哌嗪类衍生物,其制备方法及其在医药上的应用的制作方法

专利名称：：哌嗪类衍生物,其制备方法及其在医药上的应用的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种通式(I)所示新的哌嗪类衍生物、其制备方法以及含有该衍生物的药物组合物、以及其作为治疗剂特别是作为二肽基肽酶iv抑制剂的用途。
背景技术：
：糖尿病是一种多病因的代谢疾病，特点是慢性高血糖，伴随因胰岛素分泌及/或作用缺陷引起的糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱。糖尿病是一种非常古老的疾病，是由于人体内胰岛素绝对或相对缺乏而引起的血中葡萄糖浓度升高，进而糖大量从尿中排出，并出现多饮、多尿、多食、消瘦、头晕、乏力等症状。永久性的或不受控制的高血糖症导致发病率与死亡率的增加。通常糖稳态异常直接或间接地与脂质、脂蛋白质、脱辅基脂蛋白新陈代谢的变更或其他的代谢和血液动力疾病有关。II型糖尿病患者患有大多孔脂质体及微血管综合症，如冠状心脏病、中风、外周血管性疾病、高血压、肾k、神经病和视网膜病等疾病危险性显著增加。因此，对糖稳态、脂类代谢、高血压等疾病进行治疗控制，对于临床上治疗糖尿病是极其重要的。'通常来说，有两种类型的糖尿病。I型糖尿病人，即胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)患者自身产生的胰岛素很少或几乎没有。胰岛素是体内用来调节葡萄糖利用的一种荷尔蒙。II型糖尿病人，即胰岛素非依赖型糖尿病(NIDDM)患者与非糖尿病患者的血浆内胰岛素水平是相同的或者更高，然而，此类患者却对胰岛素产生抵抗力，这些胰岛素对于主要的胰岛素敏感的组织细胞，如肌肉、肝脏、25个脂肪组织等的葡萄糖和脂类代谢起着刺激作用。即使血浆胰岛素水平提高，也无法克服患者对于胰岛素显著的抵抗力。胰岛素抵抗力并主要是因为胰岛素受体数量的减少而产生的，还有胰岛素受体缺陷，到目前为止此机制还未能理解。胰岛素应答性的抵抗力导致胰岛素无法在肌肉组织中，对葡萄糖摄取、氧化、存储进行激活，无法有效抑制脂肪组织脂解作用，和肝脏葡萄糖的产生和分泌。二肽基肽酶-IV(DPPIV)是一种丝氨酸蛋白酶，它可以在次末端含有一个脯氨酸残基的肽链里裂解N-末端二肽酶，尽管DPPIV对哺乳动物的生理作用还没有得到完全的证实，但其在神经酶代谢，T-细胞激活，癌细胞转移入内皮及HIV病毒进入淋巴样细胞过程中都起到重要的作用(W098/19998)。最近，有研究表明DPPIV可以阻止胰升糖素样肽(GLP)-1的分泌，尤其，它10可以裂解GLP-1中N-末端的组-丙二肽酶，使其从活性形式的GLP-1(7-36)NH2降解为无活性的GLP-l(9-36)NH2(Endocrinology，1999，140:53565363)。山于生理情况下，循环血中完整GLP-1的半衰期很短，DPPIV降解GLP-1后的无活性代谢物能与GLP-1受体结合拮抗活性GLP-1从而缩短了对GLP-1的生理反应。而DPPIV抑制剂能完全保护内源性甚至外源性的GLP-1不被DPPIV灭活，极大的提高GLP-1的生理活性(510倍)，由于GLP-1对胰腺胰岛素的分泌是一个重要的刺激器并能直接影响葡萄糖的分配，DPPIV抑制剂对非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)的治疗起到很好的作用(US6110949)。目前一些DPP-IV抑制剂已被公开(US5462928、US5543396、WO9515309、WO2003004498、WO2003082817、WO2004032836、WO2004085661)，其中Merck公司生成的DPPIV抑制剂MK-0431显示了良好的DPPIV抑制活性及选择性，并已于2006年上市。。MK-431然而，尽管已有若干DPPIV抑制剂被公开，但是目前还未有长效的药物，仍然需要性质得到改善的DPPIV抑制剂。本发明的目的是提供一种具有抑制DPPIV活性并且可用于糖尿病或类似疾病的治疗或缓解性药物的化合物。
发明内容为了克服现有技术的不足之处，本发明的目的在于提供一种通式(l)所示的哌嗪类化合物，以及它们的互变异构体、对映体、非对映体、消旋体和药学上可接受的盐，以及代谢产物和代谢前体或前药。Ar是苯基，其苯基是未取代的或者进一歩被15个116所取代；W选自氢原子、烷基、三氟甲基、环烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、杂环<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中垸基、芳基、杂芳基进一步被一个或多个选自卤素、氰基、芳基、羟基或氨基的取代基所取代；f选自羟基、氨基、烷基、垸氧基、环垸基、杂环烷基、芳基、杂芳基或-NR3114，其中烷基、烷氧基、环烷基、杂环垸基、芳基或杂芳基进一歩被一个或多个选自卤素、氨基、氰基、羟基、垸基、环烷基、垸氧基、杂芳基或-NR3114的取代基所取代；W和W各自独立地选自氢原子、垸基、环垸基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、环烷基、杂环垸基、芳基或者杂芳基进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、烷氧基、烷基、氰基、芳基、杂环烷基、杂芳基、羟烷基、-S02R5、-NR3R4、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；或者，W和W—起形成一个48元杂环基，其中58元杂环内含有一个或多个N、O、S原子，并且48元杂环上进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、烷氧基、烷基、氰基、芳基、杂环烷基、杂芳基、羰基、羟垸基、-S02R5、-NR3R4、-C(0)NR3R4、-C(O)R5、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；R5选自烷基；116选自卤素、氰基、羟基、烷基或者烷氧基，其中垸基或者烷氧基是未取代的或者进一歩被一个或多个卤素取代。本发明中所述的药学上可接受的盐为本发明化合物与选自下列的酸形成的盐苹果酸、乳酸、马来酸、盐酸、甲磺酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、酒石酸、乙酸或三氟乙酸。优选为磷酸或盐酸。本发明的典型化合物包括，但不限于:<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>i卜西力土卜19F、上0丫V」yN(R)-4-(7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-羰基}-哌嗪-2-酮盐酸盐20f、丄HCIo(R)-3-氨基-l-[l-(噻唑垸-3-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-l-酮盐酸盐21"足义h^^0^N》Vfhci(R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酰]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-羧酸吡啶-3-基酰胺盐酸盐22F、丄HCIof&(R)-3-氨基-l-[l-(4-甲磺酰基-哌嗪-l-羰基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8^1-咪唑并[1,5-^比嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐23F\iHCIo(R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酰]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-羧酸乙酯盐酸盐24丫、NH201(R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-羧酰胺盐酸盐25F\lHCI0NH2O1(R)-3-氨基-l-[l-((R)-3-氟-卩比咯垸-l-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[l,5-a]批嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-l-酮i^fc26F丄HC1o(R)-3-氨基-l-[l-((S)-3-氟-吡咯烷-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8^咪唑并[1,5-3]吡嗪-7-基H-(2,4，5-三氟苯基)-丁-l-酮15<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>或它们药学上可接受的盐。进一步，本发明包括下述通式(IA)所示的化合物，其作为通式(I)化合物合成的中间体<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>其中:Ar是苯基，其苯基是未取代的或者进一步被15个116所取代；W选自氢原子、烷基、三氟甲基、环垸基、芳基或杂芳基，其中垸基、杂环烷基、芳基、杂芳基进一歩被一个或多个选自卤素、氰基、芳基、羟基或氨基的取代基所取代；x为卤素。进一歩，本发明包括下述通式(IB)所示的化合物，其作为通式(I)化合物合成的中间体r'选自氢原子、烷基、三氟甲基、环垸基、芳基或杂芳基，其中烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基进一歩被一个或多个选自卤素、氰基、芳基、羟基或氨基的取代基所取代；R2选自羟基、氨基、烷基、垸氧基、,环垸基、杂环烷基、芳基、杂芳基或-NR3114，其中垸基、垸氧基、环烷基、杂环烷i、芳基或杂芳基进一步被一个或多个选自卤素、氨基、氰基、羟基、烷基、环烷基、垸氧基、杂芳基或-NR3114的取代基所取代；'113和^各自独立地选自氢原子、烷基、环垸基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、环烷基、杂环垸基、芳基或者杂芳基进一步被一个或多个选自卣素、羟基、氨基、烷氧基、垸基、氰基、芳基、杂环垸基、杂芳基、羟垸基、-S02r5、-NR3R4、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；或者，rs和r"—起形成一个48元杂环基，其中58元杂环内含有一个或多个N、O、S原子，并且48元杂环上进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、垸氧基、垸基、氰基、芳基、杂环烷基、杂芳基、羰基、羟垸基、-S02r5、-NR3R4、-C(0)NR3r4、-C(O)R5、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；rs为垸基；RS选自卤素、氰基、羟基、烷基或者垸氧基，其中烷基或者垸氧基是未取代的或者进一步被一个或多个卤素取代；在本发明的另一个方面，是制备中间体(IA)所示化合物的制备方法，包括以下步骤其中:17将原料吡嗪2-基甲胺在冰浴下滴加酸酐，再在室温下反应，生成的酰胺产物；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>将酰胺产物与三氯氧磷在室温下混合搅拌后，加入五氧化二磷，加热回流縮合生成咪唑并[l,5-a]吡嗪环；NTHN'、1R'R将咪唑并[l,5-a]吡嗪环在乙醇溶剂中，在钯/碳催化下，氢气还原生成R'取代的四氢咪唑并[l,5-a]吡嗪产物；HN'o丫oo丫cNHOOHAr将R1取代的四氢咪唑并[1,5-3]吡嗪产物在二氯甲垸溶剂中，并在縮合剂双(2-氧代_3-噁唑烷基)次磷酰氯及三乙胺作用下与羧酸发生偶联反应；o丫oNHO0丫0NHOA「Ar.R1Nj乂(IA)得到的偶联产物在室温下无水乙醇溶剂中与卤代琥珀酰亚胺反应生成通式化合物(IA)。在本发明的另一个方面，是制备中间体(IB)所示化合物的制备方法，包括以下步骤将原料W取代的咪唑并[l,5-a]哌嗪在室温下，乙醇溶剂中氢化还原，然后与二碳酸二叔丁酯在乙醇溶剂中反应，得到氨基保护的R1取代的四氢咪唑并[l,5-a]18<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>得到的氨基保护的R'取代的四氢咪唑并[l,5-a]哌嗪在乙醇溶剂中，室温下与卤代琥珀酰亚胺反应得到卤代产物；o、n、得到的卤代产物在甲醇溶剂中，在油浴下与八羰基二钴及氯乙酸酯在一氧化碳气氛下反应，得到酯基取代的四氢咪唑并[l,5-a]哌嗪；o得到的酯基取代的四氢咪唑并[l,5-a]哌嗪在碱性条件下水解成酸；得到的羧酸在二氯甲烷溶剂中，在縮合试剂双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯作用下与N-甲氧基甲胺反应；oRiRi经縮合反应得到的产物与格氏试剂在四氢呋喃溶剂中反应，得到酮取代的四氢咪唑并[l,5-a]哌嗪；o将酮取代的四氢咪唑并[l,5-a]哌嗪在酸性条件下脱掉氨基保护基，得到通式化合物(IB)。进一歩，本发明的另一方面是通式化合物(I)的制备方法，该方法包括:o丫oNHOAro丫oNHOOA「OH(IA)R1中间体(IA)在甲醇溶剂中，油浴下在八羰基二钴的作用下与氯乙酸酯反应，然后在室温下，酸性条件下水解成羧酸；得到的羧酸在縮合试剂双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯及三乙胺的作用下与取代的氨室温下发生縮合反应或者与醇发生酯化反应，然后在酸性条件下脱掉氨基保护基得到通式化合物(I)。本发明的另一方面是通式化合物(I)的制备方法，该方法包括以下歩骤:o丫oNHONH,OAr.OH旧中间体(IB)与羧酸在縮合试剂双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯的条件下进行縮合，得到的产物进一步在酸性条件下脱掉氨基保护基得到通式化合物(I)。进一步，所述通式化合物(I)的制备方法，其中还包括通式化合物(I)的酸加成产物盐。其中，所述的盐为上述化合物与选自以下的酸形成的盐磷酸、苹果酸、乳酸、马来酸、盐酸、甲磺酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、酒石酸、乙酸或三氟乙酸，优选为磷酸或盐酸。本发明涉及一种药用组合物、其含有治疗有效剂量的本发明化合物或其药学上可接受的盐或前药，及药学上可以接受的载体或赋形剂。进一歩，本发明还涉及本发明化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗II型糖尿病、高血糖症、肥胖症或胰岛素抵抗症的药物中的用途。本发明的一方面是抑制二肽基肽酶IV催化活性的方法，其中包括将所述的二肽基肽酶IV与通式(l)中任何一个所述的化合物或盐接触。本发明的另一方面是通式(I)中任何一个所述化合物、盐或药物组合物用于治疗II型糖尿病、高血糖症、肥胖症或胰岛素抵抗症等疾病中的用途。发明的详细说明除非有相反陈述，下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。"垸基"指饱和的脂族烃基团，包括1至20个碳原子的直链和支链基团。优选含有1至10个碳原子的垸基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基等。更优选的是含有1至4个碳原子的低级垸基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基或叔丁基等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个，独立地选自卤素、羟基、氨基、垸氧基、烷基、氰基、芳基、杂环垸基、杂芳基、羰基、羟垸基、-S02R5、-NR3R4、-C(0)NR3《、-C(O)R5、羧酸或羧酸酯。"环烷'基"指3至8元全碳单环、全碳5元/6元或6元/6元稠合环或多环稠合环("稠合"环系意味着系统中的每个环与体系中的其他环巧享毗邻的一对碳原子)基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的兀电子系统。环垸基的实例有环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯、环己垸、环己二烯、金刚垸、环庚垸、环庚三烯等。环垸基可以是取代或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个，独立地选自卤素、羟基、氨基、烷氧基、垸基、氰基、芳基、杂环烷基、杂芳基、羰基、羟垸基、-S02R5、-NI^I^、-C(0)NR3114、-C(O)R5、羧酸或羧酸酯。"芳基"指具有至少一个芳环结构的基团，即具有共轭的兀电子体系的芳环，包括碳环芳基、杂芳基和联芳基。炔基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个，独立地选自卤素、羟基、氨基、烷氧基、烷基、氰基、芳基、杂环垸基、杂芳基、羰基、羟烷基、-S02R5、-NR3R4、-C(0)NR3R4、-C(O)R5、羧酸或羧酸酯。"杂芳基"指具有1至3个杂原子作为环原子，其余的环原子为碳的芳基，杂原子包括氧、硫和氮。所述环可以是5元或6元环。杂环芳基基团的实例包括呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯、N-垸基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基等。杂芳基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个，独立地选自卤素、羟基、氨基、垸氧基、垸基、氰基、芳基、杂环烷基、杂芳基、羰21基、羟烷基、-S02R5、-NR3R4、-C(0)NR3R4、-C(O)R5、羧酸或羧酸酯。"杂环垸基"指单环或稠环基团，在环中，具有5至9个环原子，其中一个或两个环原子选自氮、氧或S(O)n(其中n是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。这些环还可以具有一个或多个双键。不过，这些环不具有完全共轭的71电子系统。未取代的杂环垸基包括但不限于吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪子基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪其等、杂环烷基可以是取代的或未取代的。炔基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个，独立地选自卤素、羟基、氨基、烷氧基、烷基、氰基、芳基、杂环烷基、杂芳基、羰基、羟烷基、-S02R5、-NR3R4、-C(0)NR3R4、-C(O)R5、羧酸或羧酸酯。"羟基"指-OH基团。"烷氧基"指-O-(垸基)和-O-(未取代的环垸基)。代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。烷氧基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个，独立地选自为卤素、羟基、氨基、垸氧基、烷基、氰基、芳基、杂环垸基、杂芳基、羰基、羟垸基、-S02R5、-NR3R4、-C(0)NR3R4、-C(O)R5、羧酸或羧酸酯。"卤素"指氟、氯、溴或碘，优选氟或氯。"三氟甲基"指-CF3。"氨基"指-NH2。"氰基"指-CN。"羰基"指<:(=0)。"羧酸"指(垸基)C(=0)OH。"羧酸酯"指(烷基)C(K))O(垸基)。"羟垸基"指被羟基取代的烷基。"药物组合物"表示一种或多种本文所述化合物或其生理学上/药学上可接受的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，其他组分例如生理学/药学上可接受的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进化合物对生物体的给药。本发明化合物的合成方法为了完成本发明的目的，本发明采用如下技术方案本发明的通式化合物(I)的制备方法，包括以下步骤22<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>将原料吡嗪2-基甲胺在冰浴下滴加酸酐，再在室温下反应，生成的酰胺产物；将酰胺产物与三氯氧磷在室温下混合搅拌后，加入五氧化二磷，加热回流縮合生成咪唑并[l,5-a]吡嗪环；将咪唑并[l,5-a]吡嗪环在乙醇溶剂中，在钯/碳催化下，氢气还原生成R1取代的四氢咪唑并[l,5-a]吡嗪产物；将R1取代的四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪产物在二氯甲垸溶剂中，并在縮合试剂双(2-氧代-3-噁唑垸基)次磷酰氯及三乙胺作用下与羧酸发生偶联反应；得到的偶联产物在室温下无水乙醇溶剂中与卤代琥珀酰亚胺反应生成通式化合物IA;中间体通式化合物IA在甲醇溶剂中，油浴下在八羰基二钴的作用下与氯乙酸酯反应，然后在室温下，,酸性条件下水解成羧酸；得到的羧酸在縮合试剂双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯及三乙胺的作用下与取代的氨室温下发生縮合反应或者与醇发生酯化反应，然后在酸性条件下脱掉氨基保护基得到通式化合物。本发明的通式化合物(I)的制备方法，包括以下步骤<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>将原料R'取代的咪唑并[l,5-a]哌嗪在室温下，乙醇溶剂中氢化还原，然后与二碳酸二叔丁酯在乙醇溶剂中反应，得到氨基保护的R1取代的四氢咪唑并[l,5-a]哌嗪；得到的氨基保护的R1取代的四氢咪唑并[l,5-a]哌嗪在乙醇溶剂中，室温下与卤代琥珀酰亚胺反应得到卤代产物；得到的卤代产物在甲醇溶剂中，在油浴下与八羰基二钴及氯乙酸酯在一氧化碳气氛下反应，得到酯基取代的四氢咪唑并[1，5-a]哌嗪；得到的酯基取代的四氢咪唑并[l,5-a]哌嗪在碱性条件下水解成酸；得到的羧酸在二氯甲垸溶剂中，在縮合试剂双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯作用下与N-甲氧基甲胺反应；经縮合反应得到的产物与格氏试剂在四氢呋喃溶剂中反应，得到酮取代的四氢咪唑并[l,5-a]哌嗪；将酮取代的四氢咪唑并[l,5-a]哌嗪在酸性条件下脱掉氨基保护基，得到通式化合物IB;中间体通式化合物IB与羧酸在縮合试剂双(2-氧代-3-噁唑垸基)次膦酰氯的条件下进行縮合，得到的产物进一歩在酸性条件下脱掉氨基保护基得到通式化合物(I)。进一歩，所述通式化合物(I)的制备方法，其中还包括通式化合物(I)的酸加成产物盐。其中，所述的盐为上述化合物与选自以下的酸形成的盐磷酸、苹果酸、乳酸、马来酸、盐酸、甲磺酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、酒石酸、乙酸或三氟乙酸，优选为磷酸或盐酸。本发明的一方面是抑制二肽基肽酶iv催化活性的方法，其中包括将所述的二肽基肽酶IV与通式(I)中任何一个所述的化合物或盐接触。本发明的另一方面是通式(I)中任何一个所述化合物、盐或药物组合物用于治疗II型糖尿病、高血糖症、肥胖症或胰岛素抵抗症等疾病中的用途。具体实施例方式以下结合实施例用于进一歩描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。.实施例化合物的结构是通过核磁共振('啤MR)或质谱(MS)来确定的。'HNMR位移(S)以百万分之一(ppm)的单位给出。'HNMR的测定是用BmkerAVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代甲醇(CD30D)、氘代氯仿(CDCl3)，六氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)内标为四甲基硅烷(TMS)，化学位移是以10"(ppm)作为单位给出；MS的测定用FINNIGANLCQAd(ESI)质谱仪(生产商Therm,型号FinniganLCQadvantageMAX;IC5"直的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)；薄层硅胶使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板；柱层析一般使用烟台黄海硅胶200-300目硅胶为载体。实施例1(R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酰]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-羧酸甲酯盐酸盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>第一歩2,2-二甲基-5-[2-(2,4,5-三氟-苯基)-乙酰基]-[1,3]二噁垸-4,6-二酮将2,2-二甲基-[1,3]二噁烷-4,6-二酮(5.69g，39.5mmol)搅拌下溶解于400mL二氯甲烷中，在冰浴冷却下，加入2,4,5-三氟苯乙酸la(7.15g，37.6mmol)和对二甲氨基吡啶(7.35g，60.2mmol)，缓慢滴加250mL1-(3-二甲基氨基-丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐(8.28g，43.2mmol)的二氯甲烷悬浊液，室温下搅拌36小时后，用5X硫酸氢钾溶液(250mLx7)和饱和氯化钠溶液(250mLx2)洗涤反应液，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓縮滤液，得到标题产物2,2-二甲基-5-[2-(2,4,5-三氟-苯基)-乙酰基]-[1,3]二噁垸-4,6-二酮lb(11.4g，白色固体)，收率96%。MSm/z(ESI):315.5(M-1)。'第二步3-氧代-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酸乙酯将2,2-二甲基-5-[2-(2,4,5-三氟-苯基)-乙酰基]-[1,3]二噁烷-4,6-二酮lb(15.72g，49.6mmol)搅拌下溶解于280mL乙醇中，油浴70'C下搅拌过夜。冷却，减压浓縮除去反应液中溶剂，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物3-氧代-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酸乙酯lc(12g，黄色液体)，收率88%。MSm/z(ESI):259(M-l)。第三步3-氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁-2-烯酸乙酯将3-氧代-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酸乙酯lc(24.6g，94.5mmol)溶解于240mL甲醇中，加入醋酸钹(36.4g，473mmo1)，加热回流3小时后，点板跟踪反应至原料消失后，蒸干溶剂，加入100mL水，用乙酸乙酯(200mLx3)萃取，合并有机相，依次用200mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓縮得到的淡黄色固体，加入50mL乙酸乙酯，在80'C下溶解，加入50mL正己垸，晶种，冷却至室温下，0.5小时后，加入100mL正己烷，置于冰箱中过夜，抽滤，得到标题产物3-氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁-2-烯酸乙酯ld(19.5g，25白色固体)，收率80%。MSm/z(ESI):260.1[M+l]第四歩3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酸乙酯将3-氧代-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酸乙酯ld(4.1g，15.8mmol)加入高压釜中，再加入70mL甲醇(通氮气1小时后使用)，二碳酸二叔丁酯(3.8g,17.4mmol)，氯(1，5-环辛二烯)铑(I)二聚体(32mg，0.0632mmol)和(R)-l-[(S)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]-乙基-叔丁基膦(68mg,0.126mmol)，在30。C下，6.67atm的氢气中反应24小时。过滤，蒸干溶剂，在5(TC下加入34mL甲醇，完全溶解后加入12niL水，静置至室温后，在冰箱中过夜，过滤，用甲醇冰(v^3:2)混合溶剂洗涤固体产品，抽干溶剂，得到标题产物3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酸乙酯le(4g，淡黄色固体)，收率70%。MSm/z(ESI):362.4[M+1]。第五歩(R)-3-叔丁氧羰基氨基-4-(2，4,5-三氟-苯基)-丁酸将3-叔丁氧羰基氨基-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁酸乙酯le(lOg，27.7mmol)和氢氧化钠(3.32g，83.1mmol)搅拌下溶解于100mL甲醇和50mL水的混合溶剂中，，在40-45'C下反应1-1.5小时后，减压浓縮除去部分溶剂，加入少量水，在冰浴下，加入1N盐酸调节溶液pH为2-3，用乙酸乙酯(200mLx3)萃取，合并有机相，用200mL饱和氯化钠溶液洗漆，用无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓縮滤液，用乙酸乙酯/正己垸重结晶，得到标题产物(R)-3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酸lf(9.2g，白色固体)，直接用于下一步反应。(参考文献:TetrahedronAsymmetry,2006,17,205-209)MSm/z(ESI):332.3[M-1]。第六步C-吡嗪-2-基-甲胺将2-氰基吡嗉lg(10.5g,100mmol)搅拌下溶解于150mL1,4-二氧六环中，加入1.0gRaneyNickel于250mL高压反应釜中，氢气氛下，在40atm和60。C下搅拌反应8小时后，结束反应，过滤除去催化剂，旋蒸除去溶剂，得到标题产物C-吡嗪-2-基-甲胺lh(10.7g，棕色油状物)，收率98%。MSm/z(ESI):llO[M十l]。第七步2,2,2-三氟-N-吡嗪-2-甲基-甲酰胺将C-吡嗪-2-基-甲胺lh(10.9g，100mmol)加入到反应瓶中，冰浴冷却至0'C，在1小时内慢慢滴加20mL三氟乙酸酐，室温下搅拌2小时，薄层色谱跟踪反减压浓縮，用硅胶柱色谱法纯化，得到标题产物2,2,2-三氟-N-妣嗪-2-甲基-甲酰胺li(21.0g，棕色油状物)。MSm/z(ESI):206.1[M+1]。第八歩3-三氟甲基-咪唑并[l，5-a]吡嗪室温条件下，将2，2,2-三氟-N-吡嗪-2-甲基-甲酰胺li(21.0g，100mmol)加入反应瓶中，加入100mL三氯氧磷，室温搅拌30分钟后，加入五氧化二磷(17.8g,125mmo1)，加热回流反应5小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，除去溶剂三氯化磷，反应体系用去离子水慢慢淬灭反应，再用20%氢氧化钠溶液在冰浴中调节pH为5-6，用乙酸乙酯(250mLx4)萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓縮滤液，用硅胶柱色谱法纯化，得到标题产物3-三氟甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪lj(12.0g，黄色固体)，收率65%。MSm/z(ESI):188.0[M+1]。'HNMR(400MHz，CDC13):S9.15(s,1H)，8.06(d,1H),7.92(s，1H),7.81(d,1H)第九步3-三氟甲基-5,6,7，8-四氢-咪唑并[l,5-a]吡嗪将3-三氟甲基-咪唑并[l,5-a]吡嗪lj(12.0g，64.2mmol)搅拌下溶解于150mL无水乙醇中，加入500mglO。/。钯/碳，抽换气三次，在氢气氛下搅拌过夜。用粗硅胶将反应液珠滤，除去催化剂，减压蒸干滤液，得到标题产物3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-3]吡嗪11<12.28,棕色固体)，收率99%。'丽MR(400MHz，CDC13):S6.84(s,1H),4.10(m,4H)，3.26(m,2H),1.81(s,1H)第十步(R)-[3-氧代-l-(2,4,5-三氟苄基)-3-(3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯氮气氛下，将3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酸lk(8.6g，45mmol)、9.4mL三乙胺搅拌下溶解于300mL二氯甲烷中，室温下搅拌5分钟后，再分别依次加入3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[l,5-a]吡嗪lf(15.0g，45mmol)及双(2-氧代-3-噁唑垸基)次膦酰氯(17.1g,67.3mmol)，室温下反应2小时，薄层色谱跟踪反应原料消失，旋蒸反应液，除去溶剂，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物(R)-[3-氧代-l-(2,4,5-三氟苄基)-3-(3-三氟甲基-5,6-二氢-8&咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯ll(20.0g，白色固体)，收率88%。1HNMR(400MHz,CD3OD):S7.25(m，1H),7.1l(m，IH)，7.032(s,1H),4.93(m，2H),4.35(m,3H),4.05(m,2H),2.99(m,2H),2.73(m,2H),1.34(s,9H)第十一步27(R)-[3-氧代-l-(2,4,5-三氟苄基)-3-(l-溴-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯将(R)-[3-氧代-l-(2,4,5-三氟苄基)-3-(3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗉-7-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯11(20.0g,39.6mmol)搅拌下溶解于300mL无水乙醇中，室温下加入N-溴化琥珀酰亚胺(14.1g,79.2mmo1)，继续搅拌1小时后，加入碳酸钾(10.9g,79.2mmol)和二碳酸二叔丁酯(8.6g,39.6n]mol)，反应1小时后，薄层色谱跟踪反应至原料消失，粗硅胶过滤反应液，除去碳酸钾，旋蒸除去溶剂，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物(R)-[3-氧代-l-(2,4,5-三氟苄基)-3-(l-溴-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯lm(20.0g,白色固体)，收率86%。'HNMR(400MHz，CDC13):57.063(m,1H),6.88(m，1H),4.72(s,1H),4.56(s,1H),4.13(m,3H),3.88(m,2H),2.94(m,2H),2.62(m，2H),1.36(s,9H)第十二步(R)-7-[3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酰]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-羧酸甲酯将八羰基二钴(4.02g,11.76mmol)、氯乙酸乙酯(0.71g,5.88nimol)和碳酸钾(1.62g,11.76mmol)搅拌下加入溶剂50mL甲醇，搅拌5分钟后，加入(R)-[3-氧代-l-(2,4,5-三氟苄基)-3-(l-溴-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯lm(2.3g,3.92mmo1)，油辨60。C下反应，颜色由深褐色变成紫色，2小时后ESI跟踪反应，原料消失，蒸干反应液，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物(R)-7-[3-叔丁氧羰基氨基-4-(2，4,5-三氟-苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-羧酸甲酯ln(l.lg,白色固体)，收率50%。MSm/z(ESI):565舉+1)。第十三步(R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酰]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-羧酸甲酯盐酸盐将(11)-7-[3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-羧酸甲酯ln(0.12g,2.12mmol)加入到5mL2.2N的氯化氢的乙酸乙酯溶液，室温下反应5小时后，薄层色谱跟踪反应至原料消失，减压蒸干反应液，得到标题产物(R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酰]-3-三氟甲基陽5,6,7,8-四氢-咪唑并[l,5-a]吡嗪-卜羧酸甲酯盐酸盐1(0.12g,淡黄色固体)，收率94.3%。MSm/z(ESI):465.2(M+l)。'HNMR(400MHz,CD3OD):S7.101-7.08(m,1H),6.906-6.864(m,1H),5.343-4.99528(in,2H),4.221-4.093(m,5H),3.954(s,3H),2.978-2.937(m,2H)，2.71-2.643(m,2H)2.06l(s,2H)。实施例2(R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-羧酸(2-甲磺酰-乙基)-酰胺盐酸盐第一步(R)-7-[3-叔丁氧羰基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-羧酸将(R)-7-[3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-羧酸甲酯ln(2.0g，3.5mmol)搅拌下溶解于50mL甲醇中，加入30mL4N的氢氧化钠溶液，室温下反应1小时后，薄层色谱跟踪反应，原料消失，加入2N盐酸调节反应液pH值为3左右，用乙酸乙酯(50m"4)萃取反应液，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓縮，得到标题产物(R)-7-[3-叔丁氧羰基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-羧酸2a(1.9g,淡黄色固体)。'HNMR(400MHz，CD3OD):S7.29-7.226(m,1H),7.121陽7.082(m,1H),5.151-5.028(m，2H),4.409-4.064(m,5H)，2.984-2.769(m,4H),1.417-1.255(m，9H)。第二步(R)-[3-[l-(2-甲磺酰基-乙基氨基甲酰)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗉-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟-节萄-丙蜀-氨基甲酸叔丁酯将(R)-7-[3-叔丁氧羰基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6,7,8-四氢-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-羧酸2a(0.15g，0.27mmol)、2-甲磺酸基乙胺(65.5mg,0.41mmol)和双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(0.104g,0.41mmol)搅拌下溶解于5mL二氯甲垸中，部分固体不溶，加入三乙胺(0.25mL,1.62mmo1)，室温下反应过夜，薄层色谱跟踪反应，原料基本消失，蒸干反应液，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物(R)-[3-[l-(2-甲磺酰基-乙基氨基甲酰)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-29咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4，5-三氟-苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯2b(60mg,白色固体)，收率34%。MSm/z(ESI):678.2(M+23)。第三步(R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[l，5-a]吡嗪-l-羧酸(2-甲磺酰-乙基)-酰胺盐酸盐将(R)-[3-[1-(2-甲磺酰基-乙基氨基甲酰)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4,5-三氟-苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯2b(0.06g，0.091mmol)溶解于少量乙酸乙酯中，加入4mL3.1N的氯化氢的乙酸乙酯溶液，室温下反应4小时后，薄层色谱跟踪反应至原料消失，减压蒸干反应液，得到标题产物(R)-7-[3-氨基-4-(2，4,5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6，7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-l-羧酸(2-甲磺酰-乙基)-酰胺盐酸盐2(60mg,白色固体)。MSm/z(ESI):556.3(M+l)。'HNMR(400MHz,CD3OD):S7.44-7.35(m,1H),7.30-7.21(m,1H),5.15-5.02(m,2H).4.53-4.45(m,2H)，4.34-4.27(m,2H),4.05-3.94(m，4H)，3.89墨3.62(s,4H),3.12-3.07(ni2H),3.03-2.82(m,2H)。实施例3(11)-3-氨基-1-[1-(吗啉-4-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-811-咪唑并[1，5-3]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-l-酮盐酸盐第一步(R)-[3-[l-(吗啉-4-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4,5-三氟-苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯将(R)-7-[3-叔丁氧羰基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酰萄-3-三氟甲基-5,6，7,8-四氢-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-羧酸2a(60mg,0.109mmol)、吗啉(19mg,0.218mmol)和双(2-氧代-3-噁唑垸基)次膦酰氯(53.5mg，0.218mmol)搅拌下溶解于5mL二氯甲垸中，加入三乙胺(O.lmL,0.65mmol)，室温下反应过夜，薄层色谱跟踪反应，原30料基本消失，蒸干反应液，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物(RH3-[l-(吗啉-4-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4,5-三氟-苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯3a(60mg,白色固体)，收率89%。MSm/z(ESI):620乖+1)。第二歩(11)-3-氨基-1-[1-(吗啉-4-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8&咪唑并[1,5-&]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐将(R)-[3-[l-(吗啉-4-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4,5-三氟-苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯3a(0.07g,0.11mmol)溶解于少量乙酸乙酯中，加入6mL3.1N的氯化氢的乙酸乙酯溶液，室温下反应4小时后，薄层色谱跟踪反应至原料消失，减压蒸干反应液，得到标题产物(R)-3-氨基-l-[l-(吗啉-4-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-l-酮盐酸盐3(70mg,淡黄色固体)。MSm/z(ESI):520.2(M+l)。'HNMR(400MHz,CD3OD):S7.42-7.37(m,1H),7.26-7.22(m,1H),5.15-5.05(m，2H)4.53-4.44(m,2H),4.34-4.26(m,2H),4.02-3.94(m,4H),3.89-3.84(m,1H),3.76-3.61(m,邻)，3.11-3,06(m,2H),3.05-2.83(m,2H)。,实施例4(R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-羧酸氰基甲基-酰胺盐酸盐第一步(11)-[3-[1-(氰基甲基-氨基甲酰)-3-三氟甲基-5,6-二氢-811-咪唑并[1,5力]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯将(11)-7-[3-叔丁氧羰基-4-(2,4，5-三氟-苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6，7,8-四氢-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-羧酸2a(150mg,0.27mmol)、氨基乙腈硫酸盐(85mg,0.41mmol)、双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(0.206g,0.81mmol)和三乙胺(0.37mL,2.7mmol)搅拌下溶解于10mL二氯甲垸中，室温下反应过夜，薄层色谱跟踪反应，原料基本消失，蒸干反应液，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物(11)-[3-[1-(氰基甲基-氨基甲酰)-3-三氟甲基-5,6-二氢-811-咪唑并[1,5-3]吡嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4,5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯4a(150mg,白色固体)，收率94.4%。第一歩(R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-羧酸氰基甲基-酰胺盐酸盐将(RH3-[H氰基甲基-氨基甲酰)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯43(0.3g,0.25mmol)溶解于10mL二氯甲垸中，加入5mL三氟乙酸，室温下反应1小时后，薄层色谱跟踪反应至原料消失，减压蒸干反应液，得到标题产物(R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6,7,8-四氢-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-羧酸氰基甲基-酰胺盐酸盐4(130mg,淡黄色固体)。MSm/z(ESI):489,2(M+l)。实施例5(R)-3-氨基-l-[l-(4-甲基-哌嗪-l-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基]-4-(2，4,5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐第一步(RH3-[l-(4-甲基-哌嗪-l-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4，5-三氟-苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯将(11)-7-[3-叔丁氧羰基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6，7,8-四氢-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-羧酸2a(150mg,0.27mmol)、1-甲基哌嗪(54mg,0.54mmol)和双(2-氧代-3-噁唑垸基)次膦酰氯(0.138g,0.54mmol)搅拌下溶解于8mL二氯甲烷中，部分固体不溶，加入三乙胺(0.25mL,1.62mmo1)，室温下反应过夜，薄层色谱跟踪反应，原料基本消失，蒸干反应液，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，32得到标题产物(R)-[3-[H4-甲基-哌嗪-l-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4,5-三氟-苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯5a(80mg,白色固体)，收率49%。MSm/z(ESI):633.2(M+l)。第二歩(R)-3-氨基-l-[l-(4-甲基-哌嗪-l-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐将(R)-[3-[l-(4-甲基-哌嗪-l-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟-苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯5a(0.08g,0.126mmol)溶解于6mL3.1N的氯化氢的乙酸乙酯溶液，室温下反应过夜后，薄层色谱跟踪反应至原料消失，减压蒸干反应液，得到标题产物(R)-3-氨基-l-[l-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-811-咪唑并[1,5-3]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-l-酮盐酸盐5(90mg,白色固体)。MSm/z(ESI):533.2(M+l)。'HNMR(400MHz，CD3OD):57.45-7.38(m,1H),7.27-7.23(m,1H)，5.10-5.05(m,2H),4.35-4.28(m,2H),4,10-4.09(m,1H)，4.00-3.95(m,2H)，3.68-3.56(m，4H),3.35-3.24(m，4H),3.13(m,2H),3.00-2.88(m,5H)。实施例6(R)-3-氨基-l-[l-(U-二氧代-硫代吗啉-4-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-l-酮盐酸盐第一步(R)-[3-[l-(l,l-二氧代-硫代吗啉-4-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯将(R)-7-[3-叔丁氧羰基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-羧酸2a(150mg,0.27mmol)、硫吗啉1,1-二氧化物盐酸盐(73mg,0.54mmol)、双(2-氧代-3」環唑垸基)次膦酰氯(0.138g，0.54mmol)和三乙胺33(0.25mL,1.62mmol)搅拌下溶解于8mL二氯甲垸中，部分固体不溶，加入4mLN,N-二甲基甲酰胺，室温下反应过夜，薄层色谱跟踪反应，原料基本消失，蒸干反应液，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物(R)-[3-[l-(l,l-二氧代-硫代吗啉-4-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4,5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯6a(170mg,白色固体)，收率94%。MSm/z(ESI):668単+)。先一少(R)-3-氨基-l-[l-(l,l-二氧代-硫代吗啉-4-羰基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-l-酮盐酸盐将(R)-[3-[l-(l,l-二氧代-硫代吗啉-4-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代小(2,4,5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯6a(0.15g,0.22mmol)溶解于4mL3.1N的氯化氢的乙酸乙酯溶液，室温下反应过夜后，薄层色谱跟踪反应至原料消失，减压蒸干反应液，得到标题产物(R)-3-氨基-1-[1-(1,1-二氧代-硫代吗啉-4-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8^咪唑并[1,5-&]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐6(140mg,淡黄色固体)。MSm/z(ESI):568.2(M+1)。'HNMR(400MHz,CD3OD):，S7.45-7.39(m，1H),7.29-7.20(m,1H),5.10-5.04(m，2H):4.35-4.28(m,2H),4.16-4.09(m,2H),4.02-3.93(m,5H)，3.27-3.13(m,4H),3.18-3.,04(m,2H)，2.99-2.85(m,2H)。实施例7(R)-l-(7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7，8-四氢-咪唑并[1,5-3]吡嗪-1-羰基}-哌啶-4-羧酸酰胺盐酸盐第一歩(RH3-[l-(4-氨基甲酰-哌啶-l-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4,5-三氟-苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯将(R)-7-[3-叔丁氧羰基-4-(2，4,5-三氟-苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-羧酸2a(150mg,0.27mmol)、4-氨甲酰基哌啶(70mg,0.54mmol)和双(2-氧代-3-噁唑垸基)次膦酰氯(0.138g,0.54mmol)搅拌下溶解于8niL二氯甲垸中，部分固体不溶，加入三乙胺(0.25mL，1.62nimo1)，再加入4niLN,N-二甲基甲酰胺，室温下反应过夜，薄层色谱跟踪反应，原料基本消失，蒸干反应液，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物(R)-[3-[l-(4-氨基甲酰-哌啶-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-811-咪唑并[1,5-,比嗪-7-基]-3-氧代-1-(2,4，5-三氟-苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯7a(180mg,白色固体)，收率98%。MSm/z(ESI):660翠+1)。第~^歩(R)-l-(7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5力]吡嗪-1-羰基}-哌啶-4-羧酸酰胺盐酸盐将(R)-[3-[1-(4-氨基甲酰-哌啶-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4,5-三氟-苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯7a(0.18g,0.27mmol)及2mL乙酸乙酯加入反应瓶中，加入6mL2.3N的氯化氢的乙酸乙酯溶液，室温下反应3.5小时后，薄层色谱跟踪反应至原料消失，减压蒸干反应液，得到标题产物(R)-l-(7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-味哗并[l,5-a]卩比嗪-l-羰基)-哌咬-4-羧酸酰胺盐酸盐7(0.12g,白色固体)，收率74%。MSm/z(ESI):561.2(M+l)。，'HNMR(400MHz,CD3OD):S7.42-7.31(m,1H)，7.28-7.16(m,1H),5.17陽4.97(m,2H),4.43-4.24(m,2H),4.20-4.03(m,1H)，4.03-3.89(m,2H)，3.30-3.18(m,2H),3.17-3.06(m,2H),3.03-2.72(m,4H),2.65-2.53(m,1H)，2.15-2.03(m,2H),1.93-1.83(m,2H),1.77-1.60(m,2H)。实施例8(R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-羧酸甲酰胺第一步35(R)-[3-(l-甲基氨基甲酰基-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-l-(2,4,5-三氟-苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯将(R)-7-[3-叔丁氧羰基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-羧酸2a(150mg,0.27mmol)、甲胺盐酸盐(36.5mg,0.54mmol)和双(2-氧代-3-1蹈唑烷基)次膦酰氯(0.138g,0.54mmol)搅拌下溶解于8mL二氯甲烷中，加入三乙胺(0.25mL,1.62mmo1)，室温下反应过夜，薄层色谱跟踪反应，原料基本消失，蒸干反应液，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物(R)-[3-(l-甲基氨基甲酰基-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2,4,5-三氟-苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯8a(150mg,白色固体)，收率98.6%。MSm/z(ESI):563.9(M+l)。第二步(R)-7-[3-氨基-4-(2，4,5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-羧酸甲酰胺将(R)-[3-(1-甲基氨基甲酰基-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-l-(2,4,5-三氟-苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯8a(0.15g,0.27mmol)及2mL乙酸乙酯加入反应瓶中，加入5mL2.3N的氯化氢的乙酸乙酯溶液，室温下反应4小时后，薄层色谱跟踪反应至原料消失，减压蒸干反应液，得到标题产物(R)-7-[3-氨基-4-(2，4,5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-羧酸甲酰胺8(0.135g,白色固体)，收率卯％。MSm/z(ESI):464.2(M+l)。'HNMR(400MHz,CD3OD):57.40-7.38(m,1H),7.23(m,1H),5.13-504(m,2H),4.31-4.25(m,2H),4.07(m,1H)，3.96(m,2H),3.10(m,2H),2.99-2.76(m,5H)。实施例9(R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑射l,5-a]吡嗪-l-氨基甲酸二甲基酰胺盐酸盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>第一歩(R)-[3-(l-二甲基氨基甲酰基-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗉-7-基)-3-氧代-l-(2，4,5-三氟-节基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯将(R)-7-[3-叔丁氧羰基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-羧酸2a(150mg，0.27mmol)、二甲胺盐酸盐(44mg，0.54mmol)和双(2-氧代-3-噁唑垸基)次膦酰氯(0.138g,0.54mmol)搅拌下溶解于8mL二氯甲烷中，加入三乙胺(0.25mL,L62mmo1)，室温下反应过夜，薄层色谱跟踪反应，原料基本消失，蒸干反应液，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物(R)-[3-(l-二甲基氨基甲酰基-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-l-(2,4,5-三氟-苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯9a(120mg,白色固体)，收率77%。MSm/z(ESI):578.1(M+l)。第二步(R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[l,5-a]败嗪-l-氨基甲酸二甲基酰胺盐酸盐将(R)-[3-(l-二甲基氨基甲酰-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-l-(2,4,5-三氟-苄基)-丙基]-氨基，甲酸叔丁酯9a(0.138g,0.245mmol)及2mL乙酸乙酯加入反应瓶中，加入4mL2.3N的氯化氢的乙酸乙酯溶液，室温下反应3小时后，薄层色谱跟踪反应至原料消失，减压蒸干反应液，得到标题产物(R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-l-氨基甲酸二甲基酰胺盐酸盐9(0.12g，白色固体)，收率98%。MSm/z(ESI):478.2(M+l)。实施例10(R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑射l,5-a]吡嗪-l-羧酸盐酸盐第一歩(R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[l,5-a〗吡嗪-l-羧酸盐酸盐将(R)-7-[3-叔丁氧羰基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7，8-四氢-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-羧酸2a(218mg,0.4mmol)加入反应瓶中，加入5mL氯化氢乙醇溶液，室温下反应，薄层色谱跟踪反应至原料消失，蒸干反应液，得到标题产物(R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸盐酸盐10(60mg,白色固体)，收率30.8%。MSm/z卿)451.2(M+l)。'HNMR(400MHz,CD3OD):S7.416-7.37(m,1H),7.281-7.234(m,1H),5.189-5.053(m,2H)，4.361-4.286(m,1H),4.15-3.999(m,2H)，3.941-3.925(m,2H),3.212-2.883(m,2H),2.861-2.805(m，2H)。实施例11(R)-3-氨基-l-[l-(3-氨基-哌啶-l-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐HCI第一步哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯将(R)-3-氨基哌啶盐酸盐lla(3g,22.1mmol)和碳酸钾(6.1g,44.2mmol)搅拌下溶解于60mL甲醇中，搅拌30分钟后，加入二碳酸二叔丁酯(4.8g,22.1mmol)，室温下反应过夜，薄层色谱跟踪反应，原料消失，蒸干反应液，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯llb(1.3g,油状液体)，收率29%。MSm/z(ESI):201.0(M+l)。第二步(R)-(l-口-[3-叔丁氧羰基氨基-4-(2，4,5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-羰基卜哌啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯38将(R)-7-[3-叔丁氧羰基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-羧酸2a(0.12g,0.218mmol)、哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯llb(0.173g,0.545mmol)和三乙胺(0.275g,2.18mmol)搅拌下溶解于12mL二氯甲烷中，室温下加入双(2-氧代-3-噁唑垸基)次磷酰氯(0.138g,0.545mmol)，室温下反应过夜，蒸干反应液，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物(R)-(H7-[3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6,7,8-四氢-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-羰基卜哌啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯llc(O.lg,油状液体)，收率63%。MSm/z(ESI):733単+1)。第三歩(R)-3-氨基-l-[l-(3-氨基-哌啶-l-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐将(R)-(l-卩-[3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-羰基)-哌啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯llc(O.lg,0.163mmol)加入10mL2.3N的氯化氢的乙酸乙酯溶液，室温下反应过夜，薄层色谱跟踪反应至原料消失，减压蒸干反应液，得到标题产物(R)-3-氨基-l-[l-(3-氨基-哌啶-l-羰基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-l-酮盐酸盐11(0.09g,白色固体)，收率98%。MSm/z(ESI):533.3(M+l)。，'HNMR(400MHz,CD3OD):57.415-7.396(m,1H),7,26-7.2154(m,1H),5.131-4.085(m,11H),3.994-2.837(m，8H),2.11-1.846(m,5H)。实施例12(R)-3-氨基-l-[l-(吡咯烷-l-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁-1-酮盐酸盐第一步(11)-[3-氧代-3-[1-(吡咯垸-1-羰基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-811-咪唑并[1，5力]吡嗪-7-39基]-l-(2,4,5-三氟-苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯将(11)-7-[3-叔丁氧羰基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-羧酸2a(150mg,0.27mmo)、吡咯烷(38.4mg，0.54mmol)和双(2-氧代-3-噁唑垸基)次膦酰氯(0.138g,0.54mmol)搅拌下溶解于8mL二氯甲烷中，加入三乙胺(0.25mL,1.62mmo1)，室温下反应过夜，薄层色谱跟踪反应，原料基本消失，蒸干反应液，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物(11)-[3-氧代-3-[1-(吡咯烷-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8^咪唑并[1,5-3]吡嗪-7-基]-l-(2,4,5-三氟-苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯12a(120mg，白色固体)，收率74%。第二歩(R)-3-氨基-l-[l-(吡咯烷-l-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基]-4-(2，4,5-三氟-苯基)-丁-l-酮盐酸盐将(R)-[3-氧代-3-[l-(吡咯垸-l-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-基]-l-(2,4,5-三氟-苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯12a(0.12g,0.199mmol)及2niL乙酸乙酯加入反应瓶中，加入4mL2.3N的氯化氢的乙酸乙酯溶液，室温下反应3小时后，薄层色谱跟踪反应至原料消失，减压蒸千反应液，得到标题产物(R)-3-氨基-l-[l-(吡咯垸-l-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H,-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁-l-酮盐酸盐12(0.10g，白色固体)，收率94%。MSm/z(ESI):504.2(M+l)。实施例13(^-3-氨基-1-[1-哌嗪-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-811-咪唑并[1,5^]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-l-酮盐酸盐邻一步(R)-H7-[3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6，7，8-四氢-咪唑并[1,5-3]吡嗪-1-羰基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯将(R)-7-[3-叔丁氧羰基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6，7,8-四氢-40咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-羧酸2a(150rag,0.27mmol)、1-羧酸叔丁酯哌嗪(100.6mg,0.54mmol)、双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(0.138g，0.54nimol)和三乙胺(0.25mL,1.62mmol)搅拌下溶解于6mL二氯甲垸中，室温下反应过夜，薄层色谱跟踪反应，原料基本消失，蒸干反应液，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物(R)-4-卩-[3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6，7,8-四氢-咪唑并[1,5-3]吡嗪-1-羰基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯13a(200mg，白色固体)，收率99%。MSm/z(ESI):719.0(M+l)。第二歩(R)-3-氨基-l-[l-哌嗪-l-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-l-酮盐酸盐将(R)-4-{7-[3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6，7,8-四氢-咪唑并[1,5-3]吡嗪-1-羰基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯13a(0.12g,0.199mmol)加入反应瓶中，加入5mL2.3N的氯化氢的甲醇溶液，室温下反应过夜，减压蒸干反应液，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物(R)-3-氨基-1-[l-哌嗪-l-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基H-(2,4,5-三氟苯基)-丁-l-酮摔酸盐13(0.10g,白色固体)，收率94%。MSm/z(ESI):504.2(M+l)。'丽MR(400MHz，CD3OD):S7.45-7.40(m,1H)，7.26-7.23(m,1H)，5.10-5.04(m，2H),4.714.46(m,2H),4.42-4.24(m,2H),4.18-4.06(m,2H),4.06-3.89(m,3H),3.78-3.55(m,4H),3.24-3.06(m,2H),3.06-2.80(m,2H)。实施例14(R)-3-氨基-l-[l-((R)-3-羟基-卩比咯烷-l-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4，5-三氟苯基)-丁-l-酮盐酸盐第一步(R)-[3-[l-((R)-3-羟基-吡咯烷-l-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯将(R)-7-[3-叔丁氧羰基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-羧酸2a(150mg，0.27mmol)、(R)-3-羟基吡咯烷(47mg，0.54mmol)、双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(0.138g,0.54mmol)和三乙胺(0.25mL,1.62mmol)搅拌下溶解于6mL二氯甲烷中，室温下反应过夜，薄层色谱跟踪反应，原料基本消失，蒸干反应液，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物(RH3-[l-((R)-3-羟基-P比咯烷-l-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-l-(2，4,5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯14a(90mg,白色固体)，收率53%。MSm/z(ESI):620舉+1)。笛一丄卜-果一少(R)-3-氨基-l-[l-((R)-3-羟基-卩比咯垸-l-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并卩，5-a]吡嗪-7-基]-4-(2，4,5-三氟苯基)-丁-l-酮盐酸盐将(R)-[3-[l-((R)-3-羟基-卩比咯烷-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4,5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯14a(90mg,0.15mmol)加入10mL2.3N的氯化氢的乙酸乙酯溶液，室温下反应过夜，薄层色谱跟踪反应至原料消失，减压蒸干反应液，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物(11)-3-氨基-1-[1-((11)-3-羟基-吡,咯烷-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-811-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4，5-三氟苯基)-丁-l-酮盐酸盐14(60mg,白色固体)，收率72%。MSm/z(ESI):520.3(M+l)。'HNMR(400MHz,CD3OD):S7.417-7.372(m,1H),7.275-7.234(m,1H),5.527-4.87(m，2H),4.87-4.346(m,1H)，4.346-4.117(m,2H),4.117-3.352(m,8H),3.349-2.98(m,2H)，2.98-2.088(m，2H),2.088-2.029(m，2H)。实施例15(R)-7-[3-氨基-4-(2,4，5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-羧酸环丙基酰胺盐酸盐42第一歩(R)-[3-[l-(环丙基氨基甲酰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟-节萄-丙基]-氨基甲酸叔丁酯将(R)-7-[3-叔丁氧羰基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-羧酸2a(0.2g，0.36mmol)、环丙基胺(0.05g,0.54mmol)和双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯(0.18g,0.72mmol)搅拌下溶解于20mL二氯甲烷中，室温下加入三乙胺(0.36g，3.6mmo1)，室温下反应2小时，蒸干反应液，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物(11)-[3-[1-(环丙基氨基甲酰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-l-(2，4,5-三氟-苄基)-丙基]-氮基甲酸叔丁酯15a(0.1g,油状液体)，收率45%。笛一牛果一少(R)-7-[3-氨基-4-(2,4，5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-羧酸环丙基酰胺盐酸盐'将(R)-[3-[l-(环丙基氨基甲酰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2,4，5-三氟-苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯15a(0.1g,0.16mm"l)加入5mL2.2N的氯化氢的乙酸乙酯溶液，室温下反应过夜，薄层色谱跟踪反应至原料消失，减压蒸干反应液，得到标题产物(R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-羧酸环丙基酰胺盐酸盐15(82mg，淡黄色固体)，收率95。％。MSm/z(ESI):490.2(M+l)。'HNMR(400MHz,CD3OD):57.423-7.174(m,2H),5.284-4.872(m,2H),4.716-2.019(m,10H),2.019(s,2H),1.349-1.191(m,2H),0.907-0.596(m,2H)。实施例16(R)-(卩-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7，8-四氢-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-羰基卜氨基)-乙酸甲酯盐酸盐43第一歩将(R)-7-[3-叔丁氧羰基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[l,5-a]吡嗪-1-羧酸2a(150nig,0.27mmol)和氨基-乙酸甲酯盐酸盐(512mg,0.408mmol)搅拌下溶解于8mL二氯甲烷中，加入三乙胺(0.25mL,1.62mmol)，搅拌5分钟后，加入双(2-氧代-3-噁唑垸基)次膦酰氯(0.138g,0.54mmol)，室温下反应20小时，薄层色谱跟踪反应，原料基本消失，蒸干反应液，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物(R)-((7-[3-叔丁氧羰基氨基-4-(2，4,5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪哗并[l,5-a]吡嗪-l-羰基p氨基)-乙酸甲酯16a(90mg,淡黄色油状物)，收率53.6%。第二步将(11)-({7-[3-叔丁氧羰基氨基:4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1，5-3]吡嗪-1-羰基}-氨基)-乙酸甲酯16a(0.09g,0.145mmol)及2mL乙酸乙酯加入反应瓶中，加入4mL2.3N的氯化氢的乙酸乙酯溶液，室温下反应3小时后，薄层色谱跟踪反应至原料消失，减压蒸干反应液，得到标题产物(R)-({7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[l,5-a]吡嗪-1-羰基}-氨基)-乙酸甲酯盐酸盐16(80mg,白色固体)，收率99%。MSm/z(ESI):522.2(M+l)。'HNMR(400MHz,CD3OD):S7.47-7.30(m,1H),7.30-7.14(m,1H),5.23-5.00(m,2H),4.39-4.20(m,2H),4.18-4.06(m,3H),4.17-4.07(m，3H),4.01-3.89(m,2H),3.84-3.24(m，3H),3.20-2.76(m,4H)。实施例17(R)-l-[l-(4-乙酰基-哌嗪-l-羰基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基]-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-l-酮盐酸盐44第一歩(^)-[3-[1-(4-乙酰基-哌嗪-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-811-咪唑并[1,5-&]吡嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯将(R)-7-[3-叔丁氧羰基-4-(2，4,5-三氟-苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6，7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-l-羧酸2a(150mg,0.27mmol)、l-哌嗪-l-基-乙酮盐酸盐(90mg,0.54mmol)和双(2陽氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(0.138g,0.54mmol)搅拌下溶解于8mL二氯甲烷中，加入三乙胺(0.25mL,1.62mmol)，室温下反应过夜，薄层色谱跟踪反应，原料基本消失，蒸干反应液，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物(R)-[3-[l-(4-乙酰基-哌嗪-l-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4,5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯17a(80mg,白色固体)，收率45%。MSm/z(ESI):660.9(M+l)。第二步(11)_1-[1-(4-乙酰基-哌嗪-1_羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-88-咪唑并[1,5-3]吡嗪-7-i-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-l-酮盐酸盐将(R)-[3-[l-(4-乙酰基-哌嗪-l-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4,5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯17a(0.08g,0.12mmol)及2mL乙酸乙酯加入反应瓶中，加入2mL2.7N的氯化氢的乙酸乙酯溶液，室温下反应过夜，薄层色谱跟踪反应至原料消失，减压蒸干反应液，得到标题产物(11)-1-[1-(4-乙酰基-哌嗪-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-811-咪唑并[1,5-3]吡嗪-7-基]-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-l-酮盐酸盐17(70mg,白色固体)，收率98%。MSm/z(ESI):561.2(M+l)。'丽MR(400MHz,CD3OD):57.50-7.36(m，1H),7.33-7.15(m，1H),5.23-4.97(m,2H):4.60-4.06(m,5H),4,06-3.88(m,2H),3.88-3.48(m，6H),3.24-2.71(m，4H),2.26-2.12(m,3H)。实施例18(R)-3-氨基-l-[l-(2-羟基甲基-吡咯垸-l-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-l-酮盐酸盐45第一步(R)-[3-[l-(2-羟基甲基-吡咯垸-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]卩比嗪-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯将(R)-7-[3-叔丁氧羰基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6,7,8-四氢-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-羧酸2a(150mg,0.27mmol)、(R)-吡咯垸-2-基甲醇(54.6mg,0.54mmol)、双(2-氧代-3-噁唑垸基)次膦酰氯(0.138g,0.54mmol)和三乙胺(0.25mL,1.62mmol)搅拌下溶解于8mL二氯甲垸中，加入，室温下反应过夜，薄层色谱跟踪反应，原料基本消失，蒸干反应液，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物(R)-[3-[l-(2-羟基甲基-卩比咯烷-l-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-l-(2，4,5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯18a(120mg，无色油状物)，收率70%。'MSm/z(ESI):633.9(M+l)。第二步(R)-3-氨基-l-[l-(2-羟基甲基-吡咯烷-l-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-l-酮盐酸盐将(R)-[3-[l-(2-羟基甲基-卩比咯垸-l-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4,5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯18a(0.12g,0.19mmol)及2mL乙酸乙酯加入反应瓶中，加入4mL2.3N的氯化氢的乙酸乙酯溶液，室温下反应3小时后，薄层色谱跟踪反应至原料消失，减压蒸干反应液，得到标题产物(R)-3-氨基-l-[l-(2-羟基甲基-P比咯垸-l-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-811-咪唑并[1,5-&]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐18(0.12g，白色固体)，收率88%。MSm/z(ESI):534.2(M+l)。'HNMR(400MHz,CD3OD):S7.39-7.35(m,1H)，7.23-7.19(m,1H)，5.16-5.04(m,2H):4.33-4.26(m,2H),4.15-4.09(m,2H),3.98(m,1H),3.86-3.57(m,5H),3.04(m,2H),2.93-2.86(m,1H),2.82-2.72(m,1H)46实施例9(R)-4-《7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7，8-四氢-咪唑并[1，5-3]吡嗪-1-羰基}-哌嗪-2-酮盐酸盐第一步(R)-[3-氧代-3-[l-(3-氧代-哌嗪-l-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[l,5-a]卩比嗪-7-基]-l-(2,4,5-三氟苄基)—丙基]-氨基甲酸叔丁酯将(11)-7-[3-叔丁氧羰基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6，7,8-四氢-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-羧酸2a(150mg,0.27mmol)、2-羰基哌嗪(60mg,0.6mmol)、双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(0.138g，0.54mmol)、三乙胺(0.25mL,1.62mmol)和8mL二氯甲垸加入反应瓶中，固体不溶，加入10mLN，N-二甲基甲酰胺，成悬浊液，室温下反应过夜，薄层色谱跟踪反应，原料基本消失，蒸干反应液，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物(R)-[3-氧代-3-[l-(3-氧代-哌嗪-l-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基]-l-(2,4,5-三氟苄基)-丙基〗-氨基甲酸叔丁酯19a(140mg,无色油状物)，收率82%。MSm/z(ESI):632.7(M+l)。第二步(R)-4-(7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪哇并[1,5-a]吡嗪-l-羰基)-哌嗪-2-酮盐酸盐将(R)-[3-氧代-3-[l-(3-氧代-哌嗪-l-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-l-(2,4,5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯19a(0.14g,0.22mmol)及2mL乙酸乙酯加入反应瓶中，加入4mL2.3N的氯化氢的乙酸乙酯溶液，室温下反应过夜后，薄层色谱跟踪反应至原料消失，减压蒸干反应液，得到标题产物(11)-4-{7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-羰基)-哌嗪-2-酮盐酸盐19(0.12g,白色固体)，收率93%。MSm/z(ESI):533.2(M+l)。'丽MR(400MHz，CD3OD):57.38(m,1H),7.24-7.22(m,1H),5.08-5.01(m,2H),4.57(m，2H),4.32-4.27(m,2H),4.08(m,1H),3.97-3.94(m,4H),3.47(m,2H)，3.11(m,2H),2.97-2.84(m,2H)。实施例20(R)-3-氨基-Hl-(噻唑烷-3-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐第一歩(R)-[3-氧代-3-[l-(噻唑烷-3-羰基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基]-l-(2,4,5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯将(H)-7-[3-叔丁氧羰基-4-(2,4，5-三氟-苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-羧酸2a(0.15g,0.27mmo1)、噻唑烷(57mg,0.6mmol)、三乙胺(0.275g,2.72mmol)和双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯(0.138g,0.544mmol)搅拌下溶解于IOmL二氯甲烷中，室温下搅拌2小时，薄层色谱跟踪反应，原料消失，蒸干反应液，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物(R)-[3-氧代-3-[1-(噻唑烷-3-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-811-咪唑并[1，5-,比嗪-7-基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯20a(0.15g,白色固体)，收率89%。MSm/z(ESI):644.1(M+23)。第二步(R)-3-氨基-l-[l-(噻唑垸-3-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-l-酮盐酸盐将(R)-[3-氧代-3-[l-(噻唑烷-3-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基]-l-(2,4,5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯20a(0.15g,0.24mmol)加入5mL2.2N氯化氢的乙酸乙酯溶液中，室温下反应4小时，薄层色谱跟踪反应，原料消失，蒸干反应液，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物(R)-3-氨基噻唑垸-3-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基〗-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-l-酮盐酸盐20(100mg，淡黄色固体)，收率75%。MSm/z(ESI):522単+1)。'HNMR(400MHz,CD3OD):57.447-7.358(m,1H),7.3-7.204(m,1H),5.217-5.05(m,482H),4.752-4.461(m,2H),4.37-4.284(m,2H),4.284-4.086(m，2H),4.086-3.952(m2H),3.719-3.607(m，1H),3.21l-2.827(m,4H),2.827-2.784(m,2H)。实施例21(R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酰]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-羧酸吡啶-3-基酰胺盐酸盐第一步(R)-[3-氧代-3-[l-(吡啶-3-基氨基甲酰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基]-l-(2，4,5-三氟-苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯将(R)-7-[3-叔丁氧羰基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-羧酸2a(0.15g,&272mmol)搅拌下溶解于10mL二氯甲垸中，加入3-氨基吡啶(38.4mg,0.41mmol)、三乙胺(0.275g,2.72mmol)和双(2-氧代-3—噁唑烷基)次磷酰氯(0.138g,0.544mmol)，室温下搅拌过夜，薄层色谱跟踪反应，原料消失，蒸干反应液，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物(R)-[3-氧代-3-[l-(吡啶-3-基氨基甲酰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基]-l-(2,4,5-三氟-苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯21a(0.1g,白色固体)，收率58.8%。MSm/z(ESI):627翠+1)。第二步(R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酰]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-羧酸吡啶-3-基酰胺盐酸盐将(R)-[3-氧代-3-[l-(吡啶-3-基氨基甲酰基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-l-(2，4,5-三氟-苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯21a(0.1g,0.16mmol)加入10mL2.2N氯化氢的乙酸乙酯溶液中，室温下反应4小时，薄层色谱跟踪反应，原料消失，蒸干反应液，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物(R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-羧酸吡啶-3-基酰胺盐酸盐21(80mg,白色固体)，收率89%。49MSm/z(ESI):527.2(M+1)。'HNMR(400MHz,CD3OD):S9.584(s,1H),8.88-8.857(m,IH),8.63陽8適(m,1H):8.115-8.07(m，1H),7.438-7.215(m,2H),5.209扁5.137(m,2H)，4.87-3.937(m,5H),3.34-2.902(m,5H)，2.061(m,2H)。实施例22(R)-3-氨基-l-[l-(4-甲磺酰基-哌嗪-l-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[l，5-a〗吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐第一步(R)-[3-[l-(4-甲磺酰基-哌嗪-l-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟-苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯，将(R)-7-[3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6，7,8-四氢-咪唑[1，5-a]吡嗪-l-羧酸2a(0.15g,0.27mmol)、1-甲磺酰基-哌嗪(0.109g,0.55mmol)和三乙胺(0.38mL,2.7mmol)搅拌下溶解于10mL二氯甲烷中，加入双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯(0.139g,0.55mmol)，室温下搅拌反应过夜，薄层色谱跟踪反应至原料消失，蒸千反应液，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物(R)-[3-[l-(4-甲磺酰基-哌嗪-l-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4,5-三氟-节基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯22a(0.2g,白色固体)。MSm7z(ESI):696.9(M+l)。第二步(R)-3-氨基-l-[l-(4-甲磺酰基-哌嗪-l-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基]-4-(2，4,5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐将(R)-[3-[1-(4-甲磺酰基-哌嗪-l-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗉-7-基]-3-氧代-l-(2,4,5-三氟-苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯22a(0.19g,0.27mmol)及2mL乙酸乙酯加入反应瓶中，加入4mL2.7N的氯化氢的乙酸乙酯溶液，室温下反应3小时后，薄层色谱跟踪反应至原料消失，减压蒸干反应液，得到标题产物(R)-3-氨基-l-[l-(4-甲磺酰基-哌嗪-l-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-l-酮盐酸盐22(170mg,白色固体)，收率99%。MSm/z(ESI):597.2(M+l)。'HNMR(400MHz,CD3OD):S7.46陽7.34(m，1H),7.33-7.20(m,1H),5.18-5.07(s,1H),5.06-4.97(s,1H),4.56-4.28(m,4H),4.17-4.07(m,1H)，4.03-3.78(m,4H),3.73-3.17(m:3H),3.16-2.75(m,8H)。实施例23(R)-7-[3-氨基-4-(2,4，5-三氟-苯基)-丁酰]-3-三氟甲基-5，6,7，8-四氢-咪唑并[l,5-a]吡嗉-l-羧酸乙酯盐酸盐第一歩(R)-7-[3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酰]-3-三氟甲基-5，6,7，8-四氢-咪唑并[l，5-a]吡嗪-l-羧酸乙酯将(R)-7-[3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑[1,5-a]fi比嗪-l-羧酸2a(0.16g,0.29mmol)搅拌下溶解于10mL二氯甲烷中，加入乙醇(0.05mL,0.87mmol)、三乙胺(0.202mL,1.45mmol)和双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯(0.148g,0.58mmol)，室温下搅拌反应5小时后，薄层色谱跟踪反应至原料消失，蒸干反应液，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物(R)-7-[3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-羧酸乙酯23a(0.1g,无色油状液体)。MSm/z(ESI):579翠+l)。第二步(R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酰]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-羧酸乙酯盐酸盐将(11)-7-[3-叔丁氧羰基氨基-4-(2，4,5-三氟-苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-羧酸乙酯23a(0.09g,0.156mmol)及2mL乙酸乙酯加入反应瓶中，加入4mL2.7N的氯化氢的乙酸乙酯溶液，室温下反应3小时后，51薄层色谱跟踪反应至原料消失，减压蒸干反应液，得到标题产物(R)-7-[3-氨基-4-(2，4,5-三氟-苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-羧酸乙酯盐酸盐23(80mg,白色固体)，收率99%。MSm/z(ESI):479単+1)。'HNMR(400MHz,CD3OD):S7.50-7.45(m，1H),7.40-7.18(m,1H),5.20-5.00(m,2H):4.5-4.22(m,4H),4.15-4.06(m，H),4.06-3.89(m,2H),3.23-2.78(m,4H),1.40-1.48(m3H)。实施例24(R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-羧酰胺盐酸盐第一步(R)-[3-(l-氨基甲酰-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2,4,5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯将(R)-7-[3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6,7，8-四氢-咪唑[1,5-a]吡嗪-l-羧酸2a(0.15g,0.27mmol)、双(2-氧代-3-噁唑垸基)次磷酰氯(0.206g,1.08mmol)和三乙胺(0.25mL，1.62mmol)搅拌下溶解于10mLN,N-二甲基甲酰胺中，搅拌10分钟后，加入碳酸铵(78tng，0.81mmo1)，室温下搅拌反应过夜，薄层色谱跟踪反应至原料消失，蒸干反应液，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物(R)-[3-(l-氨基甲酰-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-l-(2，4,5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯24a(0.162g,白色固体)。MSm/z(ESI):549.9(M+1)。第二步(R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6,7,8-四氢-咪唑并[l，5-a]吡嗪-l-羧酰胺盐酸盐将(R)-[3-(l-氨基甲酰-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基)-3-氧52代-l-(2,4,5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯24a(0.16g,0.29mmol)及2n]L乙酸乙酯加入反应瓶中，加入5mL2.7N的氯化氢的乙酸乙酯溶液，室温下反应3小时后，薄层色谱跟踪反应至原料消失，减压蒸千反应液，得到标题产物(11)-7-[3-氨基-4-(2，4,5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-羧酰胺盐酸盐24(150mg,白色固体)，收率95%。MSm/z(ESI):450.2(M+l)。'HNMR(400MHz,CD3OD):S7.40-7.36(m,1H)，7.28-7.22(m,1H),5.14-5.05(m,2H):4.34-4.27(m,2H),4.10-4.07(m,1H),3.99-3.94(m,1H),3.21-3.09(m,2H),3.02-2.85(m,1H),2.82-2.76(m,1H)。实施例25(R)-3-氨基-l-[l-((R)-3-氟-吡咯烷-l-羰基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐第一步(R)-[3-[卜((R)-3-氟4匕咯垸小羰基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯将(R)-7-[3-叔丁氧羰基氨基-4-(2，4,5-三氟-苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6，7,8-四氢-咪哇并[l,5-a]吡嗪-l-羧酸2a(0.15g,0.27mmol)、双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯(0.140g，0.54mmol)、三乙胺(0.4mL,2.6mmol)和(R)-3-氟吡咯烷盐酸盐(68mg,0.54mmol)搅拌下溶解于10mL二氯甲烷中，室温下搅拌反应过夜，薄层色谱跟踪反应至原料消失，蒸千反应液，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物(R)-[3-[l-((R)-3-氟-吡咯垸-l-羰基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4,5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯25a(0.162g,白色固MSm/z(ESI):622舉+1)。第二步(R)-3-氨基-l-[l-((R)-3-氟-P比咯烷-l-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[l,5-a]53吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-l-酮盐酸盐将(R)-[3-[l-((R)-3-氟-卩比咯垸-]-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4,5画三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯25a(0.15g,0.27mmol)及2mL乙酸乙酯加入反应瓶中，加入5mL2.7N的氯化氢的乙酸乙酯溶液，室温下反应3小时后，薄层色谱跟踪反应至原料消失，减压蒸干反应液，得到标题产物(R)-3-氨基-l-[l-((R)-3-氟-吡咯烷-l-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-l-酮盐酸盐25(140mg,白色固体)，收率94%。MSm/z(ESI):522.2(M+l)。'HNMR(400MHz,CD3OD):57.42-7.37(m,1H),7.26-7.22(m,1H),5.47-5.29(m,1H):5.18-5.lO(m，2H),4.56-4.48(m,IH)，4.37-4.28(m,2H),4.16-3.89(m,5H),3.74-3.68(m，1H),3.16-3.11(m，2H)，3.07-2.77(m,2H),2.39-2.03(m，2H)。实施例26(R)-3-氨基-l-[l-((S)-3-氟-批咯垸-l-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[I，5-a吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-l-酮盐酸盐第一歩(11)-[3-[1-((3)-3-氟-吡咯烷-1-羰基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-811-咪唑并[1,5-&]吡嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4,5-三氟苄基)-丙基]-氮基甲酸叔丁酯将(11)-7-[3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7，8-四氢-咪唑[1,5-a]吡嗪-l-羧酸2a(0.15g,0.27mmo1)、双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯((U40g，0.54mmol)、三乙胺(0.4mL，2.6mmoI)和(S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(68mg,0.54mmol)搅拌下溶解于10mL二氯甲烷中，室温下搅拌反应过夜，薄层色谱跟踪反应至原料消失，蒸干反应液，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物(R)-[3-[l-((S)-3-氟-败咯垸-l-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4,5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯26a(0.15g，白色固体)，收率89%。54MSm/z(ESI):622翠+1)。第二歩(R)-3-氨基-l-[l-((S)-3-氟-吡咯垸-l-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-l-酮盐酸盐将(R)-[3-[l-((S)-3-氟-吡咯烷-l-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4,5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯25a(0.15g,0.24mmol)及2mL乙酸乙酯加入反应瓶中，加入5mL2.7N的氯化氢的乙酸乙酯溶液，室温下反应3小时后，薄层色谱跟踪反应至原料消失，减压蒸干反应液，得到标题产物(R)-3-氨基-l-[l-((S)-3-氟-P比咯烷-l-羰基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-l-酮盐酸盐26(140mg,白色固体)，收率94%。MSm/z(ESI):522.2(M+l)。'HNMR(4O0MHz，CD3OD):S7.42-7.37(m,1H),7.26-7.22(m,1H)，5.47-5.29(m，1H):5.18-5.10(m，2H)，4.56-4.48(m,1H),4.37-4.28(m,2H),4.16陽3.89(m，5H),3.74-3.68(m,1H),3.16-3.11(m,2H),3.07陽2.77(m,2H),2.39-2.03(m,2H)。实施例27(R)-l-(l-乙酰基-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基)-3-氨基-4-(2，4,5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐第一步3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-羧酸叔丁酯将3-三氟甲基-咪唑并[l，5-a]吡嗪lk(3.5g,18.7mmol)溶解于50mL乙醇中，搅拌下加入0.5glOX钯/碳，抽换气三次，在氢气氛下搅拌过夜，反应完毕。用硅藻土将反应液过滤，减压蒸干滤液，得到的残留物用lOOmL乙醇洗涤，得到的溶液在搅拌下，逐渐滴加二碳酸二叔丁酯(6.2g,28.1mmol)的100mL乙醇溶液，滴加完毕后，继续搅拌30分钟后反应完毕。反应液在减压下浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到本标题产物3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并哌嗪-7-羧酸叔丁酯27a(3.7g，白色固体)，产率68%。嗜一J卜.先一少1-溴-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[l，5-a]哌嗪-7-羧酸叔丁酯在100mL干燥的烧瓶中加入上述步骤所得的化合物3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[l，5-a]哌嗪-7-羧酸叔丁酯27a(300mg，1.04mnioI)和50mL乙醇，搅拌溶解后，加入N-溴琥珀酰亚胺(369mg，2.08mmo1)，得到的混合物在室温下搅拌，1小时后反应完毕，将反应液在减压下浓縮，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到本标题产物l-溴-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-羧酸叔丁酯27b(220mg，白色固体)，产率57.8%。第三步3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-1,7-二羧酸7-叔丁酯1-甲酯将八羰基二钴(5.54g，16.2mmol)和,碳酸钾(11.2g，81.1mmol)搅拌下溶解于100mL甲醇中，在60。C搅拌15分钟，加入l-溴-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-羧酸叔丁酯27b(3g,8.11mmol)和氯乙酸甲酯(5.25g,48.6mmol)，在一氧化碳气氛下，反应6小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，将反应液冷却至室温，用硅胶抽滤，甲醇淋洗，将滤液蒸干，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-l，7-二羧酸7-叔丁酯1-甲酯27c(1.92g，白色固体)，收率67%。(参考文献J.Organomet.Chem,1985,293)MSm/z(ESI):350.5(M+l)。第四歩3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l,7-二羧酸7-叔丁酯将3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-l，7-二羧酸7-叔丁酯1-甲酉旨27c(1.92g,5.5mmol)搅拌下溶解于50mL甲醇中，加入30mL4N氢氧化钠溶液，室温下反应30分钟，薄层色谱跟踪反应至原料消失，加入2N盐酸调节反应液pH为4-5，用乙酸乙酯(100mLX3)萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓縮，得到标题产物3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-l,7-二羧酸7-叔丁酯27d(2g,白色固体)，直接用于下一步反应。56第五步l-(甲氧基-甲基-氨基甲酰)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯将3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-l,7-二羧酸7-叔丁酯27d(l.84g:5.5mmol)、N-甲氧基甲胺(0.805g,8.25mmol)搅拌下溶解于50mL二氯甲烷中，加入三乙胺(3mL,22n磨l)，加入双(2-氧代-3」想唑烷基)次磷酰氯(2.1g,8.25mmol)，室温下反应过夜，薄层色谱跟踪反应至原料消失，蒸干反应液，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物l-(甲氧基-甲基-氨基甲酰)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯27e(2.1g，白色固体)。MSm/z(ESI):379単+1)。第六步1-乙酰基-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯将l-(甲氧基-甲基-氨基甲酰)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯27e(0.3g,0.79mmol)搅拌下溶解于20mL四氢呋喃中，在O"C滴加甲基溴化镁(U3mL,1.58mmol)，在0'C反应1.5小时，薄层色谱跟踪反应，原料消失，加入50mL饱和氯化铵溶液及10mL饱和氯化钠溶液，用乙酸乙酯(50mLX3)萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，抽滤，，滤液减压浓縮，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物l-乙酰基-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯27f(0.24g，黄色油状液体)，收率90%。，MSm/z(ESI):334舉+1)。第七步l-(3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-基)-乙酮将l-乙酰基-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯27f(0.24g,0.72mmol)搅拌下溶解于少量乙酸乙酯中，加入5mL2.7N氯化氢的乙酸乙酯溶液中，室温下反应，薄层色谱跟踪反应至原料消失，蒸干反应液，得到标题产物l-(3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-基)-乙酮27g，直接用于下一歩反应。第八步(R)-[3-(l-乙酰基-3-三氟甲基-5,6墨二氢-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2,4,5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯将l-(3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-基)-乙酮27g(192mg，0.72mmol)和(R)-3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酸lf(0.24g,0.72mmol)搅拌下溶解于20mL二氯甲垸中，加入三乙胺(0.4mL，2.88mmol),搅拌均匀后，加入双(2-氧代-3-噁唑垸基)次磷酰氯(0.275g，1.08mmol)，室温下反应过夜，薄层色谱跟踪反应至原料消失，蒸干反应液，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物(11)-[3-(1-乙酰基-3-三氟甲基-5,6-二氢-81^咪唑并[1,5-,比嗪-7-基)-3-氧代-l-(2,4,5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯27h(0.3g,白色固体)。MSm/z(ESI):449.2(M+l)。第九步(R)-l-(l-乙酰基-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐将(H)-[3-(l-乙酰基-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-l-(2，4,5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯27h(0.3g,0.55mmol)搅拌下溶解于2mL乙酸乙酯中，加入5mL2.4N氯化氢的乙酸乙酯溶液，室温下搅拌，薄层色谱跟踪反应至原料消失，蒸干反应液，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物(R)-l-(l-乙酰基-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基)-3-氨基-4-(2，4,5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐27(0.15g,白色固体)，收率57%。MSm/z(ESI):548.9(M+l)。'HNMR(400MHz,CD3OD):S7.37(ni,1H),7.26(m,1H),5.09(m,1H),5.02(d,1H),4.87-3.92(m,5H),3.1-2.78(m,4H),2.57(d,2H),2.04(d,1H)。，实施例28(R)-3-氨基-l-(l-环戊基羰基-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-基)-4-(2,4，5-三氟苯基)-丁-l-酮盐酸盐第一步<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>l-环戊基羰基-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯将1-(甲氧基-甲基-氨基甲酰)-3-三氟甲基-5,6-二氢-811-咪唑并[1,5^]吡嗪-7-羧酸叔丁酯27e(0.3g,0.79mmol)搅拌下溶解于20mL四氢呋喃中，在O'C滴加环戊基溴化镁(0.79mL,1.58mmol)，在0t:反应3小时，薄层色谱跟踪反应，原料消失，加入50mL饱和氯化铵溶液及10mL饱和氯化钠溶液，用乙酸乙酯(IOOmlX3)萃収，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物l-环戊基羰基-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪哗并[l,5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯28a(0.1g，黄色油状液体)，收率30%。MSm/z(ESI):388単+1)。第二歩环戊基-(3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-基)-甲酮将1-环戊基羰基-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯28a(0.1g,0.258mmol)搅拌下溶解于少量乙酸乙酯中，加入5niL2.7N氯化氢的乙酸乙酯溶液中，室温下反应2小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，蒸干反应液，得到标题产物环戊基-(3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[l,5-a]卩比嗪-l-基)-甲酮28b，直接用于下一歩反应。MSm7z(ESI):288.2(M+l)。第三步(R)-[3-(l-环戊基羰基-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2,4,5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯盐酸盐将环戊基-(3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-基)-甲酮28b(83mg，0.258nunol)和(R)-3-,叔丁氧羰基氨基-4-(2，4,5-三氟-苯基)-丁酸lf(0.129g，0.388mmol)搅拌下溶解于10mL二氯甲烷中，加入三乙胺(0.143mL，1.03mmol)，搅拌均匀后，加入双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯(0.099g,0.388mmo1)，室温下反应过夜，薄层色谱跟踪反应至原料消失，蒸干反应液，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物(R)-[3-(l-环戊基羰基-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-l-(2,4,5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯盐酸盐28c(0.11g,橙色油状液体)，收率72%。MSm/z(ESI):602翠+1)。第四步(11)-3-氨基-1-(1-环戊基羰基-3-三氟甲基-5,6-二氢-811-咪唑并[1,5力]吡嗪-7-基)-4-(2,4，5-三氟苯基)-丁-l-酮盐酸盐将(11)-[3-(卜环戊基羰基-3-三氟甲基-5，6-二氢-8&咪唑并[1,5-3]吡嗪-7-基)陽3-氧代-l-(2,4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯28c(0.Ug，0.183mmol)搅拌下溶解于2mL乙酸乙酯中，加入5mL2.4N氯化氢的乙酸乙酯溶液，室温下搅拌，薄层色谱跟踪反应至原料消失，蒸干反应液，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物(R)-3-氨基-l-(l-环戊基羰基-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基)-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-l-酮盐酸盐28(80mg,黄色固体)，收率8159%。MSm/z(ESI):503.2(M+1)。'HNMR(400MHz,CD3OD):S7.41(ni,1H),7.25(m,1H),5.10(d,1H),4.87(s，1H):4.37-3.91(m,6H),3.14-2.82(m,4H),2.03-1.72(m,8H)。实施例29(R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7，8-四氢-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-羧酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺盐酸盐第一歩将(R)-7-[3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4，5-三氟-苯基)-丁酰基]:3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑[1,5-a]吡嗪-l-羧酸2a(0.15g,0.27mmol)、双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯(0.14g,0.54mmol)和三乙胺(0.25mL,1.62mmol)搅拌下溶解于10mL二氯甲垸中，加入N,N，-二甲基乙烷-l,2-二胺(48mg,0.54mmo1)，室温下搅拌反应过夜，薄层色谱跟踪反应至原料消失，蒸干反应液，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物(R)-[3-[l-(2-二甲基氨基-乙基氨基甲酰)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4,5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯29a(0.1g,白色固体)。笛一牛先一少(R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-羧酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺盐酸盐将(R)-[3-[l-(2-二甲基氨基-乙基氨基甲酰)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4,5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯29a(0.10g,0.16mmol)搅拌下溶解于2mL乙酸乙酯中，加入6mL2.4N氯化氢的乙酸乙酯溶液，室温下反应4小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，蒸干反应液，加入5mL乙酸乙酯，搅拌，过滤，用乙酸乙酯淋洗白色固体，得到标题产物(R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-羧酸60(2-二甲氨基-乙基)-酰胺盐酸盐29(80mg，白色固体)，收率63%。'HNMR(400MHz,CD3OD):S7.46-7.39(m,1H),7.29-7.23(m,1H),5.18-5.09(m,2H):4.37-4.27(m,2H),4.15-4.09(m,1H),4.00-3.95(m，1H),3.77-3.75(m,2H),3.39-3.35(m,2H),3.13-3.12(m，2H),3.02(s,3H),3.01(m,4H)，2.98-2.88(m,1H)。实施例30(R)-3-氨基-l-[l-((S)2-羟基甲基-吡咯垸-l-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-l-酮盐酸盐第一步(R)-[3-[l-((S)-2-羟基甲基-吡咯垸-l-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-l-(2，4,5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯将(R)-7-[3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4，5-三氟-苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6，7,8-四氢-咪唑[1，5-a]吡嗪-l-羧酸2a(0.15g,0.27mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇(54.62mg,0.54mmol)和三乙胺(0.25mL,1.62mmol)搅拌下溶解于10mL二氯甲烷中，加入双(2-氧代-3-噁唑垸基)次磷酰氯(0.14g,0.54mmol)，室温下搅拌反应过夜，薄层色谱跟踪反应至原料消失，蒸干反应液，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物(RH3-[l-((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-l-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-l-(2，4,5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯30a(0.2g,白色固体)。第一步(R)-3-氨基-l-[l-((S)2-羟基甲基-吡咯烷-1-羰基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-l-酮盐酸盐将(R)-[3-[l-((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-l-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5力]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯30a(0.16g,0.25mmol)及2mL二氯甲烷加入反应瓶中，加入5mL2.7N的氯化氢的甲醇溶液，室温下反应过夜，薄层色谱跟踪反应至原料消失，减压蒸干反应液，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物(R)-3-氨基-l-[l-((S)2-羟基甲基-吡咯烷61-1-羰基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-81^咪唑并[1,5力]吡嗪-7-基]-4-(2,4，5-三氟苯基)-丁-l-酮盐酸盐30(120mg，白色固体)，收率84%。'HNMR(400MHz,CD3OD):57.34-7.30(m,1H),7.19-7.12(m,1H),5.10-4.92(m,2H):4.27-4.25(m,2H),4.21-4.18(m,H),4.06-3.98(ni,2H),3.91-3.90(m,1H)，3.84陽3.80(m,1H),3.72-3.48(m,3H),3.03-2.99(m,2H),2.93-2.73(m,2H),2.01-1.85(m,4H)。实施例31(R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-羧酸吡啶-2-基酰胺盐酸盐第一歩(RH3-氧代-3-[l-(吡啶-2-基氨基甲酰)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基]-l-(2,4,5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酰叔丁酯将(R)-7-[3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑[1,5-a]吡嗪-l-羧酸2a(0.15g,0.27mmol)、2-氨基吡啶(51g,0.54mmol)和三乙胺(0.25mL,1.62mmol)搅拌下溶解于10mL二氯甲烷中，搅拌20分钟后，加入双(2-氧代-3-噁唑垸基)次磷酰氯(0.14g,0.54mmol)，室温下搅拌反应过夜，薄层色谱跟踪反应至原料消失，蒸干反应液，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物(R)-[3-氧代-3-[l-(吡啶-2-基氨基甲酰)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基]-l-(2,4,5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酰叔丁酯31a(0.1g,白色固体)，收率59%。MSm/z(ESl):627単+1)。第~"步(11)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑射1,5-司吡嗪-l-羧酸吡啶-2-基酰胺盐酸盐将(R)-[3-氧代-3-[l-(吡啶-2-基氨基甲酰)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-l-(2,4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酰叔丁酯31a(0.10g，0.1662mmol)及2mL二氯甲垸加入反应瓶中，加入5mL2.7N的氯化氢的甲醇溶液，室温下反应过夜，薄层色谱跟踪反应至原料消失，减压蒸干反应液，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物(11)-7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰蜀-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-羧酸吡啶-2-基酰胺盐酸盐31(80mg,白色固体)，收率95.2%。MSm/z(ESI):527.1(M+l)。'HNMR(400MHz,CD3OD):S8.48(m,2H),8.08-8.05(m，1H),7.65-7.63(m,1H),7.45-7.41(m,1H),7.27-7.26(m,1H),5.24-5.17(m,2H),4.43-4.34(m,2H),4.14(m,1H)，4.05(m,1H),3.96(m,1H),3.21-3.03(m,2H),2.96-2.72(ra,2H)测试例生物学评价DPPIV/DPP8/DPP9抑制活性的测定下面的方法是用来测定本发明化合物抑制DPPIV/DPP8/DPP9酶活性的。检测了本发明中化合物抑制纯DPPIV/DPP8/DPP9酶活性的抑制能力。每个化合物的抑制率或半抑制浓度IC5o(把酶活性抑制至50^时所测化合物的浓度)是以固定量的酶混合底物及不同浓度的待测化合物来测定的。DPPIV抑制活性的测定材料和方法-.材料a.白色96孔板(BMG)b.Tris缓冲液制备100mL2mM的Tris缓冲液，将0.0242gTris溶解于约卯mLdH20中，用HC1和NaOH调节pH到8.00，最后加dH20至100mL。c.DPPIV酶(CalBiochemCatalogno.317630)，溶解于Tris缓冲液中至2mM。d.DPPIV—GloTM底物(PromegaCatalogno.G8350)，溶解于dH20中至lmM。e.DPPIV—Glo,缓冲液(PromegaCatalogno.G8350)f.荧光素检测试剂(PromegaCatalogno.G8350)g.DMSOh.dH2063操作按以下操作顺序进行1.解冻DPPIV—Glo.使用前缓冲并平衡到室温。2.使用前缓冲冻存的荧光素检测试剂。3.悬浮DPPIV—Glo.在底物中加入超纯水轻微混合均匀后，制成lmM的底物。4.将荧光素检测试剂放入茶色瓶中，加入DPPIV—Glo.。荧光素检测试剂应在1分钟内溶解。5.用DMSO溶解所测化合物至最终操作浓度的50倍。6.每个试管中加入50倍浓度的所测化合物2pL，在反面对照合空白对照中加入2|aLDMSO。7.在每个试管中加入46fiLTris缓冲液，在空白对照中加入48pLTris缓冲液。8.在反面对照和测试样的每个试管中加入2pLDPPIV酶。9.振动混合并离心试管。将试管中物质全部转移到96-well平板上。10.混合底物和DPPIV—Glo.比例为1:49。振动混合至充分混合。使用前在室温下静置30-60分钟。'11.在每个96-wdl平板孔中加入50^iLDPPIV—Glo.和底物的混合液，用封膜封住平板。12.用平板振荡器在300-500rpm/30s下慢慢混合96孔中物质。在室温下培养30分钟到3小时。13.记录发光。抑制率定义[1-(S-B)/(N-B)]*100%S:样品B:空白对照N:反面对照DPP8抑制活性的测定材料和方法材料i.白色96孔板(BMG)j.Tris缓冲液制备100mL2mM的Tris缓冲液，将0.0242gTris溶解于约90mLdH20中，用HC1和NaOH调节pH到8.00，最后加dH20至100mL。k.DPP8酶(BioscienceCatalogno.80080)，溶解于25mMTris-HCl,pH8.0，100mMNaCl,0.05%Tween-20，50%glycerol,3mMDTT缓冲液中。反应使用终浓度为0.1ng/100f_iLassay。1.DPP8—Glo底物(PromegaCatalogno.G8350)，溶解于dH20中至lmM。m.DPP8—Glo.缓冲液(PromegaCatalogno.G8350)n.荧光素检测试剂(PromegaCatalogno.G8350)o.DMSOp.dH20操作按以下操作顺序进行14.解冻DPP8—Glo.使用前缓冲并平衡到室温。15.使用前缓冲冻存的荧光素检测试剂。16.悬浮DPP8—Glo.在底物中加入超纯水轻微混合均匀后，制成lmM的底物。17.将荧光素检测试剂放入茶色瓶中，加入DPP8—Gla。荧光素检测试剂应在l'分钟内溶解。18.用DMSO溶解所测化合物至最终操作浓度的50倍。19.每个试管中加入50倍浓度的所测化合物2pL，在反面对照合空白对照中加入2pLDMSO。20.在每个试管中加入46pLTris缓冲液，在空白对照中加入48pLTris缓冲液。21.在反面对照和测试样的每个试管中加入2pLDPP8酶。22.振动混合并离心试管。将试管中物质全部转移到96-wdl平板上。23.混合底物和DPP8—GIo.比例为1:49。振动混合至充分混合。使用前在室温下静置30-60分钟。24.在每个96-well平板孔中加入50)iLDPP8—Glo.和底物的混合液，用封膜封住平板。25.用平板振荡器在300-500rpm/30s下慢慢混合96孔中物质。在室温下培养30分钟到3小时。26.记录发光。抑制率定义[1-(S-B)/(N-B)]*100%65S:样品B:空白对照N:反面对照DPP9抑制活性的测定材料和方法材料q.白色96孔板(BMG)r.Tris缓冲液制备100mL2mM的Tris缓冲液，将0.0242gTris溶解于约90mLdH20中，用HC1和NaOH调节pH到8.00，最后加dH20至100mL。s.DPP9酶(BioscienceCatalogno.80090)，溶解于25mMTris-HCl，pH8.0,100mMNaCl,0.05%Tween-20,50%glycerol,3mMDTT缓冲液中。反应使用终浓度为0.01ng/100pLassay。t.u.DPP9—Gk)TM底物(PromegaCatalogno.G8350)，溶解于dH20中至lmM。v.DPP9—Glo.缓冲液(PromegaCatalogno.G8350)w.荧光素检测试剂(PrmegaCatalogno.G8350)x.DMSOy.dH20操作按以下操作顺序进行27.解冻DPP9—Glo.使用前缓冲并平衡到室温。28.使用前缓冲冻存的荧光素检测试剂。29.悬浮DPP9—Glo.在底物中加入超纯水轻微混合均匀后，制成lmM的底物。30.将荧光素检测试剂放入茶色瓶中，加入DPP9—Gb.。荧光素检测试剂应在l分钟内溶解。31.用DMSO溶解所测化合物至最终操作浓度的50倍。32.每个试管中加入50倍浓度的所测化合物2pL，在反面对照合空白对照中加入2pL腹SO。33.在每个试管中加入46(iLTris缓冲液，在空白对照中加入48jiLTris缓冲液。34.在反面对照和测试样的每个试管中加入2pLDPP9酶。6635.振动混合并离心试管。将试管中物质全部转移到96-well平板上。36.混合底物和DPP9—Glo.比例为1:49。振动混合至充分混合。使用前在室温下静置30-60分钟。37.在每个％-well平板孔中加入50laLDPP9—Glo.和底物的混合液，用封膜封住平板。38.用平板振荡器在300-500rpm/30s下慢慢混合96孔中物质。在室温下培养30分钟到3小时。39.记录发光。抑制率定义[1-(S-B)/(N-B)]*100%S:样品B:空白对照N:反面对照IC5。值:实施例DPPIVDPP8'DPP910.01245.270.720儘3/0.08940.02250.02760,03170.02580細90.075100.02187.9563.6110.216120.059130.041140.047150.025230.03126.06-44.36权利要求1.一种由通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐其中Ar是苯基，该苯基是未取代的或者进一步被1～5个R6所取代；R1选自氢原子、烷基、三氟甲基、环烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基进一步被一个或多个选自卤素、氰基、芳基、羟基或氨基的取代基所取代；R2选自羟基、氨基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或-NR3R4，其中烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基进一步被一个或多个选自卤素、氨基、氰基、羟基、烷基、环烷基、烷氧基、杂芳基或-NR3R4的取代基所取代；R3和R4各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或者杂芳基进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、烷氧基、烷基、氰基、芳基、杂环烷基、杂芳基、羟烷基、-SO2R5、-NR3R4、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；或者，R3和R4一起形成一个4～8元杂环基，其中5～8元杂环内含有一个或多个N、O、S原子，并且4～8元杂环上进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、烷氧基、烷基、氰基、芳基、杂环烷基、杂芳基、羰基、羟烷基、-SO2R5、-NR3R4、-C(O)NR3R4、-C(O)R5、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；R5为烷基；R6选自卤素、氰基、羟基、烷基或者烷氧基，其中烷基或者烷氧基是未取代的或者进一步被一个或多个卤素取代。2.根据权利要求l所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W为三氟甲基。3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、其中该化合物选自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述的盐为所述化合物与选自以下酸形成的盐苹果酸、乳酸、马来酸、盐酸、甲磺酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、酒石酸、乙酸或三氟乙酸。5.根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述的酸为磷酸或盐酸。6.通式(IA)所示的化合物，其作为通式(I)化合物合成的中间体:其巾Ar是苯基，该苯基是未取代的或者进一步被15个116所取代；R'选自氢原子、烷基、三氟甲基、环烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、杂环垸基、芳基、杂芳基进一步被一个或多个选自卤素、氰基、芳基、羟基或氨基的取代基所取代；X为卤素。7.通式(IB)所示的化合物，其作为通式(I)化合物合成的中间体:k1(旧)其中:R'选自氢原子、垸基、三氟甲基、环垸基、芳基或杂芳基，其中垸基、杂环烷基、芳基、杂芳基进一歩被一个或多个选自卤素、氰基、芳基、羟基或氨基的取代基所取代；W选自羟基、氨基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环垸基、芳基、杂芳基或-NR3114，其中垸基、垸氧基、环垸基、杂环垸基、芳基或杂芳基进一步被一个或多个选自卤素、氨基、氰基、羟基、烷基、环烷基、垸氧基、杂芳基或-NRR4的取代基所取代；^和114各自独立地选自氢原子、烷基、环垸基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、环垸基、杂环烷基、芳基或者杂芳基进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、烷氧基、垸基、氰基、芳基、杂环烷基、杂芳基、羟烷基、-S02R5、-NR3R4、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；或者，113和114一起形成一个48元杂环基，其中58元杂环内含有一个或多个N、O、S原子，并且48元杂环上进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、垸氧基、垸基、氰基、芳基、杂环烷基、杂芳基、羰基、羟烷基、-S02R5、-NR3R4、-C(0)NR3R4、-C(O)R5、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；RS为烷基；116选自卤素、氰基、羟基、烷基或者烷氧基，其中垸基或者垸氧基是未取代的或者进一歩被一个或多个卤素取代；8.根据权利要求6所示的中间体(IA)所示的化合物，其中W是三氟甲基。9.根据权利要求7所示的中间体(IB)所示的化合物，其中Ri是三氟甲基。10.根据权利要求6所示的中间体(IA)的制备方法，该方法包括将原料吡嗪2-基甲胺在冰浴下滴加酸酑，再在室温下反应，生成的酰胺产物;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>将酰胺产物与三氯氧磷在室温下混合搅拌后，加入五氧化二磷，加热回流縮合生成咪唑并[l,5-a]吡嗪环；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>将咪唑并[l,5-a]吡嗪环在乙醇溶剂中，在钯/碳催化下，氢气还原生成R'取代的四氢咪唑并[l,5-a]吡嗪产物；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>将R1取代的四氢咪唑并[l,5-a]吡嗪产物在二氯甲烷溶剂中，并在缩合剂，(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯及三乙胺作用下与羧酸发生偶联反应；'<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>R1(IA)得到的偶联产物在室温下无水乙醇溶剂中与卤代琥珀酰亚胺反应生成中间体(IA)。11.根据权利要求7所示的中间体(IB)的制备方法，该方法包括:将原料W取代的咪唑并[l,5-a]哌嗪在室温下，乙醇溶剂中氢化还原，然后与二碳酸二叔丁酯在乙醇溶剂中反应，得到氨基保护的R1取代的四氢咪唑并[l,5-a]哌嗪；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>得到的氨基保护的R'取代的四氢咪唑并[l，5-a]哌嗪在乙醇溶剂中，室温下与卤代琥珀酰亚胺反应得到卤代产物；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>得到的卤代产物在甲醇溶剂中，在油浴下与八羰基二钴及氯乙酸酯在一氧化碳氛下反应，得到酯基取代的四氢咪唑并[l,5-a]哌嗪；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>得到的酯基取代的四氢咪唑并[1，5-a]哌嗪在碱性条件下水解成酸；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>得到的羧酸在二氯甲烷溶剂中，在縮合试剂双(2-氧代-3-噁唑垸基)次磷酰氯作用下与N-甲氧基甲胺反应；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>经縮合反应得到的产物与格氏试剂在四氢呋喃溶剂中反应，得到酮取代的四氢咪唑并[l,5-a]哌嗪；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>将酮取代的四氢咪唑并[l,5-a]哌嗪在酸性条件下脱掉氨基保护基，得到中间体(IB)。12.根据权利要求1所示的通式(I)化合物的制备方法，该方法包括:中间体(IA)在甲醇溶剂中，油浴下在八羰基二钴的作用下与氯乙酸酯反应，然后在室温下，酸性条件下水解成羧酸；得到的羧酸在縮合试剂双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯及三乙胺的作用下与取代的氨室温下发生縮合反应或者与醇发生酯化反应，然后在酸性条件下脱掉氨基保护基得到通式化合物①。13.根据权利要求1所示的通式(I)化合物的制备方法，该方法包括旧(I)^中间体(IB)与羧酸在縮合试剂双(2-氧代-3-噁唑垸基)次膦酰氯的条件下进行縮合，得到的产物进一步在酸性条件下脱掉氨基保护基得到通式化合物(I)。14.根据权利要求12或13所述的制备方法，其中还包括通式化合物CO的酸式加成产物盐，所述的酸选自苹果酸、乳酸、马来酸、盐酸、甲磺酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、酒石酸、乙酸或三氟乙酸。15.根据权利要求14所述的制备方法，其中所述的酸为磷酸或盐酸。16.—种药用组合物、其含有治疗有效剂量的根据权利要求1-5中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或前药，及药学上可以接受的载体或赋形剂。17.根据权利要求1-5所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗II型糖尿病、高血糖症、肥胖症或胰岛素抵抗症的药物中的用途。18.—种抑制二肽基肽酶IV催化活性的方法，其中包括将所述的二肽基肽酶IV与权利要求1-5中任何一项所述的化合物或盐接触。19.根据权利要求16所述的药物组合物在制备治疗II型糖尿病、高血糖症、肥胖症或胰岛素抵抗症的药物中的用途。全文摘要本发明涉及一种通式(I)所示的哌嗪类衍生物、其制备方法以及含有该衍生物的药物组合物、以及其作为治疗剂特别是作为二肽基肽酶IV抑制剂的用途，其中通式(I)中的各取代基的定义同说明书中的定义相同。文档编号C07D471/04GK101468988SQ20071030233公开日2009年7月1日申请日期2007年12月26日优先权日2007年12月26日发明者虎冯,韬杨,杨方龙,阳王,江范,邓炳初申请人:上海恒瑞医药有限公司