专利名称：一种酮肟酸酯还原制备氨基酸的新方法
技术领域：
本发明涉及化工、制药和食品等领域，尤其涉及一种酮將酸酯还原制备 氨基酸的新方法。
背景技术：
氨基酸是一种十分重要的营养物质，是生物体不可缺少的营养成分之 一，同时氨基酸也广泛地应用于食品、制药、饲料等工业。
氨基酸包括组成生物体及参与生物代谢的天然氨基酸和非天然氨基酸 两类。非天然氨基酸一般是人工设计的结果。随着氨基酸、多肽、蛋白质在 生命活动中的作用的研究日趋深入，特别是越来越多的具有生物活性多肽的 发现，对氨基酸，特别是含特殊结构的氨基酸的需求越来越大，天然氨基酸 和非天然氨基酸的合成新方法是一个非常活跃的研究领域。
传纟克的氛基酉吏的合成主要有Bucherer法、Strecker法、Meerwein法、 Gaudnry法、乙酰氨基丙二酸二乙酯法和乙酰甘氨酸法等。这些方法中，有 的虽然工艺比较简单，但污染比较严重，氨基通过卣化物的取代引入；有的 工艺选用了较为昂贵的原料如苯乙醛，且反应路线较长，收率低，从而失去 了工业化的价值；还有的则使用了剧毒原料氰化物，不仅操作的安全性受到 了挑战，而且同样存在含氰废水的严重污染等问题。在已经报道的方法中， 乙酰氨基丙二酸二乙酯法反应的通用性较好，其氨基的5)入是通过將的还原 来实现的，但合成反应路线较长，合成过程中反应的选择性较差，从而使得 产率受到了极大的影响。
发明内容
针对现有氨基酸制备方法中存在的问题，本发明提供一种化学还原酮將 酸酯制备氨基酸的新方法，它具有合成收率高、操作简单、适应性广以及更
便于生物拆分等特点。
还原包括H2/Pd-C、 Zn/AcOH、 Zn/AcOH-Ac20、 Zn-Fe/AcOH、 Ni/KBH4和 Al-Ni/NaOH等还原体系，能满足于中性条件、碱性条件和酸性条件还原。 不同还原体系的选择，完全可依赖于不同合成目的，本制备方法具有广泛的 应用范围。
本发明的技术解决方案为
一种酮肟酸酯还原制备氨基酸的新方法，还原体系为H2/Pd-C、Zn/AcOH、 Zn/AcOH-Ac20、 Zn-Fe/AcOH、 Ni/KBH4和Al-Ni/NaOH，所述还原体系能满足 于中性条件、碱性条件和酸性条件还原的要求，不同还原体系的选择，依赖 于不同合成目的；所述酮肝酸酯是a-酮肝酸酯和非a-酮將酸酯两类。
所述酸性条件下的还原包括以下步骤
① 在反应器中，依次加入酮肟酸酯、冰乙酸、锌粉，搅拌反应0.5 ~ 3h。酮肝酸酯的投入量与锌粉投加量的摩尔比为1: 1.5~4;水乙酸为还原 溶剂，其量控制在反应体积的55~80% 。
② 按与酮肟酸酯摩尔比为1: 1 ~ 1. 05的量加醋酸酐到上述①的反应液 中，继续搅拌反应20min 2h,控制温度在25 ~ 80°C。
③ 反应液减压浓缩，回收醋酸；残余物即为对应的氨基酸的N-乙酰化 的酯衍生物，重结晶获得N-乙酰氨基酸酯产品。
其中，所述锌粉可用铁粉部分或全部替代。 进一步的，所述^5威性条件下的还原包括以下步骤
① 在配有搅拌、温度计的反应瓶中加入溶于曱醇的酮坊酸酯和Ni，然 后緩慢滴加KBH4的曱醇和5 mol/L NaOH溶液，反应温度25—80。C之间。酮 將酸酯与KBH4的摩尔比为1: 0.3-1.5。曱醇为反应溶剂，其量控制在反应 体积的55 - 80% 。
② 按与酮肟酸酯摩尔比为1: 1~1.05的量加醋酸酐到上述步骤①反应
液中，于室温条件下继续搅拌反应30min 3h。
③反应液浓缩，回收曱醇和醋酸，剩余物中加酸，调pH为3. 5 ~ 5. 0， 即有产物析出，重结晶获得N-乙酰氨基酸的纯品。
其中，所述4臬可用非晶态Ni和Raney Ni 。
进一步的，所述中性条件下的还原包括以下步骤
① 在的高压釜中，加入甲醇、酮肟酸酯和2%~ 12%的Pd/C催化剂1.2~ 3. 8g。
② 通氢气，置换系统中的空气，控制压力在3 8大气压，于20 58。C 下反应2 ~ 6h。
③ 过滤，减压旋蒸除去溶剂，即得氨基酸酯。
其中，曱醇为反应溶剂，其量为反应总体积的65~90%。酮肟酸酯的量 与溶剂的质量比为1~3. 5: 10。所述催化剂还包括Pd黑、Pt黑等。
上述还原步骤还可以为在步骤①之后直接加入醋酸酐，即可实现氨基 酸的乙酰化，得到N-乙酰氨基酸。
进一步的，所述酸性条件下的还原还可以为以下步骤
① 在250 mL的反应器中，加入0. 15mol苯丙酮將酸曱酯溶于100mL醋 酸，升温至60。C，分批加入0. 38~0. 42mol的锌粉，60。C搅拌、保温反应 2h。
② 将0. 16mol的醋酸酐滴加到上述反应器中，于60。C条件下搅拌反应
lh;
③ 反应液抽滤，减压回收醋酸。残余物用石油醚-乙酸乙酯为溶剂，重 结晶得白色固体N-乙酰苯丙氨酸曱酯。
所述石威性条件下的还原还可以为以下步骤
①在配有搅拌、温度计的250 mL的反应瓶中分别加入萘丙酮將酸0. 05 mol，曱醇100 mL,力口入1. 0 g Raney Ni,緩慢滴力口 2. 5 g KBH4的10 mL (5
mol/L) NaOH溶液，保持反应温度50°C左右。
② 滴加完成后加入10 mL醋酸酐，室温搅拌2 h。
③ :^由滤反应液，浓缩回收曱醇和醋酸，剩余物中加入2 %盐酸调pH至4， 析出N-乙酰萘丙氨酸粗品，用95°/。乙醇重结晶得到N-乙酰萘丙氨酸产品。
进一步的，所述中性条件下的还原还可以为以下步骤
① 在500 mL的压力釜中分别加入50mmo1 2-会啉丙酮將酸乙酯、300mL 曱醇和1.8g 5%的Pd-C催化剂。
② 至少通入氢气置换系统中的空气3次后，维持系统压力5. 5大气压， 于4(TC反应5h。
③ 过滤出催化剂后，浓缩回收曱醇。剩余物溶于醋酸中，于搅拌的条件 下加入醋酸酐50 mmol，室温下继续反应90min，减压浓缩回收醋酸。剩余 物用石油醚-乙酸乙酯为溶剂，重结晶得白色固体N-乙酰-2-奮啉丙氨酸乙 酯。
进一步的，所述酮肘酸酯包括曱酯和乙酯，氨基酸包括a-氨基酸、p-氨基酸、Y-氨基酸和5-氨基酸；其中芳基丙氨酸中的芳基包括了苯环在内 的所有碳环芳烃和杂环芳烃以及对应的取代衍生物。
在通常意义上，酮將酸酯还原可在不同还原体系中还原。其中Zn/Ac0H 和H2/Pd-C、 Raney Ni/KBH4/H20和非晶态Ni/KBH4/H20等还原条件具有很 好的通用性，不仅收率高，而且操作也非常简单。在使用催化加氬方法时， 反应是在3-8个大气压下实现的，常压下反应几乎不进行，但也不需要更高 的压力，所以当分子中含有某些可被还原的基团时，通常反应表现出较好的 选择性。当还原体系中不存在醋酸酐时，还原直接获得氨基，所以接下来的 水解仅仅针对酯而言，在碱的乙醇-水溶液中搅拌即可完成。还原在Raney Ni/KBH4/H20和非晶态Ni/KBH4/H20还原体系中进行，直接生成的产物就是 氨基酸盐，而且镍可以回收再利用。
从反应的角度来看，酮肟酸酯用H2/Pd-C在中性条件下还原、用Raney Ni-NaBH4或Raney Ni-KBH4或非晶态Ni-NaBH4或非晶态Ni-KBH4或 Al-Ni/NaOH在石威性条件下还原以及用Zn/AcOH或Zn/AcOH-Ac20在酸性条件
下还原，为不同结构的酮肟酸酯或酮;it酸的还原提供了有效的方法，同时也
使本发明具有更加广泛的应用价值。在不同还原体系中，为了下一步拆分的 方便，在还原的系统中加入醋酸酐，直接得到乙酰氨基酸。
一种尚未使用的还原体系，在本发明中首次提出，而且在碳氮重复键还 原中获得了十分好的效果，这就是Raney Ni-NaBH4或Raney Ni-KBH4或非 晶态Ni-NaBH4或非晶态Ni-KBH4还原体系。而且非晶态Ni-NaBH4或非晶 态Ni-KBH4还原体系具有较低的成本。Zn/AcOH-Ac20是实用价值最有优势 的方法，其过程是还原-乙酰化两个过程的集成。所有这里涉及的还原体系 用于氨基酸的合成均尚未见4艮道。
每一种方法均能用于合成邻、对、间面代、烷基、硝基、氨基、羟基、 酰基、羧基、磺酰基烷氧基、酰氧基、烷氨基、酰氨基等单取代、二取代、 三取代N-乙酰苯丙氨酸曱酯以及对应的酸，也能用于制备N-乙酰萘丙氨酸 曱酯、噻吩丙氨酸曱酯、噻吩丙氨酸曱酯、呋喃丙氨酸曱酯、吡咯丙氨酸曱 酯、p塞唑丙氨酸曱酯、噁唑丙氨酸曱酯、吡唑丙氨酸曱酯、组氨酸曱酯、吡 啶丙氨酸曱酯、嘧啶丙氨酸曱酯、哒溱丙氨酸曱酯、吡。秦丙氨酸曱酯、奮啉 丙氨酸曱酯、异查啉丙氨酸曱酯、。引咮丙氨酸曱酯等芳基丙氨酸酯以及对应 的不同位置取代物和对应的氨基酸。同样的方法也还能用于R为其他或含有 官能团或不含有官能团的N-乙酰脂肪基氨基酸酯。
本发明与现有技术相比具有的显著优点它具有合成收率高、操作简单、 适应性广以及更便于后期生物拆分等特点。
图1为氨基酸的结构通式。图2为图2氨基酸合成通式。 说明n = 0, 1， 2， 3, 4......
R=芳烷基，取代芳烷基，脂肪基，脂环基，芳基，氬。
具体实施例方式
下面结合附图对本发明作进一步的说明。
本发明所涉及的氨基酸包括天然氨基酸和非天然氨基酸，结构如图1所 示为氨基酸的结构通式。
其中，n = 0， 1, 2， 3， 4......
R=芳烷基，取代芳烷基，脂肪基，脂环基，芳基，氬
这里的R芳基和芳基可以是碳环芳基如苯基、萘基等，也包括芳杂环如 噻吩、吡啶。脂肪基包括含有官能团和连有支链。脂环基中包含杂原子或为 纯碳环。
以卩-芳基-a -丙酮肟酸酯为原料还原生成的产物是p-芳基-a -丙氨酸， 而其他酮肟酸酯还原则生成对应的氨基酸，其过程基本相同。其反应原理为 如图2氨基酸合成通式。
实施例1 N-乙酰苯丙氨酸曱酯的制备
0. 15mol苯丙酮肝酸曱酯溶于100mL醋酸，加入25mL(约0. 23mol)醋酸 酐，升温至6(TC,分批加入27g刚处理的锌粉，60。C保温反应2h。将反应
液抽滤旋转蒸发4义浓缩，得粘稠液体。乙酸乙酯溶后用K2C03溶液，水分别
洗两次，无水MgS04干燥过夜，抽滤，旋转蒸发仪蒸干即得粘稠液体，放置， 变为白色固体，收率88%。
实施例2 N-乙酰-2-萘丙氨酸的制备
在配有搅拌、温度计的四口烧瓶中加入萘丙酮肟酸0. 05mol,曱醇IOO mL,加入1. 0 g非晶态镍，緩慢滴加2. 5 g NaB山的10 mL (5 mol/L) NaOH溶 液，保持反应温度50。C左右。滴加完成后加入10mL醋酸肝，室温搅拌2h。 将反应液抽滤，用2 %盐酸调pH至4，用乙酸乙酯萃取3次，无水MgS04干 燥，浓缩得N-乙酰萘丙氨酸产品粗品，95%乙醇重结晶得到产品，收率92%。 实施例3 3-吡咬丙氨酸的制备
在配有搅拌、温度计的四口烧弁瓦中加入3-吡，定丙酮坊酸0. 05mol,曱 醇100mL,加入1. 2g Raney Ni,緩慢滴加2. 3g NaBH4的10mL (5mol/L) NaOH 溶液，保持反应温度45 r左右。将反应液抽滤，用2%盐酸调pH至4，用 乙酸乙酯萃取2次。收集水溶液，减压浓缩至有固体析出，冷却结晶，过滤 得粗产品。母液用阳离子树脂精制，获得另外一部分产品，收率84%。如果 在还原结束后，直"l妄加入乙酸酐即可得到N-乙酰化对氯苯丙氨酸，后处理 同实例2。
实施例4 N-乙酰-3-(2-p塞吩)丙氨酸的制备 0. lmol2-p塞吩丙酮將酸曱酯溶于100mL50y。的甲醇水溶液，分批加入 12g镍铝合金，搅拌、加热至5(TC，緩慢加入10%左右的NaOH溶液26 mL， 保温反应5h。 TL(^企不出原料后，加入0. 15 mol的醋酸酐，反应3h。后处 理同试验2，得到N-乙酰-3-(2-噻吩)丙氨酸，收率90%。
实施例5 N-乙酰-3-(2-喹啉)丙氨酸乙酯的制备
在500 mL的压力蚤中分别加入50mmo1 2-喹啉丙酮將酸乙酯、300mL曱 醇和1.8g Pd-C催化剂。通入氢气置换系统中的空气后，维持系统压力5-7 大气压，于30-40。C反应5h。过滤出催化剂后，浓缩回收曱醇。剩余物溶于 醋酸中，于搅拌的条件下加入醋酸酐50 mmol，室温下继续反应90min，减 压浓缩回收醋酸。剩余物用石油醚-乙酸乙酯为溶剂，重结晶得白色固体N-乙酰-2-喹啉丙氨酸乙酯，产率为89°/。。
权利要求
1、一种酮肟酸酯还原制备氨基酸的新方法，其特征在于，还原体系为H2/Pd-C、Zn/AcOH、Zn/AcOH-Ac2O、Zn-Fe/AcOH、Ni/KBH4和Al-Ni/NaOH，所述还原体系能满足于中性条件、碱性条件和酸性条件的还原的要求，不同还原体系的选择，依赖于不同合成目的；所述酮肟酸酯是α-酮肟酸酯和非α-酮肟酸酯两类。
2、 如权利要求1所述的一种酮lf酸酯还原制备氨基酸的新方法，其特 征在于，所述酸性条件下的还原包括以下步骤① 在反应器中，依次加入酮將酸酯、冰乙酸、锌粉，搅拌反应0.5 3h。 酮肟酸酯的投入量与锌粉投加量的摩尔比为1: 1.5~4，水乙酸的量为反应体 积的55~80%;② 按与酮肟酸酯摩尔比为1: 1~1.05的量加醋酸酐到上述步骤①的反应 液中，继续搅拌反应20min 2h,控制温度在25~80°C;③ 反应液减压浓缩，回收醋酸；残余物即为对应的氨基酸的N-乙酰化 的酯衍生物，重结晶获得N-乙酰氨基酸酯产品；其中，所述锌粉可用铁粉部分或全部替代。
3、 如权利要求1所述的一种酮肟酸酯还原制备氨基酸的新方法，其特 征在于，所述^5威性条件下的还原包括以下步骤① 在配有搅拌、温度计的反应瓶中加入溶于曱醇的酮坊酸酯和新制的 镍，然后緩慢滴加KBH4的曱醇和浓度为5mol/L NaOH溶液，反应温度 25 80。C之间，酮月亏酸酯与KBH4的摩尔比为1: 0.3-1.5;② 按与酮坊酸酯摩尔比为1: 1 1.05的量加醋酸酐到上述步骤①反应液 中，于室温条件下继续搅拌反应30min 3h;③ 反应液浓缩，回收曱醇和醋酸，剩余物中加酸，调pH为3.5-5.0,即有产物N-乙酰氨基酸析出；其中，所述镍可用非晶态Ni替代RaneyNi。
4、 如权利要求1所述的一种酮肟酸酯还原制备氨基酸的新方法，其特 征在于，所述中性条件下的还原包括以下步骤① 在的高压釜中，加入曱醇、酮肟酸酯和2% 12%的Pd/C催化剂 1.2~3.8g;② 通氢气，置换系统中的空气，控制压力在3-8大气压，于20 58。C下 反应2~6h;③ 过滤，减压旋蒸除去溶剂，即得氨基酸酯；其中，所述催化剂还包括Pd黑、Pt黑等，酮肝酸酯的量与溶剂的质量 比为卜3.5: 10。
5、 如权利要求4所述的一种酮肟酸酯还原制备氨基酸的新方法，其特 征在于，所述还原步骤还可以为在步骤①之后直接加入醋酸酐，即可实现 氨基酸的乙酰化，得到N-乙酰氨基酸。
6、 如权利要求2所述的一种酮肝酸酯还原制备氨基酸的新方法，其特 征在于，所述酸性条件下的还原还可以为以下步骤① 在250 mL的反应器中，加入0.15mol苯丙酮坊酸曱酯溶于100mL醋 酸，升温至60。C，分批加入0.38 0.42mo1的锌粉，60。C搅拌、保温反应2h;② 将0.16mol的醋酸酐滴加到上述反应器中，于60。C条件下搅拌反应lh;③ 将反应液抽滤，减压回收醋酸，残余物用石油醚-乙酸乙酯为溶剂， 重结晶得白色固体N-乙酰苯丙氨酸曱酯。
7、 如权利要求3所述的一种酮肟酸酯还原制备氨基酸的新方法，其特 征在于，所述石成性条件下的还原还可以为以下步骤①在配有搅拌、温度计的250 mL的反应瓶中分别加入萘丙酮肟酸0.05mol，曱醇100mL,加入1.0gRaneyNi，緩慢滴加2.5gKBH4的10mL(5mol/L) NaOH溶液，保持反应温度50。C左右；② 滴加完成后加入10mL醋酸酐，室温4觉4半2h;③ 抽滤反应液，浓缩回收曱醇和醋酸，剩余物中加入2%盐酸调pH至4, 析出N-乙酰萘丙氨酸粗品，用95%乙醇重结晶得到N-乙酰萘丙氨酸产品。
8、 如权利要求4所述的一种酮將酸酯还原制备氨基酸的新方法，其特 征在于，所述中性条件下的还原还可以为以下步骤① 在500 mL的压力釜中分别加入5Ommo1 2-喹啉丙酮月亏酸乙酯、300mL 曱醇和1.8g 5%的Pd-C催化剂;② 至少通入氢气置换系统中的空气3次后，维持系统压力5.5大气压， 于4(TC反应5h;③ 过滤出催化剂后，浓缩回收曱醇，剩余物溶于醋酸中，于搅拌的条件 下加入醋酸酐50 mmol,室温下继续反应卯min，减压浓缩回收醋酸，剩余 物用石油醚-乙酸乙酯为溶剂，重结晶得白色固体N-乙酰-2-喹啉丙氨酸乙 酯。
9、 如权利要求1所述的一种酮將酸酯还原制备氨基酸的新方法，其特 征在于，所述酮將酸酯包括曱酯和乙酯，氨基酸包括a-氨基酸、P-氨基酸、 y-氨基酸和S-氨基酸；其中芳基丙氨酸中的芳基包括了苯环在内的所有碳环 芳烃和杂环芳烃以及对应的取代衍生物。
全文摘要
本发明涉及化工制药和食品等领域，尤其涉及一种酮肟酸酯还原制备氨基酸的新方法，其还原体系包括H2/Pd-C、Zn/AcOH、Zn/AcOH-Ac20、Zn-Fe/AcOH、Ni/KBH4和Al-Ni/NaOH等，能满足于中性条件、碱性条件和酸性条件还原，不同还原体系的选择，完全可依赖于不同合成目的，所述酮肟酸酯是α-酮肟酸酯和非α-酮肟酸酯两类，本制备方法具有广泛的应用范围，合成收率高、操作简单、适应性广以及更便于生物拆分等特点。
文档编号C07B43/04GK101186549SQ200710185669
公开日2008年5月28日 申请日期2007年12月29日 优先权日2007年12月29日
发明者刘守信, 姚子俭, 芳 李, 李军章, 杨毅华, 纪德彬, 赵翠然 申请人:河北科技大学