Z可以相同也可不同，各自是如上所定义的离去基团。 碱性试剂可以是如上所例证的有机或无机碱，优选碳酸钾。 该反应可以在有机溶剂中进行，通常是芳香族的烃，例如曱苯、二甲苯；或者醚，例如四氢呋喃、二氧杂环己烷；或者酯，例如乙酸乙酯或乙酸丁酯；或者氯代溶剂，例如二氯甲烷；或者链烷醇，例如甲醇、乙醇或异丙醇；或者偶极非质子溶剂，例如二曱基甲酰胺、二曱基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜，优选二甲基乙酰胺。该反应可以在大约从0。C到反应混合物回流温度范围内的温度下进行，优选从20到30。C。或者，式(II)化合物可从式(IV)化合物或其盐开始，通过一个过程来制备，其包含所述化合物的酯水解以获得式(XI)化合物或其盐，<formula>formula see original document page 12</formula>其中X如上所定义，以及根据上面报道的方法与如上定义的式(VII)化合物的后续反应。如本文所定义的式(IV)和式(XI)的化合物，可以用式(XII)化合物来表其中R3和X如上所定义。式(XII)的化合物和其盐是新化合物并且是本发 明的另一个目的。式(XII)化合物的盐是例如如上所定义的可药用盐。式(VII)、 (VIII)、 (IX)和(X)的化合物或者是已知的，或者可以用已知方法获得或从商业上购得。由此获得的式(I)化合物，特别是其中P是氢原子的式(I)化合物，具有等于或高于99.5%的纯度，通常高于99.9%;任何根据常规分析技术可检 测到的杂质均等于或低于0.1%。所述化合物常常具有D[4，3平均粒径约从 40到250 pm范围内的微粒，通常为50到150 pm。如果需要，可以根据 已知方法来减小平均粒径，通常是通过精细研磨，由此获得平均粒径低于 40nm的产品，优选范围l到20pm。 以下实施例例证了本发明。实施例1:3-(4-溴-千基)-5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-2-丙基-3H-咪唑斗甲酸乙酯(IV; X=Br) 将NaH (228 mg， 9.53 mmol)预先放置在氮气中，用戊烷洗涤以除去石 蜡，使其在0。C下与溶于二甲基甲酰胺(5mL)中的其中Rt是乙基的式(IX) 化合物(1.76 g， 7.33 mmol)溶液反应。加入后IO分钟，再加入溶于二甲基 甲酰胺(IO mL)中的其中X-Z-Br的式(X)化合物(2.02 g， 8.06 mmol)溶液。 混合物维持搅拌放置1小时，接着用乙酸乙酯和水稀释。将有机相分离、 干燥并蒸发至残渣。粗产物用50mm直径柱的快速色谱进行纯化，用己烷 /乙酸乙酯hl的混合物洗脱。获得2.15g标题化合物；产率45%。iH-匪R (CDC13) 0.96 (3H， t, /=7.4 Hz) 1.18 (3H， t， /=7.1 Hz) 1.65 (6H， s) 1.70 (2H， sx， /=7.5 Hz) 2.62 (2H， t， /=7.7 Hz) 4.23 (2H， q， /=7.1 Hz) 5.41 (2H， s) 5.76 (1H， s) 6.81 (2H， d， /=8.3 Hz) 7.46 (2H， d， /-8.3 Hz)。实施例2:3-(4-溴-爷基)-5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-2-丙基-311-咪唑-4-甲酸乙酯(IV; X=Br)将R4为乙基的式(IX)化合物(IOO g， 0.417 mol)、 X-Z=Br的式(X)化合 物(107.5 g， 1.03 mol)和K2C03 (71 g， 0.516 mol)在二甲基乙酰胺(400 mL)中的混合物在室温下搅拌反应18小时。继而反应混合物用7jC稀释，过滤析出的固体，在静态千燥器中真空干燥。获得152g标题化合物；产率89%。 实施例3:5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-3-{2-2-(1-甲基-l-苯基-乙基)-2H-四唑-5-基-联苯 -4-基-甲基}-2-丙基-3H-咪唑-4-曱酸乙酯(V)将2-(2-异丙苯基四唑基)苯硼酸(1，13 g， 3.66 mmol)在氮气下悬浮于甲 苯中；加入水(60 nL)，混合物在室温下维持搅拌放置30分钟，之后加入 更多的水(60 nL)，接着加入K2C03 (776 mg， 5.612 mmol)和从实施例1获 得的式(IV)化合物(l.O g， 2.44 mmol)。混合物在室温下维持搅拌放置30分 钟，接着加入根据下面的步骤预先制备好的催化剂溶液，
催化剂的制备:将三苯基膦(409 mg， 1.562 mmol)在惰性氮气下溶于 四氢呋喃，接着加入Pd(OAc)2 (48.85 mg， 0.219 mmol),所得溶液调节至 60。C，在此温度下放置30分钟，继而冷却至室温。当观察到式(IV)的起始 化合物完全消失时，该反应混合物在室温下维持约5小时。在那之后，溶 剂通过减压蒸发，向残余物中加入水并用乙酸乙酯萃取。有机相用Na2S04 干燥、过滤并通过减压蒸发除去溶剂。反应粗产物用50mm直径柱的快速 色谱进行纯化，依次用己烷/乙酸乙酯6:4的混合物和己烷/乙酸乙酯1:1的 混合物洗脱。获得l,30g粗产物，用lMNaOH洗涤。反应产物用乙醚萃 取，有机相用Na2S04干燥并通过减压蒸发除去溶剂，获得954mg标题化合物；产率66%,^-画R (CDC13) 0.96 (3H， t， J=7.4 Hz) 1.18 (犯，t， J=7.1 Hz) 1.66 (6H， s) 1.72 (2H， sx， J-7.5 Hz) 2.03 (6H， s) 2.64 (2H， br) 4.23 (2H， q， J=7.1 Hz) 5.45 (2H， s) 5.76 (1H， s) 6.81 (2H， d， J=8.3 Hz) 7.46 (2H， d， J-8.3 Hz) 7.87-6.83 (13H， m)。实施例4:5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-3-{2-[2-(1-甲基-l-苯基-乙基)-2H-四唑-5-基-联苯 -4-基-甲基}-2-丙基-3H-咪唑-4.甲酸乙酯(V)实施例1的式(IV)产物(30 g， 73.5 mmol)、 2-(2-异丙苯基四峻基)苯硼 酸(26 g， 84.5 mmol)、 K2C03 (20.32 g， 147 mmol)、四氢呋喃(120 mL)和水 (20 mL)在氮气中混合。在搅拌的同时将P(Ph)3 (1.157 g， 4.41 mmol)和 Pd(OAc)2 (0.33 g. 1.47 mmol)加入混合物中，接着搅拌回流20小时。反应 完成后将混合物冷却到40°C，加入水，将各相分离。将有机相千燥、过滤 并蒸发至稠密的油状物，其可以直接用于后续步骤。获得44g粗的标题化合物；定量的产率。
实施例5:5-(l-羟基-l-甲基-乙基)-3-口-2-(l-甲基-l-苯基-乙基)-2H-四唑-5-基-联苯 -4-基-甲基}-2-丙基-311-咪唑-4-甲酸(VI)将实施例3的式(V)化合物(0.954 g， 1.72 mmol)溶于曱醇(5 mL)并向所 得溶液中加入2 M的NaOH水溶液(4.5 mL)。 5小时后反应完成。通过减 压蒸发除去甲醇，残余物用乙醚萃取以除去原料的任何残留。水相用稀盐 酸酸化至pH 2并用乙酸乙酯萃取。有机相用Na2S04干燥，通过减压蒸发 除去溶剂。获得610mg标题化合物；产率67%。1H-NMR (CDCI3) 1.02 (3H， br) 1.85 (6H， s) 2.08-1.93 (8H， m) 3,14 (2H， br) 5.73 (2H， s) 8.2-6.90 (l犯，m)。实施例6:5-(l-羟基-l-甲基-乙基)-3-(2-[2-(l-曱基-l-苯基-乙基)-2H-四唑-5-基-联苯 -4-基-甲基}-2-丙基-311-咪唑-4-曱酸(VI)将实施例3的式(V)化合物(44 g， 73.5 mmol)溶于四氢呋喃(120 mL)， 向所得溶液中加入NaOH (5.9 g， 147 mmol)和H20 (11.8 mL)，搅拌回流直 到原料消失，接着加入乙酸(9.7g， 161.7 mmol)和水(15mL)。在搅拌15分 钟后，将各相分离。有机相加入庚烷(120 mL)。过滤析出的固体并在静态 干燥器中真空干燥。获得32g标题化合物，产率77%。遵循相同的操作，从其中Rt为乙基的式(IV)化合物起始，获得了相应 的羧酸。实施例7:5-(l-羟基-l-甲基-乙基)-3-(2-2-(l-甲基-l-苯基-乙基)-2H-四唑-5-基l-联苯 -4-基-甲基}-2-丙基-3H-咪唑斗甲酸5-甲基-2-氧代-1 ，3二氧杂环戊烯-4-基-甲酯(I;P-异丙苯基) 将实施例5的式(VI)化合物(610 mg， 1.081 mmol)溶于二甲基甲酰胺 (4.2 mL)。加入Na2C03 (294 mg， 2.13 mmol)，混合物反应30分钟，之后 在其中滴入medoxomil的氯化物(320^iL)。反应在室温下搅拌14小时，接 着用乙酸乙酯稀释并用水洗涤两次。有才M目用Na2S04干燥，通过减压蒸 发除去溶剂。粗产品用30 mm直径柱的快速色语纯化，以己烷/乙酸乙酯 1:1的混合物洗脱。获得253mg标题化合物；产率35%遵循相同的操作，从式(IV)化合物的羧^始，获得了相应的式(II)化 合物。实施例8:(5-曱基-2-氧代-l,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基 -1-[4-12-[2-(1-曱基-1-苯基-乙基)-211-四唑-5-基1苯基1-苯基1甲基咪唑-5-曱 酸酯(I; P-异丙苯基)将其中X为溴的式(II)化合物(36.2g,73.5mmo1)、 2-(2-异丙苯基四唑 基)苯硼酸(26 g， 84.5 mmol)、 K2C03 (20.32 g， 147 mmol)、四氢吹喃(120 mL) 和水(3 mL)在氮气中混合。在搅拌的同时将三苯基膦(1.157 g， 4.41 mmol) 和Pd(OAc)2 (0.33 g. 1.47 mmol)加入混合物中，接着搅拌回流20小时。反 应完成后将混合物冷却到25°C，加入水，将各相分离。将有机相干燥、过 滤并蒸发。获得稠密油状的标题化合物(50g)。该粗品直接用于后续步骤。实施例9:(5-曱基-2-氧代-l，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基-4-(l-羟基-l-甲基乙基)-2-丙基 _1-4-[2-(四唑-5-基)苯基1-苯基}甲基咪唑-5-甲酸酯(1; P-H)(奥美沙坦酯)将实施例7的化合物(55 mg， 0.08 mmol)溶于甲醇(l mL);将反应混合 物冷却至0°C并加入37% HC1 (2 mL)。反应混合物在室温下维持搅拌4 小时，接着减压蒸发至残渣，加入乙酸钠的水溶液至pH为4.5-5。过滤所 形成的白色沉淀。
获得40mg标题化合物；产率89%。 !H-NMR (MD3OD) 0.95 (3H， t， J=7.4 Hz) 1.61 (6H， s) 1.64 (2H， sx) 2.03 (3H s) 2.75 (2H， t J=7.7，) 5.03 (2H， s) 5.52 (2H， s) 5.76 (1H， s) 6.88 (2H， d， J=8.0 Hz) 7.09 (2H， d， J-8.0 Hz) 7.71-7.51 (4H， m)。
权利要求
1.一种制备式(I)化合物的方法，其中P是氢原子或1-甲基-1-苯基乙基基团，包括a)将式(II)化合物或其盐，其中X为离去基团，与式(III)的合成子或其盐在催化剂、有机配基和碱性试剂的存在下进行反应，其中，M是-B(OR1OR2)基团，其中R1和R2各自独立的是氢、C1-C8烷基、芳基、芳基-C1-C8烷基或R1和R2合在一起构成-(CH2)m-V-(CH2)n基团，其中m和n可以相同也可不同地是0或1，且V是NR3或C(R3)2，其中R3是氢、C1-C8烷基、芳基或芳基-C1-C8烷基；或者M是锂或铜原子或卤化的金属；或b)将如上所定义的式(III)的合成子或其盐与式(IV)化合物或其盐，其中X是离去基团，且R4是C1-C8烷基、芳基或芳基-C1-C8烷基，在催化剂、有机配基和碱性试剂的存在下进行反应，以获得式(V)化合物，其中P1是1-甲基-1-苯基乙基基团且R4如上所定义；b′)随后将如上所定义的式(V)化合物中的杂环酯基团水解，以获得式(VI)化合物或其盐，其中P1如上所定义；b″)随后将如上所定义的式(VI)化合物或其盐与式(VII)化合物进行反应，其中Y是卤素；并且，如果需要的话，将一种式(I)化合物转化为另一种式(I)化合物。
2. 如权利要求1中所述的方法，其中在式(III)化合物中M是 -8(01^0112)基团，其中R！和R2各自独立的是氢或C1-C4烷基。
3. 如权利要求l中所述的方法，其中催化剂是钇、铂或镍的盐。
4. 如权利要求3中所述的方法，其中催化剂是二价钯(II)盐。
5. 如权利要求l中所述的方法，其中有机配基是膦，
6. 如权利要求l中所述的方法，其中有机碱是直链或支链的叔胺， 无机碱是钾、钠或铯的碳酸盐，钠或钾的乙酸盐，钠或钾的氢氧化物，钠 或钾的磷酸盐，或者钠或钾的磷酸氬盐。
7. 如权利要求1中所述的方法，其中碱性试剂与式(1I)或(IV)化合物 或其盐的摩尔比的范围约从l:l到4:1。
8. 如权利要求1中所述的方法，其中式(III)化合物或其盐与式(II) 化合物或其盐或者式(IV)化合物或其盐之间的反应在一种有机溶剂中、或 者在二或三种有机溶剂的混合物中、或者在它们中的一种、两种或三种溶 剂与水的混合物中进行。
9. 如权利要求1中所述的方法，其中的反应在乙酸钽(II)、三苯基 膦、碳酸钾的存在下、在四氬呋喃-水混合物中，在其中X是溴的式(II)或 (IV)化合物和其中M是-B(ORtOR2)基团并且其中的R!和R2各自是氬的式 (III)的合成子之间进行。
10. 式(I)化合物，其中P是异丙苯基<formula>formula see original document page 4</formula>V (I)。ii.式(ii)、 (vi)或(xn)的化合物或其盐，或式(v)的化合物，其中r3是氢、d-Cs烷基、芳基或芳基-C广Qj烷基；X是离去基团；且P,是异丙 <formula>formula see original document page 5</formula>
全文摘要
本发明涉及苯基四唑化合物的制备方法。本发明尤其涉及通过使用新的苯基四唑中间体来制备奥美沙坦酯和其衍生物的方法。
文档编号C07D407/14GK101153038SQ20071016192
公开日2008年4月2日 申请日期2007年9月26日 优先权日2006年9月27日
发明者G·拉泽蒂, L·科隆博, P·罗塔, P·阿莱格里尼 申请人:迪法玛弗朗西斯有限公司