6-苄氧基吲哚-2-甲酸糠醇酯衍生物及其制备方法和用途的制作方法

专利名称：6-苄氧基吲哚-2-甲酸糠醇酯衍生物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明属药物合成领域，涉及吲哚类化合物，具体涉及6-苄氧基吲哚-2-甲 酸糠醇酯衍生物，制备方法和在医学上的应用。
背景技术：
近年来医药学的进步使人们在诊断、预防和治疗浅表真菌病方面取得了很大 的进展，显著改善重症患者及免疫抑制患者的预后。然而随着广谱抗生素、抗肿 瘤药、免疫抑制剂等的广泛应用，器官移植的大量开展以及艾滋病的流行，急性 侵袭性真菌感染(IFI)的发病率却呈逐渐升高的趋势。继续寻找抗真菌药物的 先导化合物，对于开发广谱、高效、低毒的抗真菌药物具有实际意义。
目前研究者所关注的具有抗真菌活性的化合物结构各异。人们很早就注意到 吲哚类化合物的抗菌活性。有研究报道从海绵/fo/ic/jo;^n力^的代谢产物中分离 得到了一系列具有抗Mo^ew/to ra/mmm'am^菌活性的天然D引哚类小分子化合 物，如indoles, tryptophol， 6-bromoindole- 3-carbaldehyde， and indole-3-carbaldehyde 等。另有研究者对从Wd^^中提取得到的呋喃-2-丙烯酸甲酯的衍生物的抗真 菌活性进行了评价，确证了这一类化合物具有抗真菌活性。

发明内容
本发明的目的是提供具有良好的抗真菌活性的新型吲哚类化合物，涉及6-苄氧基吲哚-2-甲酸糠醇酯衍生物，具体涉及一种呋喃环5位有羟基、碳碳单(双) 键或碳氮单(双)键取代的6-苄氧基吗l哚-2-甲酸糠醇酯类化合物。
本发明的另一目的是提供上述6-苄氧基吲哚-2-甲酸-(5-取代糠醇)酯衍生 物的制备方法。本发明的进一步目的是提供上述6-苄氧基吲哚-2-甲酸-(5-取代糠醇)酯衍 生物在医学上的应用。本发明新型吲哚类化合物具有下述通式(I )的结构(I)R-—CHO, —CH2—OH， —CH2—NHR1， —CH-NR、 —CH=Ar; X=NH;1^ = 1，2-亚甲二氧基苯-5-乙基；喷哚-3-乙基；乙氧羰甲基R2^羟基；A产5-罗单宁基。本发明新型化合物初步药效学研究结果显示，通过体外抗稻瘟霉菌实验， 其中部分化合物显示了良好的活性，可研制开发为新型抗真菌药物。本发明的优选化合物具有下述化合物l、 2、 3、 4、 5、 6或7的结构<formula>formula see original document page 7</formula>上述化合物1通过下述工艺及过程制备-采用苄氧基苯甲醛和a-叠氮基乙酸乙酯经过縮合、环合、水解得到6-苄氧 基柳朵-2-羧酸，进而与5-氯甲基糠醛縮合得到中间体6-苄氧基吲哚-2-甲酸-(5-甲酰基糠醇)酯(化合物l)。<formula>formula see original document page 7</formula>化合物1通过下述工艺及过程，在甲醇溶液中经硼氢化钾还原得到化合物
本发明化合物3通过下述工艺及过程制备化合物l以苯为溶剂，在对甲 苯磺酸的催化下与1，2-亚甲二氧基-5-(2-氨基乙基)苯反应得到亚胺，然后以甲醇 为溶剂，经硼氢化钾还原得到化合物3。<formula>formula see original document page 8</formula>本发明化合物4的制备工艺包括化合物l以苯为溶剂，在对甲苯磺酸的催 化下与色胺反应得到亚胺，然后以甲醇为溶剂，经硼氢化钾还原得到化合物4。 制备过程如下式<formula>formula see original document page 8</formula>本发明化合物5的制备过程如下式-<formula>formula see original document page 8</formula>制备工艺包括化合物1以苯为溶剂，在对甲苯磺酸的催化下与甘氨酸乙酯 盐酸盐、三乙胺反应得到亚胺，然后以甲醇为溶剂，经硼氢化钾还原得到化合物5。本发明化合物6的制备过程如下式
制备工艺包括化合物l以乙醇为溶剂，在哌啶的催化下与2,4-噻唑烷二酮 縮合得到化合物6。
本发明化合物7的制备过程如下式:
制备工艺包括化合物l以95%乙醇为溶剂，在醋酸钠的作用下与盐酸羟胺 反应得到化合物7。
本发明所涉及的呋喃环5位取代的新型6-苄氧基h引哚-2-甲酸糠醇酯衍生物 具有抗稻瘟酶菌活性，可进一步开发制备抗真菌药物。通过初步药效学稻瘟酶菌 活性测试研究，结果显示这类化合物具有较好的抗稻瘟酶菌活性。其中化合物l 的稻瘟酶菌的最小抑制浓度(MIC)为7.80ug/ml;化合物2的MIC值为100 li g/ml;化合物3的MIC值为3.12 u g/ml，化合物4的MIC值为3.90 p g/ml; 化合物5的MIC值为25.0 u g/ml;化合物6的MIC值为50.0 u g/ml。化合物7 的MIC值为100u g/ml。阳性对照物灰黄霉素(Griseofolvin)的MIC值为50.0 u g/ml。实验结果说明所设计的化合物具有抗稻瘟酶菌活性，可以进一步研制开发 新型抗真菌药物。
具体实施例方式
实施例l:合成化合物l， 6-苄氧基吲哚-2-甲酸-(5-甲酰基糠醇)酯
1) 合成2-叠氮基-3-(4-苄氧基苯基)丙烯酸乙酯在装有搅拌器的2000ml圆底三颈烧瓶接冷凝管、干燥管，加入无水乙醇 400ml,称取金属钠15.6g，做成乙醇钠，冷却至-8'C以下。将4-苄氧基苯甲醛 48.2g (0.227mol)和a-叠氮基乙酸乙酯88.0g (0.682mol)溶解于350ml乙醇中。在氮气保护下缓慢滴加入烧瓶，温度始终控制在-5x:以下。滴加完毕，继续在氮气保护下-5。C反应lh。后TLC检验(展开剂氯仿:甲醇=10:1)，显示反应结束。后 将反应液倾入大量冰水中，搅拌均匀，有大量淡黄色固体析出，抽滤，用冰水洗 漆固体至中性。后真空闭光干燥，得产物淡黄色固体66.1g(85.0o/。),m.p.96-98'C。2) 合成6-苄氧基吲哚-2-甲酸乙酯在装有搅拌器的1000ml圆底三颈烧瓶中，加入二甲苯300ml,加热至回流。 将2-叠氮基-3-(4-苄氧基苯基)丙烯酸乙酯30.2g (0.099mol)溶解于300ml 二甲苯 中，在氮气保护回流的状态下，逐滴缓慢加入到烧瓶中。滴加完毕后继续在氮气 保护下回流1.5h,后TLC检验(展开剂氯仿)，显示反应结束。自然冷却至室温 放置过夜。有大量晶体析出，抽滤。滤液水泵减压浓縮至小体积，冷却至室温后 有晶体析出，抽滤，用少量二甲苯洗涤。后两次晶体合并，真空干燥，得产物白 色晶体23.4g (80.1%), m.p. 132-134 。C(文献m.p.l32。C)。3) 合成6-苄氧基吲哚-2-甲酸在装有搅拌器的500ml圆底烧瓶中加入2-乙氧羰基-6-苄氧基吲哚3.9g (0.0132mol)、 2mol/L氢氧化钠溶液200ml、无水乙醇150ml，加热回流lh， TLC 检验(展开剂氯仿:甲醇:甲酸=10:1:0.1),显示反应结束。后减压蒸馏掉乙醇，冷 却至室温，有晶体析出。抽滤，晶体用适量氯仿洗錄后抽干，转移至250ml烧杯 中。加入蒸馏水和乙酸乙酯各80ml，搅拌均匀后缓慢滴加10%盐酸，调节pH 至酸性2-3，静置后分液。分离乙酸乙酯层和水层，水层用适量新的乙酸乙酯萃 取三次。后合并乙酸乙酯层，用饱和食盐水洗涤至中性，无水硫酸镁干燥过夜。 折滤掉硫酸镁，乙酸乙酯减压蒸干，后用乙酸乙酯重结晶得产物白色固体3.2g (90.8%), m.p. 196-197 。C(文献m.p.l95-196。C)。4) 6-苄氧基吲哚-2-甲酸-(5-甲酰基糠醇)酯在装有搅拌器的250mL圆底烧瓶中加入6-苄氧基吲哚-2-甲酸 3.9g(15.0mmo1)，碳酸氢钠3.78g(45.0mmol)和DMF 120mL,加入5-氯甲基糠醛 2.53g(18.0mmo1)，室温氮气保护下搅拌48h，减压浓縮后加入130mL乙酸乙酯 和100mL水溶解，分液，水相以乙酸乙酯提取(50mLX2)，合并乙酸乙酯相水洗， 无水硫酸镁干燥，蒸干溶剂得固体乙酸乙酯重结晶得淡黄色晶体3.96g，收率75.5 %， m.p. U2 113。C。 ^-NMR(CDCl3) & 5.10(s, 2H， Ph-CH2-0)， 5.37(s， 2H， C(0)0-CH2-fiiran)， 6.68(d， 1H, /=3.67Hz， fUran-H)， 6.88(d， 1H，月.67Hz， furan邻， 6.92(dd， 1H, J=8.80Hz， 《/=2.20Hz， indole-5H), 7.23(d， 1H， 《/=2.38Hz， indole-7H), 7.26(s, 1H， indole-3H)， 7.34 (d， 1H， J:7.43， Ph隱4H), 7.40 (t, 2H, /=7.04Hz， Ph-3，5H)， 7.47 (d， 2H,声7.44Hz, Ph-2，6H)， 7.56(d， 1H，声8.61Hz， indole-4H)， 8.80(s， 1H， indole-NH)， 9.66(s， 1H， -CHO)。实施例2:合成化合物2， 6-苄氧基吲哚-2-甲酸-(5-羟甲基糠醇)酯 在装有搅拌器的50mL圆底烧瓶加入0.4g(l.llmmd) 6-苄氧基吲哚-2-甲酸-(5-甲酰基糠醇)S旨，冰水浴下分批加入0.042g(l.llmmo1)硼氢化钠，继续搅拌 0.5h，减压蒸去溶剂，加入30mL乙酸乙酯和30mL水溶解，分液，水相以乙酸 乙酯提取(15mLX2)，合并乙酸乙酯相水洗，无水硫酸镁干燥，蒸干溶剂得固体， 以石油醚和乙酸乙酯的混和溶剂重结晶得白色固体0.32g，收率79.6%, m.p. 121-122。C 。 'H-NMR(CDCl3)《4.62 (s， 2H， -CH2-OH)， 5.10 (s， 2H， Ph-CH2-0)， 5.28 (s， 2H, C(0)0-CH2-fUran)， 6.29 (d, 1H，月.13Hz， fiiran-H)， 6.44 (d, 1H，月.13Hz， fiiran-H)， 6.87(s， 1H, indole-3H)， 6.91 (dd， 1H， J:9.00Hz， indole-5H)， 7.20 (s， 1H, indole-7H)， 7.34 (m， 1H， Ph-4H)， 7.40 (t， 2H， </=7.24Hz， Ph-3，5H)， 7.46 (d， 2H， ".43Hz， Ph-2，6H)， 7.55 (d， lH，声8.61Hz， indole-4H)， 8.87(s， 1H， indole-NH)。实施例3:合成化合物3， 6-苄氧基刚哚-2-甲酸-[5- (1,2-亚甲二氧基苯-5-) 乙基氨甲基糠醇]酯在装有搅拌器和分水器的100mL圆底烧瓶中加入0.29g(0.812mmo1) 6-节氧 基吲哚_2-甲酸-(5-甲酰基糠醇)酯，0.134g(0.812mmo1) 1，2-亚甲二氧基-5- (2-氨基乙基)苯，催化量的对甲苯磺酸和60mL苯，回流2h，浓縮至10mL后加入 30mL甲醇，冰水浴下分批加入0.044g(0.812mmol)硼氢化钠，继续搅拌0.5h，减 压蒸去溶剂，加入100mL乙酸乙酯和100mL水溶解，分液，水相以乙酸乙酯提 取(100mLX2)，合并乙酸乙酯相水洗，无水硫酸镁干燥，蒸干溶剂得淡黄色油状 物，硅胶柱层析(洗脱剂为体积比5:1的石油醚-乙酸乙酯)得淡黄色液体0.19g， 收率46.1 % 。 'H-NMR(CDCl3)《1.73 (br, NH)， 2.74 (t， 2H, J-6.66Hz， Ar-CH2)， 2.86 (t， 2H，声6.65Hz， NH-CH2-CH2)， 3.80 (s， 2H， fiiran-CH2-NH)， 5.10 (s， 2H， Ph-CH2-0)， 5.25 (s， 2H， 0-CH2-fiiran)， 5.90 (s， 2H, Ph-CH2)， 6.16 (d， 1H， J-3.13Hz， fiiran-H), 6.40 (d， 1H，月.13Hz， ftiran-H), 6.63 (d， 1H, A7.82Hz， Ar-2H), 6.68 (s， 1H, Ar-7H)， 6.71 (d， 1H， 《/=7.82Hz， Ar-3H), 6.87 (s， 1H, indole-3H)， 6.91 (dd, 1H, ■7=8.60Hz，戶1.95Hz， indole-5H), 7.19 (s， 1H， indole-7H)， 7.34 (m， 1H， Ph-4H)， 7.40 (t， 2H， Ph-3,5H)， 7.47 (d， 2H， Ph-2，6H)， 7.55 (d， 1H， 《/=8.60Hz， indole-4H)， 8.86 (br， 1H， indole-NH)实施例4:合成化合物4， 6-苄氧基吲哚-2-甲酸-[5-(喷哚-3)乙基氨甲基糠 醇]酯在装有搅拌器和分水器的100mL圆底烧瓶中加入0.15g(0.418mmo1) 6-苄氧 基柳朵-2-甲酸-(5-甲酰基糠醇)酯，0.0668g(0.418mmol)色胺，催化量的对甲苯 磺酸和60mL苯，回流2h，浓縮至10mL后加入30mL甲醇，冰水浴下分批加入 0.0158g(0.418mmol)硼氢化钠，继续搅拌0.5h，减压蒸去溶剂，加入100mL乙酸 乙酯和100mL水溶解，分液，水相以乙酸乙酯提取(100mLX2)，合并乙酸乙酯 相水洗，无水硫酸镁干燥，蒸干溶剂得淡黄色油状物，硅胶柱层析(洗脱剂为体 积比5:1的石油醚-乙酸乙酯)得淡黄色液体0.105g，收率48.4% 。'H-NMR(CDC13) <X 2.99 (s， 4H， -CH2CHr)， 3.81 (s， 2H， fiiran-CH2-NH)， 5.08 (s， 2H， Ph-CH2-0)， 5.23 (s， 2H， 0-CH2-ftiran)， 6.14 (d， 1H，月.13Hz， fiiran-H), 6.39 (d， 1H，月.13Hz， fiiran邻，6.82 (s， 1H， indole,， 6.91 (dd， 1H， 《/=9Hz， c/=2.35Hz， tryptamine-6H)， 6.97 (d， 1H, J-2.35Hz， tryptamine-7H)， 7.10 (t， 1H， ^7.04Hz, tryptamine-5H)， 7.17 (d, 1H, J-7.17Hz， tryptamine-4H)， 7.20 (s， 1H, indole誦7H)， 7.30 (s， 1H， tryptamine-3H) ， 7.34 (m， 1H， Ph-4H)， 7.40 (t, 2H， J-7.24Hz， Ph-3,5H)， 7.46 (d， 2H， /-7.43Hz, Ph-2,6H)， 7.54 (d， 1H, ^9， indole-5H)， 7.60 (d， 1H， </=7.6， indole-4H)， 7.97 (s， 1H， tryptamine-NH), 8.89 (s， 1H， indole-NH); ESI國MS: [M+H]+ 519.9。
实施例5:合成化合物5， 6-苄氧基吲哚-2-甲酸-(5-乙氧羰甲基氨甲基糠醇)酯在装有搅拌器和分水器的100mL圆底烧瓶中加入0.1g(0.279mmo1) 6-苄氧基 U引哚-2-甲酸-(5-甲酰基糠醇)酯，0.0398(0.279腿01)甘氨酸乙酯盐酸盐，0.046mL 三乙胺，催化量的对甲苯磺酸和60mL苯，回流2h，浓縮至10mL后加入30mL 甲醇，冰水浴下分批加入0.015g(0.279mmol)硼氢化钠，继续搅拌0.5h，减压蒸 去溶剂，加入lOOmL乙酸乙酯和100mL水溶解，分液，水相以乙酸乙酯提取 (100mLX2)，合并乙酸乙酯相水洗，无水硫酸镁干燥，蒸干溶剂得淡黄色油状物， 硅胶柱层析(洗脱剂为体积比5:1的石油醚-乙酸乙酯)得淡黄色液体0.02g,收 率24.3%。 'H-NMR(CDCl3)《1.24 (t, 3H, ^7.14Hz， OCH2CH3)， 3.46 (s， 2H, Furan-CH2-NH)， 3.86 [s， 2H， NH-CH2-C(0)]， 4.15 (q， 2H， J=7.16Hz， OCH2CH3)， 5.10(s, 2H， Ph-CH2-0)， 5.25 (s， 2H， 0-CHrFuran)， 6.22 (d, 1H， ^3.13Hz, Furan-H), 6.40 (d， 1H, J:3.13Hz， Furan-H)， 6.88(s， 1H， Indole-3H)， 6.91 (dd， 1H， Indole-5H)， 7.20 (s， 1H， Indole-7H)， 7.34 (m, 1H， Ph-4H)， 7.40 (t， 2H,声7.24Hz， Ph-3，5H)， 7.46 (d， 2H，戶7.43Hz， Ph-2，6H)， 7.54 (d， 1H， Indole-4H)， 9.05 (s， 1H， Indole-NH)。实施例6:合成化合物6， 6-节氧基11引哚-2-甲酸-[5-(罗单宁-5-烯基)糠醇]酯在装有搅拌器的10mL圆底烧瓶加入0.15g(0.42mmo1) 6-苄氧基吲哚-2-甲酸-(5-甲酰基糠醇)酯，0.056g(0.42mmo1) 2，4-硫代噻唑垸二酮，5mL无水乙醇和 一滴哌啶，加热回流lh，析出黄色固体，抽滤，得到得固体以丙酮重结晶，得 黄色固体0.18g,收率85.4% ， m.p. 153-155°C 。 'H-NMR(DMSO-d6) & 5.11 (s, 2H， Ph-CH2-0), 5.42 (s， 2H， 0-CH2-fiiran)， 6.80 (dd， 1H，片60Hz，凡95Hz， Indole-5H)， 6.87 (d， 1H，月.52Hz， foran-H)， 6.93 (s， 1H， Indole-3H)， 7.14 (s， 1H， Indole-5H)， 7.16 (d, 1H，声3.53Hz， F醫-H)， 7.34 (d， 1H， /=7.43， Ph-4H)， 7.40 (t， 2H， J:7.04Hz， Ph陽3,5H)， 7.47 (d, 2H， ^7.44Hz， Ph-2,6H)， 7.53 (d， 1H， ^9.00Hz， Indole4H)， 11.80 (s， 1H， Indole-NH), 13.69 [br, 1H, C(O)NHC(S)]。实施例7:合成化合物7， 6-苄氧基吲哚-2-甲酸-(5-甲醛肟糠醇)酯
在装有搅拌器的50mL圆底烧瓶中加入0.2g(0.56mmo1) 6-苄氧基吲哚-2-甲酸 -(5-甲酰基糠醇)酯，0.039g(0.56mmol)盐酸羟胺，0.046g(0.56mmol)醋酸钠和 15mL95n/o的乙醇，室温搅拌lh，溶液出现白色浑浊，抽滤得到的固体以体积比 1: 1的乙醇-水溶液重结晶得0.23g白色固体，收率91.3%， m.p. 163-165。C。 !H-NMR(DMS0-d6)在5.10 (s， 2H， Ph-CH2-0)， 5.32(s， 2H， 0-CH2-foran), 6.56 (d, 1H，月.13Hz， fiiran邻，6.62 (d, 1H，月.13Hz， fiiran-H), 6.87 (d， 1H， 《/=7.05Hz， indole-3H)， 6"0 (m， 1H， indole-5H)， 7.21 (s， 1H， indole-7H)， 7.34 (d, 1H， A7.43Hz, Ph-4H)， 7.40 (t, 2H， >7.04Hz， Ph-3,5H)， 7.47 (d， 2H， J-7.44Hz, Ph-2，6H), 7.54 (d， lH,J-9.00Hz， indole-4H)， 8.00 (s， 1H， CH-N), 8.86(s， 1H， indole陽NH)。实施例8:稻瘟霉菌活性测试实验原理采用以稻瘟酶(/y/o^/^oo^e)分生孢子变形、菌丝生长形 态变异或抑制萌发为指标的生物活性检测方法，用于寻找抗真菌的活性成分。具 体的活性指标的确定标准分为抑制活性(抑制孢子的萌发，孢子基本保持原有 形态)、强活性(孢子不萌发，或萌发，或菌丝生长，但形态都发生严重变化)、 变形活性(孢子萌发或菌丝生长，但形态发生中等强度的变化)、弱变形活性(菌 丝生长，但生长状态异常)和无活性(菌丝生长正常)。实验试剂及仪器稻瘟霉P-2b菌株，东京大学分子细胞生物学研究所提供。 培养基为50 %海水马铃薯葡萄糖培养基(1/2 PD)。倒置显微镜为上海光学仪器六厂产品。实验步骤:将稻瘟霉P-2b菌株接种于斜面培养基(含酵母提取物0.2 % ,可溶 性淀粉1 % ,琼脂2 %),在27 'C培养12 14 d ，用适量无菌水刮取孢子，过滤除去 菌丝,得到孢子悬浮液，然后加入2 %酵母提取物，并用无菌水调节使得最终孢子浓 度为4 X104个/mL，孢子悬浮液中酵母提取物的浓度为0.02Q/c。活性检测利用 96孔细胞培养板进行。检测使用灰黄霉對GriseofUMn)作为阳性对照物，96孔板 的每一列测试一个样品,每个样品测试八个浓度,加好样的96孔板在27 'C培养 16 h ，然后用倒置显微镜观察孢子生长和菌丝变形的情况，以目标化合物不再抑 制稻瘟霉生长作为判断终点，得到最小抑制浓度(MIC)。表l是化合物l、 2、 3、 4、 5、 6和7的活性测试结果。
结果表明，本发明中化合物均显示出一定的抗稻瘟霉菌的活性。其中化合物 1(7.80)、 3(3.12)、 4(3.90)、 5(25.0)的活性要优于阳性对照灰黄霉素(50.0n g/mL), 化合物6(50.0 P g/mL)的活性与灰黄霉素相当。
权利要求
1、6-苄氧基吲哚-2-甲酸糠醇酯衍生物，其特征是具有通式(I)的结构，其中R＝-CHO，-CH2-OH，-CH2-NHR1，-CH＝NR2，-CH＝Ar；X＝NH；R1＝1，2-亚甲二氧基苯-5-乙基；吲哚-3-乙基；乙氧羰甲基R2＝羟基；Ar＝-5-罗单宁基。
2、根据权利要求l所述的6-苄氧基吲哚-2-甲酸糠醇酯化合物，其特征是具有下 述结构的化合物l，<formula>formula see original document page 2</formula>
3、根据权利要求l所述的6-苄氧基吲哚-2-甲酸糠醇酯化合物，其特征是具有下 述结构的化合物2，<formula>formula see original document page 2</formula>
4、根据权利要求1所述的6-苄氧基吲哚-2-甲酸糠醇酯化合物，其特征是具有下 述结构的化合物3，<formula>formula see original document page 2</formula>
5、根据权利要求1所述的6-苄氧基吲哚-2-甲酸糠醇酯化合物，其特征是具有下 述结构的化合物4，
6、根据权利要求1所述的6-苄氧基吲哚-2-甲酸糠醇酯化合物，其特征是具有下 述结构的化合物5，
7、根据权利要求1所述的6-苄氧基吲哚-2-甲酸糠醇酯化合物，其特征是具有下 述结构的化合物6，
8、根据权利要求1所述的6-苄氧基吲哚-2-甲酸糠醇酯化合物，其特征是具有下 述结构的化合物7，<formula>formula see original document page 3</formula>
9、 根据权利要求1或2所述的6-苄氧基吲哚-2-甲酸糠醇酯化合物的制备方法， 其特征是采用苄氧基苯甲醛和(x-叠氮基乙酸乙酯经过縮合、环合、水解以及与 5-氯甲基糠醛縮合得到中间体化合物1。
10、 根据权利要求1或3所述的6-苄氧基吲哚-2-甲酸糠醇酯化合物的制备方法， 其特征是采用化合物l以甲醇为溶剂，经硼氢化钾还原得到化合物2。
11、 根据权利要求1或4所述的6-苄氧基H引哚-2-甲酸糠醇酯化合物的制备方法， 其特征是采用化合物1以苯为溶剂，在对甲苯磺酸的催化下与1，2-亚甲二氧基 -5-(2-氨基乙基)苯反应得到亚胺，然后以甲醇为溶剂，经硼氢化钾还原得到化合 物3。
12、 根据权利要求1或5所述的6-苄氧基吲哚-2-甲酸糠醇酯化合物的制备方法， 其特征是采用化合物1以苯为溶剂，在对甲苯磺酸的催化下与色胺反应得到亚 胺，然后以甲醇为溶剂，经硼氢化钾还原得到化合物4。
13、 根据权利要求1或6所述的6-苄氧基吲哚-2-甲酸糠醇酯化合物的制备方法， 其特征是采用化合物1以苯为溶剂，在对甲苯磺酸的催化下与甘氨酸乙酯盐酸 盐、三乙胺反应得到亚胺，然后以甲醇为溶剂，经硼氢化钾还原得到化合物5。
14、 根据权利要求1或7所述的6-苄氧基吲哚-2-甲酸糠醇酯化合物的制备方法， 其特征是采用化合物l以乙醇为溶剂，在哌啶的催化下与2，4-噻唑垸二酮縮合得 到化合物6。
15、 根据权利要求1或8所述的6-苄氧基吲哚-2-甲酸糠醇酯化合物的制备方法, 其特征是采用化合物1以95%乙醇为溶剂，在醋酸钠的作用下与盐酸羟胺反应得 到化合物7。
16、 权利要求1的6-苄氧基吲哚-2-甲酸糠醇酯衍生物在制备抗稻瘟霉菌药物中 的用途。
17、 权利要求1的6-苄氧基吲哚-2-甲酸糠醇酯衍生物在制备抗真菌药物中的用途。
全文摘要
本发明属药物合成领域，涉及通式(I)的6-苄氧基吲哚-2-甲酸糠醇酯衍生物，制备方法和应用。具体涉及一种呋喃环5位有碳碳单(双)键或碳氮单(双)键取代的6-苄氧基吲哚-2-甲酸糠醇酯类化合物及其类似物，及其制备方法和在医学上的应用。本发明化合物通过药效学稻瘟酶菌活性测试研究，结果显示这类化合物具有较好的抗稻瘟酶菌活性。可以进一步研制新型抗真菌药物。其中，R＝-CHO，-CH₂-OH，-CH₂-NHR¹，-CH＝NR²，-CH＝Ar；X＝NH；R¹＝1，2-亚甲二氧基苯-5-乙基；吲哚-3-乙基；乙氧羰甲基R²＝羟基；Ar＝5-罗单宁基。
文档编号C07D405/00GK101157688SQ20071016255
公开日2008年4月9日 申请日期2007年10月12日 优先权日2006年10月16日
发明者林 李, 董肖椿, 郑剑斌, 韧 闻 申请人:复旦大学