用于治疗高血压、炎症和其他疾病的可溶性环氧化物水解酶的抑制剂哌啶基、吲哚基、吡...的制作方法

专利名称：：用于治疗高血压、炎症和其他疾病的可溶性环氧化物水解酶的抑制剂哌啶基、吲哚基、吡...的制作方法用于治疗髙血压、炎症和其他疾病的可溶性环氧化物水解酶的抑制剂哌啶基、口引哚基、吡啶基、吗啉基和苯并咪唑基脲衍生物相关申请的交叉引用本申请要求2006年3月13日提交的美国临时专利申请第60/782,172号的优先权，其内容纳入本文作为参考。由联邦政府资助的研究或开发所作发明的权利声明按照国家卫生研究院授予的合同ES02710和HL078096，美国政府对本发明享有一定权利。发明背景环氧化物水解酶(EH，EC3.3.2.3)通过加入水催化环氧化物或芳烃氧化物水解为其相应的二醇(参见，Oesch，F.等，义e"oWoto",1973,3,305-340)。一些EH在各种化合物的代谢中发挥至关重要的作用，所述化合物包括激素、化疗药物、致癌物、环境污染物、真菌毒素和其它有害的外来化合物。微粒体环氧化物水解酶(mEH)和可溶性环氧化物水解酶(sEH)是两种充分研究的EH。这些酶的关系非常远，具有不同的亚细胞定位和不同但部分重叠的底物选择性。已知可溶性和微粒体EH形式在降解一些植物天然产物中彼此互补(参见，Hammock,B,D.等，COMPREHENSIVETOXICOLOGY(《综合毒理学》)，Oxford:PergamonPress1977,283-305禾卩Fretland,A丄等，C/jem.5/o/./w^era"2000,"9，41-59)。sEH的主要作用是代谢脂质环氧化物，包括代谢花生四烯酸(参见，Zeldin，D.C.等，J!CTem.,1993,6402-6407)、亚油酸(参见，Moghaddam,M.F.等，A^.Mea.,1997,3,562-567)，其中一些是内源性化学介质(参见，Carroll,M.A.等，rtorax,2000,55，S13-16)。花生四烯酸环氧化物(环氧二十烷三烯酸(epoxyeicosatrienoicacid)或EET)和其它脂质环氧化物及二醇是已知的血压效应物(参见，Capdevila,J.H.等，/2000,4/,163-181)和血管渗透性调节剂(参见，Oltman，C丄.等，Oc版,1998,83,932-939)。EET的血管舒张性能与导致血管平滑肌超极化的钙激活钾通道的开放状态概率升高相关(参见Fisslthaler，B.等，Atowre,1999,40/,493-497)。sEH水解花生四烯酸环氧化物能降低此种活性(参见Capdevila，J.H.等，丄一版，2000,4/，163-181)。sEH水解EET也能调节EET掺入冠状内皮磷脂中，提示sEH能调节内皮功能(参见Weintraub，N丄.等，J尸/^w'o/.,1992，277，H2098-2108)。近年来用选择性sEH抑制剂治疗自发高血压大鼠(SHR)显示能明显降低它们的血压(参见Yu，Z.等，Oc.2000，87，992-998)。此外，敲除sEH雄性小鼠的血压明显低于野生型小鼠(参见Sinal，C丄等，《/说o/.C/zew.,2000,275,40504-405010)，但后续研究表明再与C57b小鼠杂交后20-HETE水平的升高弥补了血浆EET的升高(参见Luria，A.等，丄扁.C/em.2007，282:2891-2898。EET在内皮细胞中也显示有抗炎特性(参见Node，K.等，&/e"ce，1999，2S5，1276-1279禾卩Campbell,W.B.，7Ve"(is尸/w^maco/.2000，2厶125-127)。相反，衍生自环氧-亚油酸(白细胞毒素)的二醇干扰膜渗透性和钙稳态(参见Moghaddam,M.F.等，Ato.Mec/.，1997,3，562-567)，从而导致受一氧化氮合酶和内皮縮血管肽-1调节的炎症(参见Ishizaki，T.等，i/尸—。/，1995，269，L65-70和Ishizaki，T.等，J柳/.尸—。/，1995,79,1106-1611)。据报道，与炎症和缺氧有关的微摩尔浓度白细胞毒素(参见Dudda，A.等，Oem.1996,82,39-51)能在体外抑制线粒体呼吸(参见Sakai，T.等，/尸—。/.,1995,2卯，L326-331)，并在体内导致哺乳动物心肺毒性(参见Ishizaki，T.等，^肌尸/zjw'o/"1995,2仰，L65-70;Fukushima，A.等，Carafcwwc.1988,22213-218和Ishizaki，T.等，爿w./尸/7"Zo/.,1995，2M，L123-128)。白细胞毒素的毒性可导致多种器官衰竭和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)症状(参见Ozawa，T.等，^肌ie5p/r.D/s.,1988，137,535-540)。在细胞和生物体模型中，白细胞毒素介导的毒性依赖于环氧化物水解(参见Moghaddam，M.F.等，7Wecl,1997:3,562-567;Morisseau，C.等，ZVoc.A^/.爿cad1999,96，8849-8854;和Zheng，J.等，//esp/nCe〃Mo/.5/。/.,2001,25，434-438)，提示sEH在调节炎症和血管渗透性中具有作用。这些环氧脂肪酸的生物活性提示抑制邻位-二羟基-脂质的生物合成可能具有治疗价值，从而使得sEH成为有希望的药物靶点。近年来，报道了1,3-二取代的脲、氨基甲酸酯和酰胺是sEH的有效且稳定的新抑制剂(图1)。参见美国专利号6,150,415。化合物192和686是此类抑制剂的代表性结构(图1)。这些化合物是能以化学计量方式与纯化的重组sEH相互作用，具有纳摩尔K1值的竞争性紧密结合抑制剂(参见Morisseau，C.等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1999,96,8849-8854)。根据X-射线晶体结构，此类脲抑制剂能在抑制剂的脲官能团和sEH活性位点残基之间建立氢键和形成盐桥，模拟与该酶打开环氧化物环等同反应中遇到的特征(参见Argiriadi，M.A.等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1999,96,10637-10642和Argiriadi,M.A.等，J.Biol.Chem.,2000，275,15265-15270)。这些抑制剂在几种体外和体内模型中能有效降低环氧化物水解(参见Yu，Z.等，Circ.Res.,2000,87,992-998;Morisseau,C.等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1999,96,8849-8854;和Newman，J.W.等，Enviro.HealthPerspect.,2001，109,61-66)。尽管这些抑制剂具有高活性，但仍需要具有活性相似或提高，优选溶解性和药代动力学特性能改进以有利于配制和递送的化合物。本发明提供这种化合物及它们的应用和含有它们的组合物。发明概述一方面，本发明提供抑制可溶性环氧化物水解酶的方法，该方法包括使可溶性环氧化物水解酶与抑制用量的下式(I)所示化合物相接触<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>式中符号R1是选自下组的成员C1-C8垸基、芳基C0-C8垸基、C3-C12环烷基和杂环基，各自可任选地被取代。在一个实施方式中，C1-C8垸基、芳基C0-C8烷基、C3-C12环垸基和杂环基各自任选地被l-2个取代基所取代，这些取代基各自独立地选自C1-C8垸基、C1-C8杂烷基、芳基或杂芳基；其中，所述环部分是单环或多环。在一个实施方式中，所述l-2个取代基各自独立地选自CrQ垸基或CVC8烷氧基。在一个实施方式中，所述l-2个取代基各自独立地选自C广C8卤代垸基或CrC8卤代烷氧基。符号y选自键、C(R5)2、NR5或0。符号y2选自键、NR5或0。符号R2、113和115各自独立地选自H、CVC8垸基或COR6。符号A是杂环基，任选地被1-2个W取代基取代。符号L选自直接键、d-d2亚垸基、Crd2杂亚垸基、(33-(:6环亚垸基、亚芳基、杂亚芳基、-CO-、-SOm-或-Se-。符号r"选自h、d-Q垸基、C2-C6烯基、<:2-<:6炔基、d-C8杂烷基、芳基Co-C8烷基、C3-Cu环垸基或杂环基，各自可任选地被取代。在一个实施方式中，C,-C8垸基、CVC6烯基、C2-C6炔基、Q-Q杂垸基、芳基Co-Q垸基、CrCu环垸基和杂环基各自任选地被l-2取代基所取代，这些取代基各自独立地选自Q-Q垸基、卤素、CrQ杂烷基、芳基Co-C8垸基、COR6、S(0)mR6或杂芳基。在一个实施方式中，W选自CrC8垸基或d-Q垸氧基。在一个实施方式中，W选自CVC8卤代烷基或d-C8卤代垸氧基。符号W各自独立地选自H、C广C8烷基、OH、C广C8垸氧基或氨基。符号R"各自选自卤素、硝基、Q-C8烷基、CVC8垸基氨基、羟基CVCs烷基、卤代CrCs垸基、羧基、羟基、d-C8垸氧基、CVC8垸氧基CVQ烷氧基、卤代CH38垸氧基、硫代CVC8烷基、芳基、芳氧基、CVC8环垸基、CrQ环垸基CrC8烷基、杂芳基、芳基CrQ烷基、杂芳基Q-C8烷基、含有1-2个双键的C2-Q烯基、含有l-2个三键的CVC8炔基、CVC8垸(烯)(炔)基、氰基、甲酰基、CVC8烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、CrC8垸氧基羰基、芳氧基羰基、氛基親基、C广Cg院基氛基，基、C广Cs院基氛基幾基、芳基氣基，基、三芳基氨基羰基、芳基cvc8垸基氨基羰基、卤代crc8垸氧基、c2-c8烯氧基、C2-Cs炔氧基、芳基Q-C8烷氧基、氨基Q-C8垸基、CVC8烷基氨基CVC8垸、c广C8二^^ftgc广Cg^^、^^M^c广c8^g、ftg、c广Cg二^^ft基、芳'基氛基、芳基C广Cg院基氛基、C广Cg院基幾基fi基、芳基幾基fi基、叠氮基、巯基、CrQ垸硫基、芳硫基、卤代d-C8烷硫基、硫氰基、异硫氰基、Q-Q垸基亚磺酰基、d-C8烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、CVC8烷基氨基磺酰基、d-Q二垸基氨基磺酰基或芳基氨基磺酰基。下标n是0-l的整数。下标m是0-2的整数。化合物包括其所有药学上可接受的衍生物，如盐、前药、软药、溶剂合物和水合物。在一相关方面，本发明提供治疗受可溶性环氧化物水解酶调节的疾病的方法，该方法包括给予需要这种治疗的对象有效量的选自以上式(I)的化学式所示的化合物。一方面，有效量是治疗有效量。在另一方面，本发明提供减轻对象的肾脏衰退的方法，该方法包括给予对象有效量的以上式(I)所示的化合物。在一相关方面，本发明提供抑制对象的肾病进展的方法，该方法包括给予对象有效量的以上式(I)所示的化合物。在另一方面，本发明提供降低对象的血压的方法，该方法包括给予对象有效量的以上式(I)所示的化合物。在一相关方面，本发明提供抑制对象的血管平滑肌细胞增殖的方法，该方法包括给予对象有效量的以上式(I)所示的化合物。在另一方面，本发明提供抑制对象的阻塞性肺病、间质性肺病或哮喘的进展的方法，该方法包括给予对象有效量的以上式(I)所示的化合物。阻塞性肺病可以是，例如慢性阻塞性肺病("COPD")、肺气肿或慢性支气管炎。间质性肺病可以是，例如特发性肺纤维变性或与职业性粉尘接触有关的疾病。在还有另一方面，本发明提供以上式(I)所示化合物以及含有一种或多种所述化合物的药物组合物。附图简要说明图1:单次口服给予0.3mg/kg哌啶取代基化合物的药动学曲线。图2:化合物1153、1155和1645的药动学曲线。化合物以0.3mg/kg口服给予犬。图3:单次口服给予0.1和0.3mg/kg后化合物1153的药动学曲线。图4:犬模型中单次口服给予0.3mg/kg化合物1153和其他化合物后的药动学曲线。图5:接触选定化合物与逆转效力(inversepotency)的关系。发明详述縮写和定义"顺式-环氧二十垸三烯酸"("EET")是细胞色素P450环加氧酶(epoxygenase)合成的生物介质。"环氧化物水解酶"("EH";EC3.3.2.3)是能将水加入称为环氧化物的3元环醚的a/p水解酶折叠(fold)家族的酶。"可溶性环氧化物水解酶"("sEH")是存在于内皮、平滑肌和其它细胞类型中能将EET转变为称作二羟基二十垸三烯酸("DHET")的二羟基衍生物的酶。小鼠sEH的克隆和序列见Grant等，腺.C&m"26S(23):17628-17633，(1993)。人sEH序列的克隆、序列和登录号见Beetham等，^rA.所op/^&，3M(1):197-201，(1993)。人sEH的氨基酸序列也见美国专利号5,445,956的SEQIDNO:2;编码人sEH的核酸序列见该专利的SEQIDNO:1的核苷酸42-1703。此基因的演变和命名见Beetham等，DA^Ce〃5/o/.，14(1):61-71，(1995)。可溶性环氧化物水解酶代表在啮齿类和人之间有90%以上同源性的一种高度保守的基因产物(Arand等，F五5S丄e".,251-256，(1994))。术语"治疗"、"治疗的"和"治疗方法"指缓解或消除疾病或其伴随症状的任何方法。术语"治疗有效量"指足以防止或减慢所治疗疾病、病症或失调的一种或多种症状的发展的所给予化合物的用量。术语"调节"指某化合物提高或降低相关活性(例如，可溶性环氧化物水解酶)的功能或活性的能力。本文所用各种形式的术语"调节"包括对sEH相关活性的拮抗和部分拮抗。sEH的抑制剂是，例如能结合而部分或完全阻断该酶活性的化合物。本文所用的术语"化合物"不仅包括所述的分子本身，也包括其药学上可接受的药学活性衍生物，包括但不限于盐、前药偶联物(例如酯和酰胺)、代谢物、水合物、溶剂合物等。本文所用的术语"组合物"包括含有指定量的指定成分的产物，以及从指定量的指定成分组合直接或间接获得的任何产物。"药学上可接受的"表示载体、稀释剂或赋形剂必须与该制剂的其它成分相容，并对其受者无害。本文定义的"对象"包括动物，例如哺乳动物，包括但不限于灵长类(如，人)、母牛、绵羊、山羊、马、犬、猫、家兔、大鼠、小鼠等。在一些实施方式中，该对象是人。本文所用的术语"sEH介导的疾病或病症"等指特征为sEH活性低于或高于正常水平的疾病或病症。sEH介导的疾病或病症是通过调节sEH会对潜在的病症或疾病产生一定作用(例如，sEH抑制剂或拮抗剂能导致至少一些患者的健康状况有一定改善)的疾病或病症。"实质"指与相关结缔组织或支持组织相区别的器官的组织特征。"慢性阻塞性肺病"或"COPD"有时也称为"慢性阻塞性气道疾病"、"慢性阻塞性肺疾病"和"慢性气道疾病"。COPD通常定义成特征为最高呼气流速降低和肺部强迫排空减慢的疾病。认为COPD包括两种相关疾病，肺气肿和慢性支气管炎。普通职业医师可用该领域公认的技术，例如患者用力肺活量(forcedvitalcapacity)("FVC")，即最大吸气后强迫排出空气的最大体积来诊断COPD。在普通职业医师的诊疗室中，通常用肺活量计通过6秒最大呼气量来估计FVC。COPD、肺气肿和慢性支气管炎的定义、诊断和治疗是本领域熟知的，详细讨论见，例如Honig禾BIngram,刊于Harrison'sPrinciplesofInternalMedicine(《哈里森内科医学原理》)，(Fauci等编，)，第14版，1998，McGraw-Hill,纽约，第1451-1460页，(下文称为《哈里森内科医学原理》)。"肺气肿"是特征为末端支气管的远端空间永久破坏性扩张但没有明显纤维化的肺病。"慢性支气管炎"是特征为每月大多数天数、每年三个月、持续两年中出现慢性支气管分泌物的肺病。名副其实地，"阻塞性肺病"和"阻塞性肺疾病"指与局限性疾病相反的阻塞性疾病。这些疾病具体包括COPD、支气管哮喘和小气道疾病。"小气道疾病".少数患者的气道阻塞是仅仅或主要涉及小气道。小气道定义为直径小于2mm的气道，对应的有小软骨支气管、末端细支气管和呼吸细支气管。小气道疾病(SAD)代表了炎症和纤维化改变导致气道阻力增加的腔内阻塞。这种阻塞可以是暂时或永久的。"间质性肺病(ILD)"是涉及肺泡壁、肺泡周围(perialveolar)组织和毗邻支持结构的一组疾病。如AmericanLungAssociation(美国肺病协会)网站所讨论的，肺气囊之间的组织是间质组织，该组织在疾病中受纤维化影响。患该疾病的人因肺组织僵硬而吸气困难，但与患阻塞性肺病的人相反，没有呼气困难。间质性肺病的定义、诊断和治疗是本领域熟知的，详细讨论见，例如Reynolds,H.Y.，干l)于Harrison'sPrinciplesofInternalMedicine(《哈里森内禾斗医学原理》)，同上，第1460-1466页。Reynolds注意到，尽管ILD有各种诱因，但是肺组织的免疫病理学反应有限，其ILD具有共有特征。"特发性肺纤维变性"或"IPF"认为是原型ILD。虽然因其病因未知而称为特发性，但Reynolds(同上)注意到该术语指定义明确的临床疾病。"支气管肺泡灌洗"或"BAL"是能取出下呼吸道中的细胞并检査这些细胞的一种检验，其可用于人肺部疾病，例如IPF的诊断方法。在人患者中，在支气管镜检期间通常进行该检验。本文所用的术语"垸基"指可以是直链或支链的饱和烃基团(例如，乙基、异丙基、叔戊基或2,5-二甲基己基)。此定义适于单独使用或用作复合术语，例如"芳垸基"、"垸基氨基"和类似术语的一部分。在一些实施方式中，烷基是含1-24个碳原子的基团。在本说明书和权利要求书中所有数值范围包括它们的上下限。低级垸基指具有1-4个碳原子的垸基。此外，烷基和杂烷基可在该烷基和杂烷基上由氢原子占据的任何位置与其它部分相连(例如，2-戊基、2-甲基戊-l-基和2-丙氧基)。二价烷基可称为"亚垸基"，二价杂垸基可称为"杂亚烷基(heteroalkylene)"，例如在本发明中用作连接基团的基团。烷基、亚烷基和杂烷基也可任选用卤原子或其它基团，例如氧、氰基、硝基、垸基、垸基氨基、羧基、羟基、烷氧基、芳氧基等取代。术语"环垸基"和"环亚烷基"指饱和烃环，包括双环和多环。类似地，用杂原子(例如，N、O或S)取代碳环原子的环烷基和环亚垸基分别称为"杂环烷基"和"杂环亚烷基"。环烷基和杂环垸基的例子是，例如环己基、降冰片基(norbornyl)、金刚烷基、吗啉基、硫代吗啉基(thiomorpholinyl)、二氧代硫代吗啉基(dioxothiomorpholinyl)等。环烷基和杂环烷基部分也可任选用卤原子或其它基团，例如硝基、垸基、垸基氨基、羧基、垸氧基、芳氧基等取代。在一些实施方式中，环烷基和环亚垸基部分是在环中具有3-12个碳原子的基团(例如，环己基、环辛基、降冰片基、金刚烷基等)。在一些实施方式中，杂环垸基和杂环亚烷基部分是在环中具有1-3个杂原子的基团(例如吗啉基、硫代吗啉基、二氧代硫代吗啉基、哌啶基等)。此外，术语"(环垸基)烷基"指具有与烷基部分相连的环烷基部分的基团。例子是环己基甲基、环己基乙基和环戊基丙基。本文所用的术语"烯基"指含有一个或多个双键不饱和位点的上述垸基。类似地，本文所用的术语"炔基"指含有一个或多个三键不饱和位点的上述烷基。术语"垸氧基"指也含有能与另一烃基共价连接的氧取代基的上述垸基(例如，甲氧基、乙氧基、芳氧基和叔丁氧基)。术语"芳基"指芳族碳环取代基，其可以是单环或稠合在一起、共价相连或连接于共有基团，例如亚乙基或亚甲基部分的多环。类似地，具有取代碳环原子的杂原子(例如，N、O或S)的芳基称为"杂芳基"。芳基和杂芳基的例子是，例如苯基、萘基、联苯基、二苯基甲基、2,2-二苯基-1-乙基、噻吩基、吡啶基和喹喔啉基。芳基和杂芳基部分也可任选用卤原子或其它基团，例如硝基、烷基、烷基氨基、羧基、垸氧基、苯氧基等取代。此外，芳基和杂芳基可在该芳基和杂芳基上由氢原子占据的任何位置与其它部分相连(例如，2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基)。二价芳基是"亚芳基"，二价杂芳基称为"杂亚芳基"，例如在本发明中用作连接基团的那些基团。术语"芳垸基"和"垸芳基"指与垸基直接相连的芳基。类似地，术语"芳基烯基"和"芳氧基垸基"分别指与垸基相连的烯基和氧。为简明起见，作为上述复合术语的一部分，芳基也包括杂芳基。术语"芳氧基"指也具有能共价结合另一基团的氧取代基的上述芳基(例如，苯氧基、萘氧基、吡啶氧基)。22除非另有表述，术语"卤代"或"卤素"自身或作为另一取代基的一部分表示氟、氯、溴或碘原子。此外，诸如"卤代烷基"和"卤代垸氧基"的术语包括单卤代垸(氧)基和多卤代烷(氧)基。例如，术语"d-C6卤代烷基"包括三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。"含有杂原子的垸基"("杂垸基")或"含杂原子的芳基"("杂芳基")中所用的术语"杂"指其中一个或多个碳原子被除碳以外的原子，例如氮、氧、硫、磷或硅，通常是氮、氧或硫或多个非碳原子(例如磺酰胺)取代的分子、连接(部分)和取代基。类似地，术语"杂垸基"指含杂原子的烷基取代基，术语"杂环"、"杂环基"指含杂原子的环状取代基，术语"杂芳基"和"杂芳族"分别指含杂原子的"芳基"和"芳族"取代基等。术语"杂环"和"杂环基"包括术语"杂芳基"和"杂芳族"。在一些实施方式中，杂环部分是环中具有1-3个杂原子的基团。杂烷基的例子包括烷氧基、烷氧基芳基、烷基硫垸基(alkylsulfanyl)取代的烷基、N-垸基化的氨基浣基等。杂芳基取代基的例子包括吡咯基、吡咯垸基、吡啶基、喹啉基、吲哚基、嘧啶基、咪唑基、1,2,4-三唑基、四唑基等，含杂原子的环状非芳族基团的例子是吗啉基、哌嗪基、哌啶基等。术语"羧酸类似物"指具有能模拟羧酸残基的酸性部分的各种基团。这种基团的例子是磺酸、亚磺酸、磷酸、膦酸、次膦酸、磺酰胺，杂环部分例如是咪唑、三唑和四唑。术语"取代的"指用另一原子或原子团取代化合物的某原子或原子团。例如，可用一个或多个以下取代基或基团取代某个原子或原子团卣素、硝基、硝基、CrQ烷基、Q-C8烷基氨基、羟基CrQ烷基、卣代d-Q烷基、羧基、羟基、d-Q垸氧基、CrCs烷氧基d-CV烷氧基、硫代C!-C8烷基、芳基、芳氧基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基d-C8垸基、杂芳基、芳基CVC8烷基、杂芳基C广C8烷基、含有l-2个双键的C2-Q烯基、含有l-2个三键的C2-Q炔基、C4-C8烷(烯)(炔)基、氰基、甲酰基、d-Q垸基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、CrQ垸氧基羰基、芳氧基羰基、氨基羰基、CrC8垸基氨基羰基、d-Cs二烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、二芳基氨基羰基、芳基CrC8烷基氨基羰基、硫代CrQ垸氧基、CVC8烯氧基、C2-CV炔氧基、芳基Q-Q垸氧基、氨基d-C8烷基、C广Cg^g氛基C广Cg^g、C广Cs三^基M基C广Cs^g、芳^fi^G广Cg^基、氨基、C,-C8二烷基氨基、芳基氨基、芳基d-C8垸基氨基、d-Q垸基羰基氨基、芳基羰基氨基、叠氮基、巯基、CVQ垸硫基、芳硫基、卤代Q-Q垸硫基、硫氰基、异硫氰基、CVC8烷基亚磺酰基、CrCs垸基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、CrQ浣基氨基磺酰基、CVC8二烷基氨基磺酰基和芳基氨基磺酰基。当术语"取代的"出现于可能被取代的基团列表之前时，该术语应用于该组的每一个成员。术语"未取代的"指不存在某原子或某原子团被取代的天然化合物。概述本发明源自发现进一步功能化1,3-二取代的脲(或相应的酰胺或氨基甲酸酯，也称为第一药效团)可提供具有改善物理特性的更有效sEH抑制剂。如本文所述，引入杂环基团可提高sEH抑制剂的水溶性和口服利用度(如下所示)。这些基团的组合可提供水溶性提高的各种化合物。发现杂环药效团也可导致采用组合化学方法来产生具有sEH抑制活性的广谱化合物。极性药效团将该分子分为不同区域，利用常规化学方法不难以组合方式操作各区域从而设计出和证实用于治疗诸如高血压和血管炎症等疾病的新型口服可利用治疗制剂。本发明制剂可治疗这种疾病，同时增加钠排泄，减轻血管和肾脏炎症、减轻雄性勃起功能障碍。如下文(参见实施例和附图)所示，溶解性、生物利用度和药理学特性的改变产生可改变实验动物的调节性脂质的化合物，与环氧花生四烯酸衍生物的二醇产物或促炎和高血压性羟基二十烷四烯酸(hydroxyeicosatetraenoicacid)(HETE)相比，该化合物提高了该衍生物的相对量。由于环氧花生四烯酸是抗高血压和抗炎性的，所以改变其脂质比例能降低血压并减轻血管和肾脏炎症。此方法已得到验证，如美国专利申请10/817,334和11/256,685所述，这些专利申请的内容被纳入本文作为参考。杂环基团提高了sEH抑制剂的水溶性以及对sEH的特异性，能类似地提供或接受氢键的各种官能团，例如酯、酰胺、氨基甲酸酯或类似官能团有助于(形成)此极性基团。例如，药物化学中通常用杂环基团来模拟羰基作为氢键供体或受体。当然，可利用合适的间隔臂(spacer)将第一、第二和第三药效团组合在一个分子中，从而提高活性或提供前药形式的抑制剂。抑制可溶性环氧化物水解酶的方法鉴于上文，本发明一方面提供抑制可溶性环氧化物水解酶的方法，该方法包括使可溶性环氧化物水解酶与抑制用量的下式所示化合物相接触OR2R3(i)式中符号Ri是选自下组的成员CVC8垸基、芳基QrQ垸基、<:3-<:12环垸基和杂环基，各自可任选地被取代。在一个实施方式中，CrCs垸基、芳基C0-C8烷基、CVd2环垸基和杂环基各自任选地被l-2个取代基所取代，这些取代基各自独立地选自Q-Q烷基、d-Q杂垸基、芳基或杂芳基；其中，所述环部分是单环或多环。在一个实施方式中，所述l-2个取代基各自独立地选自CrQ垸基或d-C8垸氧基。在一个实施方式中，所述l-2个取代基各自独立地选自d-C8卤代垸基或CrC8卣代烷氧基。符号^选自键、C(R5)2、NR5或0。符号y2选自键、nr5和o。符号R2、R3和R5各自独立地选自H、d-C8烷基或COR6。符号A是杂环基，任选地被1-2个W取代基取代。符号L选自直接键、d-Cu亚垸基、Crd2杂亚垸基、CrC6环亚垸基、亚芳基、杂亚芳基、-CO-、-SOm-或-Se-。符号R4选自H、C,-Q烷基、C2-Q烯基、C2-CV炔基、CrQ杂垸基、芳基Co-Q浣基、CVd2环烷基或杂环基，各自可任选地被取代。在一个实施方式中，C广Cg院基、C2-C6稀基、C2-C6'块基、C广Cg杂院基、芳基Co-Cg院基、C3-Cu环垸基和杂环基各自任选地被l-2取代基所取代，这些取代基各自独立地选自CVQ烷基、卤素、Q-Cs杂垸基、芳基Co-C8垸基、COR6、S(0)mR6或杂芳基。在一个实施方式中，W选自Q-C8垸基或d-C8烷氧基。在一个实施方式中，W选自CVC8卤代垸基或d-C8卤代烷氧基。符号RS各自独立地选自H、d-C8烷基、OH、CrC8垸氧基或氨基。符号W各自选自卤素、硝基、d-Q烷基、CrQ垸基氨基、羟基d-C8烷基、卤代CVCs烷基、羧基、羟基、CVCV烷氧基、CrQ烷氧基CVCs垸氧基、卤代Ci-Q垸氧基、硫代CVC8垸基、芳基、芳氧基、C3-Cs环烷基、C3-Cs环烷基CrQ垸基、杂芳基、芳基d-Q烷基、杂芳基Q-C8烷基、含有1-2个双键的C2-Q烯基、含有l-2个三键的C2-CV炔基、CrC8垸(烯)(炔)基、氰基、甲酰基、CpC8垸基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、CVQ烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基羰基、CVC8垸基氨基羰基、d-C8烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、二芳基氨基羰基、芳基CVQ垸基氨基羰基、卤代CVQ垸氧基、C2-Cs烯氧基、CrCs炔氧基、芳基CVC8烷氧基、氨基CVQ烷基、Q-Q垸基氨基CrC8垸基、芳基氣基、芳基C广Cg院基fi基、C广Cg院基幾基氛基、芳基豫基氛基、叠氮基、巯基、CrQ烷硫基、芳硫基、卤代d-Cs烷硫基、硫氰基、异硫氰基、CH^烷基亚磺酰基、cvc8垸基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、CVC8垸基氨基磺酰基、d-c8二垸基氨基磺酰基或芳基氨基磺酰基。下标n是0-l的整数。下标m是0-2的整数。化合物包括其所有药学上可接受的衍生物，如盐、前药、溶剂合物和水合物。在其它实施方式中，f是NR5。在其他实施方式中，￥2是键。在另一些实施方式中，yz是nr5。在另一些其他实施方式中，￥2是0。在其它实施方式中，yz是nr5。在其他实施方式中，f是键。在另一些其他实施方式中，^是c(r5)2。在其他实施方式中，f是o。在另一些实施方式中，y'是nr5。在其它实施方式中，r2、rs和rs是h。在另一些实施方式中，A选自哌啶基、1,3,5-三氮杂-三环[3.3丄13,7]癸基、吲哚基、吡啶基、吗啉基或苯并咪唑基。在另一些其他实施方式中，A是哌淀基。在其它实施方式中，A是1,3，5-三氮杂-三环[3.3丄13，7]癸基。在另一些实施方式中，A是吲哚基。在其它实施方式中，A是吡啶基。在其它实施方式中，A是吗啉基。在其它实施方式中，A是苯并咪唑基。在另一些其他实施方式中，化合物具有通式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>式中，W是选自下组的成员CrQ垸基、芳基Co-C8垸基、Crd2环垸基和杂环基，各自任选地被取代。在另一些实施方式中，CVQ垸基、芳基C0-C8烷基、CVd2环烷基和杂环基各自任选地被l-2个取代基所取代，所述取代基独立地选自d-Q烷基、d-Q杂烷基、芳基、杂芳基；其中，所述环烷基部分是单环或多环。在这些实施方式中，L选自直接键、C广C,2杂亚垸基、-CO-或-SOnr;114选自H、C-Q烷基、芳基Co-Q垸基、CVd2环烷基或杂环基，各自任选地被取代。在一个实施方式中，CrQ垸基、芳基Q)-C8垸基、CVd2环烷基和杂环基各自任选地被l-2个取代基所取代，所述取代基独立地选自CVCs烷基、卤素、d-Q杂垸基、芳基Co-C8垸基、COR6、S(0)mR6或杂芳基。在这些实施方式中，W各自独立地选自H、d-Q垸基、CH^垸氧基或氨基；下标n是O-l的整数；和下标m是0-2的整数。在其它实施方式中，化合物具有通式式中，R^是选自下组的成员CVC8垸基、芳基Q)-C8垸基、CVC!2环烷基和杂环基、各自任选地被取代。在一个实施方式中，CrCs垸基、芳基Co-Cs烷基、CVd2环垸基和杂环基各自任选地被l-2个取代基所取代，所述取代基独立地选自(VQ垸基、d-Q杂垸基、芳基、杂芳基；其中，所述环烷基部分是单环或多环。在这些实施方式中，L选自直接键、d-d2杂亚垸基、-CO-或-SOf;W选自H、CVC8垸基、芳基Q)-C8烷基、C3-d2环烷基或杂环基，各自任选地被取代。在一个实施方式中，CrCs烷基、芳基Co-C8垸基、(Vd2环烷基和杂环基各自任选地被l-2个取代基所取代，所述取代基独立地选自d-Q烷基、卤素、d-Q杂烷基、芳基Co-C8烷基、COR6、S(0)mR6或杂芳基。在这些实施方式中，W各自独立地选自H、d-C8垸基、d-C8垸氧基或氨基；下标n是O-l的整数；和下标m是0-2的整数。在其它实施方式中，化合物具有通式:式中，Ri是选自下组的成员CrQ垸基、芳基Co-C8垸基、Crd2环垸基和杂环基，各自任选地被取代。在一个实施方式中，CrQ烷基、芳基Co-C8垸基、C3-d2环烷基和杂环基各自任选地被l-2个取代基所取代，所述取代基独立地选自CVC8烷基、d-Q杂垸基、芳基、杂芳基；其中，所述环垸基部分是单环或多环。在这些实施方式中，L选自直接键、Crd2杂亚烷基、-CO-或-SOf;W选自H、d-Q烷基、芳基Q)-C8垸基、CVd2环垸基或杂环基，各自任选地被取代。在一个实施方式中，CrQ垸基、芳基Co-C8垸基、C3-Ct2环烷基和杂环基各自任选地被l-2个取代基所取代，所述取代基独立地选自Q-Q烷基、卤素、C广Q杂烷基、芳基Co-C8垸基、COR6、S(0)mRS或杂芳基。在这些实施方式中，W各自独立地选自H、d-Q垸基、Q-Q烷氧基或氨基；下标n是O-l的整数；和下标m是0-2的整数。在其它实施方式中，化合物具有通式式中，W是选自下组的成员CrQ烷基、芳基Co-C8烷基、C3-d2环垸基和杂环基，各自任选地被取代。在一个实施方式中，CrQ烷基、芳基C。-Cs烷基、C3-d2环垸基和杂环基各自任选地被l-2个取代基所取代，所述取代基独立地选自Q-C8垸基、d-C8杂烷基、芳基、杂芳基；其中，所述环垸基部分是单环或多环。在这些实施方式中，L选自直接键、d-d2杂亚垸基、-CO-或-SOm-;114选自H、CrQ垸基、芳基QrC8烷基、<:3-<:12环垸基或杂环基，各自任选地被取代。在一个实施方式中，CrQ烷基、芳基Q)-C8垸基、CVd2环烷基和杂环基各自任选地被l-2个取代基所取代，所述取代基独立地选自d-Cs烷28基、卤素、d-C8杂垸基、芳基Co-C8烷基、COR6、S(0、R6或杂芳基。在一个实施方式中，114选自CVC8烷基或d-Q烷氧基。在一个实施方式中，W选自CVC8卤代垸基或CrC8卣代垸氧基。在这些实施方式中，116各自独立地选自H、d-C8垸基、d-C8烷氧基或氨基；下标n是0-l的整数；和下标m是0-2的整数。在其它实施方式中，化合物具有通式式中，R'是选自下组的成员CrQ烷基、芳基QrQ垸基、<:3-<:12环垸基和杂环基，各自任选地被取代。在一个实施方式中，CrCs垸基、芳基CVC8垸基、CVd2环垸基和杂环基各自任选地被l-2个取代基所取代，所述取代基独立地选自CVQ垸基、d-Cs杂垸基、芳基、杂芳基；其中，所述环垸基部分是单环或多环。在这些实施方式中，L选自直接键、d-d2杂亚烷基、-CO-或-SOw;W选自H、CrQ垸基、芳基C。-C8垸基、C3-Cu环垸基或杂环基，各自任选地被取代。在一个实施方式中，CrQ烷基、芳基Co-C8烷基、CVd2环垸基和杂环基各自任选地被l-2个取代基所取代，所述取代基独立地选自d-Cs烷基、卤素、C广Q杂烷基、芳基QrC8垸基、COR6、S(0)ml^或杂芳基。在这些实施方式中，116各自独立地选自H、d-C8垸基、CrC8垸氧基或氨基；下标n是O-l的整数；和下标m是0-2的整数。在其它实施方式中，化合物具有通式式中，Ri是选自下组的成员CrQ垸基、芳基Co-C8垸基、CVd2环垸基和杂环基，各自任选地被取代。在一个实施方式中，CVCs垸基、芳基C。-Cs烷基、CVd2环垸基和杂环基各自任选地被l-2个取代基所取代，所述取代基独立地选自CrQ垸基、d-C8杂烷基、芳基、杂芳基；其中，所述环烷基部分是单环或多环。在这些实施方式中，L选自直接键、CVQ2杂亚垸基、-CO-或-SOm-;W选自H、Ci-Q烷基、芳基Co-C8烷基、C3-d2环垸基或杂环基，各自任选地被取代。在一个实施方式中，CVQ垸基、芳基C。-Q垸基、C3-d2环垸基和杂环基各自任选地被l-2个取代基所取代，所述取代基独立地选自CVQ垸基、卤素、d-C8杂烷基、芳基Q)-C8垸基、COR6、S(0)mR6或杂芳基。在这些实施方式中，W各自独立地选自H、d-Q烷基、d-Q垸氧基或氨基；下标n是0-l的整数；和下标m是0-2的整数。在其它实施方式中，化合物具有通式式中，R'是选自下组的成员CrQ垸基、芳基Q)-C8烷基、Q-d2环烷基和杂环基，各自任选地被取代。在一个实施方式中，d-Q烷基、芳基Co-C8烷基、CVd2环烷基和杂环基各自任选地被l-2个取代基所取代，所述取代基独立地选自Q-C8烷基、CrC8杂烷基、芳基、杂芳基；其中，所述环烷基部分是单环或多环。在这些实施方式中，L选自直接键、d-d2杂亚烷基、-CO-或-SOnr;114选自H、CrQ垸基、芳基Q)-C8垸基、C3-d2环烷基或杂环基，各自任选地被取代。在一个实施方式中，CrQ烷基、芳基QrC8垸基、CVd2环烷基和杂环基各自任选地被l-2个取代基所取代，所述取代基独立地选自d-Q烷基、卤素、d-Q杂垸基、芳基Co-C8垸基、COR6、S(0)mR6或杂芳基。在这些实施方式中，W各自独立地选自H、d-Q垸基、d-Q垸氧基或氨基；下标n是O-l的整数；和下标m是0-2的整数。在其它实施方式中，化合物具有通式'、o义廿化H30式中，^是选自下组的成员CVCs垸基、芳基Q)-C8烷基、CVd2环垸基和杂环基，各自任选地被取代。在一个实施方式中，CrCs烷基、芳基Co-Q垸基、CVd2环垸基和杂环基各自任选地被l-2个取代基所取代，所述取代基独立地选自d-Q垸基、d-Cs杂烷基、芳基、杂芳基；其中，所述环烷基部分是单环或多环。在这些实施方式中，L选自直接键、CVd2杂亚烷基、-CO-或-SOm-;W选自H、d-C8烷基、芳基Q)-C8垸基、C3-d2环烷基或杂环基，各自任选地被取代。在一个实施方式中，Q-Q烷基、芳基Co-C8烷基、CVd2环烷基和杂环基各自任选地被l-2个取代基所取代，所述取代基独立地选自CrC8垸基、卤素、C广Q杂垸基、芳基Q)-C8垸基、COR6、S(0)ml^或杂芳基。在这些实施方式中，尺6各自独立地选自H、CrQ垸基、d-C8烷氧基或氨基；下标n是O-l的整数；和下标m是0-2的整数。在其它实施方式中，化合物具有通式式中，W是选自下组的成员d-Q烷基、芳基Q)-C8烷基、C3-d2环烷基和杂环基，各自任选地被取代。在一个实施方式中，CVQ烷基、芳基Co-C8烷基、C3-d2环垸基和杂环基各自任选地被l-2个取代基所取代，所述取代基独立地选自d-Q垸基、CVQ杂烷基、芳基、杂芳基；其中，所述环烷基部分是单环或多环。在这些实施方式中，L选自直接键、d-d2杂亚烷基、-CO-或-SOf;114选自H、d-C8烷基、芳基Q)-C8垸基、Crd2环垸基或杂环基，各自任选地被取代。在一个实施方式中，CH^垸基、芳基Q)-C8垸基、C3-Cu环烷基和杂环基各自任选地被l-2个取代基所取代，所述取代基独立地选自d-Cs烷基、卤素、CVQ杂烷基、芳基Co-C8垸基、COR6、S(0)mR6或杂芳基。在这些实施方式中，116各自独立地选自H、d-C8烷基、Q-C8烷氧基或氨基；下标n是O-l的整数；和下标m是0-2的整数。在其它实施方式中，化合物具有通式:式中，W是选自下组的成员CVQ垸基、芳基QrC8垸基、C3-d2环垸基和杂环基，各自任选地被取代。在一个实施方式中，CrCs垸基、芳基Co-C8垸基、C3-d2环烷基和杂环基各自任选地被l-2个取代基所取代，所述取代基独立地选自CVQ烷基、d-Q杂垸基、芳基、杂芳基；其中，所述环烷基部分是单环或多环。在这些实施方式中，L选自直接键、C,-d2杂亚烷基、-CO-或-SOm-;114选自H、d-Cs垸基、芳基Q)-C8烷基、C3-Cu环烷基或杂环基，各自任选地被取代。在一个实施方式中，CrQ烷基、芳基C。-Q垸基、C3-d2环烷基和杂环基各自任选地被l-2个取代基所取代，所述取代基独立地选自Q-Q烷基、卤素、CrQ杂烷基、芳基Co-C8烷基、COR6、S(0)ml^或杂芳基；在这些实施方式中，W各自独立地选自H、d-Q垸基、d-Q垸氧基或氨基；下标n是O-l的整数；和下标m是0-2的整数。在其它实施方式中，化合物具有通式式中，W是选自下组的成员CrQ烷基、芳基Q)-C8烷基、C3-Q2环垸基和杂环基，各自任选地被取代。在一个实施方式中，Q-C8垸基、芳基Co-Cs烷基、C3-d2环烷基和杂环基各自任选地被l-2个取代基所取代，所述取代基独立地选自Q-C8烷基、d-Cs杂垸基、芳基、杂芳基；其中，所述环烷基部分是单环或多环。在这些实施方式中，L选自直接键、CVd2杂亚烷基、-CO-或-SOm國；W选自H、C广C8烷基、芳基C。-C8烷基、CVd2环烷基或杂环基，各自任选地被取代。在一个实施方式中，CrCs烷基、芳基C。-C8烷基、C3-d2环烷基和杂环基各自任选地被l-2个取代基所取代，所述取代基独立地选自d-Cs垸基、卤素、CrQ杂垸基、芳基Co-C8垸基、COR6、S(0)mR6或杂芳基。在这些实施方式中，W各自独立地选自H、d-C8垸基、CrQ垸氧基或氨基；下标n是O-l的整数；和下标m是0-2的整数。在其它实施方式中，化合物具有通式式中，Ri是选自下组的成员CrQ垸基、芳基Q)-C8烷基、CVd2环垸基和杂环基，各自任选地被取代。在一个实施方式中，CrQ垸基、芳基Co-C8垸基、C3-d2环烷基和杂环基各自任选地被l-2个取代基所取代，所述取代基独立地选自CVC8垸基、d-Q杂垸基、芳基、杂芳基；其中，所述环垸基部分是单环或多环。在这些实施方式中，L选自直接键、d-d2杂亚垸基、-CO-或-SOm-;W选自H、d-Q垸基、芳基C。-C8垸基、Crd2环烷基或杂环基，各自任选地被取代。在一个实施方式中，C,-Q烷基、芳基Co-C8垸基、C3-d2环烷基和杂环基各自任选地被l-2个取代基所取代，所述取代基独立地选自d-Cs烷基、卤素、d-Q杂垸基、芳基Q)-C8垸基、COR6、S(OVR6或杂芳基。在这些实施方式中，116各自独立地选自H、CrQ垸基、C!-C8垸氧基或氨基；下标n是0-l的整数；和下标m是0-2的整数。在任意上述实施方式中，R'是d-C8垸基。在任意上述实施方式中，W选自十二烷基或叔丁基。在任意上述实施方式中，W是芳基Q)-C8烷基。在任意上述实施方式中，Ri是苯基。在任意上述实施方式中，W是C3-d2环烷基。在任意上述实施方式中，W是金刚烷基。在任意上述实施方式中，W是环庚基或环己基。在任意上述实施方式中，W是Crd2环垸基。在任意上述实施方式中，W是金刚垸基。在任意上述实施方式中，W是环庚基。在任意上述W的实施方式中，该基团任选地被取代。在任意上述实施方式中，W任选地被1-2个取代基所取代。在任意上述实施方式中，所述l-2个取代基各自独立地选自CVC8烷基或CrQ烷氧基。在任意上述实施方式中，所述l-2取代基各自独立地选自CrC8卤代烷基或CrC8卤代烷氧基。在任意上述实施方式中，L是直接键。在任意上述实施方式中，L是d-Cu杂亚烷基。在任意上述实施方式中，L是-CO-.在任意上述实施方式中，L是-so2-。在任意上述实施方式中，W选自H、d-C8烷基、芳基QrC8烷基、CVC8烷氧基或杂环基。在任意上述实施方式中，R"选自卤代垸基或CrC8卤代烷氧基。在任意上述实施方式中，W是H。在任意上述实施方式中，W是d-C8垸基。在任意上述实施方式中，n是0。在任意上述实施方式中，n是l。在其它实施方式中，所述化合物选自实施例1-70以及表1-4、5a和5b的化合物。在任意上述实施方式中，所述化合物包括其所有药学上可接受的衍生物，如盐、前药、溶剂合物和水合物。监测可溶性环氧化物水解酶活性的试验此外，本发明提供用于监测可溶性环氧化物水解酶活性，特别是通过给予一种或多种上述化合物调节的活性的各种试验和相关方法。在一组实施方式中，本发明提供减少因可溶性环氧化物水解酶的作用而产生的生物学活性二醇的方法，所述方法包括使可溶性环氧化物水解酶与足够量的能抑制可溶性环氧化物水解酶活性并减少生物学活性二醇形成的上式(I)所示化合物接触。在另一组实施方式中，本发明提供在可溶性环氧化物水解酶存在下稳定生物学活性环氧化物的方法，所述方法包括使可溶性环氧化物水解酶与足够量的能抑制可溶性环氧化物水解酶活性并稳定生物学活性环氧化物的上式(I)所示化合物接触。在各组实施方式中，所述方法可作为体外试验的一部分进行，或者可通过监测相应的生物学活性环氧化物或二醇的血液滴度在体内进行。一些脂肪酸的环氧化物和二醇是生物学至关重要的化学介质，参与几种生物学过程。最强的生物学数据支持的氧脂素作用是血管内皮和血管平滑肌之间的化学介质。因此，环氧脂质是抗炎性和抗高血压的。此外，认为这些脂质可通过P氧化以及环氧化物水合而代谢。认为可溶性环氧化物水解酶是参与这些氧脂素水解代谢的主要酶。式(I)所示化合物能在体外和体内抑制环氧化物水解酶并稳定环氧脂质。该活性降低了四个独立的啮齿类模型的高血压。此外，这些抑制剂显示能减轻高血压模型相关或非依赖性的肾脏炎症。更具体地说，本发明提供同时监测花生四烯酸和亚油酸级联反应中各种脂质来确定该系统的生物学过程的方法。可利用GLC-MS系统或LC-MS方法在一次注射中以定量方式监测740种以上的分析物。分析物包括花生四烯酸环氧化物(EET)的区域异构体、二醇(DHET)以及包括HETE在内的其它P450产物。也可监测花生四烯酸和亚油酸系列中的环加氧酶、脂氧合酶和过氧化物酶途径的特征产物。这些方法特别适用于某些疾病状态的预测。可监测给予环氧化物水解酶抑制剂后哺乳动物中的氧脂素。EH抑制剂增加环氧脂质浓度通常要消耗体液和组织中的二醇浓度。用于本发明该方面的其它化合物是式(I)所示抑制剂，其中第一药效团与第二和/或第三药效团隔开的距离约为天然底物中末端羧酸与环氧化物官能团之间的距离。治疗受可溶性环氧化物水解酶调节的疾病的方法在另一方面，本发明提供治疗疾病，特别是治疗受可溶性环氧化物水解酶(sEH)调节的那些疾病的方法。这些方法通常包括给予需要这种治疗的对象有效量的上式(I)所示化合物。给药的剂量、频率和时间在很大程度上取决于所选择的治疗剂、所治疗病症的性质、对象的状况(包括年龄、体重和存在其它病症或疾病)、所给予的制剂和主治医师的判断。本发明组合物和化合物及其药学上可接受的盐优选经口服、胃肠外、皮下、肌肉内、静脉内或局部途径给予。所给予化合物的剂量范围一般是约2mg到约2,000mg/天，但依照(如上所述)疾病耙标、患者和给药途径而必然有所不同。口服给药的剂量范围是约0.05mg/kg-约20mg/kg，更优选约0.05mg/kg-约2mg/kg，最优选约0.05mg/kg-约0.2mg/kg体重/天。局部给药所用的剂量当然取决于所治疗区域的大小。可溶性环氧化物水解酶("sEH")的抑制剂已显示能降低高血压。参见，例如美国专利号6,351,506。这类抑制剂可用于控制具有不良高血压的人，包括糖尿病患者的血压。在一些实施方式中，将式(I)所示化合物给予需要治疗以下疾病的对象高血压，特别是肾高血压、肝高血压或肺高血压；炎症，特别是肾炎、血管炎和肺炎；成人呼吸窘迫综合征；糖尿病并发症；晚期肾病；雷诺综合征和关节炎。抑制肾脏恶化(肾病)和降低血压的方法在本发明的另一方面，如蛋白尿测定显示的，本发明化合物能降低对肾脏的破坏，特别是降低对糖尿病对肾脏的破坏。本发明化合物能减轻糖尿病患者，甚至是无高血压的个体的肾脏恶化(肾病)。可治疗性给药的病症如上所述。顺式-环氧二十烷三烯酸("EET")可与本发明化合物联用以进一步减轻肾脏损伤。EET是花生四烯酸的环氧化物，已知是血压的效应物、炎症调节剂和血管渗透调节剂。sEH水解该环氧化物降低了此活性。抑制sEH能升高EET水平，因为降低了EET水解为DHET的速率。不想受理论的束缚，据信EET水平升高可通过微血管改变而干扰对肾细胞的破坏和糖尿病高血糖的其它病理学作用。因此，据信升高肾脏中的EET水平能保护肾脏避免从微白蛋白尿发展为晚期肾病。EET是本领域熟知的。按优先顺序可用于本发明的EET包括14,15-EET、8,9-EET禾卩11,12-EET、和5,6EET。EET优选以更稳定的甲酯形式给予。技术人员应知道EET是区域异构体，例如8S,9R-和14R,15S-EET。8,9-EET、11，12-EET禾B14R,15S-EET可购自，例如西格玛-奥德里奇公司(Sigma-Aldrich)(目录号分别是E5516、E5641和E5766，Sigma誦AldrichCorp.,圣路易斯，密苏里州)。内皮产生的EET具有抗高血压特性，EET11，12-EET和14,15-EET可以是内皮衍生的超极化因子(EDHF)。此外，EET，例如11,12-EET具有血纤蛋白溶解(profibrinolytic)作用、抗炎作用并能抑制平滑肌细胞增殖和迁移。在本
发明内容中，据信在肾脏和心血管疾病状态期间这些有利特性可保护血管和器官。目前相信能充分抑制sEH活性来提高EET水平，其本身能提高给予sEH抑制剂的作用。这使得在本发明方法中可能联用EET与一种或多种sEH抑制剂来减轻肾病。还允许联用EET与一种或多种sEH抑制剂来降低高血压或炎症或二者。因此，可制备能与一种或多种sEH抑制剂联合给予的EET药物，或者含有一种或多种sEH抑制剂的药物可任选含有一种或多种EET。EET可与sEH抑制剂同时给予，或在sEH抑制剂给予后给予。应该知道，与所有药物一样，抑制剂的半衰期受到它们在体内代谢或从体内排出速率的限制，抑制剂在给予后的一段时期内其含量足以(维持)有效。因此，如果在给予抑制剂后给予EET,理想的是在抑制剂的含量能有效延迟EET水解期间给予EET。一般在给予sEH抑制剂后的48小时内给予一种或多种EET。优选在给予sEH抑制剂后的24小时内、甚至更优选在12小时内给予一种或多种EET。按照理想的顺序，一种或多种EET可在给予抑制剂后10、8、6、4、2小时、1小时或0.5小时内给予。一种或多种EET最优选与抑制剂同时给予。在一些实施方式中，EET、本发明化合物或二者用能使它们随时间推移而释放而具有更长作用时间的材料提供。缓释包衣是药学领域熟知的，具体缓释包衣的选择对于实施本发明不是至关重要的。EET易在酸性条件下降解。因此，如果口服给予EET，需要防止它们在胃中降解。可方便地包衣口服给予的EET以使它们能通过胃部的酸性环境进入小肠的碱性环境。这种包衣是本领域熟知的。例如，用所谓的"肠衣"包衣的阿司匹林可随处购得。通过胃部时可利用这种肠包衣保护EET。示范性的包衣见实施例。虽然EET的抗高血压作用已知，但未给予EET来治疗高血压，因为认为内源性sEH会快速水解EET致使它们不能发挥任何有效作用。令人惊讶的是，在本发明基础性研究期间发现外源性给予sEH抑制剂成功地充分抑制了sEH，从而能通过给予外源性EET来进一步提高EET水平。这些发现奠定了上述共同给予sEH抑制剂和EET来抑制肾病发生和进展的基础。这是增强治疗作用中的重大改进。虽然预计内源性EET水平会随sEH抑制剂作用所致sEH活性受抑制而升高，从而导致症状或病理至少一些改进，但是不能在所有病例中充分产生完全抑制肾脏破坏的进展或达到所需的程度。这在疾病或其它因素致使内源性EET浓度降低至健康个体中正常浓度以下时尤其正确。因此，预计联合给予外源性EET和sEH抑制剂是有益的能提高sEH抑制剂减轻糖尿病性肾病进展的作用。本发明可用于与肾脏或肾功能的进行性损伤有关的任何和所有形式的糖尿病。糖尿病的慢性高血糖与各种器官，特别是眼睛、肾脏、神经、心脏和血管的长期损伤、功能失调和衰竭有关。糖尿病的长期并发症包括可能丧失视力的视网膜病；导致肾脏衰竭的肾病；具有足溃疡、截肢和夏科式(Charcot)关节风险的周围神经病。此外，患有代谢综合征的人具有发展为2型糖尿病的高风险，因此其患糖尿病性肾病的风险高于普通人。因此，需要监测这类个体的微白蛋白尿并给予sEH抑制剂和任选一种或多种EET作为干预手段来减缓肾病发生。职业医师可等到观察到微白蛋白尿再开始这种干预。如上所述，可诊断患有代谢综合征但血压不是130/85或更高的人。血压为130/85或更高的人和血压低于130/85的人均可从给予sEH抑制剂和(任选的)一种或多种EET中获益来减缓其肾脏损伤的进展。在一些实施方式中，所述人患有代谢综合征，血压低于130/85。血脂失调(Dyslipidemia)或脂质代谢紊乱是心脏疾病的另一危险因素。这种紊乱包括LDL胆固醇水平升高、HDL胆固醇水平降低和甘油三酯水平升高。血清胆固醇，特别是LDL胆固醇水平升高与心脏疾病风险增加有关。这种高水平也会损伤肾脏。据信，甘油三酯水平高与肾脏损伤相关。具体地说，200mg/dL以上，特别是225mg/dL以上的胆固醇水平提示应给予sEH抑制剂和(任选的)EET。类似地，超过215mg/dL，特别是250mg/dL或更高的甘油三酯水平表明需要给予sEH抑制剂和(任选的)EET。给予本发明化合物(加或不加EET)能降低患者对给予抑制素(statin)药物(HMG-CoA还原酶抑制剂)的需求，或减少所需抑制素的用量。在一些实施方式中，本发明方法、应用和组合物的候选对象的甘油三酯水平在215mg/dL以上，血压低于130/85。在一些实施方式中，候选对象的甘油三酯水平在250mg/dL以上，血压低于130/85。在一些实施方式中，本发明方法、应用和组合物的候选对象的胆固醇水平在200mg/dL以上，血压低于130/85。在一些实施方式中，候选对象的胆固醇水平在225mg/dL以上，血压低于130/85。抑制血管平滑肌细胞增殖的方法在其它实施方式中，式(I)所示化合物能抑制血管平滑肌(VSM)细胞增殖而没有明显的细胞毒性(例如，对VSM细胞特异的细胞毒性)。因为VSM细胞增殖是动脉粥样硬化病理生理学中的必需过程，所以这些化合物适合于减缓或抑制动脉粥样硬化。这些化合物可用于具有动脉粥样硬化危险的对象，例如患有心脏病或检验结果显示心脏血液循环减慢的个体。可治疗性给药的病症如上所述。本发明方法特别适用于已实施了经皮干预，例如血管成形术来重新打通变狭窄动脉的患者，从而能降低或减缓再狭窄所致的重打通血管的縮小。在一些实施方式中，所述动脉是冠状动脉。可将本发明化合物置于移植片固定模的聚合包衣中以便进行受控局部释放以减轻再狭窄。用于可植入医疗装置，例如移植片固定模的聚合物组合物和将药物包埋在控释聚合物中的方法是本领域已知的，其指导见，例如美国专利号6,335,029;6,322,847;6,299,604;6，290，722;6,287,285和5,637,113。在一些实施方式中，包衣随时间，优选在数天、数周或数个月中释放抑制剂。选择具体聚合物或其它包衣不是本发明的关键部分。可利用本发明方法减缓或抑制天然和合成血管移植物的狭窄或再狭窄。如上文有关移植片固定模的描述，合成血管移植物优选含有能随时间释放本发明化合物以减缓或抑制VSM增殖和随后的移植物再狭窄的材料。血液透析移植物是一具体实施方式。除了这些应用外，可用本发明方法减缓或抑制患有心脏病或检验结果表明处于心脏病风险中的人的血管狭窄或再狭窄。在一组实施方式中，可给予本发明化合物来减缓未患高血压的人的VSM细胞增殖。在另一组实施方式中，可用本发明化合物来减缓正在进行高血压治疗(但不用sEH抑制剂)的人的VSM细胞增殖。可用本发明化合物干预显示细胞周期调节不正常的细胞增殖。在一组重要的实施方式中，所述细胞是癌细胞。可通过使这些细胞与本发明化合物接触来减缓或抑制它们增殖。采用本领域已知的常规试验可确定本发明的具体化合物是否能减缓或抑制任何具体类型癌症的细胞增殖。除了利用本发明化合物外，可通过加入EET来提高EET水平。与单独和EET或本发明化合物接触的细胞相比，同时与EET和本发明化合物接触的VSM细胞增殖较慢。因此，如果需要可通过加入EET联同本发明化合物来提高本发明化合物对VSM细胞(增殖)的减缓或抑制作用。例如，在移植片固定模或血管移植物的情况中，这可通过将EET联同本发明化合物一起包埋在包衣中而方便地实现，从而一旦将该移植片固定模或移植物置于适当位置即可释放二者。抑制阻塞性肺病、间质性肺病或哮喘进展的方法慢性阻塞性肺病，或COPD包括两种病症，肺气肿和慢性支气管炎，二者与空气污染、长期接触化学物质和吸烟所致的肺损伤有关。作为一种疾病，肺气肿涉及肺泡损伤，这种损伤导致肺泡间分隔的丧失和随后气体交换可用的总表面积减少。慢性支气管炎涉及刺激支气管，导致黏蛋白过量产生，随后黏蛋白阻塞了通往肺泡的气道。虽然患有肺气肿的人不一定患有慢性支气管炎或反之亦然，但患有所述病症之一的人通常也患有另一种以及其它肺病。可通过给予已知酶，如可溶性环氧化物水解酶或"sEH"的抑制剂来抑制或逆转COPD、肺气肿、慢性支气管炎和其它阻塞性肺病所致的某些肺损伤。也可通过给予EET来增强sEH抑制剂的作用。该作用至少超过分别单独给予两种物质之和，实际上可能是协同作用。本文报道的研究显示联用EET与sEH抑制剂能减轻吸烟、牵伸(extention)、职业或环境刺激所致的肺部损伤。这些发现表明共同给予sEH抑制剂和EET能抑制或减缓刺激肺的COPD、肺气肿、慢性支气管炎或其它阻塞性肺病的发生或进展。COPD的动物模型和患COPD的人的免疫调节性淋巴细胞和嗜中性白细胞水平升高。嗜中性白细胞释放导致组织损伤的物质，如果长期不加控制则会有破坏作用。不希望受理论的束缚，据信嗜中性白细胞水平降低能减轻导致阻塞性肺病，例如COPD、肺气肿和慢性支气管炎的组织损伤。在COPD的动物模型中，给予大鼠sEH抑制剂导致在肺中发现嗜中性白细胞数量减少。除了sEH抑制剂，给予EET也降低了嗜中性白细胞水平。有sEH抑制剂和EET存在时嗜中性白细胞水平的降低超过单独有sEH抑制剂存在时。虽然估计内源性EET水平因sEH抑制剂所致sEH活性抑制而升高，从而导致症状或病理至少有一些改善，但不能充分抑制所有病例的COPD或其它肺病的进展。这在疾病或其它因素使内源性EET浓度降低至健康个体中正常存在的浓度以下时尤其正确。因此，估计联合给予外源性EET和sEH抑制剂能提高sEH抑制剂抑制或减缓COPD或其它肺病进展的作用。除了抑制或减缓慢性阻塞性气道病症的进展外，本发明也提供减轻慢性限制性气道疾病的严重性或进展的新方法。虽然阻塞性气道疾病是由于肺实质，特别是肺泡破坏所致，但肺实质中过量胶原沉积易引发限制性疾病。这些限制性疾病通常称为"间质性肺病"或"ILD"，包括诸如特发性肺纤维变性等病症。可采用本发明方法、组合物和应用来减轻ILD，例如特发性肺纤维变性的严重性或进展。巨噬细胞在刺激间质细胞，特别是成纤维细胞生成胶原中起着关键作用。不希望受理论的束缚，据信嗜中性白细胞参与活化巨噬细胞，在本文报道的研究中发现嗜中性白细胞水平降低证明本发明方法和应用也适用于减轻ILD的严重性和进展。在一些实施方式中，所述ILD是特发性肺纤维变性。在其它实施方案中，ILD是与职业性或环境接触有关的疾病。这种ILD的实例是石绵沉着病、矽肺、煤工尘肺和铍中毒(berylliosis)。此外，据信职业性接触大量无机粉尘和有机粉尘与黏液分泌过多和呼吸疾病有关，包括水泥粉尘、焦炉排放物(cokeovenemission)、云母、岩尘、棉尘和细粒粉尘(与这些病症相关的职业性粉尘的更全面清单见Speizer,"EnvironmentalLungDiseases"(环境月巿病)，Harrison'sPrinciplesofInternalMedicine(《哈里森内科医学原理》)，同上，第1429-1436页的表格254-1)。在其它实施方式中，所述ILD是肺结节病。因医学治疗中的辐射(特别是用于乳腺癌的)、和结缔组织或胶原疾病，例如类风湿性关节炎和全身性硬化症也可引发ILD。据信，本发明方法、应用和组合物可用于这些间质性肺病。在另一组实施方式中，可利用本发明减轻哮喘的严重性和进展。哮喘通常导致黏蛋白过度分泌、导致部分气道阻塞。此外，刺激气道可导致造成气道阻塞的介质释放。虽然在哮喘中募集至肺的淋巴细胞和其它免疫调节细胞不同于因COPD或ILD而募集的细胞，但是估计本发明可降低免疫调节细胞，如嗜中性白细胞和嗜酸性粒细胞的流入并减轻阻塞程度。因此，估计可用sEH抑制剂和联合给予sEH抑制剂及EET来减轻哮喘所致气道阻塞。在这些疾病和病症中，据信至少一些肺损伤是因嗜中性白细胞释放的能渗漏入肺的物质所致。因此，气道中存在嗜中性白细胞表明存在因疾病或病症(所致)的持续损伤，而嗜中性白细胞数目减少表明损伤或疾病进展减慢。因此，有药物存在时气道中的嗜中性白细胞数目减少表明该药物可减轻疾病或病症所致损伤并减缓疾病或病症的进一步发展。可通过，例如支气管肺泡灌洗测定肺中存在的嗜中性白细胞数目。减轻中风损伤的预防性和治疗性方法联合sEH抑制剂给予的可溶性环氧化物水解酶("sEH")抑制剂和EET能减轻中风所致的大脑损伤。根据这些结果，我们预计在局部缺血性中风之前服用sEH抑制剂将能减小大脑损伤的面积，可能降低随后的损伤程度。损伤面积减小也应与中风影响的较快恢复有关。尽管不同亚型中风的病理生理学不同，但它们均能导致大脑损伤。出血性中风与局部缺血性中风的区别在于前者的损伤在很大程度上是因血管破裂后血液在颅内有限空间累积压迫组织所致，而局部缺血性中风的损伤在很大程度上是因血块阻塞血管造成下游组织丧失供氧所致。局部缺血性中风分为血块阻塞脑血管的血栓形成性中风，和血流将身体其它地方形成的血块携带至脑并阻塞该处血管的栓塞性中风(embolicstroke)。但是在出血性中风和局部缺血性中风中，损伤均是因脑细胞死亡所致。然而，根据我们观察到的结果，我们希望能在所有中风类型和所有亚类中至少减轻一些大脑损伤。许多因素与中风风险增加有关。鉴于本发明基础研究的结果，给予具有以下一种或多种病症或风险因素的人sEH抑制剂能减少中风所致脑损伤的面积高血压、吸烟、糖尿病、颈动脉疾病、周围动脉病、心房纤颤、短暂性缺血发作(TIA)、血液病(例如红细胞计数高和镰状细胞病)、高胆固醇、肥胖、女性每曰饮酒超过1次或男性每日饮酒超过两次、使用可卡因、中风家族史、以前发生过中风或t、脏病发作、或衰老。就衰老而言，每IO年中风风险增加。因此，对于达到60、70或80的老人，给予sEH抑制剂日益具有更佳的潜在益处。如下一章节所述，联合给予EET和一种或多种sEH抑制剂对进一步减轻大脑损伤有益。sEHI单独使用或与EET联用在可能导致缺血再灌注损伤的许多疾病如心脏病发作中可产生有益效果。在一些应用和方法中，给予具有以下情况的人sEH抑制剂和(任选的)EET:吸烟、患有颈动脉疾病、患有周围动脉病、患有心房纤颤、患有一种或多种暂时性缺血发作(TIA)、患有血液病(例如红细胞计数高和镰状细胞病)、具有高胆固醇、肥胖、女性每日饮酒超过1次或男性每日饮酒超过两次、使用可卡因、具有中风家族史、以前发生过中风或心脏病发作但无高血压或糖尿病、或年龄为60、70或80或更大但无高血压或糖尿病。如果在中风后数小时内给予血栓溶解剂，例如组织纤溶酶原激活物(tPA)能降低局部缺血性中风所致的损伤程度。例如，FDA批准tPA用于中风后最初3小时。因此，中风所致的至少一些脑损伤不是立即发生的，而是在中风后的一段时期内发生或在中风后的一段时期后消失。因此相信如果在中风发生后6小时内，更优选5、4、3或2小时内(更优选其中各连续较短时间间隔内)给予sEH抑制剂和(任选的)EET也可减轻脑损伤。甚至还要优选在中风后2小时或更短或甚至1小时或更短给予一种或多种抑制剂以尽可能减轻脑损伤。技术人员熟知如何诊断患者是否患有中风。这种决定通常在医院急诊室中按照标准的区别性诊断方法和成像方法作出。在一些应用和方法中，给予在最近6小时内发生中风并具有以下情况的人sEH抑制剂和(任选的)EET:吸烟、患有颈动脉疾病、患有周围动脉病、患有心房纤颤、患有一种或多种短暂性缺血发作(TIA)、患有血液病(例如红细胞计数高和镰状细胞病)、具有高胆固醇、肥胖、女性每日饮酒超过1次或男性每日饮酒超过两次、使用可卡因、具有中风家族史、以前发生过中风或心脏病发作但无高血压或糖尿病、或年龄为60、70或80或更大但无高血压或糖尿病。对于所有这些适应症，治疗性给药的条件如上所述。联合治疗如上所述，本发明化合物在一些情况中可与其它治疗剂联用以得到所需效果。其它药物的选择在很大程度上取决于所需的治疗目标(参见，例如Turner,N.等，TVog.Z>wgies.，(1998)，51:33-94;Haffner，S.，Z)/a6efesQ^e，(1998)，21:160-178;和DeFronzo，R.等编，飾6eto及ev/纖,(1997)，第5巻，第4册)。许多研究调査了用口服药物联合治疗的好处(参见，例如Mahler，R.，《/C//".￡"c/ocn."o/.A/eto6.，(1999)，84:1165-71;UnitedKingdomProspectiveDiabetesStudyGroup(英国前瞻性糖尿病研究小组)UKPDS28，D/We/M0"，(1998)，21:87-92;Bardin，C.W.编，CurrentTherapyInEndocrinologyAndMetabolism(《新编内分泌学和代谢治疗》)，第六版，(莫-伊图书公司(Mosby-YearBook,Inc.),密苏里州圣路易斯(St.Louis,MO)，1997);Chiasson，J,等，Mecf.，(1994)，121:928-935;Coniff，R.等，C//".77/er.，(1997)，19:16-26;Coniff，R.等，爿m.J!Med，(1995)，98:443-451;Iwamoto，Y.等，Z)/a6".M^/.，(1996)，13365-370;Kwiterovich，P.，」m./Ow^/o/，(1998)，82(12A):3U-17U)。联合治疗包括给予包含具有式1所示通用结构的化合物和一种或多种其它活性药物的一种药物制剂，以及以其各自分开的药物制剂给予式1所示化合物和各活性药物。例如，可将式1所示化合物和一种或多种以下药物在一种口服给药组合物(例如，片剂或胶囊)中一起给予人对象，或者可将各药物以分开的口服给药制剂给予血管紧张肽受体阻断剂、血管紧张肽转化酶抑制剂、钙通道阻断剂、利尿剂、ot阻断剂、|3阻断剂、中枢作用药物、血管肽酶抑制剂、肾素抑制剂、内皮肽受体激动剂、AGE交联阻断剂(breaker)、钠/钾ATP酶抑制剂、内皮肽受体激动剂、内皮肽受体拮抗剂、血管紧张肽疫苗等。但利用单独给药制剂时，式1所示化合物和一种或多种其它活性药物可以基本上在同一时间(即，同时)或在分别交错的时间(即，连续)给予。联合治疗应理解为包括所有这些方案。抑制可溶性环氧化物水解酶的化合物除了上述方法，本发明在另一方面提供能抑制可溶性环氧化物水解酶活性的化合物。具体地说，本发明提供上式(I)所示化合物。在一个实施方式中，这些化合物是用于所述应用的上述那些化合物。在一个实施方式中，在确定试验中用于治疗高血压的sEH抑制剂的IQ。小于50pM。在另一实施方式中，化合物的IQo为lpM或更低。在另一实施方式中，化合物的IC5o为500nM或更低。在另一实施方式中，化合物的ICs。为150nM或更低。在另一实施方式中，化合物的IQo为100nM或更低。在另一实施方式中，化合物的ICso为50nM或更低.在另一实施方式中，化合物的K^为lnM或更低。劍吝旅可通过以下方案所概述的各种方法来制备本发明化合物。应理解，以下方案中所示的合成条件也适用于那些基于4-氨基甲基哌啶的抑制剂(具有CH2间隔基团)。歹M棘药鄉方案1描述了可用于制备具有第二杂环药效团，例如哌啶的本发明化合物的通用方法。虽然该方案提供了N-(l-苯甲酰哌啶-4-萄-N，-(金刚烷-l-萄脲的合成方法，但技术人员应理解能用许多可商业购得或合成的杂环胺代替4-氨基哌啶，也可使用除苯甲酰基之外的其他取代基。方案1:合成N-(l-苯甲酰哌啶-4-基)-N'-(金刚垸-l-基)脲。如方案1所示，将4-氨基哌啶(购自奥德里奇化学品公司(AldrichChemicalCo.)，密尔沃基，威斯康星州，美国)与苯甲醛在室温下混合得到中间体(i)。哌啶氮的BOC保护得到中间体氨基甲酸酯(ii)。(ii)与合适的异氰酸酯反应得到中间体(iii)。哌啶去保护产生(iv)，与合适的垸基化或酰基化试剂反应得到目标化合物。例如，用取代或未取代的异氰酸苯酯或异氰酸环垸基酯(例如异氰酸环己酯，也购自奥德里奇化学品公司)代替异氰酸金刚烷酯得到本发明的其它化合物。提供以下实施例是为描述本发明，而不应限制上文和下文权利要求书所阐明的本发明的任何方面。实施例所有熔点用Thomas-Hoover装置(A.H.ThomasCo.)测定，未校正。用LC-MS(Waters2790)监测质谱。QE-300光谱仪记录1H-NMR图谱，四甲基硅烷用作内标。信号多重性表示为单峰(s)、双峰(d)、双重双重峰(doubledoublet,dd)、三重峰(t)、四重峰(q)、五重峰(quint)、多重峰(m)、宽峰(br)和宽单峰(brs)。合成方法如代表性化合物所述。下面实施例中所采用的縮写具有以下含义熔点(Mp)，质谱(MS)，薄层色谱(TLC)，MS中加上H+的母蜂([M+H]+)，分钟(min)，千克(kg)，毫克(mg)，纳摩尔(nM)，四氢呋喃(THF)，叔丁氧基羰基(BOC)，硫酸氢钾(KHS04)，氢氧化钾(KOH)，硫酸镁(MgS04)，盐酸(HC1)，二甲基亚砜(DMSO)，乙基(Et)，乙酸乙酯(EtOAc)，甲醇(MeOH)，二氯甲垸(012(:12，DCM)，浓度曲线下面积(AUC)。以下实施例中小写粗体罗马数字指上文方案1中相应的中间体。所用的化合物编号也与方案以及下文的表格一致。实施例l将4-氨基哌啶(2.125g，21.2mmol)溶解于甲苯(50mL)中。加入苯甲醛(2.16mL，21.2mmol)。该反应配备有迪-斯二氏阱(Dean-Starktrap)和冷凝器，氮气气氛下回流4小时。此时，如果不再形成水，则使反应液冷却至0°C，10分钟内由注射器加入BOC酸酐(4.63g,21.2mmol)。1小时内使该反应液升高至室温，再搅拌12小时。真空去除溶剂，所得油用KHS04(水性)(lM,21,2mL)处理。搅拌1.5小时。将水(25mL)加入到反应液中，水性悬浮液用二乙醚洗涤(3x100mL)。然后用KOH碱化水层至pH40，用二氯甲垸(3x100mL)萃取。有机层用MgS04干燥，蒸发得到4.76g黄色油。在该油(l.Og)中加入THF(25mL)。搅拌5分钟直到油完全溶解。加入1-金刚垸基异氰酸酯(0.886mg,5.0mmol,1当量)，将反应液在氮气气氛下搅拌过夜。除去溶剂，残留物在硅胶上用1:1的乙酸乙酯:己烷纯化。收集主要组份(TLCrfK).81:1己烷:EtOAc)并去除溶剂。所得残留物用HC1的甲醇溶液(35mL,4M)处理。搅拌12小时。去除溶剂，真空80。C下干燥，得到白色粉末的产物(1.123g，总产率73%)。NH1.苯甲醛，甲苯2.BOC酸酐_—4.1-金刚烷基异氰酸酯5.MeOH/HCli麼A^嫩淀-^基」-A^Y金M^小萄厕iv，1175)^(300MHz，DMSOd6):8.96(br2H),6.22(br,6H，3.52(m,1H)，3.24-3.10(m,2H),2.95—2.80(m,2H),2.10-1.40(brm,8H)。脲NH+H20),3.61-1.70(brm,IIH)，1.70H2NT1.苯甲醛，甲苯2.BOC酸酐3.H+4.1-金刚烷基异氰酸酯5.MeOH/HCl蟲麼7V-《银紀-^萄伊萄-^'-^^/发-/漏萄厕1118)根据上述所述进行，产率95%。Mp.(游离碱)199-201°Cdec。&NMR(300MHz，DMSO):8.79(br，1H),8.50(br,1H)，6.00(br,1H),5.80(br,1H),3.20(brd,/=12.3Hz，2H),2.80-2.70(brm,3H)，2.00—1.40(brm,19H)，1,30-1.15(brm,2H)。实施例2哌啶基脲N-(l-乙基哌啶-4-基)-N，-(金刚烷-l-基)脲(I^Et,1152)的烷基化反应的通用方法将合适的哌啶基脲(0.319mmol)与合适的垸基或苄基溴(X二Br)(0.382mmol)和K2C03(132mg，0.96mmol)在DMF(3.0mL)中混合。将反应液在50°C下加热12小时。此时，使反应液冷却至室温，真空除去溶剂。残留物在DCM和NaHC03饱和水溶液间进行分配，取出有机层并用Na2S04干燥。蒸发溶剂，将残留物在硅胶上用氨水饱和甲醇/DCM作为洗脱剂(5:100)进行色谱纯化。产率=42%。Mp.:203誦213。Cdec。'HNMR(300MHz，CDC13):4.15—4.05(br,2H),3.63—3.47(m,1H),2.91-2.81(brm,2H),2.39(q，片18Hz,2H),2.13-1.88(brm,13H)，1.66(br,6H),1.40(qd,/=8.3,3.3Hz,2H),1.07(t，声7.19Hz，3H)。实施例3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>^(7-正^基银淀-4-萄-^'<金嫩腐-/画萄厕1155)产率=60%。Mp.:195-200。Cdec。(300固z，CDC13):4.10—4.00(br，2H)，3.60—3.45(m，1H)，2.90—2.78(m,2H),2.32—2.22(m,2H),2.10—1.70(m,13H)，1.70—1.57(br，6H),1.56-1,30(m,4H)，0.88(t，</=7.4Hz,3H)。实施例4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>^"-正7^基厥裙一-基」-^'<金嫩总-/-基」厕1160)产率=53%。Mp.:195誦200。Cdec。丄H(300MHz，CDC13):4.05—3.95(br，2H)，3.51—3.45(m,1H)，2.90-2.80(m,2H),2,35-2.25(m,2H),2.10—1.60(brm,19H),1.50—1.25(m,6H)，0.89(t，《/=7.2Hz,3H)。实施例5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>^(7-,基厥淀-^基」-^金嫩腐-/-基^厕1158)产率=46%。Mp.:170-173。C。(300MHz,CDC13):7.35—7.20(m,5H),4.00—3.94(br,2H),3.58—3.45(m,1H),3.43(s,2H),2.80—2.72(m，2H)，2.10_1.60(brm,19H),1.35(qd,力7.9,3.3Hz，2H)。实施例6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>A^-(T7-Z基银淀-^基」伊基>^'<金嫩荒-/-萄厕1154)产率=50%。Mp.:143-151。Cdec。'H(300MHz，CDC13):4.28(t，/=5.4Hz,1H),4.09(br,1H)，3.05(t，J=6.2Hz,2H)，2.98—2.89(brm,2H)，2.38(q，7=7.4Hz,2H),2.10—1.60(brm,19H),1.52—1.40(brm,1H),1.27(qd,声12.4，3.7Hz,2H),1.08(t，7=7.2Hz,3H)。实施例7A^(7-iF丙基齊淀-4-萄伊萄W-(^M^-7-萄厕1122)产率=40%。(300顧Z，CDC13):4.69(t，J=5.8Hz，1H),4.38(br,1H)，3.08-2.94(m,4H),2.42-2.32(m,2H)，2.10-1.55(brm，22H),1.36(qd,J:11.8,3.3Hz,2H)，0.89(t，>/=7.4Hz,3H)。实施例8尊fHH，-iET基败^-萄伊萄W-湖縱-7-萄厕1161)产率=43%。!H(300MHz，CDC13):4.30(br,1H),4.12(br，1H)，3.05(t，J=6.2Hz,2H),2.98-2.88(m,2H),2.34-2.26(m,2H),2.10-1.2(brm,26H)，0.09(t，J^7.2Hz,3H)。实施例9A^(7-，基败淀-4-基」伊基」-^'<金卿发-/-萄厕1119)产率=48%。Mp.:162-167。C。&(300MHz，CDC13):7.35-7.20(m,5H),4.37(brt，7=5.8Hz,1H),4.17(br,1H)，3.48(s,2H)，2.99(t，《/=6.2Hz,2H),2.95—2.80(brm,2H),2.10—1.40(brm,20H),1.27(qd,/=11.9,3.5Hz,2H)。实施例10A厥矩7V-…乙鹰基齊淀4-萄-iV'-(^M^小萄厕1153)Z糜化反应游遞I方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>0摄氏度下，将所需的哌啶脲(6.6mmol)与合适的羧酸(或酯-酸)(7.92mmol)、DMAP(0.805g,6.6mmol)和TEA(5.0mL,36mmol)在二氯甲烷中充分混合。反应液搅拌10分钟。此时，加入EDCI(1.38g,7.26mmol)并使反应液在2小时内升高至室温。到达室温后，将反应液搅拌18小时。然后，用K2C03(*M)(1M,3x50mL)洗涤，再用HC1(絲液)(1M,3x50mL)洗涤。将有机相干燥，蒸发，得到黄色油。用丙酮重结晶或用5%MeOH/DCM进行色谱纯化(Si02)，得到产物。产率=75%。Mp.:205-206。C。(300MHz，CDC13):4.67(brd，/=6.9Hz，1H),4.57(brs,1H),4.44(brd,/=13.1Hz,1H)，3.90—3.65(m,2H)，3.13(brt，声13.1Hz，1H),2.74(brt，J:13.2Hz,1H),2.20-1.50(brm,20H),1.30-1.10(m,2H)。实施例10BA^(7-Z激基银裙-{萄-^'<金嫩處-7-萄厕1153)的可选合成方法劍备TV-Z激基败宛-￥-基廣嚴氮气气氛下，将1.00摩尔当量的4-哌啶羧酰胺、15.9摩尔当量的THF和1.23摩尔当量的N，N-(二异丙基)乙胺装载到反应器中。所得混合物冷却至内部20°C，按一定速率加入1.10摩尔当量乙酸酐，使内部温度保持低于30°C。加入完成后，搅拌该反应混合物，同时维持内部温度20°C。监测反应物含量直到未反应的4-哌啶羧酰胺的量相对于N-乙酰基哌啶-4-基酰胺产物低于1%(通常约4-10小时)。过滤收集沉淀产物，用THF洗涤以去除过量的盐酸(二异丙基)乙胺。氮气吹扫下，在真空烘箱中将固体产物干燥至恒重，同时维持内部温度S5(TC，得到白色固体的产物，产率94%;Mp.:172-174°C。&NMR(CD3OD)S:4.48-4.58(bd,1H),3.92-4.01(bd,1H),3.08-3.22(m,1H),2.62-2.74(m,1H),2.44-2.53(m,1H)，2.12(s,3H),1.88-1.93(m,2H),1.45-1.72(m,2H);MS:171[M+H]+。劍备7\^/-乙鹰基银皮-4-萄^-(^嫩发-/-萄嚴将1.00摩尔当量N-乙酰基哌啶-4-基酰胺、0.87摩尔当量1-金刚烷胺和49.7摩尔当量乙腈装载到反应器中，氮气气氛下将所得混合物加热至内部温度75°C。按一定方式分步加入(二乙酰氧基碘代)苯(l.OO摩尔当量)以使反应混合物的内部温度维持在75-8(TC。监测反应物含量直到未反应的1-金刚烷胺的量相对于产物N-(l-乙酰基哌啶-4-基)-N'-(金刚烷-l-基)脲低于5%(通常约1-6小时)。反应完全后，将反应混合物冷却至内部温度25r,真空蒸馏去除约24摩尔当量溶剂，同时维持内部温度低于40°C。搅拌下使反应混合物冷却至内部温度0-5°C，再搅拌2小时。过滤收集产物，用乙腈洗涤。保持内部温度S(TC，氮气吹扫下使粗品在真空烘箱中干燥至恒重。用水将干燥的粗品制成浆液，保持内部温度20±5°C4小时，然后过滤收集。氮气气氛下用庚烷洗涤滤饼，然后保持内部^7(TC，氮气吹扫下在真空烘箱干燥至恒重，得到白色固体的产物，基于1-金刚垸胺的产率为72%。NMR(DMSO-d6)S:5.65-5.70(bd，1H),5.41(s,1H),4.02-4.10(m，1H),3.61-3,70，(m,1H)，3.46-3.58(m,1H),3.04-3.23(m，1H)，2.70-2.78(m,1H)，1.98(s,3H)，1.84(s,6H)，1.64-1.82(m，2H)，1.59(s,6H)，1.13-1.25(m,1H),1.00-1.12(m,1H);MS:320[M+H]+;m.p.202-204。C。AT—"—丙激败蛇-4_基」_^'<金嫩谅_7-基」鐧1163)0"C下，用1当量丙酰氯的吡啶溶液处理1当量哌啶([原料]=0.10M)12小时。去除溶剂后，将产物在硅胶上用卯:lDCM:MeOH/NH3进行色谱纯化，得到目标化合物，产率20%。Mp.:211-224°Cdec。&(300MHz，CDC13):4.52(brd，《/=12,6Hz,1H),4.404.00(br，2H),3.90—3.70(m,2H)，3.10(brt，《/=12.4Hz,1H)，2.75(brt，《/=12.5Hz,1H)，2.34(q，《/=7.4Hz，2H),2.10-1.60(brm,17H)，1.30-1.15(m,2H),1.13(t，J=7.3Hz,3H)。实施例11实施例12A^(7-r廣败淀-4-基」-7V'-r金y^^-7-基」厕1157)根据化合物1163的方法进行合成。产率71%。Mp.:148-188°Cdec。NMR(300MHz，CDC13):4.52(brd，《/=13.3，1H),4.25~4.10(br,2H),3.85—3.65(br,2H),3.10(brt，J41.5Hz,1H),2.75(brt，>/=11.3Hz,1H)，2.35—2.23(m，2H),2.10—1.60(brm，19H)，1.30-1.15(m,2H)，0.96(t，《/=7.4Hz,3H)。^(7-苯伊激败淀-^基」-^'-(^嫩荒-/-萄厕1159)产率=63%(通过酰氯)。!H(300匿z，CDC13):7.44—7.32(m，5H),5.00—4.50(brm，3H)，3.90-3.78(br,1H),3.76—3.60(br，1H),3.20-2.90(br,2H),2.10-1.60(brm，17H),1.50—1.20(brm，2H)。A^(7Y膽淀-2-薪基」厥餘4-萄-iVV金M^-7-萄厕1201)产率=70%，通过EDCI偶联(参见1153)。iH(300MHz，CDC13):8.59(brd7=5.0Hz,1H)，7.80(td,/=7.7，1.7Hz,IH)，7.56(brd，/=7.6Hz，IH),7.35(ddd,7=7.6,4.8,1.2Hz,IH),4.70~4.50(brm,3H),3.90-3.70(m,2H),3.15(brt，《/=12.5Hz,IH)，2.95(brt，月2.3Hz,IH),2.10—1.60(brm,17H)，1,50-1.20(brm，2H)。Y膽淀-3-紫萄银淀-4-萄-AT-(^M^-7-萄厕1434)产率=86%，通过EDCI偶联。&(300MHz，CDC13):8.67(brd,/=5.0Hz,IH),8.65(br,IH),7.74(brd,^8.0Hz,IH),7.38(dd，片9，5.0Hz，IH),4.67~4.23(brm,3H),3.94-3.70(m,IH),3.70-3.55(br,IH),3.20-2.90(brm,2H),2.10-1.60(brm，17H),1.50-1.20(brm,2H)。实施例13实施例15^-(7Y膽蛇iJT基」厥淀-4-萄-A^'乂金M总；萄厕1433)产率=81%，通过EDCI偶联。Mp197-199。C。&(300MHz，CDC13):8.70(m,2H),7.26(m，2H),4.60(brd，《/=14.2Hz，1H),4.40(d，^7.6Hz,1H),4.31(s，1H),3.90-3.70(m,1H),3.57(brd,/=14.0Hz，1H)，3.13(brt，J=12.3Hz,1H),2.95(brt，力12.0Hz,1H),2.10-1.60(brm,17H),1.37(m，1H),1.21(m，1H)。A^(7-Z廣基银淀-^萄伊基>^'<金嫩发-/-基」厕1156)产率=55%。&(300MHz,CDC13)5.104.50(br，2H)，4.60(d，《/=13.3Hz:1H)，3.81(d，声13.4Hz,1H)，3.15(brdd，/=13.7,4.4Hz，1H)，3.03(brt，《/=12.6Hz:1H),2.92(brdd，声13.0,4.5Hz,1H)，2,53(brt，《/=12.9Hz，1H),2.4—1.4(brm:21H),1.20—0,99(m，2H)。A^(7-丙鹰基败淀-^萄伊萄-A^r^M^-7-萄厕1162)产率=20%(通过酸性氯化物)。(300画z，CDC13):4.60(brd，7=12.0Hz,1H),3.85(brd，J=12.3Hz,IH),3.20—2.80(br，3H)，2.52(brt，《/=12.8Hz,IH),2.33(q，《/=7.5Hz，2H),2.4-1.4(brm，18H)，1.13(t,J=7.5Hz，3H)，1.15_1.05(brm,2H)。(注意，样品含水，因而看不到脲N-H)。实施例16<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>实施例17<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>实施例18<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>W-(T7-r激厥裙-4-萄伊萄-^，-(^嫩发-/-萄厕1120)产率=35%。Mp.:117-149。Cdec。(300應z，CDC13):4.78(brt，^4.7Hz,1H),4.61(brd,J-13.1Hz，1H),4,47(s,1H),3.86(brd,/=13.6Hz,1H),3.20-3.08(m,1H),2.98(t，J=13.1Hz,1H)，2.95—2.84(m，1H),2.52(t，《/=12,6Hz,1H),2.29(t，《/=7,4Hz,2H),2.10—1.50(m,20H),1.20—1.00(m，2H)，0.96(t，《/=7.4Hz,3H)。实施例19A^(7-苯伊激败餘々-萄伊基」-^'<金嫩箱-/-萄厕1121)产率=45%。(300固z，CDC13):7.45—7.34(m,5H),4.80~4.60(br,1H),4.504.40(br，1H),4.304.05(br,1H),3.80—3.60(br，1H)，3.20—2.60(br,4H),2.10—1.5(brm,18H),1.30—1.0(br,2H)。实施例20银HHA^"Y膽皮-2-紫萄败乾-4-萄伊基」-7V'-r^M^-7-基」,(1207)产率=73%。'H(300画z，CDC13):8.59(brd,/=5.0Hz，1H),7.79(td,/=7.7，1.7Hz，1H),7.56(brd,^7.7Hz,1H),7.33(ddd，力7,6,4.8,1.2Hz,1H)，4,70(brd，J=12.7Hz,1H),4.47(brm,1H),4.20(s,1H)，3.88(brd,13.1Hz，IH)，3.20—2.90(m,3H)，2.77(brt，力12.6Hz,IH),2.10—1.50(m,18H),1.15-1.05(m,2H)。实施例21Y膽d荼萄厥淀羊基」伊基」W-卩金M^-7-基」厕1436)产率=定量。&(300MHz，CDC13):8.65(dd,J二4.9,1.6Hz,IH),8.64(d,J=2.0Hz,IH),7.74(dt,7.8,1.9Hz,IH)，7.37(dd，《/=7.9,4.9Hz，IH),5.004.90(br,1H)，4.78-4.60(br,1H),4.60-4.44(br1H)，3.79—3.62(br,1H),3,21—2.68(brm,4H)，2.10—1.50(m，18H),1.15—1.05(m,2H)。实施例22A^(7-卩膽铝-^紫基」银餘-^萄伊萄W-r^M^-7-基」厕1435)。产率=77%。8.70—8.66(m,2H)，7.28—7.25(m,2H),4.774.58(br,2H),4.44—4.36(br,IH)，3.60(brd，7=13.5Hz，IH)，3.20—2.95(m,3H)，2.77(brt，《/=12.5Hz，1H),2.10—1.50(m,18H),1.15-1.05(m,2H)。实施例23尊nOhh4-/"4-(3-舊縱小基陽嚴萄-,-7-萄-4-就-r麼彌1205)。产率=78%。Mp169-175°Cdec。'H(300MHz,CDC13):4.65-4.34(brm:3H)，3.90—3.67(brm,2H),3.69(s,3H),3.12(brt，《/=13.2Hz,1H),2.76(brt，7=13.2Hz,1H),2,71-2.54(m,4H),2.20-1.5(m,17H),1.30-1.10(m,2H)。实施例24hh5-[4-(3-金刚垸-1-基-脲基)-哌啶-1-基]-5-氧代-戊酸甲酯(1206)产率=61%。Mp152-154。C。&(300MHz,CDC13):4.65~4.34(brm,3H)，3.90—3.67(brm，2H),3.66(s,3H),3.09(brt，《/=13.7Hz,1H),2.70(brt，《/=13.7Hz:IH)，2.45—2.31(m，4H)，2.20—1.5(m,19H)，1.30—1.10(m，2H)。实施例25<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>2-/"4-(3-佥鄉裔-/-基-嚴萄-厥淀小薪基7-苯伊麼伊颡1202)产率=63%。&(300MHz，CDC13):8.03(d,戶7.9Hz,1H),7.58(t，戶7.7Hz,1H),7,46(t，《/=7,7Hz,1H),7,25(d,/=7.7Hz,1H),5.00~4.62(br，2H),4.55(brd,7=13.0Hz,1H)，3.87(s,3H),3,85-3,72(brm，1H),3.13(brd,力13.1Hz,1H),3.11-2.94Cm，2H)，2.10—1.10Cm,丽)。JV4-(3-金M^-7-基匿,萄-银紀-7-紫基7-苯伊激伊，教1203)产率=61%。(300MHz，CDC13):8.10(dd,片6，1.4Hz,1H),8.04(d,7=1.4Hz,1H),7.58(dd，/=7.6,1.4Hz，1H)，7.50(t，《/=7.6Ha,1H),4.7-4.4(br，3H)，3.93(s,3H)，3.90—3.81(br,1H),3.70—3.55(br，1H),3,20—3.90(brm,2H),2.15—1.60(brm，17H)，1.50-1.10(brm,2H)。(/￥<3-金嫩^-基-嚴萄扁厥潔基7-苯伊麼伊賴1204)产率=70%。Mp239-243。C。&(300MHz，CDC13):8.08(d,/=8.5Hz,2H),7.43(d,风5Hz，2H),4.674.50(brm,2H),4.45(br,1H)，3.94(s,3H)，3.90-8.74(m,1H),3.65-3.55(brm，1H)，)，3.20-3.90(brm,2H)，2.15-1.60(brm,17H),1.50—1.10(brm,2H)。实施例26<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>实施例27<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>实施例28<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>4-^-^3-金嫩总-/-基-,萄-伊基7匿败淀-/-基>^-^/1;!-r麼伊,試i2os)产率=72%。&(300MHz，CDC13):4.70-4.10(br,2H)，4.58(d，《/=12.4Hz，1H),3.89(d,/=12.5Hz,1H),3.69(s,3H)，3.15(brdd,/=13.7，4.4Hz,1H)，3.03(brt，J=12.6Hz,1H)，2.92(brdd,力13.0,4.5Hz,1H)，)，2.64(s，4H),2.53(brt，/=12.9Hz，1H)，2.10—1.50(brm，18H)，1.15—1.00(m,2H)。实施例295-^-W-金M^-7-基-,萄-伊基7-被淀-7-萄-5-裒/e-戌糜伊銜1212)产率=42%。'H(300画z，CDC13):4.704.10(brm,2H),4.58(d,戶12.4Hz:1H),3.89(d,/=12.5Hz，1H),3.66(s，3H)，3.15(brdd,/=13.7,4.4Hz,1H),3.03(brt，7=12.6Hz,1H)，2.92(brdd,/=13.0,4.5Hz,1H),),2.53(brt，>/=12.9Hz，1H),2.39(m，4H)，2.10-1.50(brm,20H),1.20—0.95(m,2H)。实施例302-^-^5-金嫩谅-/-基-,萄-伊基7-嫩蛇-7-紫基7-苯伊麽伊銜1210)产率=76%。(300MHz，CDC13):8.02(d,/=7.8Hz，1H)，7.57(td,/=7.5,1.2Hz，1H),7.45(td,J=7.6,1.2Hz,1H),7.26(d,片6Hz,1H),5.104.85(brm,1H),4.74(brd,W2.5Hz,IH),4.704.60(br,IH),3.87(s,3H),3.35(brd,/=12.5Hz,IH)，3.20—3.10(m,IH)，3,00—2.70(m,3H)，),2.10-1.50(brm,18H),1.20—0.95Cm,2H)。实施例31<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>3-^-^-金鄉荒-7-基-嚴萄-伊基7-银裙-/-凝基>苯伊麼伊#教1209)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>产率=67%。&(300固z，CDC13):8.08(d,/=7.7Hz，1H)，8.04(s,1H),7.58(d，力7.7Hz,1H),7.49(t，戶7.6Hz,1H)，5.104.40(brm,3H),3.93(s,3H)3.75-3.63(br,1H)，3.20—2,80(brm,4H)，),2.10—1.50(brm,18H),1.20—0.95(m,2H)。4-^-〃3漏金M^-7-基-,萄-伊萄-厥裙-/-|基>苯伊麼伊#試1211)产率=71%。'H顧R(300MHz，CDC13):8.07(d,戶8.5,2H),7.44(d，《/=8.5,2H)，4.70(brd,J=12.1Hz,1H),4,554.45(br,1H),4.22(br，1H),3.94(s,3H),3.64(brd,J—12.4Hz,1H),3.25—2.70(brm,4H),2.10—1.50(brm,18H)，1.20—0.95(m,2H)。伊财膨成鹏扁層旅将母体酯溶解在甲醇中至浓度1M。加入1.2当量KOH(4M溶液)。将该反应液加热至60°C持续6小时。除去溶剂，残留物在硅胶中用94:5:1DCM:MeOH:HOAc作为洗脱剂进行色谱纯化。产率大于90%。^"4-^-金M^-7-基漏,萄-厥淀-7画基7-4-賓/e-r朥(1503)Mp196。Cdec。&NMR(300MHz，DMSO):12.14(br,IH),5.67(d,/=7.8Hz,IH)，5.40(s,IH),4.05(brd,/=13.2Hz,IH),3.71(brd,/=13.5Hz,IH),3.50(br,IH),3.07(brt，7=10.8Hz，IH),2.74(brt，</=10.8Hz,IH)，2.50—2.30(m,4H),2.00—1.60(brm,17H)，1.40—0.90(m，2H)。实施例32<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>实施例33<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>实施例34<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>5-/￥<3-金嫩发-/-基-嚴萄-齊裙-/-基7-^真/^鐡1501)!HNMR(300MHz，DMSO):12.11(br,1H),5.66(brd,声7.1Hz,1H),5.40(brs,IH),4.08(brd，/=13.1Hz,IH),3.67(brd,h3.6Hz，IH),3.58-3.41(br,IH),3.05(brt，《/=l1.7Hz,IH),2.73(brt，J=l1.7Hz,IH)，2.28(t，《/=7.4Hz,2H)，2.21(t，《/=7.4Hz，2H),2.00—1.50(brm,19H),1.20—0.90(m,2H)。2-/￥-卩-金嫩谅-7-基-,萄-败淀-/-|基7-苯伊麼(1507)Mp219°Cdec。&NMR(300應z，DMSO):13.16(br,IH),7.90(dd,7=7.7，0.89Hz,IH),7.62(td，力7.5，0.9Hz,IH),7.49(td，力7.6,1.0Hz,IH),7.27(d,7=7.3Hz,IH),5.71(d,/=7.4Hz,IH)，5.45(s,IH),4.244.12(brm,IH),3.60—3.45(br，IH)，3.22-3,10(brm，IH),3.05-2.85(br,2H),2.02-1.38(brm,17H)，1.35-1.06(brm,2H)。3Y"3-金M^小基-嚴萄-^淀-7-薪基J-苯伊朥(1505)&NMR(300MHz，DMSO):13.23(br,IH),7.97(brd,/=7.4Hz,IH),7.86(brs,IH),7.59(brd,/=7.3Hz,IH),7.54(t，《/=7.3Hz,IH),5.70(brd,7.8Hz,IH),5.42(brs,IH),4.30~4.10(br,IH),3.65—2.95(brm,4H),2.00—1.50(brm,17H),1.35—1.06(brm,2H)。4-/^-儒搭/-基-厭萄-败餘-7-凝萄-苯伊斷1523)Mp245-251。C。&NMR(300MHz，DMSO):13.12(br,IH)，7.95(d,/=7.5Hz,IH),7.45(d,/=7.5Hz,IH),5.69(d,/=5.7Hz,IH),5.44(s，IH),4.294.11(br,实施例35实施例36591H),3.68—2.88(brm,4H),2.00—1.50(brm,17H)，1.35-1.06(brm,2H)。实施例37<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>WH鹏基-麟-伊萄画鹏/-萄-4-縱r绑502)&NMR(300画z，DMSO):12.70-10.93(br,IH),5.71(brt，《/=5.2Hz:IH),5.44(s，IH),4.30(brd,7=11.4Hz,IH),3.83(brd,/=12.0Hz,IH),2.91(brt，7=12.9Hz,IH),2.84—2.78(m，2H),2.50—2.30(brm,5H),2.10—1.50(brm，18H):1.15—0.80Cm,2H)。5-~-/73-金嫩谅漏/-基-嚴萄-伊基7-齊淀-/-基>5-裒/1;-^銜1500)&N證(300MHz,DMSO):12.80—11.10(br,IH),5.70(brt，^5.6Hz:IH),5.44(s,IH),4.33(brd,/=12.4Hz，IH),3.80(brd,/=13.0Hz,IH),2.89(brt，7=12.8Hz,IH),2.83—2.76(m,2H),2.44(brt，力12.6Hz,IH),2,27(t，Hz:2H),2.21(t，/=7.4Hz，2H),2.10-1.50(brm,20H),1.20—0.95(m,2H)。2-^-"3-金嫩发-/_基-,萄-伊基7-银淀-7-紫基7-苯伊麼(1506)Mpl92。Cdec。&NMR(300MHz，DMSO):13.60-11.60(br,IH),7.87(brd,</=7.7Hz,IH),7,53(brt，《/=7.4Hz,IH),7.42(brt，《/=7.4Hz,IH),7.18(brd,J=7.4Hz,IH),5.75(brm,IH),5.47(br,IH)，4,45(brd,/=12.4Hz,IH),3.17(brd,■7=11.5Hz,IH),2.90—2.55(brm，4H),2.10—1.50(brm，18H)，1.20—0.95(m，2H)。实施例38<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>实施例39<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>实施例40<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>3一^-^-金鄉发-/-基-嚴萄-伊基7-嫩乾-7-衆基入苯伊凝(1504)JHNMR(300應z，DMSO):13.53-12.70(br，1H),7.97(d，《/=7.3Hz,1H)，7.85(s,1H),7.61-7.51(m，2H)，5.75-5.68(brm,1H),5.43(s,1H)，4.504.37(br,1H),3.50-2.55(brm,5H),2.10—1.50(brm，18H),1.20—0.92(m,2H)。4-~-/^匿金嫩處-7-基-嚴萄-伊基7-厥淀-/匿凝基>苯伊廢(1522)Mp147°Cdec。&NMR(300MHz，DMSO):13.80-12.40(br，1H),7.96(d,7=8.1Hz,1H)，7.43(d,/=8.2Hz,1H),5.72(t，力5.8Hz,1H),5.45(s,1H),4.44(brd,J=11.5Hz，1H),3.50(brm，1H),3.50-2.55(brm,5H),2.10—1.50(brm,18H),1.20—0.90(m,2H)。A^/-伊薪激基厥砣-4-萄-7^<金嫩箱-7-萄嚴W-伊薪激基嫩矩-^基廣嚴氮气气氛下，将1.0摩尔当量4-哌啶羧酰胺、16.4摩尔当量THF和1.2摩尔当量N,N-(二异丙基)乙胺装载到反应器中。将所得混合液冷却至内部温度0-5"C，按一定速率加入1.2摩尔当量甲磺酰氯以使内部温度保持在低于10°C。加入完成后，搅拌反应混合物，使内部温度升高至20°C。监测反应物含量直到未反应的4-哌啶羧酰胺的量相对于N-甲磺酰基哌啶-4-基酰胺产物低于1%(通常约2-12小时)。过滤收集沉淀的产物，然后用二氯甲烷洗涤以去除过量的盐酸(二异实施例41实施例42丙基)乙胺。保持内部温度S5(TC，氮气吹扫下在真空烘箱中将固体产物干燥至恒重，得到淡黄色固体形式的产物，产率87%。Mp.:126-128°C。&NMR(DMSO-d6)S:7.30(s,1H),6.91(s,1H),3.46-3,59(m,2H),2.83(s,3H),2.60-2.76(m,2H)，2.08-2.24(m,1H),1,70-1.86(m，2H)，1.43-1.62(m,2H);MS:207[M+H]+。A^-(7-伊薪激基败淀-￥-基>^^金嫩腐-/-基),将l.OO摩尔当量N-甲磺酰基哌啶-4-基酰胺、1.06摩尔当量1-金刚垸胺和39.3摩尔当量乙腈装载到反应器中，并在氮气气氛下，将所得混合物加热至内部温度40°C。以一定的方式分步加入(二乙酰氧基碘代)苯(1.20摩尔当量)以使反应混合物的内部温度保持低于75°C。加入(二乙酰氧基碘代)苯之后，将反应混合物在内部温度65-7(TC下加热，监测反应内容物直到未反应的1-金刚垸胺的量相对于产物N-(l-甲磺酰基哌啶-4-基)-N'-(金刚垸-l-基)脲低于5%(通常小于约6小时)。将所得混合物冷却至内部温度20°C，过滤除去少量不溶性物质。滤液静置48小时，此时过滤收集沉淀的产物。保持内部温度《50。C，氮气环境下在真空烘箱中将固体产物干燥至恒重，得到产物，基于N-甲磺酰基哌啶-4-基酰胺的产率为58%。&NMR(CDC13)S:3.95-4.08(m,2H),3.74-3,82(m,2H),3.63-3.82(m,1H),3.78(s，3H),3.70-3.80(m,2H),2.02-2.12(m,5H)，1.90(s,6H),1.67(s,6H),1.40-1.50(m,2H);MS:356[M+H]+;m.p,228-2290C。实施例43-63如Jones，P.D.等,5/oo/-gm'cc/zem&^y/e"eM2006,16,52127-厥淀-4-基-3-0-三肅伊奪基-苯萄-厕1570)&丽R(300MHz，D6画SQ)S卯m8.61(s,1H),7,63-7.26(m,2H),7.20(d7=8.29Hz，2H),6.25(d,J=7.57Hz,1H),3.60-3.38(m,1H),2,87(td,/=11.85,3.18,所述进行合成。实施例433.18Hz,2H),1.79-1.64(m,2H)，2.48-2.41(m,2H),1.20(qd,/=11.06,3.83Hz,2H);m.p.169-173。C。实施例44<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>7-(7-乙廣基-厥,^萄-3-0-三肅伊賓基-苯萄-鐧1555)NMR(300MHz，D6DMSQ)Sppm8.07(s，1H),7.48-7.28(m，2H),7.09(dJ=8.93Hz，2H),5.87(d,/=7.57Hz,1H),4.53-4.26(m,1H),4.05-3.82(m,1H),3.82-3.70(m,1H)，3.29-3.06(m，1H),3.01-2.69(m,1H)，2.11(s，3H)，2.14-1.87(m，2H),1.40-1.25(m,2H);m.p.198-202oC。实施例45<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>/-〃-(2,2,2-三肅-乙膽萄-厥齊-4-基7-3-0-三嚴伊賓基-苯基>厕1591)&NMR(300MHz，D6DMSO)5卯m7.41-7.03(m,5H),5.21(s,1H)，4.50-4.31(m,1H)，3.95(brd,J:2H)，3.18(m，1H),2.90(m，1H),2.19-1.90(m，1H)，1.29(m,2H);m.p.150-154oC。实施例46<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>/,3-二-厥淀-4-^"-厕1604)!HNMR(300顧z，D6DMSO)Sppm9.19-8.89(m，2H)，3.74-3.55(m，1H》3.26-3.12(m,2H)，2.95-2.80(m，2H),1.99-1.79(m,2H),1.65-1.45(m,2H)。实施例47HH/,3-双P画苯伊鹰-银宛漏4-萄匿厕1605)!HNMR(300MHz，CDC13)Sppm7.67-6.93(m，5),5.39(d,/=7.98Hz，1H),4.78-4.24(m，1H),4.05-3.43(m，2H)，3.34-2.63(m，2H),2.20-1.57(m,2H)，1.49-0.71(m,2H);13C画R(75MHz，CDC13).,Sppm170.84，157.25，135.88,130.14,128.84,126.94，46.91,46.66,41.47,33.97,32.67。实施例48金縱小鄉,羊基微&NMR(300MHz，CDC13)Sppm8.97(d,/=7.53Hz,2H)，7.39(d,J二7.53Hz,IH)，3,86-3.73(m,IH)，3.28-3.17(m，2H),2.99-2.81(m，2H),2.01-1.53(m,金嫩U-麥麼(7-Z:激基-厥蛇漏4-萄-激嚴(1641)!H雇R(300画z，CDC13)Sppm5.49(d，Hz,IH)，4.60-4.51(m,1H)4.07-3.90(m，IH)，3.79(ddd,J43.76，5.64,3,68Hz,IH)，3.17(ddd,J:14.01,12.08，2.76Hz,IH)，2.79-2.67(m,1H),2.10(s，3H)，2,09-1.65(m,17H),1.37-1.21(m,2H)。实施例49<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>2-金嫩发-/-基-^-银淀-4-基-￡:廣嚴&NMR(300MHz，D6DMSO)5ppm9.04-8.94(m,2H),7.90(d,/=7.49Hz，1H),3.99-3.48(m,1H)，3.24-3.12(m,2H),3.00-2.79(m,2H),2.10-1.22(m,21H)。7V-(7-Z廣基-厥淀-^萄；金M^7-基-Z鹰嚴(1642)顧R(300MHz,CDC13)5ppm5.56(d，>/=7.73Hz,1H),4.55(d,/=14.17Hz，1H),4.08-3.93(m,1H)，3.84-3.73(m,1H),3.22-3.10(m,1H),2.78-2.65(m,1H)，2.09(s,1H),2.07-1.92(m,3H),1.91(s,2H)，1.76-1.55(m，12H),1.39-1.21(m,2H)。2-金嫩谅小基-^/7-(2,2,2-三肅-乙激萄-银裙-4-基7-乙魔嚴(1642)&NMR(300MHz，CDC13)Sppm5.30(d,/=7.80Hz,1H),4.56-4.46(m,1H)4.16-3.94Cm,2H),3.29-3.17(m,1H),2.96-2.85(m,1H),2.23-1.51(m，19H)，1.47-1.31(m,2H)。实施例51金縱-/-鄉〃似2扁三驀乙,-辦-4-萄-縱(1643)^画R(300薩z，CDCl3)Sppm5.57-5.27(m,1H)，4,60-4.32(m,1H),4.18-3.85(m,2H),3.36-3,09(m,1H),3.00-2.77(m,1H),2.17-1.52(m,17H),1.35(s,2H)。实施例50实施例52<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>7-〃-Z鹰基-厥淀-4-萄-H庚基-厕1645)&雇R(300顧z，CDC13)Sppm4.68-4.60(m,2H)，4.49(d,J:11.54Hz，1H),3.92-3.66(m,3H),3.24-3.10(m,1H),2.83-2.71(m,1H),2.11(s,3H),2.08-1.11(m,16H)。实施例54<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>^(3-金嫩谅-7-基-,萄-败淀-7-遂麼伊#試1702)HNMR(300MHz，CDC13)5ppm5.68(d,/=7.56Hz,1H),5.42(s,1H)，3.82-3.72(m,2H),3.57(s,3H),3.53-3,40(m,1H),3.00-2.85(m，2H)，2.03-1,52(m,17H),1.20-1.04(m,2H)。实施例53<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>^金嫩D基-3-…伊薪腐基-厥淀-4-萄-厕1701)'H画R(300MHz，CDC13)Sppm4.16-4.00(m,2H),3.82-3.60(m,3H),2.78(s,3H),2.76-2.69(m，2H)，2.12-1.61(m，17H)，1.53-1.36(m，2H)。实施例55<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>/-(7-伊薪廣基-银皮-^萄-3-~-三嚴伊裒基-苯基」-厕1709)!HNMR(300画z，CDC13)S卯m8.04(s,1H),7.44-7.38(m,2H)，7.09(d,7=8.36Hz,2H),5.93(d,/=7.70Hz，1H),4.00-3.55(m，3H)，2.90-2.78(m,2H),2.81(s,3H),2.61-2.55(m,2H),2.15-1.99(m,2H)，1.61-1.45(m,2H)。实施例56HH7画/7<伊苯^腐鹰萄-厥淀-4-基7-3-^-三肅伊賓基-苯萄_厕1711)NMR(300MHz，CDC13)Sppm7.91(s，1H)，7.63(d，《/=8.22Hz,2H),7.38-7.30(m,4H),7.06(d，J:8.84Hz,1H),5.78(s，1H),3.77-3.47(m,3H),2,48-2.35(m,2H),2.44(s,3H)，2.05-1.93(m,2H),1.57-1.41(m,2H)。实施例57HH7-/7^5-二甲基氮基-萘小^糜基>^淀-4-基_/-3-(￥-三赢伊裒基-苯基>,(1710)&NMR(300MHz,CDC13)5ppm8.59(d,声8.50Hz,1H),8.32(d,W.71Hz,1H),8.18(dd,J:7.35,1,19Hz,1H),7.54(ddd,/=8.50,7.51,3.20Hz,2H),7.29-7.22(m,2H),7.19(d,/=7,15Hz，IH),7.02(d,/=8.45Hz,2H),6.93(s,IH),5.19(d，7=7.73Hz,IH),3.91-3.64(m，3H),2.89(s,6H)，2.86-2.72(m,2H),2.06-1.92(m，2H),1.64-1.46(m,2H)。实施例58-64这些化合物是根据Morisseau，C.等，5,oc/^m/ca/尸/anwaco/ogv2002,63，1599.Jones，P.D.等，5,。orga",cawt/med/c,"a/c/ew/5t^y/e"era2006，1(5，5212中所述的方法，通过胺与异氰酸酯直接反应来合成。实施例58/-界己基-3-(7,3,5-三裔染-三界/^".,7/癸-7-萄-厕1549)&NMR(300MHz，D6DMSO)5卯m5.62(s，1H),5.37(s,1H)，4.25(d,7=11.5Hz，3H),3.90(d，《/=10.8Hz，3H),3.50-3.21(m,6H),2.50(s,1H),1.82-1.59(m,5H)1.15-0.95(m,5H);m.p.150-154oC。实施例59*二谅基-3-厥矩-￥-基-厕1550)NMR(300固z，D6DMSO)5ppm8.79-8.35(m，3H),3.74-3.55(m，1H)，3.26-3.12(m，4H),2.95-2.80(m,2H),1.99-1.79(m,2H),1.65-1.25(m,22H)，0.97(t，A12.8Hz,3H);m.p.102-105。C。实施例60^(3-界己基-,萄-银淀-/-麥麼友7^(1551)^NMR(300画z，CDC13)5ppm4.26-4.16(t，《/=8.6Hz,2H),4.11-3.86(m,2H)，3.80-3.64(m,1H),3.55-3.39(m,1H),2.94-2,78(t，J:12.2Hz,2H)，1.98-1.87(m，4H)，1.75-1.65(m,3H)，1.45-1.05(m,16H);m.p.167-1690C。实施例61<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>十二腐基-3-(7//-纷柴-5-基>厕1553)雇R(300画z，D6DMSO)Sppm10.9(s,1H),8.10(s,1H),7.50(s,1H),7.30-7.18(m,2H),7.00-6.90(m,1H),6.19(s,1H)，6.00-5.95(m,1H),3.41-3.18(m,2H),1.60-1.10(m,20H)，0.97(t，7=12.8Hz，3H);m.p.110-1130C。实施例62<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>/-紀基-3-(7財/攀5-萄都554)JHN證(300MHz，D6DMSO)Sppm10.8(s,1H),8.00(s,1H),7.55(s，1H):7.25-7.15(m,2H)，6.95-6.87(m,1H),6.15(s,1H),5.95-5.90(m,1H),2.58-2.42(m:1H),1.85-1.05(m，10H);m.p.145-1480C。实施例63<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>7-(7//-苯_#银丝-5-萄-3-,二;^基-厕1568)JHNMR(300MHz，D6DMSO)5ppm8.35-8.25(m,2H),7.35-7.20(m,2H),6.65-6.50(m,1H),5.404.85(m，2H),3.38-3.21(m,2H),1.40-1.1.15(m,20H)，0.85(t，《/=7.6Hz,3H);m.p.107-109。C。实施例64<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>7-(7//-苯_#欲丝-5-基」-J-if己基-厕1569)&画R(300MHz，D6DMSO)Sppm8.41-8.29(s,1H),8.15-8.00(m,1H)，7.35-7.15(m,2H),6.65-6.47(m，1H),5.40-4.90(m，2H),2.55-2.47(m,1H),1.95-1.05(m,10H);m.p.143-1480C。实施例65膽淀-4-基伊基-賓基伊虔廣苯基-^基颡1557)白色细晶体。!H画R(CDCb):8.60(d,/=5.70Hz,2H)，.56(br,1H),4.50(d，《/=6.30Hz,2H);m.p.:132。C。.10-7.50(m，11H),实施例66膽^-￥-基伊基-賓基伊潑2-伊基-凝苯基-3-基伊磨f755"白色海绵样晶体，！HNMR(CDC13):8.56(d,/=5.70Hz,2H),7.20-7.45(m,腿)，5.25(s,3H),4.42(d,力6.30Hz，2H),2.25(s,3H);m.p.103。C。实施例67膽淀-3-基伊基-富基伊麼薪苯基-3-基銜1559)白色晶体，&N證(CDCb):8.62(s,1H),8.57(dd,</尸1.20Hz，《/2=4.50Hz:1H),7.70-7.75(m，11H),7.56-7.59(m,12H),7.27-7.46(m,7H),7.11-7.15(m,1H),5.54(br,1H),4.49(d,/=6.30Hz,2H);m.p.113。C。实施例68膽,3-基伊基-賓基伊麼2-甲基-廣苯基-3-基伊#試1560)白色晶体，NMR(CDC13):8.55(m,2H)，7,76(d,力7.50Hz,1H),7.22-7.41(m，9H)，5.23(s,2H),5.19(br,1H),4.42(d,力5.70Hz,2H),2.23(s,3H);m.p.110QC。实施例69吗樹-^遂麼就苯基-3-基#試1561)白色晶体，&画R(CDC13):7.57-7.60(m,2H)，7.27-7.46(m,6H),7.08-7.13(m,1H),3.60-3.79(m,8H);m.p.970C。实施例70吗樹-4画鄉2-伊基-凝苯基-3-基伊斷562)无色粘稠油。&NMR(CDC13):7.23-7.45(m,8H),5.23(s,2H),3.68(br,4H)，3.50-3.53(m,4H),2.23(s,3H)。实施例71本实施例提供了试验并描述了本发明化合物对人可溶性环氧化物水解酶的抑制作用。艨鄉在杆状病毒表达系统中产生重组人sEH，亲和层析纯化。用SDS-PAGE和光密度扫描法判断这些制剂纯度至少为97%。未观察到能干扰该sEH试验的可检测的酯酶或谷胱甘肽转移酶活性。采用PierceBCA试验，以组分V牛血清白蛋白作为校验标准品定量测定蛋白质浓度。/C50试验条斧可采用三种方法之一测定IQ。值。一种方法使用外消旋4-硝基苯基-反式-2,3-环氧-3-苯基丙基碳酸酯作为底物。3(TC，将酶(0.24人sEH)与抑制剂在O.IM磷酸钠缓冲液，pH7.4中培育5分钟，然后引入底物([S]^40pM)。检测30°C，1分钟期间405nm显示的4-硝基酚盐阴离子来评估活性(Spectramax200;分子设备公司(MolecularDevices))。试验以一式三份进行。IC5()是使酶活性降低50%的抑制剂浓度，可通过在ICso值的任一侧对至少5个数据点进行回归来确定IC5()，其中至少两个点应在曲线的线性区域内。由至少三次独立试验得到曲线，每次试验一式三份。另一种方法采用爿"a/;^ca/5/oc/em^^y，34366-75，(2005)所述的方法，用氰基(6-甲氧基-萘-2-基)甲基反式-[(3-苯基环氧乙烷-2-基)甲基]碳酸酯作为底物测定ICso值。30°C，将酶(0.96nM人sEH)与抑制剂([I]=0.5-10,000nM)在BisTris-HCl缓冲液(25mM，pH7.0，含有0.1mg/mlBSA)中培育5分钟，然后引入底物([S]二51M)。通过监测6-甲氧基-2-萘醛的出现检测酶活性。试验进行一式三份。ICso值定义为能使酶活性降低50%的抑制剂浓度。在ICs。值的任一侧对至少5个数据点进行回归来确定ICso值，其中至少两个数据点应在曲线的线性区域内。由至少三次独立试验得到曲线，每次试验一式三份。另一种方法采用基于荧光的高通量分析来测定抑制效力。用含0.1mg/mLBSA的Bis/TrisHC1缓冲液(25mMPH7.0)(缓冲液A)以10倍增幅连续稀释10mM抑制剂的DMSO溶液。向黑色96-孔板的每孔中加入20pL抑制剂稀释液或缓冲液，然后向每孔中加入130缓冲液A配制的约0.4pg/mL的人sEH溶液。然后将板进行混合并在室温下孵育5分钟。随后向每孔中加入96:4缓冲液A:DMSO配制的50pL200pM的底物((3-苯基-环氧乙烷基)-乙酸氰基-(6-甲氧基-萘-2-基)-甲酯；PHOME)溶液得到[S]最终=50pM和[司最终=约4nM。然后混合该板，室温(约25。C)避光孵育90分钟。利用SpectraMaxM-2荧光计(加利福尼亚州桑尼维尔的分子设备公司(molecularDevices,SunnyvaleCA))以316nm的激发波长和460nm的发射波长测定形成的6-甲氧基-2-萘醛的相对含量，从而检测活性。如上所述，对表1-5的化合物进行试验。实施例72<table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table>本实施例显示具有烷基取代哌啶部分的本发明化合物对人可溶性环氧化物水解酶的抑制作用。根据已经建立的方案(见上文)，用表1所示化合物进行试验。表l:垸基取代的哌啶对人SEH的抑制作用实施例73本实施例显示了具有酰胺取代的哌啶部分的本发明化合物对人可溶性环氧化物水解酶的抑制作用。根据已经建立的方案(见上文)，用表2所示化合物进行试验。表2:仅酰胺取代的哌啶对人sEH的抑制作用<table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table>实施例74本实施例显示了具有酰胺-酯取代的哌啶部分的本发明化合物对人可溶性环氧化物水解酶的抑制作用。根据已经建立的方案(见上文)，用表3所示化合物进行试验。表3:酰胺-酯哌啶对人sEH的抑,!'J作用-<table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table>实施例75本实施例显示了具有酰胺-酸取代的哌啶部分的本发明化合物对人可溶性环氧化物水解酶的抑制作用。根据已经建立的方案(见上文)，用表4所示化合物进行试验。表4:酰胺-酸哌啶对人sEH的抑制作用<table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table>实施例76本实施例提供了包括在本发明范围内的具有各种其他官能团的化合物结构的列表。例如，脲药效团可随酰胺或氨基甲酸酯官能团而变化，以改善sEH抑制剂的物理性质，如表5a所示。根据已建立的方案(参见上文)，对表5a和5b所示的化合物进行试验。表5a:l-取代的-3-正(取代的)杂环脲、氨基甲酸酯和酰胺对人sEH的抑制作用<table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table>实施例77药物动力学筛选方案本实施例提供了在犬中用抑制sEH的本发明化合物进行的药物动力学研究，尤其是血清分布。如上所述，利用1-取代的脲抑制剂提供的精确灵敏度，能够测定从各个犬收集的连续血液样品中的药物动力学参数(参见表6-8)。动激根据体重分层随机方法将5-6周岁的健康犬分配至各研究组。所有实验用动物的体重约为20kg。犬在标准犬舍条件下维持在天然昼/夜周期，随意进食和饮水。,激劍多、絲、微iW糊将各个量的化合物溶解在1mLCrisco中，加热并超声处理15分钟以使化合物溶解。将混合物以溶液形式转移到带盖子的注射器中。混合物在室温下固化并在冰箱中保存备用。将sEH抑制剂通过注射器口服给予犬。化合物在室温下或较高温度下给予，使其成为优选的溶液形式。然后犬立即进食。从插入犬右侧前腿部的导管收集连续血样(100^L)。在给药后的各个时间点(O、15、30、60、120、180、240、300、360、480和1440分钟)将连续血样收集到EDTA管中。将血样在4000rpm下离心10分钟，将血浆收集到微离心管中，-80。C冷冻。遂/潔緒激定微雄贿，鰣将100pL血浆收集到另一Eppendorf离心管中。加入200pL水和500pL乙酸乙酯，涡旋该混合物。加入10uL代用品，再次涡旋混合物。将混合物在6000rpm下离心5分钟，然后将有机层萃取到另一Eppendorf离心管中。另外将500pL乙酸乙酯加入水相中，再次萃取混合物。有机层在氮气气氛下干燥，用50pLMeOH重新构建样品，向血浆混合物中加入至少一种内标(例如萃取标准品)。将试样(5pL)注射到LC-MS/MS系统上。利用LC-MS/MS:装有30X2.1mm3pmC18Xterra柱(Waters)的Waters2790液相色谱仪和MicromassQuattroUltima三倍四极串联质谱仪(微质公司(Micromass)，曼彻斯特，英国)检测母体化合物及其代谢物。分析利用SigmaPlot软件系统(SPSS科学公司(SPSSscience),芝加哥，伊利诺斯州)进行药物动力学分析。釆用单房室模型检测管词口服给药的血液浓度-时间分布情况，拟合成以下方程(参见，Gibson，G.G.和Skett，P.:INTRODUCTIONTODRUGMETABOLISM(《药物代谢导言》)，第二版，ChapmanandHall，纽约，1994，199-210):C=ae-bt用以下方程计算清除阶段的半衰期(11/2):t1/2=0.693/6用以下方程计算浓度曲线下面积(AUC):其中-C二时间t时的血液总浓度-"=外推的0点截距-6=表观一级清除速率常数结果如表6、7和8所示，化合物时程的例子如图l-3所示。表6:LC/MS分析<table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table>注意酸部分在这些化合物中造成很大差异。酸较快达到最大浓度并提供持续的血浓。较高血浓(生物利用度)通常对应于较高的蛋白质结合和较高的效力。因此，酸性部分的存在能改善这些抑制剂的口服生物利用度。表7:化合物的药动学参数<table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage0</column></row><table>权利要求1.一种具有以下通式的化合物及其药学上可接受的衍生物式中，R1是选自下组的成员C1-C8烷基、芳基C0-C8烷基、C3-C12环烷基和杂环基，各自任选地被1-2个取代基所取代，所述取代基独立地选自C1-C8烷基、C1-C8杂烷基、芳基、杂芳基；其中所示环部分是单环或多环；Y1选自键、C(R5)2、NR5或O；Y2选自键、NR5或O；R2、R3和R5各自独立地选自H、烷基或COR6；A是杂环基，任选地被1-2个R7取代基取代；L选自直接键、C1-C12亚烷基、C1-C12杂亚烷基、C3-C6环亚烷基、亚芳基、杂亚芳基、-CO-、-SOm-或-Se-；R4选自H、C1-C8烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C8杂烷基、芳基C0-C8烷基、C3-C12环烷基或杂环基，各自任选地被1-2个取代基所取代，所述取代基独立地选自C1-C8烷基、卤素、C1-C8杂烷基、芳基C0-C8烷基、COR6、S(O)mR6或杂芳基；R6各自独立地选自H、C1-C8烷基、OH、C1-C8烷氧基或氨基；R7各自选自卤素、硝基、C1-C8烷基、C1-C8烷基氨基、羟基C1-C8烷基、卤代C1-C8烷基、羧基、羟基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基C1-C8烷氧基、卤代C1-C8烷氧基、硫代C1-C8烷基、芳基、芳氧基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基C1-C8烷基、杂芳基、芳基C1-C8烷基、杂芳基C1-C8烷基、含有1-2个双键的C2-C8烯基、含有1-2个三键的C2-C8炔基、C4-C8烷(烯)(炔)基、氰基、甲酰基、C1-C8烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、C1-C8烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基羰基、C1-C8烷基氨基羰基、C1-C8二烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、二芳基氨基羰基、芳基C1-C8烷基氨基羰基、卤代C1-C8烷氧基、C2-C8烯氧基、C2-C8炔氧基、芳基C1-C8烷氧基、氨基C1-C8烷基、C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、C1-C8二烷基氨基C1-C8烷基、芳基氨基C1-C8烷基、氨基、C1-C8二烷基氨基、芳基氨基、芳基C1-C8烷基氨基、C1-C8烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、叠氮基、巯基、C1-C8烷硫基、芳硫基、卤代C1-C8烷硫基、硫氰基、异硫氰基、C1-C8烷基亚磺酰基、C1-C8烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、C1-C8烷基氨基磺酰基、C1-C8二烷基氨基磺酰基或芳基氨基磺酰基；下标n是0-1的整数；和下标m是0-2的整数。2.如权利要求l所述的化合物，其特征在于，Y1是NR5。3.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，Y2是键。4.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，Y2是NR5。5.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，Y2是o。6.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，Y2是NR5。7.如权利要求6所述的化合物，其特征在于，Y1是键。8.如权利要求6所述的化合物，其特征在于，Y1是C(R5)2。9.如权利要求6所述的化合物，其特征在于，Y1是o。10.如权利要求6所述的化合物，其特征在于，f是NR5。11.如权利要求l所述的化合物，其特征在于，R2、RS和RS是H。12.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，A选自哌啶基、1,3,5画三氮杂-三环[3.3丄13,7]癸基、吲哚基、吡啶基、吗啉基或苯并咪唑基。13.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，A是哌啶基。14.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，A是1,3，5-三氮杂-三环[3.3.U3,7]癸基。15.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，A是刚哚基。16.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，A是吡啶基。17.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，A是吗啉基。18.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，A是苯并咪唑基。19.如权利要求1所述具有以下通式的化合物及其药学上可接受的衍生式中，R!是选自下组的成员CrQ垸基、芳基Co-C8烷基、C3-Cu环烷基和杂环基，各自任选地被l-2个取代基所取代，所述取代基独立地选自CVQ烷基、d-Q杂垸基、芳基、杂芳基；其中，所述环烷基部分是单环或多环；L选自直接键、CVd2杂亚垸基、-CO-或-S(V;W选自H、d-Cs垸基、芳基Q)誦C8烷基、C3-d2环垸基或杂环基，各自任选地被l-2个取代基所取代，所述取代基独立地选自CrC8垸基、卤素、Q-C8杂烷基、芳基Co-CV烷基、COR6、S(0)mR6或杂芳基；W各自独立地选自H、Q-Q垸基CrC8烷氧基或氨基；下标n是0-l的整数；和下标m是0-2的整数。20.如权利要求l所述的具有以下通式的化合物及其药学上可接受的衍生物式中，Ri是选自下组的成员CrQ垸基、芳基Q)-C8垸基、C3-Cu环烷基和杂环基，各自任选地被l-2个取代基所取代，所述取代基独立地选自C,-C8烷基、d-Cs杂烷基、芳基、杂芳基；其中，所述环垸基部分是单环或多环；L选自直接键、Crd2杂亚烷基、-CO-或-SOm-;W选自H、d-C8烷基、芳基Q)-C8烷基、C3-C!2环烷基或杂环基，各自任选地被l-2个取代基所取代，所述取代基独立地选自CVC8垸基、卤素、CVQ杂垸基、芳基Co-C8垸基、COR6、S(OVR6或杂芳基；RS各自独立地选自H、CVC8烷基CrC8垸氧基或氨基；下标n是O-l的整数；和下标m是0-2的整数。21.如权利要求l所述的具有以下通式的化合物及其药学上可接受的衍生<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>式中，Ri是选自下组的成员CVC8垸基、芳基Q)-C8烷基、CVQ2环烷基和杂环基，各自任选地被l-2个取代基所取代，所述取代基独立地选自CrQ垸基、d-Q杂垸基、芳基、杂芳基；其中，所述环垸基部分是单环或多环；L选自直接键、CVd2杂亚垸基、-CO-或-SOm-;W选自H、C,-C8垸基、芳基C()-C8垸基、CVd2环烷基或杂环基，各自任选地被l-2个取代基所取代，所述取代基独立地选自d-Q垸基、卤素、CrCs杂烷基、芳基C。-C8烷基、COR6、S(0)mR6或杂芳基；W各自独立地选自H、d-C8烷基d-Cs浣氧基或氨基；下标n是0-l的整数；和下标m是0-2的整数。22.如权利要求l所述的具有以下通式的化合物及其药学上可接受的衍生物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>式中，！^是选自下组的成员CVCs垸基、芳基C。-Cs垸基、CVd2环烷基和杂环基，各自任选地被l-2个取代基所取代，所述取代基独立地选自Q-Q垸基、d-Q杂烷基、芳基、杂芳基；其中，所述环垸基部分是单环或多环；L选自直接键、C,-d2杂亚垸基、-CO-或-SOm-;R4选自H、CVQ烷基、芳基Co-C8垸基、CVd2环垸基或杂环基，各自任选地被l-2个取代基所取代，所述取代基独立地选自d-Q烷基、卤素、CVQ杂垸基、芳基Co-Q垸基、COR6、S(0)mR6或杂芳基；RS各自独立地选自H、Q-C8烷基d-C8烷氧基或氨基；下标n是O-l的整数；和下标m是0-2的整数。23.如权利要求l所述的具有以下通式的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物和前药:式中，W是选自下组的成员CrCs垸基、芳基Co-C8烷基、Crd2环浣基和杂环基，各自任选地被l-2个取代基所取代，所述取代基独立地选自CVC8烷基、d-C8杂垸基、芳基、杂芳基；其中，所述环垸基部分是单环或多环；L选自直接键、Q-d2杂亚垸基、-CO-或-S(V;114选自H、CrC8烷基、芳基Q)-C8垸基、CVd2环烷基或杂环基，各自任选地被l-2个取代基所取代，所述取代基独立地选自CrQ垸基、卤素、CVQ杂垸基、芳基CVC8烷基、COR6、S(0)ml^或杂芳基；RS各自独立地选自H、d-C8烷基d-Q垸氧基或氨基；下标n是0-l的整数；和下标m是0-2的整数。24.如权利要求l所述的具有以下通式的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物和前药式中，W是选自下组的成员CVQ烷基、芳基C。-C8垸基、Q-d2环烷基和杂环基，各自任选地被l-2个取代基所取代，所述取代基独立地选自CrQ烷基、d-Q杂垸基、芳基、杂芳基；其中，所述环垸基部分是单环或多环；L选自直接键、Crd2杂亚垸基、-CO-或-SCV-;114选自H、Ci-Q垸基、芳基Co-C8烷基、C3-d2环垸基或杂环基，各自任选地被l-2个取代基所取代，所述取代基独立地选自Q-C8烷基、卤素、CrCs杂烷基、芳基Co-C8烷基、COR6、S(0)mR6或杂芳基；W各自独立地选自H、CrC8烷基Q-C8垸氧基或氨基；下标n是O-l的整数；和下标m是0-2的整数。25.如权利要求1所述的具有以下通式的化合物及其药学上可接受的衍生<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>式中，Ri是选自下组的成员CH^垸基、芳基Co-Cs烷基、C3-d2环烷基和杂环基，各自任选地被l-2个取代基所取代，所述取代基独立地选自CVQ烷基、d-Q杂垸基、芳基、杂芳基；其中，所述环垸基部分是单环或多环；L选自直接键、C,-C,2杂亚烷基、-CO-或-S(V;R4选自H、d-Q浣基、芳基QrQ烷基、C3-C12环垸基或杂环基，各自任选地被l-2个取代基所取代，所述取代基独立地选自CrC8烷基、卤素、CVC8杂烷基、芳基QrQ烷基、COR6、S(0)mR6或杂芳基；RS各自独立地选自H、CrC8垸基Q-C8垸氧基或氨基；下标n是0-l的整数；和下标m是0-2的整数。26.如权利要求l所述的具有以下通式的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物和前药式中，R^是选自下组的成员CVC8垸基、芳基Co-C8烷基、C3-d2环烷基和杂环基，各自任选地被l-2个取代基所取代，所述取代基独立地选自C,-C8垸基、d-Q杂烷基、芳基、杂芳基；其中，所述环垸基部分是单环或多环；L选自直接键、Crd2杂亚垸基、-CO-或-SOm-;W选自H、CrCs烷基、芳基C。-C8烷基、C3-d2环垸基或杂环基，各自任选地被l-2个取代基所取代，所述取代基独立地选自d-C8垸基、卤素、CrCs杂垸基、芳基QrC8烷基、COR6、S(0)mR6或杂芳基；RS各自独立地选自H、d-C8烷基d-C8烷氧基或氨基；下标n是0-l的整数；和下标m是0-2的整数。27.如权利要求1所述的具有以下通式的化合物及其药学上可接受的衍生物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>式中，W是选自下组的成员CrCs烷基、芳基Co-C8烷基、CVd2环垸基和杂环基，各自任选地被l-2个取代基所取代，所述取代基独立地选自CrQ烷基、d-Q杂垸基、芳基、杂芳基；其中，所述环垸基部分是单环或多环；L选自直接键、C!-d2杂亚垸基、-CO-或-SOf;R4选自H、C厂C8垸基、芳基QrQ垸基、CVd2环垸基或杂环基，各自任选地被l-2个取代基所取代，所述取代基独立地选自d-Q院基、卤素、C广Q杂垸基、芳基CVQ烷基、COR6、S(0)mR6或杂芳基；Re各自独立地选自H、CVC8烷基d-C8垸氧基或氨基；下标n是0-l的整数；和下标m是0-2的整数。28.如权利要求l所述的具有以下通式的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物和前药<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>式中，W是选自下组的成员CrQ烷基、芳基Co-Q垸基、CVd2环垸基和杂环基，各自任选地被l-2个取代基所取代，所述取代基独立地选自CrQ烷基、CrQ杂垸基、芳基、杂芳基；其中，所述环垸基部分是单环或多环；L选自直接键、Crd2杂亚烷基、-CO-或-SOnr;W选自H、d-C8烷基、芳基Q)-C8垸基、C3-d2环烷基或杂环基，各自任选地被l-2个取代基所取代，所述取代基独立地选自d-Cs烷基、卣素、CrQ杂垸基、芳基Co-C8垸基、COR6、S(0)mR6或杂芳基；W各自独立地选自H、CVC8垸基d-C8垸氧基或氨基；下标n是O-l的整数；和下标m是0-2的整数。29.如权利要求l所述的具有以下通式的化合物及其药学上可接受的衍生物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>式中，W是选自下组的成员CrQ垸基、芳基Q)-C8垸基、CVd2环烷基和杂环基，各自任选地被l-2个取代基所取代，所述取代基独立地选自CVC8垸基、Q-Q杂垸基、芳基、杂芳基；其中，所述环垸基部分是单环或多环；L选自直接键、CVC!2杂亚烷基、-CO-或-S(V;W选自H、d-Cs烷基、芳基C。-C8垸基、CVd2环烷基或杂环基，各自任选地被l-2个取代基所取代，所述取代基独立地选自CrC8垸基、卤素、C广C8杂烷基、芳基Co-C8烷基、COR6、S(0)mR6或杂芳基；W各自独立地选自H、CrC8垸基d-Q烷氧基或氨基；下标n是O-l的整数；和下标m是0-2的整数。30.如权利要求l所述的具有以下通式的化合物及其药学上可接受的衍生物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>式中，W是选自下组的成员CrQ垸基、芳基C。-Q烷基、C3-d2环烷基和杂环基，各自任选地被l-2个取代基所取代，所述取代基独立地选自CrQ烷基、d-C8杂烷基、芳基、杂芳基；其中，所述环垸基部分是单环或多环；L选自直接键、Crd2杂亚烷基、-CO-或-SOm-;R4选自H、CVC8烷基、芳基Co-C8垸基、CVd2环垸基或杂环基，各自任选地被l-2个取代基所取代，所述取代基独立地选自CVC8烷基、卤素、C广Cs杂烷基、芳基CVC8垸基、COR6、S(0)m^或杂芳基；W各自独立地选自H、d-C8垸基CrC8垸氧基或氨基；下标n是O-l的整数；和下标m是0-2的整数。31.如前述权利要求中的任一项所述的化合物，其特征在于，W是d-Cg院基。32.如前述权利要求中的任一项所述的化合物，其特征在于，W选自十二烷基或叔丁基。33.如前述权利要求中的任一项所述的化合物，其特征在于，W是芳基Co-Cg焼基o34.如前述权利要求中的任一项所述的化合物，其特征在于，Ri是苯基。35.如前述权利要求中的任一项所述的化合物，其特征在于，W是CVd2环烷基。36.如前述权利要求中的任一项所述的化合物，其特征在于，W是金刚院基。37.如前述权利要求中的任一项所述的化合物，其特征在于，R'是环庚基或环己基。38.如前述权利要求中的任一项所述的化合物，其特征在于，W是C3-Cu环烷基。39.如前述权利要求中的任一项所述的化合物，其特征在于，W是金刚焼基o40.如前述权利要求中的任一项所述的化合物，其特征在于，W是环庚基。41.如前述权利要求中的任一项所述的化合物，其特征在于，L是直接键。42.如前述权利要求中的任一项所述的化合物，其特征在于，L是d-Cu杂亚垸基。43.如前述权利要求中的任一项所述的化合物，其特征在于，L是-CO-。44.如前述权利要求中的任一项所述的化合物，其特征在于，L是-SOr。45.如前述权利要求中的任一项所述的化合物，其特征在于，W选自H、CrCs垸基、芳基Co-C8烷基和杂环基。46.如前述权利要求中的任一项所述的化合物，其特征在于，RS是H。47.如前述权利要求中的任一项所述的化合物，其特征在于，W是d-C8院基o48.如前述权利要求中的任一项所述的化合物，其特征在于，n是0。49.如前述权利要求中的任一项所述的化合物，其特征在于，n是l。50.如前述权利要求中的任一项所述的化合物，其特征在于，所述化合物抗sEH的IC5o为150nM或更低。51.—种化合物，所述化合物选自实施例1-70以及表1-4、5a和5b所述的化合物。52.—种包含药学上可接受的赋形剂和权利要求1-51中任一项所述的化合物的药物组合物。53.—种抑制可溶性环氧化物水解酶的方法，所述方法包括使所述可溶性环氧化物水解酶与抑制量的权利要求1-51中任一项所述的化合物相接触。54.—种治疗由可溶性环氧化物水解酶调节的疾病的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的对象有效量的权利要求1-51中任一项所述化合物。55.如权利要求54所述的方法，其特征在于，所述疾病选自高血压、炎症、成人呼吸窘迫综合征、糖尿病并发症、晚期肾病、雷诺综合征或关节炎。56.如权利要求54所述的方法，其特征在于，所述治疗增加钠排泄、减轻血管和肾脏炎症并减轻男性勃起功能障碍。57.如权利要求54所述的方法，其特征在于，所述高血压选自肾高血压、肺高血压和肝高血压。58.如权利要求54所述的方法，其特征在于，所述炎症选自肾脏炎症、血管炎症或肺炎症。59.—种减轻对象的肾脏衰退的方法，所述方法包括给予所述对象有效量的权利要求1-51中任一项所述的化合物。60.如权利要求59所述的方法，其特征在于，所述肾脏衰退出现在患糖尿病、高血压或炎性疾病的所述对象中。61.—种抑制对象的肾病进展的方法，所述方法包括给予所述对象有效量的权利要求1-51中任一项所述的化合物。62.如权利要求61所述的方法，其特征在于，所述对象是(a)血压为130/85或以下的糖尿病患者，(b)血压为130/85或以下的代谢综合征患者，(c)甘油三酯水平超过215mg/dL的人，或(d)胆固醇水平超过200mg/dL的人。63.—种降低对象的血压的方法，所述方法包括给予所述对象有效量的权利要求1-51中任一项所述的化合物。64.如权利要求63所述的方法，其特征在于，所述方法还包括给予所述对象有效量的顺式-环氧二十烷三烯酸。65.如权利要求64所述的方法，其特征在于，所述顺式-环氧二十垸三烯酸与所述通式(I)的化合物联合给予。66.—种抑制对象的阻塞性肺病、间质性肺病或哮喘的方法，所述方法包括给予所述对象有效量的权利要求1-51中任一项所述的化合物。67.如权利要求66所述的方法，其特征在于，所述阻塞性肺病选自慢性阻塞性肺病、肺气肿或慢性支气管炎。68.如权利要求66所述的方法，其特征在于，所述间质性肺病是特发性肺纤维变性或与粉尘接触有关的疾病。69.如权利要求66所述的方法，其特征在于，所述方法还包括给予所述对象有效量的顺式-环氧二十垸三烯酸。70.如权利要求66所述的方法，其特征在于，所述顺式-环氧二十垸三烯酸与所述通式(I)的化合物联合给予。71.—种减轻对象的血管炎症的方法，所述方法包括给予所述对象有效量的权利要求1-51中任一项所述的化合物。72.—种减轻对象的肾脏炎症的方法，所述方法包括给予所述对象有效量的权利要求1-51中任一项所述的化合物。73.—种调节对象的内皮细胞功能的方法，所述方法包括给予对象有效量的权利要求1-51中任一项所述的化合物。74.—种减轻对象的内皮细胞炎症的方法，所述方法包括给予对象有效量的权利要求1-51中任一项所述的化合物。75.—种减少因可溶性环氧化物水解酶作用而形成生物学活性二醇的方法，所述方法包括使所述可溶性环氧化物水解酶与足以抑制所述可溶性环氧化物水解酶活性并减少所述生物学活性二醇形成的用量的权利要求1-51中任一项所述的化合物相接触。76.如权利要求75所述的方法，其特征在于，所述接触在体外试验中进行。77.如权利要求75所述的方法，其特征在于，所述接触在体内进行。78.—种监测可溶性环氧化物水解酶活性的方法，所述方法包括使所述可溶性环氧化物水解酶与足以在所述可溶性环氧化物水解酶荧光中产生可检测变化的用量的权利要求1-51中任一项所述的化合物相接触，所述变化通过和所述sEH催化位点中存在的一个或多个色氨酸残基相互作用而产生。全文摘要通式(I)的化合物，式中，R¹是选自下组的成员C₁-C₈烷基、芳基C₀-C₈烷基、C₃-C₁₂环烷基和杂环基；Y¹选自键、C(R⁵)₂、NR⁵或O；Y²选自键、NR⁵或O；R²、R³和R⁵各自独立地选自H、烷基或COR⁶；A是杂环基，任选地被1-2个R⁷取代基取代；L选自直接键、C₁-C₁₂亚烷基、C₁-C₁₂杂亚烷基、C₃-C₆环亚烷基、亚芳基、杂亚芳基、-CO-、-SO_m-或-Se-；R⁴选自H、C₁-C₈烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₈杂烷基、芳基C₀-C₈烷基、C₃-C₁₂环烷基或杂环基。所述化合物是可溶性环氧化物水解酶(sEH)的抑制剂，可用于治疗高血压、炎症、成人呼吸窘迫综合征、糖尿病并发症、晚期肾病、雷诺综合征和关节炎。文档编号C07D209/08GK101405264SQ200780009289公开日2009年4月8日申请日期2007年3月13日优先权日2006年3月13日发明者B·D·哈莫克,C·莫里瑟,P·D·琼斯,R·小格斯,蔡幸如,黄华章申请人:加利福尼亚大学董事会;阿瑞特疗法公司