一种2-氯苯并咪唑的化学合成方法

文档序号:3538383阅读:472来源:国知局
专利名称:一种2-氯苯并咪唑的化学合成方法
技术领域
本发明涉及一种2-氯苯并咪唑的化学合成方法。
背景技术
2-氯苯并咪唑是用途很广的有机合成中间体,广泛用于合成医 药、农药等,尤其是作为中间体合成一系列抗组胺药物,例如,用于 治疗过敏性结膜炎、荨麻渗的新型抗过敏药物Mizolastin (咪唑斯汀), Emedastine等。
在本发明给出之前,现有技术中2-氯苯并咪唑的制备方法是以 2-羟基苯并咪唑和三氯氧磷混合加热回流并在通氯化氬气体的条件 下反应制得,例如CN1944416,浙江大学学报(理学版)[2003, 30(6), 671-673];也有文献报道了在三氯化磷(或五氯化磷)存在的条件下, 2-羟基苯并咪唑和三氯氧磷混合加热回流制得2-氯苯并咪唑,如 CN1486981, SyntheticCommunications[1998, 28(9), 1703-1712];该法 的一大特点是采用了环境不友好试剂,对设备的要求较高,生产过程 中危险系数大,三废严重,对环境不友好;
针对以上考虑到工业生产的不利因素,因此必须对现有的工艺进 行改进。

发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种工艺合理、生产安全可靠、
成本低、三废少的2-氯苯并咪唑的化学合成方法。
本发明采用的技术方案如下
一种如(I)所示的2-氯苯并咪唑的化学合成方法,是以2-羟基 苯并咪唑和双(三氯曱基)碳酸酯为原料,在有机碱的作用下,在有 机溶剂中于-30 ~ 5(TC反应0.5 ~ 12h后,反应液进行后处理得到产 物2-氯苯并咪唑;
<formula>complex formula see original document page 6</formula>(I)
所述的有机碱为下列之一①N,N-二曱基苯胺;②N,N-二乙基苯 胺;③N,N-乙基千基苯胺; N-曱基吡咯; 3-曱基吡啶;⑥N-曱基吗啉;⑦吡啶;
所述2-羟基苯并咪唑、双(三氯曱基)碳酸酯、有机碱的投料物 质的量之比为1: 0.3-0.8: 0.05-3;
所述的有机溶剂为下列之一①氯苯;②苯;③曱苯;④二甲苯; ⑤2-曱基四氢呋喃;⑥1,4-二氧六环;⑦四氢呋喃;⑧三氯曱烷; (D四氯化石友;⑩1,2-二氯乙烷。
所述有机溶剂的体积用量为2-羟基苯并咪唑的质量的6~40倍 (ml/g)。
其反应方程式为
<formula>complex formula see original document page 7</formula>
进一步,所述有机碱优选N,N-二曱基苯胺或N -曱基吗啉。
所述2-羟基苯并咪唑、双(三氯曱基)碳酸酯、有机碱的投料物 质的量之比优选l: 0.3 ~ 0.5: 1.0-1.6。
所述的有机溶剂优选下列之一曱苯、三氯曱烷、1,4-二氧六 环、2-曱基四氢呋喃。
所述的有机溶剂的体积用量优选为2-羟基苯并咪唑质量的15 ~ 24倍(ml/g )。
所述的反应温度优选为-5 ~ 28°C,反应时间优选为2 ~ 8h。 具体的,所述的方法可按照以下步骤进行将2-羟基苯并咪唑和 有机碱溶于有机溶剂中,-30~50"下搅拌并滴加双(三氯甲基)碳 酸酯,滴加完毕继续搅拌0.5 12小时,反应完毕后,调节pH值至 中性,分层,有机层旋转蒸干,粗品用乙醇重结晶,干燥后即为所述 的2-氯苯并咪唑。
进一步推荐所述的方法按照以下步骤进行将2-羟基苯并咪唑和 有机碱溶于有机溶剂中,-5~28"下搅拌并滴加双(三氯曱基)碳酸 酯,滴加完毕继续搅拌2 8小时,反应完毕后,调节pH值至中性, 分层,有机层旋转蒸干,粗品用65%乙醇重结晶,干燥后即为所述的 2-氯苯并咪唑;所述的有机碱为N,N - 二曱基苯胺或N -曱基吗啉, 所述2-羟基苯并咪唑双(三氯曱基)碳酸酯有机碱的投料物质的 量比为1: 0.3-0.5: 1.0-1.6,所述的有机溶剂为曱苯、三氯甲烷、1,4-二氧六环或2-曱基四氢呋喃,所述有机溶剂的体积用量为2-羟基苯并咪唑质量的15~24倍(ml/g)。
本发明与现有技术相比,其有益效果体现在
(l)工艺条件合理,所用的原料廉价易得,操作简单安全;(2)反 应条件温和,生产成本低,三废少,具有较大的实施价值和社会经济 效益。
具体实施例方式
以下以具体实施例来说明本发明的技术方案,但本发明的保护范 围不限于此
实施例1
投料物质的量为2-羟基苯并咪唑、双(三氯甲基)碳酸酯、N,N -二曱基苯胺=1:0.4:1.0, 2-羟基苯并咪唑的投料量为lOOmmol,双 (三氯曱基)碳酸酯的投料量为40mmo1, N,N-二曱基苯胺的投料 量为lOOmmol, 1,4-二氧六环作溶剂的用量为201ml,其体积用量为 2-羟基苯并咪唑质量的15倍。
在装有机械搅拌、恒压滴液漏斗和温度计的500ml三口烧瓶中, 依次加入13.4g 2-羟基苯并咪唑、136ml 1,4 - 二氧六环和12.6ml N,N -二曱基苯胺,将混合液温度控制在l(TC。向混合液中緩慢滴加溶 有ll.Og双(三氯甲基)碳酸酯的65ml 1,4 - 二氧六环溶液,滴加完 毕继续维持温度搅拌6h,用12。/。氢氧化钠溶液调节pH值至中性,分 层,将有机层旋转蒸发至干,得到粗品2-氯苯并咪唑,用65%乙醇 加热回流,冷却结晶过滤,得2-氯苯并咪唑12.4g,收率81.6%,纯 度98.6%。 实施例2
投料物质的量为2-羟基苯并咪唑、双(三氯曱基)碳酸酯、N,N -二曱基苯胺=1:0.4:1.0, 2-羟基苯并咪唑的投料量为lOOmmol,双 (三氯曱基)碳酸酯的投料量为40mmo1, N,N-二曱基苯胺的投料 量为lOOmmol, 1,4-二氧六环作溶剂的用量为536ml,其体积用量为 2-羟基苯并咪唑质量的40倍。
在装有机械搅拌、恒压滴液漏斗和温度计的1000ml三口烧瓶中, 依次加入13.4g 2-羟基苯并。米峻、300 ml 1,4 - 二氧六环和12.6ml N,N -二曱基苯胺,将混合液温度控制在l(TC。向混合液中緩慢滴加溶 有ll.Og双(三氯曱基)碳酸酯的236ml 1,4 - 二氧六环溶液,滴加完 毕继续维持温度搅拌12h,用12%氢氧化钠溶液调节pH值至中性, 分层,将有机层旋转蒸发至干,得到粗品2-氯苯并咪唑,用65%乙 醇加热回流,冷却结晶过滤,得2-氯苯并咪唑11.6g,收率76.4%, 纯度98.8%。 实施例3
投料物质的量为2-羟基苯并咪唑、双(三氯曱基)碳酸酯、N,N -二乙基苯胺-1:0.4:1.0, 2-雍基苯并咪唑的投料量为lOOmmol,双 (三氯曱基)碳酸酯的投料量为40mmo1, N,N-二乙基苯胺的投料
量为lOOmmol, 1,4-二氧六环作溶剂的用量为536ml,其体积用量为
2-羟基苯并咪唑质量的40倍。反应温度为-5°C 。
操作步骤及其他反应条件同实施例2,得2-氯苯并咪唑12.1g,收 率79.6%,纯度98.4%。
实施例4
投料物质的量为2-羟基苯并咪唑、双(三氯曱基)碳酸酯、N,N -二甲基苯胺-1:0.4:1.0, 2-羟基苯并咪唑的投料量为lOOmmol,双 (三氯曱基)碳酸酯的投料量为40mmo1, N,N-二曱基苯胺的投料 量为lOOmmol, 2-曱基四氩呋喃作溶剂的用量为321ml,其体积用 量为2-羟基苯并咪唑质量的24倍。反应时间8h。
操作步骤及其他反应条件同实施例1,得2-氯苯并咪唑12.4g,收 率81.6%,纯度98.7%。
实施例5
投料物质的量为2-羟基苯并咪唑、双(三氯曱基)碳酸酯、N,N -二曱基苯胺-1:0.3:1.0, 2-羟基苯并咪唑的投料量为lOOmmol,双 (三氯曱基)碳酸酯的投料量为30mmo1, N,N-二曱基苯胺的投料 量为lOOmmol, 1,4-二氧六环作溶剂的用量为201ml,其体积用量为 2-羟基苯并咪唑质量的15倍。
操作步骤及其他反应条件同实施例1,得2-氯苯并咪唑12.6g,收 率80.3%,纯度98.3%。
实施例6
投料物质的量为2-羟基苯并咪唑、双(三氯甲基)碳酸酯、N,N -二乙基苯胺-1:0.4:1.0, 2-羟基苯并咪唑的投料量为lOOmmol,双 (三氯曱基)碳酸酯的投料量为30mmo1, N,N-二乙基苯胺的投料量为lOOmmol, 1,4-二氧六环作溶剂的用量为201ml,其体积用量为 2-羟基苯并咪唑质量的15倍。反应温度-30。C。
操作步骤及其他反应条件同实施例1,得2-氯苯并咪唑9.7g,收 率63.8%,纯度95.3%。 实施例7
投料物质的量为2-羟基苯并咪唑、双(三氯曱基)碳酸酯、N-曱基吡咯=1:0.4:1.0, 2-羟基苯并咪唑的投料量为lOOmmol,双(三 氯甲基)碳酸酯的投料量为30mmol, N-甲基吡咯的投料量为 lOOmmol,三氯曱烷作溶剂的用量为201ml,其体积用量为2-幾基苯 并咪唑质量的15倍。反应温度28。C。
操作步骤及其他反应条件同实施例1,得2-氯苯并咪唑9.2g,收 率60.5%,纯度97.5%。 实施例8
投料物质的量为2-羟基苯并咪唑、双(三氯曱基)碳酸酯、吡啶 =1:0.4:0.05, 2-羟基苯并咪唑的投料量为lOOmmol,双(三氯曱基) 碳酸酯的投料量为3Ommo1,吡咬的投料量为5mmo1,氯苯作溶剂的 用量为201ml,其体积用量为2-羟基苯并咪唑质量的15倍。反应温 度28t:。反应时间2h。
操作步骤及其他反应条件同实施例i,得2-氯苯并咪唑5.4g,收 率35.5,纯度90.5%。
实施例9
投料物质的量为2-羟基苯并咪唑、双(三氯曱基)碳酸酯、N,N
-二曱基苯胺=1:0.4:1.0, 2-羟基苯并咪唑的投料量为lOOmmol,双 (三氯曱基)碳酸酯的投料量为30mmo1, N,N-二曱基苯胺的投料
量为lOOmmol,氯苯作溶剂的用量为201ml,其体积用量为2-羟基苯
并咪唑质量的15倍。反应温度50°C 。
操作步骤及其他反应条件同实施例1,得2-氯苯并咪唑8.8g,收
率57.9%,纯度93.5%。
实施例10
投料物质的量为2-羟基苯并咪唑、双(三氯曱基)碳酸酯、吡啶 =1:0.4:3.0, 2-羟基苯并咪唑的投料量为lOOmmol,双(三氯甲基) 碳酸酯的投料量为30mmo1,吡啶的投料量为300mmo1, 1,2-二氯乙 烷作溶剂的用量为134ml,其体积用量为2-羟基苯并咪唑质量的6倍。
操作步骤及其他反应条件同实施例1,得2-氯苯并咪唑7.5g,收 率49.3%,纯度91.3%。
实施例11
投料物质的量为2-羟基苯并咪唑、双(三氯曱基)碳酸酯、吡啶 =1:0.4:1.0, 2-羟基苯并咪唑的投料量为lOOmmol,双(三氯曱基) 碳酸酯的投料量为30mmo1,吡啶的投料量为lOOmmol, 1,2-二氯乙 烷作溶剂的用量为321ml,其体积用量为2-羟基苯并咪唑质量的24 倍。反应温度-5°C。
操作步骤及其他反应条件同实施例1,得2-氯苯并咪唑8.2g,收 率53.9%,纯度93.1%。
实施例12
投料物质的量为2-羟基苯并咪唑、双(三氯曱基)碳酸酯、N-曱基吡咯=1:0.4:1.0, 2-羟基苯并咪唑的投料量为lOOmmol,双(三 氯曱基)碳酸酯的投料量为30mmol, N-曱基吡咯的投料量为 lOOmmol,氯苯作溶剂的用量为201ml,其体积用量为2-羟基苯并咪 唑质量的15倍。反应温度28。C。
操作步骤及其他反应条件同实施例1,得2-氯苯并咪唑7.1g,收 率46.7%,纯度94.9%。 实施例13
投料物质的量为2-羟基苯并咪唑、双(三氯曱基)碳酸酯、N,N -二曱基苯胺=1:0.4:1.0, 2-羟基苯并咪唑的投料量为lOOmmol,双 (三氯曱基)碳酸酯的投料量为40mmo1, N,N-二曱基苯胺的投料 量为lOOmmol, 2-曱基四氬呋喃作溶剂的用量为201ml,其体积用 量为2-羟基苯并11米唑质量的15倍。反应时间4h。
操作步骤及其他反应条件同实施例1,得2-氯苯并咪唑12.0g,收 率79.0%,纯度98.5%。 实施例14
投料物质的量为2-羟基苯并咪唑、双(三氯曱基)碳酸酯、N,N -二乙基苯胺=1:0.8:1.5, 2-羟基苯并咪唑的投料量为lOOmmol,双 (三氯曱基)碳酸酯的投料量为80mmo1, N,N-二乙基苯胺的投料 量为150mmo1, 2 -甲基四氬呋喃作溶剂的用量为201ml,其体积用 量为2-羟基苯并咪唑质量的15倍。
操作步骤及其他反应条件同实施例1,得2-氯苯并咪唑10.6g,收
率69.7%,纯度93.4%。
实施例15
投料物质的量为2-羟基苯并咪唑、双(三氯曱基)碳酸酯、N,N -二乙基苯胺=1:0.8:2.0, 2-羟基苯并咪唑的投料量为lOOmmol,双 (三氯曱基)碳酸酯的投料量为80mmo1, N,N-二乙基苯胺的投料 量为200mmo1, 1,2 - 二氯乙烷作溶剂的用量为201ml,其体积用量为 2-羟基苯并咪唑质量的15倍。
操作步骤及其他反应条件同实施例1,得2-氯苯并咪唑10.1g,收 率66.4%,纯度94.3%。
实施例16
投料物质的量为2-雍基苯并咪唑、双(三氯曱基)碳酸酯、N,N -二乙基苯胺=1:0.4:1.0, 2-羟基苯并咪唑的投料量为lOOmmol,双 (三氯曱基)碳酸酯的投料量为40mmo1, N,N-二乙基苯胺的投料 量为lOOmmol, 2-曱基四氢呋喃作溶剂的用量为201ml,其体积用 量为2-羟基苯并咪唑质量的15倍。反应温度-5。C。反应时间0.5h。 操作步骤及其他反应条件同实施例1,得2-氯苯并咪唑6.6g,收 率43.4%,纯度90.5%。
实施例17
投料物质的量为2-羟基苯并咪唑、双(三氯曱基)碳酸酯、吡啶 =1:0.4:1.0, 2-羟基苯并咪唑的投料量为lOOmmol,双(三氯甲基) 碳酸酯的投料量为40mmo1,吡啶的投料量为lOOmmol, 1,4-二氧六 环作溶剂的用量为201ml,其体积用量为2-羟基苯并咪唑质量的15
倍。反应温度-5°C。
操作步骤及其他反应条件同实施例1,得2-氯苯并咪唑10.6g,收 率69.7%,纯度96.2%。
实施例18
投料物质的量为2-羟基苯并咪唑、双(三氯曱基)碳酸酯、N-曱基吡咯=1:0.4:1.0, 2-幾基苯并咪唑的投料量为lOOmmol,双(三 氯甲基)碳酸酯的投料量为40mmol, N-曱基吡咯的投料量为 lOOmmol, 1,4-二氧六环作溶剂的用量为201ml,其体积用量为2-羟基苯并咪唑质量的15倍。
操作步骤及其他反应条件同实施例1,得2-氯苯并咪唑11.3g,收 率74.3%,纯度97.6%。
实施例19
投料物质的量为2-羟基苯并咪唑、双(三氯曱基)碳酸酯、N-曱基吡咯=1:0.5:1.2, 2-羟基苯并咪唑的投料量为lOOmmol,双(三 氯曱基)碳酸酯的投料量为50mmol, N-曱基吡咯的投料量为 120mmo1,三氯曱烷作溶剂的用量为201ml,其体积用量为2-羟基苯 并咪唑质量的15倍。
操作步骤及其他反应条件同实施例i,得2-氯苯并咪唑10.9g,收 率71.7%,纯度96.5%。
权利要求
1.一种如(I)所示的2-氯苯并咪唑的化学合成方法,其特征在于所述的方法如下以2-羟基苯并咪唑和双(三氯甲基)碳酸酯为原料,在有机碱的作用下,在有机溶剂中于-30~50℃反应0.5~12h后,反应液进行后处理得到产物2-氯苯并咪唑;所述的有机碱为下列之一①N,N-二甲基苯胺;②N,N-二乙基苯胺;③N,N-乙基苄基苯胺;④N-甲基吡咯;⑤3-甲基吡啶;⑥N-甲基吗啉;⑦吡啶;所述2-羟基苯并咪唑、双(三氯甲基)碳酸酯、有机碱的投料物质的量之比为1∶0.3~0.8∶0.05~3;
2. 如权利要求1所述的化学合成方法,其特征在于所述的有机溶剂 为下列之一①氯苯;②苯;③曱苯;④二曱苯;⑤2-曱基四氢呋 喃; 1,4-二氧六环;⑦四氢呋喃;⑧三氯曱烷;⑨四氯化碳; 1,2—二氣乙坑0
3. 如权利要求2所述的化学合成方法,其特征在于所述有机溶剂的 体积用量为2-羟基苯并咪唑的质量的6 ~ 40倍(ml/g )。
4. 如权利要求1所述的化学合成方法,其特征在于所述有机碱为N,N-二曱基苯胺或N-曱基吗啉。
5. 如权利要求1所述的化学合成方法,其特征在于所述2-羟基苯并咪唑、双(三氯曱基)碳酸酯、有机碱的投料物质的量之比为1: 0.3~ 0.5: 1.0-1.6。
6. 如权利要求2所述的化学合成方法,其特征在于所述的有机溶剂 为下列之一曱苯、三氯曱烷、1,4-二氧六环、2-曱基四氢呋喃。
7. 如权利要求3所述的化学合成方法,其特征在于所述的有机溶剂 的体积用量为2-羟基苯并咪唑质量的15~24倍(ml/g)。
8. 如权利要求1 7之一所述的化学合成方法,其特征在于所述的反 应温度为-5 ~ 28 °C ,反应时间为2 ~ 8h。
9. 如权利要求3所述的化学合成方法,其特征在于所述的方法按照 以下步骤进行将2-羟基苯并咪唑和有机碱溶于有机溶剂中,-30~ 50。C下搅拌并滴加双(三氯曱基)碳酸酯,滴加完毕继续搅拌0.5 ~ 12小时,反应完毕后,调节pH值至中性,分层,有机层旋转蒸千, 粗品用乙醇重结晶,干燥后即为所述的2-氯苯并咪唑。
10. 如权利要求1所述的化学合成方法,其特征在于所述的方法按照 以下步骤进行将2-羟基苯并咪唑和有机碱溶于有机溶剂中,-5~ 28。C下搅拌并滴加双(三氯曱基)碳酸酯,滴加完毕继续搅拌2~8 小时,反应完毕后,调节pH值至中性,分层,有机层旋转蒸干,粗 品用65%乙醇重结晶,干燥后即为所述的2-氯苯并咪唑;所述的有 机碱为N,N-二曱基苯胺或N-曱基吗啉,所述2-羟基苯并咪唑双(三氯甲基)碳酸酯有机碱的投料物质的量比为1: 0.3-0.5: 1.0 ~ 1.6,所述的有机溶剂为曱苯、三氯曱烷、1,4-二氧六环或2-曱基 四氢呋喃,所述有机溶剂的体积用量为2-羟基苯并咪唑质量的15 ~ 24倍(ml/g)。
全文摘要
本发明公开了一种2-氯苯并咪唑的化学合成方法,即以2-羟基苯并咪唑和双(三氯甲基)碳酸酯为原料,在有机碱的作用下,在有机溶剂中于-30~50℃反应0.5~12h后,反应液进行后处理,产物经后处理得到所述的2-氯苯并咪唑。本发明所述的2-氯苯并咪唑的化学合成方法工艺条件合理,所用的原料廉价易得,操作简单安全;生产成本低,三废少,具有较大的实施价值和社会经济效益。
文档编号C07D235/24GK101195605SQ20071017268
公开日2008年6月11日 申请日期2007年12月21日 优先权日2007年12月21日
发明者吴华悦, 吴登泽, 苏为科, 黄小波 申请人:温州大学
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