专利名称：一种含胍基杂环化合物凝血酶抑制剂及其制备方法
技术领域：
本发明属化学合成领域，涉及含胍基杂环化合物抑制剂，具体涉及一种含 胍基杂环化合物的凝血酶抑制剂及其制备方法。
背景技术：
血栓栓塞及其并发症是导致当今社会人们发病和致死最主要的原因之一。 研究表明，凝血酶在凝血进阶方面起着非常重要的作用，因此成为研制抗凝药 物的首选标靶。过去数十年抗凝制剂领域的研究十分活跃，且取得了相当大的 进展。而对于研发具有高效、安全和易于口服且令人满意的药动和药代性质的 抗凝药物是近年来该领域的重点和方向。
早期临床上用于抗凝血治疗所使用的药物如华发林，肝素或低分子量肝素 以及天然凝血酶抑制剂水蛭素等，由于它们的治疗范围狭窄，不具有专属性， 或者在使用过程中需要投入大量的监护，且易于引起其它并发症等缺点，致使 其应用范围受到了较大的限制。
为了提高抗凝活性和更好的控制凝血酶的产生，许多抗凝策略被应用于研 究之中。经过多年的不懈努力，人工合成的凝血酶抑制剂作为抗凝血活性研究 已经取得许多重大的进步，而研发具有口服生物活性的直接的凝血酶抑制剂业 已成为该领域的研究热点之一。目前对此方面所研发出的凝血酶抑制剂类化合 物已经从第一代发展到了第二代，但它们中只有少数具有适合的体内药动学和 药效学性质，而这正是判断它们能否进一步进行临床研究的重要依据。
阿加曲班(Argatroban)是首次(19卯年于日本)能够应用于临床的第 一代凝血酶抑制剂，用来治疗动脉栓塞和由急性中风而引起的出血。2000年， 阿加曲班已经通过了美国FDA认证，用来专门治疗血小板减少症。但临床实 践表明，阿加曲班的口服生物利用度较低，只能通过静脉给药，且在人体中的 半衰期仅有30min。即使如此，阿加曲班仍然是临床治疗栓塞的首选用药。具有高选择性的美拉加群(Melagatran)对溶纤蛋白酶和胰凝乳蛋白酶具有 很好的选择性，但口服生物利用度不高。因此，将其做成双前药——希美加群 (Ximelagatran)，从而提髙了 口服生物利用度。经过长期临床研究，希美加群 可以一天两次给药，且不需要监护。它可以用来预防外科娇形手术引发的静脉血 栓栓塞，也可作为治疗静脉栓塞的长期辅助性药物，还可以预防心脏瓣膜前房的 原纤维的形成，因此成为法国批准的(2003年12月)第一个可大量合成的抗凝 制剂。从已经报道的文献来看，美拉加群和希美加群作为凝血酶抑制剂的临床疗 效是令人满意的。
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2002年德国的Norbert H. Hauel U Med CAe附.2002, 45， 1757-1766)课题 组报道了 5tfWr/"gw /"ge狄w'w /Vifl/wa iT( 公司开发的第二代凝血酶抑制剂 BIBR-953及其双前药BIBR-1048的合成
<formula>formula see original document page 6</formula>
BIBR-953及其前药BIBR-1048作为一种高效、高选择性的凝血酶抑制剂， 体内外试验显示它与凝血酶具有极高的亲和力，并具有良好的体内活性前景。 但该路线中以CDI为縮合剂合成关键中间体化合物(i)产率较低，中国专利申请(公开号CN1861596)使用HOBt/EDCI代替CDI，同时对部分步骤进行
优化，取得了较好的结果。
发明内容
本发明的目的旨在提供一种含胍基杂环化合物的凝血酶抑制剂。 本发明的进一步目的旨在提供上述凝血酶抑制剂的制备方法。 鉴于BIBR-953通过其氨基端与凝血酶活性位点结合，本发明对其氨基端进
行优化改造，以增强其与凝血酶活性位点的亲和力，从而更好的抑制凝血酶产生。
本方法以1,2，5-三取代苯并咪唑为中心骨架，构建与凝血酶活性位点高亲 和力的碱性基团，建立新型、高效、高产率的非手性，非肽类的含胍基杂环化 合物。
本发明的更进一步目的旨在提供该类化合物的抗凝血酶生成的用途。 本发明所述的含胍基杂环化合物凝血酶抑制剂是以取代1，2,5-三取代苯并 咪唑为中心骨架，具有如下结构式
其中，R！为苯基或取代苯基-C6H5, 4-X-C6H4，或者为杂环类如吡啶或 取代吡啶-C5H4N， 4-CH3-C5H3N， 6- CH3-C5H3N， 6-X-C6H4N; 112为胍基或 取代胍基-NHC(=NH)-NH2, -NHC(=NR，)-NHR"， -CH2-NHC(=NH)-NH2， -CH2 -NHC(-NR，)-NHR"，其中R，， R"为含C广do的取代基；X为卤素。
上述含胍基化合物优化了带有以1 ，2，5-三取代苯并咪唑为中心骨架的化合 物基团的结构，从而增强了凝血酶的活性位点与该介导底物的结合。所述的化 合物对凝血酶的产生具有明显的抑制作用。
本发明的目的通过下述技术方案实现
本发明优选具有下述结构I , II ， III， IV， V和VI的化合物<formula>formula see original document page 8</formula>VI
本发明所述的化合物通过如下的合成方法制备，
其中，特定的合成产物根据结构式中的编号，用阿拉伯数字表示c
1.制备原料化合物l (其合成方法见国家发明专利CN1861596):
<formula>formula see original document page 8</formula>
其中R4为苯基或取代苯基-C6H5， 4-X-QH4，或者为杂环类如吡啶或取代 吡啶-C5H4N， 4-CH3-C5H3N， 6-CH3-C5H3N， 6-X-C6H4N; X为卤素； 制备含胍基的化合物6 (其合成方法参考^"^m^ 2004,1， 37-42)
<formula>formula see original document page 8</formula>
其中R，为d Cu)的取代基，推荐为苄氧羰基C8H702，苯氧羰基(:711502，
叔丁氧羰基C5H902，正己氧羰基C8H!602或其它。
2.按下述合成路线合成目标化合物<formula>formula see original document page 9</formula>
合成目标化合物包括下述步骤
(1) 化合物1溶于一种醇溶液，加入钯碳后，通入氢气，连续搅拌10~30h， 过滤，浓縮即得化合物2;或者化合物l溶于一种溶剂中，加入还原剂，连续搅 拌直至反应完全，经处理得到化合物2;或者化合物1溶于一种醇溶液，加入催 化剂，通入气体直至所谓的醇溶液饱和，再通入氢气，在该氛围下反应直至完全， 过滤，浓縮即得化合物2。
所说的醇溶液是指甲醇，乙醇，叔丁醇，正丁醇，正己醇等，特别是指甲 醇和乙醇。
所说的一种溶剂指醚类溶剂，包括乙醚，甲基叔丁基醚，四氢呋喃等，特 别是指四氢呋喃。
所说的气体特别指氨气。
所说的还原剂包括氢化锂铝，硼氢化钠，硼氢化锂，硼垸四氢呋喃，硼垸 二甲硫醚等，特别指氢化锂铝和硼垸四氢呋喃。
所说的催化剂指还原铁粉，瑞尼镍，红铝(Red-Al)，还原锌粉等，特别指 瑞尼镍。
(2) 化合物2溶于一种有机溶剂中，加入一种有机碱，再加入化合物6，随后加入一种无机盐。连续搅拌l~10h，经过滤，萃取，浓縮硅胶柱层析后得到化 合物3。
所说的一种有机溶剂指甲醇，乙醇，二甲亚砜，N，N-二甲基甲酰胺，环丁 砜，二氯甲烷，三氯甲烷，四氯化碳等，特别是N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜。
所说的有机碱指二甲胺，三乙胺，异丙胺，N,N-二异丙基乙胺，叔丁胺， 正丁胺等，特别是N，N-二异丙基乙胺或三乙胺。
所说的一种无机盐指高价金属氯化物，包括氯化铁，氯化汞，氯化钙，氯 化铜等，特别是氯化汞。
(3)化合物3的一种有机溶液中，加入一种酸，反应2 8h，浓縮，碱化即 得化合物4;或者化合物3溶于一种醇溶液，加催化剂，通入氢气,连续反应3~10h， 经过滤，浓缩即得到化合物4。
所说的有机溶液是指CrC4的氯代烃，或者是甲醇，乙醇，二氧六环，N,N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜等，特别是二氯甲烷或二氧六环；
所说的酸是有机酸，特别是三氟乙酸，或者是指酸性气体，特别是氯化氢。
所说的醇溶液是甲醇，乙醇，叔丁醇，正己醇等，特别是甲醇或乙醇。
所说的催化剂指金属催化剂，包括钯，钴，铁，锌等，或者指所述的金属 催化剂的固载物或合金，包括氢氧化钯碳，钯碳，瑞尼镍，铁镍合金，铁锌合金 等，特别是钯碳或氢氧化钯碳。
(4)化合物4溶于一种醇与水的混合液中，加入无机碱，搅拌2 10h，加水 稀释，酸化即有沉淀析出，过滤即得化合物5。
所说的醇特别是指甲醇或乙醇。所说的无机碱特别指氢氧化钾，氢氧化钠或 氢氧化锂。
同时，本发明为了构建与苯环直接连接的胍基基团，按照合成化合物l的方 法，合成了化合物7:
I Y02
1) HOBt/EDCI
2) CH3COOH, reflux
COOC2H5
HN^coOH <^OOC2H5
目标化合物11的合成路线与上述路线一致:<formula>formula see original document page 11</formula>
(5) 化合物7溶于一种醇溶液，加钯碳，通入氢气，连续反应3 10h， 经过滤，浓縮即得到化合物8。
所说的醇溶液是甲醇，乙醇，叔丁醇，正己醇等，特别是甲醇或乙醇。
(6) 由化合物8合成化合物9，其与上述条件(2)完全一致。
(7) 由化合物9合成化合物10，其与上述条件(3)完全一致。
(8) 由化合物10合成化合物11，其与上述条件(4)完全一致。 本发明构建了一种与凝血酶活性位点高亲和力的碱性基团，合成了具有抗凝
效果的化合物，可制备直接凝血酶抑制剂。其突出的优点在于合成方法步骤操作 分离简单，所用的试剂均为常用试剂，路线较短，各步骤产率较高。
本发明的化合物对凝血酶的产生具有明显的抑制作用。
本发明的方法简单易行，产率较高。制得的化合物所具有的胍基结构能够更 为有效的与凝血酶的活性位点结合。所得目标化合物经过活性测试，具有抑制凝 血酶产生的效果，是一种直接凝血酶抑制剂类化合物。
具体实施例方式
下面以实施例进一步说明本发明。实施例l
当R!为2-吡啶时，
合成3- ({2-[ (4-氰基-苯亚胺)-亚甲萄-l-亚甲基-l氢-苯并咪唑-5-羰基}-吡啶 -2-亚胺)-丙酸乙酯(1)
将化合物2- (4-氰基-苯氨基)-乙酸(2.32g， 13.2mmo1)溶于80ml DMF 中，加入HOBT (1.96g， 14.5mmo1)，于0°C以下加入EDCI (2.77g， 14.5mmo1) 搅拌10 60min，缓慢升至室温，加入二胺化合物3- (N， N- (2-吡啶)-[3-氨 基-4-甲胺基-苯甲酰基]-丙酸乙酯(5.0g， 14.5mmo1)。反应2~6h，浓縮，以大 量乙酸乙酯稀释，饱和食盐水洗三次，经Na2S04干燥后，浓縮，粗产品在60ml 乙酸中回流l,5h，浓縮后，加碱化，用乙酸乙酯萃取(60 mL X3)三次，有 机相以饱和食盐水洗一次，经Na2S04干燥后，浓縮，粗产品用硅胶柱层析纯 化，得到白色固体l(5.8g， 89.6%)。
合成3- ({2-[ (4-氨甲基-苯亚胺)-亚甲基]-l-亚甲基-l氢-苯并咪唑-5-羰基}-吡啶-2-亚胺)-丙酸乙酯(2)
将化合物l(5.5g， 11.40mmo1)溶于100ml无水甲醇中，加入催化剂瑞尼 镍，然后与密闭容器中通入氨气至溶液饱和，再在通氢气氛围下连续反应 2~18h。反应完毕，滤去固体物质，滤液浓縮后，得白色固体2(5.308， 93%)。
合成3- ({2-[ (4-甲基胍基-苯亚胺)-亚甲基]-l-亚甲基-l氢-苯并咪唑-5-羰基}-吡啶-2-亚胺)-丙酸乙酯(4) 推荐如下两种方法
1)将甲硫基咪基硫酸盐(l.Og， 7.19mmo1)溶于15ml水中，随后加入 等体积的二氧六环和1N的氢氧化钠溶液10 ml,搅拌数分钟后，加入(Boc)20 (7.85g， 35.97mmo1)。反应2 10h，直至反应完全。浓縮反应体系，至有大量 固体析出，滤出固体，加乙酸乙酯溶解，以0。C 70'C的饱和食盐水洗三次， 有机相合并后以Na2S04干燥，浓縮，粗产品重结晶，得白色固体6(1.77g， 88%)。
将化合物2 (3.0g, 6.17mmo1)溶于25ml DMF中，加入0.9ml三乙胺， 搅拌数分钟，随后加入化合物6 (3.68g， 10.30mmo1)，再向体系中加入氯化汞(1.78g, 6.17mrno1)。反应2~6h,加水30ml,以乙酸乙酯萃取，有机相用饱 和食盐水洗三次，以Na2S04干燥，浓縮，粗产品用硅胶柱层析纯化，得到白 色固体3(3.64g， 81.1%)。
将化合物2 (2.0g, 2.74mmo1)溶于8ml二氯甲烷，加入16ml三氟乙酸， 搅拌2 5h，反应完毕后，旋蒸去反应液，残余加1.5N氨水碱化，蒸干，得粗 产物4,该化合物未经进一步纯化。
2)将甲硫基咪基硫酸盐(l.Og, 7.19mmo1)溶于15ml水中，加入1N的 氢氧化钠溶液30 ml和过量碳酸氢钠，搅拌数分钟后，加入Cbz-Cl (3.68g， 21.59mmo1)。反应2 5h。加30 ml碳酸氢钠饱和溶液，乙酸乙酯萃取，有机相 以饱和食盐水洗三次，Na2S04干燥，浓縮，粗产品用硅胶柱层析纯化，得到 白色固体6(2.50g， 97%)。
将化合物2 (5.0g， 10.30mmo1)溶于40mlDMF中，加入1.5ml三乙胺， 搅拌数分钟，随后加入化合物6 (3.68g， 10.30mmoD，再向体系中加入氯化汞 (2.79g， 10.30mmo1)。反应2~6h，加水50ml，以乙酸乙酯萃取，有机相用饱 和食盐水洗三次，以Na2S04干燥，浓縮，粗产品用硅胶柱层析纯化，得到白 色固体3(6.35g， 82.0%)。
将化合物3 (4.00g, 5.03mmo1)溶于80ml无水甲醇，加腦Pd/C l.Og， 20'C^6(TC下通氢气反应直至完全。滤出固体，滤液浓縮，得白色固体4(2.42g， 91.0%)。
合成3- ({2-[ (4-甲基胍基-苯亚胺)-亚甲基]-l-亚甲基-l氢-苯并咪唑-5-羰基}-吡啶-2-亚胺)-丙酸(5)
将化合物4(0.83g， 1.57mmo1)溶于15ml无水乙醇30mlH20中，加入氢 氧化钠(180g, 4.71mmo1)，室温下搅拌3h。加水稀释，以适量乙酸中和后， 静置，有沉淀析出，滤去溶液，固体用水，无水乙醇，无水乙醚淋洗，即得到 白色固体5 (0.62 g， 78.8%)。
'HNMR《(300MHz， DMSO國A) : 9.21(br， 1H)， 8.33(m， 1H)， 7.56-7.54(m， 2H), 7.49(s, 1H)， 7.39-7.36(d, 2H)， 7.19-6.97(m, 5H), 6.70-6.68(d， 2H)， 6.33(m, 1H)， 4.52-4.51(d，2H)， 4.08誦4.02(m， 4H)， 3.76(s,3H), 2.25-2.23(t， 2H);ESI-MS(M/z): 501.3 (1VT+1) 实施例2
当R!为2-吡啶时
合成3- ({2-[ (4-硝基-苯亚胺)-亚甲萄-l-亚甲基-l氢-苯并咪唑-5-羰基}-吡啶-2-亚胺)-丙酸乙酯(7)
将化合物2- (4-硝基-苯氨基)-乙酸(3.14g， 15.95mmo1)溶于20ml DMF 中，加入HOBT (2.40g， 17.54mmo1)，于0。C以下加入EDCI (3.35g， 17.54mmo1) 搅拌5 60min，缓慢升至室温，加入二胺化合物3- (N, N- (2-吡啶)-[3-氨基-4-甲胺基-苯甲酰基]-丙酸乙酯(6.0g， 17.54mmo1)。反应2~6h，浓縮，以大量乙 酸乙酯稀释，饱和食盐水洗三次，经Na2S04干燥后，浓縮，粗产品在30ml乙酸 中回流1.5h，浓縮后，加碱化，用乙酸乙酯萃取G0mL X3)三次，有机相以 饱和食盐水洗一次，经Na2S04干燥后，浓縮，粗产品用硅胶柱层析纯化，得到 白色固体7(4.32g， 53%)。
合成3- ({2-[ (4-氨基-苯亚胺)-亚甲基]-l-亚甲基-l氢-苯并咪唑-5-羰基}-吡啶-2-亚胺)-丙酸乙酯(8)
将化合物7(4.32g， 8.61mmol)溶于100ml无水甲醇中，加入10% Pd/C 450mg， 在通氢气氛围下连续反应2 10h。反应完毕，滤去固体物质，滤液浓縮后，得白 色固体8(3.90g, 95%)。
合成3- ({2-[ (4-胍基-苯亚胺)-亚甲基]-l-亚甲基-l氢-苯并咪唑-5-羰基}-吡啶-2-亚胺)-丙酸乙酯(10)
将甲硫基咪基硫酸盐(l.Og, 7.19mmo1)溶于15ml水中，加入1N的氢氧 化钠溶液30 ml和过量碳酸氢钠，搅拌数分钟后，加入Cbz-Cl( 3.68g， 21.59mmo1)。 反应2 5h。加30ml碳酸氢钠饱和溶液，乙酸乙酯萃取，有机相以饱和食盐水洗 三次，Na2S04干燥，浓縮，粗产品用硅胶柱层析纯化，得到白色固体6(2.50g， 97%)。
将化合物8 (4.00g， 8.47mmo1)溶于40mlDMF中，加入1.3ml三乙胺，搅 拌数分钟，随后加入化合物6(3.03g， 8.47mmo1)，再向体系中加入氯化汞(2.30g，8.47mmoi)。反应2~6h，加水50ml,以乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗 三次，以Na2S04干燥，浓縮，粗产品用硅胶柱层析纯化，得到白色固体9(6.11g， 92.6%)。
将化合物9(5.0g， 6.41mmol)溶于100ml无水甲醇，加10%Pd/C l.Og， 20-60 'C下通氢气反应直至完全。滤出固体，滤液浓縮，得白色固体10(2.20g， 73.3%)。
合成3- ({2-[ (4-胍基-苯亚胺)-亚甲基]-l-亚甲基-l氢-苯并咪唑-5-羰基}-吡啶-2-亚胺)-丙酸(11)
将化合物10 (1.5g， 2.91mmo1)溶于25ml无水乙醇50ml H20中，加入氢氧 化钠G50mg， 8.73mmo1),室温下搅拌3h。加水稀释，以适量乙酸中和后，静 置，有沉淀析出，滤去溶液，固体用水，无水乙醇，无水乙醚淋洗，即得到白色 固体5 (U7g， 83.6%)。
NMR《(300MHz， DMSO-^) : 9.29(br， 1H)， 8,39-8.37(m， 1H)， 7,58-7.41(m， 3H)， 7.19-7.14(3， 6H)， 6.99-6.95 (m， 3H)， 6.80-6.77(d， 2H), 4.54(s， 2H)， 4.20-4.15(t, 2H), 3.79(s，3H)， 2.64-2.90(t, 2H); ESI-MS(M/z): 486.5 (MM) 实施例3
当R!为4-氟-苯基时，
合成3- ({2-[ (4-甲基胍基-苯亚胺)-亚甲基]-l-亚甲基-l氢-苯并咪唑-5-羰基}-4-氟苯基-2-亚胺)-丙酸 合成方法如实施例l，
& NMR 5(300MHz， DMSO-^) :7.87(m， 1H) ， 7.54-7.49(m, 2H)， 7.29-7.24(m，4H)， 7.11-7.04(m, 5H)， 6.73-6.71(d， 2H)， 4.60(s,2H)， 4.17-4.15(d, 2H), 4.06-4.01 (t,2H), 3.81(s，3H) ， 2.58-2.53(t， 2H); ESI-MS(M/z): 517.6 (M++1) 实施例4
当R!为4-甲基-2-吡啶时，
合成3- ({2-[ (4-甲基胍基-苯亚胺)-亚甲萄-l-亚甲基-l氢-苯并咪唑-5-羰基}-4-甲基-吡啶-2-亚胺)-丙酸合成方法如实施例l,
'H画R "300MHz， DMSOO : 8.11-8.09(d， 1H)， 7. 47(s, 1H), 7.35-7.33 (d， 1H), 7.17-7.15(d， 1H)， 7.03-6.90(m， 4H), 6.67-6.65(d, 2H)， 4.47(s，2H), 4.05(s, 2H)， 3.97-3.92(t， 2H), 3.72(s, 3H)， 2.22-2.17(t, 2H) ， 2.09(s,3H);
ESI-MS (M/z): 514.3 (M++l)。 实施例5抗凝血酶活性实验
实验用化合物为实施例4中固体粉末，分子量为513.5。
与正常对照组血浆凝固时间(20.6土0.9秒)相比，该化合物加样组有极显著 性差异，结果分别为l*E-5 (178.8土14.4**), l*E-6 (33.3±2.9**), l*E-7 (20.3 ±0.6)。表明该化合物具有体外的抗凝血酶活性，各剂量组间呈现明显的量效关 系。(l*E-6与l*E-7比较P<0.01与生理盐水对照组相比)经初步活性测试，该 化合物具有较强的抗凝血酶活性。
权利要求
1、一种含呱基杂环化合物的凝血酶抑制剂，其特征在于其中所述的化合物具有如下结构式其中，R1为苯基或取代苯基-C6H5，4-X-C6H4，或者为杂环类如吡啶或取代吡啶-C5H4N，4-CH3-C5H3N，6-CH3-C5H3N，6-X-C6H4N；R2为胍基或取代胍基-NHC(＝NH)-NH2，-NHC(＝NR’)-NHR”，-CH2-NHC(＝NH)-NH2，-CH2-NHC(＝NR’)-NHR”，其中R’，R”为含C1～C10的取代基；X为卤素。
2、按权利要求1所述的含呱基杂环化合物的凝血酶抑制剂，其特征在于， 其中所述的含胍基杂环化合物是具有下述结构I ， II ， III， IV， V和VI的化合 物<formula>formula see original document page 2</formula>
3、权利要求1所述的含呱基杂环化合物的凝血酶抑制剂的制备方法，其特征 在于，所述的含胍基杂环化合物按下述合成路线合成，<formula>formula see original document page 3</formula>其中，化合物1或化合物7经催化还原，所得的还原产物直接与胍基试剂耦 合，脱保护得相应的前药，经水解得目标化合物。
4、 按权利要求3所述的制备方法，其特征在于，其中以化合物1或7为原 料，在金属试剂的催化下被还原得到相应的伯胺，该氨基与胍基试剂相耦合。
5、 按权利要求4所述的方法，其中所说的金属试剂是瑞尼镍或钯碳。
6、 按权利要求3所述的制备方法，其特征在于，其中由化合物2或8与胍 基试剂溶于一种有机溶剂，在碱的作用下发生反应，经加水稀释，萃取，干燥， 浓縮，硅胶柱层析，得R，基团保护的化合物3或9。
7、 按权利要求6所述的方法，其中所述的碱是叔胺；其中所述的一种有机 溶剂是N，N-二甲基甲酰胺；其中所述的R'基团是叔丁氧羰基或苄氧羰基。
8、 按权利要求3所述的制备方法，其特征在于，其中所述的化合物3在一 种有机溶液中加酸脱保护基R',经浓縮，碱化，得化合物4。
9、 按权利要求8所述的方法，其中所述的有机溶液是二氯甲垸或二氧六环； 其中所述的酸是三氟乙酸或酸性气体氯化氢；其中所述的保护基R'是叔丁氧羰 基。
10、 按权利要求3所述的制备方法，其特征在于，其中所述的化合物9在金 属催化剂存在下脱保护基R'，经过滤、浓縮得化合物IO。
11、 按权利要求10所述的方法，其中所述的金属催化剂是钯碳或氢氧化钯 碳；其中所述的保护基R'是苄氧羰基。
12、 按权利要求3所述的制备方法，其特征在于，其中所述的化合物4或 10的乙醇水溶液和氢氧化钠反应，加水稀释后，酸化后析出固体，经过滤、洗 涤得目标化合物5或U。
13、 按权利要求1所述的含呱基杂环化合物的凝血酶抑制剂，其特征在于所 述的凝血酶抑制剂是一种直接凝血酶抑制剂。
全文摘要
本发明属化学合成领域，涉及一种含胍基杂环化合物的凝血酶抑制剂及其制备方法。本发明构建了一种与凝血酶活性位点高亲和力的碱性基团，合成了具有抗凝效果的具有下结构式的化合物，可制备直接凝血酶抑制剂。本发明所得目标化合物经过活性测试，结果显示，对凝血酶的产生具有明显的抑制作用。本发明的合成方法步骤操作分离简单，所用的试剂均为常用试剂，路线较短，各步骤产率较高。
文档编号C07D235/00GK101440085SQ20071017075
公开日2009年5月27日 申请日期2007年11月21日 优先权日2007年11月21日
发明者逊 孙, 岭 张, 朱海波, 林国强, 王进贤, 马景毅, 魏邦国 申请人:复旦大学;中国医学科学院药物研究所