新颖的1-4-二氮杂-双环[3.2.2.]壬基嘧啶基衍生物和它们的医药用途的制作方法

专利名称：新颖的1-4-二氮杂-双环[3.2.2.]壬基嘧啶基衍生物和它们的医药用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及新颖的1-4-二氮杂-双环[3. 2. 2]壬基嘧啶基衍生物 和它们在药物组合物生产中的应用。发现本发明化合物是烟碱样乙酰 胆碱受体的胆碱能配体和单胺受体和转运蛋白的调节剂。
由于它们的药理学作用，本发明的化合物可用于治疗多种涉及中 枢神经系统(CNS)、外周神经系统(PNS)的胆碱能系统的疾病或障 碍、涉及平滑肌收缩的疾病或障碍、内分泌疾病或障碍、涉及神经变 性的疾病和障碍、涉及炎症的疾病和障碍、疼痛和由化学物质滥用终 止所引起的戒断症状。
背景技术：
内源性胆碱能神经递质乙酰胆碱通过胆碱能受体的两种类型，即 毒蕈碱样乙酰胆碱受体(mAChR)和烟碱样乙酰胆碱受体(nAChR)发 挥生物学效应。
众所周知，在对记忆和认知有重要意义的大脑区域，毒萆碱样乙 酰胆碱受体比烟碱样乙酰胆碱受体占据数量上的优势，并且大量针对 记忆相关障碍治疗的药剂开发的研究已经集中于毒覃碱样乙酰胆碱受 体调节剂的合成。
但是，最近已经出现对于nAChR调节剂开发的关注。若干疾病与 胆碱能系统的变性有关，即阿尔茨海默尔型老年性痴呆、血管性痴呆 和由于酒精中毒直接相关的器质性脑损伤引起的认知损害。实际上， 若干CNS障碍可归因于胆碱能缺乏、多巴胺能缺乏、肾上腺素能缺乏 或5-幾色胺能缺乏。
W0 2005/074940描述了可用作烟碱和/或单胺受体的调节剂的二
6氮杂双环壬基苯基、嘧啶基、哒溱基和噻二唑基衍生物。但是，没有 公开本发明的二氮杂双环壬基嘧啶基衍生物。

发明内容
本发明致力于提供新颖的烟碱和/或单胺受体的调节剂，所述调 节剂可用于治疗涉及胆碱能受体，特别是烟碱样乙酰胆碱受体
(nAChR ) 、 5-羟色胺受体(5-HTR )、多巴胺受体(DAR )和去甲肾上 腺素受体(NER)，以及5-羟色胺(5-HT)、多巴胺(DA)和去曱肾 上腺素(NE)的生物胺转运蛋白的疾病或障碍。
由于它们的药理学特性，本发明的化合物可用于治疗多种涉及中 枢神经系统(CNS)、外周神经系统(PNS)的胆碱能系统的疾病或障 碍、涉及平滑肌收缩的疾病或障碍、内分泌疾病或障碍、涉及神经变 性的疾病和障碍、涉及炎症的疾病和障碍、疼痛和由化学物质滥用终 止所引起的戒断症状。
本发明化合物还可用作各种诊断方法中的诊断工具或监测试剂， 特别是体内受体成像(神经成像)，并且它们可以被标记或未被标记 的形式使用。
在其第一个方面，本发明提供了式I的1,4-二氮杂-双环[3. 2. 2] 壬基嘧咬基f汁生物
(I)
或其药学上可接受的盐；其中
X代表单(共价)键(即X是不存在的)或0;并且 Ar代表单环或双环的碳环或杂环基，所述单环或双环的碳环或杂 环基可任选地被烷基、环烷基、环烷基-烷基、羟基、烷氧基、卤素、 卤代烷基、卣代烷氧基、氰基、硝基、氨基、羧基、烷基-羰基、烷氧 基-羰基、烷基-羰基-氧基、氨曱酰基、酰氨基、氨磺酰基、苯基和/ 或千基取代一次或两次。
在其第二个方面，本发明提供了含治疗有效量的本发明的1，4-二氮杂-双环[3. 2. 2]壬基嘧啶基衍生物、或其药学上可接受的加成盐、 或其前药以及至少一种药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物。
在另一方面，本发明涉及本发明的1，4-二氮杂-双环[3. 2. 2]壬基 嘧啶基衍生物或其药学上可接受的加成盐在药物组合物/药物生产中 的用途，所述药物组合物/药物用于治疗、预防或緩解包括人在内的哺 乳动物的疾病、障碍或病症，所述疾病、障碍或病症能对胆碱能受体 和/或单胺受体的调控有应答。
在最后一个方面，本发明提供了治疗、预防或緩解包括人在内的 活动物体的疾病、障碍或病症的方法，所述疾病、障碍或病症能对胆
碱能受体和/或单胺受体的调控有应答，所述方法包含给予有此需要的 活的动物体治疗有效量的本发明的1， 4-二氮杂-双环[3. 2. 2]壬基嘧 啶基衍生物的步骤。
对本领域技术人员而言，根据下面的详述和实施例本发明的其它
目的是显而易见的。
发明详述
1， 4-二氮杂-双环[3. 2. 2]壬基嘧啶基衍生物
在第一方面，提供了新颖的1，4-二氮杂-双环[3. 2. 2]壬基嘧啶基 衍生物。本发明的1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬基嘧啶基衍生物可以通 式I表示
(l)
或其药学上可接受的盐；其中
X代表单(共价)键(即X不存在)或0;并且
Ar代表单环或双环的碳环或杂环基，所述单环或双环的碳环或杂 环基可任选地被烷基、环烷基、环烷基-烷基、羟基、烷氧基、卤素、 卣代烷基、面代烷氧基、氛基、硝基、氨基、羧基、烷基-羰基、烷氧 基-羰基、烷基-羰基-氧基、氨甲酰基、酰氨基、氨磺酰基、苯基和/ 或节基取代一次或多次。在优选的实施方案中，本发明的1， 4-二氮杂-双环[3. 2. 2]壬基嘧 啶基衍生物是式I化合物，其中X代表单(共价)键(即X不存在) 或0。
在更优选的实施方式中，X代表单(共价)键(即X不存在)。 在更优选的实施方案中，X代表0。
在第二个优选的实施方案中，本发明的1，4-二氮杂-双环[3. 2. 2] 壬基嘧啶基衍生物是式I化合物，其中Ar代表单环或双环的碳环或杂 环基，所述单环或双环的碳环或杂环基可任选地被烷基、环烷基、环 烷基-烷基、羟基、烷氧基、面素、卣代烷基、面代烷氧基、氰基、硝 基、氨基、羧基、烷基-羰基、烷氧基-羰基、烷基-羰基-氧基、氨甲 酰基、酰氨基、氨磺酰基、苯基和/或节基取代一次或两次。
在更优选的实施方案中，Ar代表单环或双环的碳环或杂环基，所 述单环或双环的碳环或杂环基可任选地被烷基、环烷基、环烷基-烷基、 羟基、烷氧基、卣素、三氟曱基、三氟曱氧基、氰基和/或硝基取代一 次或两次。
在更优选的实施方案中，Ar代表单环或双环的碳环或杂环基，所 述单环或双环的碳环或杂环基可任选地被烷基、环烷基、羟基、烷氧 基、卤素，特别是氟、氯、溴或碘和/或三氟甲基取代一次或两次。
在第三个优选的实施方案中，本发明的1，4-二氮杂-双环[3. 2. 2] 壬基嘧啶基衍生物是式I化合物，其中Ar代表苯基，其任选地被烷基、 环烷基、环烷基-烷基、羟基、烷氧基、卣素、卣代烷基、3代烷氧基、 氰基、硝基、氨基、羧基、烷基-羰基、烷氧基-羰基、烷基-羰基-氧 基、氨曱酰基、酰氨基、氨磺酰基、苯基和/或苄基取代一次或多次。
在更优选的实施方案中，Ar代表苯基，其任选地被烷基、环烷基、 环烷基-烷基、羟基、烷氧基、闺素、三氟曱基、三氟甲氧基、氰基和 /或硝基取代一次或两次。
在更优选的实施方案中，Ar代表苯基，其任选地被烷基、环烷基、 羟基、烷氧基、卣素，特别是氟、氯、渙或碘和/或三氟曱基取代一次 或两次。在更优选的实施方案中，Ar代表苯基，其任选地被烷基、环烷基、 羟基、烷氧基、卣素，特别是氟、氯、溴或碘和/或三氟甲基取代。
在还更优选的实施方案中，Ar代表苯基，其任选地被烷氧基，特 别是甲氧基、卣素，特别是氟、氯、溴或碘和/或三氟甲基取代。
在进一步优选的实施方案中，Ar代表苯基，其任选地被甲氧基或 氟取代。
在最优选的实施方案中，本发明的1，4-二氮杂-双环[3. 2. 2]壬基 嘧啶基衍生物是
N-[2-(1， 4-二氮杂-双环[3. 2. 2]壬-4-基)-嘧啶-5-基]-苯曱酰
胺；壬-4-基) -嘧啶-5-基]-氨基甲酸苯
基酯；
N-[2-(1， 4-二氮杂-双环[3. 2. 2]壬-4-基)-嘧啶-5-基]-2-氟-苯 曱酰胺；
N- [2- (1， 4-二氮杂-双环[3. 2. 2]壬-4-基)-嘧啶-5-基]-3-氟-苯 曱酰胺；
N-[2-(1， 4-二氮杂-双环[3. 2. 2]壬-4-基)-嘧啶-5-基]-3-甲氧 基-苯曱酰胺；
N-[2-(1， 4-二氮杂-双环[3. 2. 2]壬-4-基)-嘧啶-5-基]-4-甲氧 基-苯曱酰胺；或
N- [2- (1， 4-二氮杂-双环[3. 2. 2]壬-4-基)-嘧啶-5-基]-4-氟-苯
曱酰胺；
或其药学上可接受的盐。
在第四个优选的实施方案中，本发明的1，4-二氮杂-双环[3. 2. 2] 壬基嘧啶基衍生物是式I化合物，其中Ar代表单环或双环的杂环基， 选自呋喃基、噻吩基、苯并呋喃基和苯并噻吩基，其任选地被烷基、 环烷基、环烷基-烷基、羟基、烷氧基、囟素、卣代烷基、卣代烷氧基、 氰基、硝基、氨基、羧基、烷基-羰基、烷氧基-羰基、烷基-羰基-氧 基、氨曱酰基、酰氨基、氨磺酰基、苯基和/或千基取代一次或多次。在更优选的实施方案中，Ar代表呋喃基、瘗吩基、苯并呋喃基 和苯并瘗吩基，所述呋喃基、蓉吩基、苯并呋喃基和苯并漆吩基任选 地被烷基、环烷基、环烷基-烷基、羟基、烷氧基、卣素、三氟甲基、 三氟曱氧基、氰基和/或硝基取代一次或两次。
在更优选的实施方案中，Ar代表呋喃基、噻吩基、苯并呋喃基 和苯并漆吩基，所述呋喃基、噻吩基、苯并呋喃基和苯并噢吩基任选 地被烷基、环烷基、羟基、烷氧基、卣素和/或三氟曱基取代一次或两 次。
在更优选的实施方案中，Ar代表呋喃基、噻吩基、苯并呋喃基 和苯并漆吩基，所述呋喃基、噻吩基、苯并呋喃基和苯并噢吩基任选 地被烷基、环烷基、羟基、烷氧基、卣素或三氟甲基取代。
在更优选的实施方案中，Ar代表呋喃基、噻吩基、苯并呋喃基 和苯并镶吩基，所述吹喃基、噢吩基、苯并呋喃基和苯并噻吩基任选 地被烷氧基，特别是甲氧基、卣素，特别是氟、氯、溴或碘或三氟曱 基取代。
在进一步更优选的实施方案中，Ar代表可任选取代的呋喃基， 特别是呋喃-2-基或呋喃-3-基。
在最优选的实施方案中，本发明的1，4-二氮杂-双环[3. 2.2]壬基 嘧啶基衍生物是
呋喃-2-甲酸[2- ( 1， 4-二氮杂-双环[3, 2， 2]壬-4-基) -嘧啶-5-基]-酰胺；或
5-溴-呋喃-2-甲酸[2- ( 1， 4-二氮杂-双环[3， 2， 2]壬-4-基)-嘧啶 -5-基]-酰胺；
或其药学上可接受的盐。
在另一个更优选的实施方案中，Ar代表任选取代的苯并呋喃，特 别是苯并[b]呋喃-2-基或苯并[b]呋喃-3-基。
在最优选的实施方案中，本发明的1，4-二氮杂-双环[3. 2. 2]壬基 嘧啶基衍生物是
苯并呋喃-2-曱酸[2- (1，4-二氮杂-双环[3. 2. 2]壬-4-基)-嘧啶-5-基]-酰胺；
或其药学上可接受的盐。
认为两个或多个本文所述实施方案的任意组合是在本发明的范围内。
取代基的定义
在本发明的上下文中，烷基表示一价饱和的直链或支链烃链。烃 链优选地含一个至十八个碳原子(d-18-烷基)，更优选为一个至六个 碳原子(Ch-烷基；低级烷基)，包括戊基、异戊基、新戊基、叔戊 基、己基和异己基。在优选的实施方案中，烷基代表Cw-烷基，包括 丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。在本发明另一个优选的实施方案中， 烷基代表Cw烷基，其可特别为甲基、乙基、丙基或异丙基。
在本发明的上下文中，环烷基表示环状烷基，优选地三个至七个 碳原子(Cw-环烷基)，包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
在本发明的上下文中，环烷基-烷基表示如上定义的环烷基，所述 环烷基也在如上所定义的烷基上进行取代。本发明优选的环烷基-烷基 实例包括环丙基曱基和环丙基乙基。
在本发明的上下文中，烷氧基表示"烷基-0-"基团，其中烷基如 上所定义。本发明优选的烷氧基的实例包括甲氧基和乙氧基。
在本发明的上下文中，卤素代表氟、氯、溴或碘。因此，三卤代 甲基例如三氟曱基、三氯甲基和相似的三卤素-取代甲基。
在本发明的上下文中，卣代烷基表示如上所定义的烷基，所述烷 基被卣素取代一次或多次。本发明优选的卣代烷基包括三卣曱基，优 选为三氟曱基。
在本发明的上下文中，卣代烷氧基表示如本文所定义的烷氧基， 所述烷氧基被卣素取代一次或多次。本发明优选的囟代烷氧基包括三 氯甲氧基。
在本发明的上下文中，烷基-羰基表示"烷基-co-基团"，其中 所述烷基如上所定义。本发明优选的烷基-羰基实例包括乙酰基和丙酰基。
在本发明的上下文中，烷氧基-羰基表示"烷基-o-co"基团，其
中所述垸基如上所定义。本发明优选的烷氧基-羰基的实例包括甲基-、 乙基-和丙基-酯基团。
在本发明的上下文中，烷基-羰基-氧基基团表示"烷基-co-o"基 团，其中所述烷基如上所定义。本发明优选的烷基-羰基-氧基的实例 包括乙酰氧基和丙酰氧基。
药学上可接受的盐
本发明的1， 4-二氮杂-双环[3. 2. 2]壬基嘧啶基衍生物可以被提 供成任意适合于预期给药的形式。适合的形式包括本发明化合物的可 药用(即生理学上)的盐和前药或前体的形式。
药学上可接受的加成盐的实例非限制性地包括，无毒无机酸和有 机酸加成盐，例如从盐酸衍生盐酸盐、从氢溴酸衍生的溴酸盐、从硝 酸衍生的硝酸盐、从高氯酸衍生的高氯酸盐、从磷酸衍生的磷酸盐、 硫酸衍生的硫酸盐、从甲酸衍生的曱酸盐、从乙酸衍生的乙酸盐、从 阿康酸衍生的阿康酸盐、从抗坏血酸衍生的抗坏血酸盐、从苯磺酸衍 生的苯磺酸盐、从苯甲酸衍生的苯甲酸盐、从肉桂酸衍生的肉桂酸盐、 从柠檬酸衍生的柠檬酸盐、从双氬萘酸衍生的双氢萘酸盐、从庚酸衍 生的庚酸盐、从富马酸衍生的富马酸盐、从谷氨酸衍生的谷氨酸盐、 从羟乙酸衍生的羟乙酸盐、从乳酸衍生的乳酸盐、从马来酸衍生的马 来酸盐、从丙二酸衍生的丙二酸盐、从扁桃酸衍生的扁桃酸盐、从曱 磺酸衍生的甲磺酸盐、从萘-2磺酸衍生的萘-2磺酸盐、从苯二甲酸衍 生的苯二曱酸盐、从水杨酸衍生的水杨酸盐、从山梨酸衍生的山梨酸 盐、从硬脂酸衍生的硬脂酸盐、从琥珀酸衍生的琥珀酸盐、从酒石酸 衍生的酒石酸盐、从对甲苯磺酸衍生的甲苯对磺酸盐等。这类盐可以 借助本领域公知的和已描述的方法形成。
认为药学上不可接受的其它酸例如草酸可用于制备作为中间体 的盐，所述盐可用于获得本发明的1， 4-二氮杂-双环[3. 2. 2]壬基嘧啶基衍生物和其药学上可接受的酸加成盐。
本发明的1， 4-二氮杂-双环[3.2.2]壬基嘧啶基衍生物的药学上可 接受的阳离子盐实例非限制性地包括，含有阴离子基团的本发明化合 物的钠盐、钾盐、钩盐、镁盐、锌盐、铝盐、锂盐、胆碱盐、赖氨酸 盐和铵盐等。这类阳离子盐可以借助本领域公知的和已描述的方法形 成。
药学上可接受的加成盐的其它实例非限制性地包括，无毒无机酸 和有机酸加成盐，例如盐酸盐、溴酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、磷酸盐、 硫酸盐、甲酸盐、乙酸盐、阿康酸盐、抗坏血酸盐、苯磺酸盐、苯曱 酸盐、肉桂酸盐、柠檬酸盐、双氢萘酸盐、庚酸盐、富马酸盐、谷氨 酸盐、羟乙酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、曱磺酸 盐、萘-2磺酸盐、邻苯二甲酸盐、水杨酸盐、山梨酸盐、硬脂酸盐、 琥珀酸盐、酒石酸盐、曱苯对磺酸盐等。这类盐可以借助本领域公知 的和已描述的方法形成。
本发明的1， 4-二氮杂-双环[3. 2. 2]壬基嘧啶基衍生物的金属盐 包括碱金属盐，例如含有羧基的本发明化合物的钠盐。
在本发明上下文中，含氮化合物的"镇盐"也被认为是药学上可 接受的盐。优选的"钹盐"包括烷基-镇盐、环烷基-镇盐以及环烷基
标记的化合物
本发明的化合物可以标记或未标记的形式使用。在本发明上下文 中，所述标记化合物的一个或多个原子可被与具有不同于在自然界通 常发现的原子质量或质量数的原子质量或质量数置换。所述标记可使 所述化合物容易定量检测。
本发明的标记化合物可用作各种诊断方法中的诊断工具、发射示 踪剂或监测剂，并可用于体内受体成像。
本发明所标记的异构体优选地包含至少一种放射性核素作为标 记。发射正电子的放射性核素均为可使用的候选化合物。在本发明的 上下文中，放射性核素优选地选自也(氘)、^(氚)、13C、 14C、 131I、 125I、
14用于检测本发明标记异构体的物理方法可以选自正电子发射断层
成像术(PET)、单光子成像计算机断层成像术(SPECT)、磁共振光 谱法(MRS)、磁共振成像(MRI)和计算机辅助轴向X射线断层成像 术(CAT)和它们的组合。
制备1， 4-二氮杂-双环[3. 2. 2]壬基嘧啶基衍生物的方法
技术领域：
本发明的1, 4-二氮杂-双环[3. 2. 2]壬基嘧啶基衍生物可通过化 学合成的常规方法，例如那些在实施例中所描述的方法制备。用于本
到化学品制备。'、 ,。、、 ，， 、'' p
还可以使用常规方法使本发明的一种化合物转化为本发明的另一 种化合物。
本文所述的反应终产物可以通过常规技术，例如通过萃取、结晶、 蒸馏、色谱等进行分离。
生物活性
发现本发明的化合物是烟碱样乙酰胆碱受体的胆碱能配体和单胺 受体和转运蛋白的调节剂。在更优选的实施方案中，本发明致力于提 供新颖的烟碱受体的配体和调节剂，所述配体和调节剂可用于治疗涉 及胆碱能受体，特别是烟碱样乙酰胆碱受体(nAChR)的疾病或障碍。 优选的本发明的化合物表现出对烟碱样乙酰胆碱ct7受体亚型的突出 选择性。
由于它们的药理学特性，本发明的化合物可用于治疗多种CNS相 关疾病、PNS相关疾病、涉及平滑肌收缩的疾病、内分泌障碍、涉及 神经变性的疾病、涉及炎症的疾病、疼痛和由化学物质滥用终止所引 起的戒断症状的疾病和病症。
在优选的实施方案中，本发明的化合物可用于治疗、预防或緩解 认知障碍、学习能力缺失、记忆缺失和功能障碍、唐氏综合征、阿尔茨海默氏病、注意力缺陷、注意力缺陷多动症(ADHD)、图雷特综合 征、精神病、抑郁症、双相性精神障碍、躁狂症、躁狂性抑郁、精神 分裂症、与精神分裂症有关的认知或注意力缺陷、强迫观念与行为障 碍(0CD)、惊恐性障碍、进食障碍例如神经性厌食、食欲亢进和肥胖 症、发作性睡病、伤害感受、AIDS-痴呆、老年性痴呆、孤独症、帕金 森氏病、亨廷顿氏舞蹈病、肌萎缩侧索硬化、焦虑症、非-0CD焦虑症、 惊厥性障碍、癫痫、神经变性障碍、暂时性缺氧、诱发性神经变性、 神经病、糖尿病性神经病、periferic dyslexia、迟发性运动障碍、 运动障碍、轻度疼痛、中度或重度疼痛、急性、慢性或复发性特征的 疼痛、偏头痛引起的疼痛、术后疼痛、幻肢疼痛、炎性疼痛、神经性 疼痛、慢性头痛、中枢性疼痛、与糖尿病性神经病、治疗后神经痛或 周围神经损伤有关的疼痛、食欲亢进、创伤后综合征、社交恐惧症、 睡眠障碍、假性痴呆、甘瑟综合征、月经前综合征、晚黄体期综合征、 纤维肌痛、慢性疲劳综合征、缄默症、拔毛痺、时差综合征、心律失 常、平滑肌收缩、心绞痛、早产、腹泻、哮喘、迟发行运动障碍、运 动过度、早泄、勃起困难、高血压、炎性障碍、炎性皮肤障碍、痤疮、 酒渣鼻、Chron氏病、炎性肠病、溃疡性结肠炎、腹泻或由成瘊物质 使用终止所导致的戒断症状，所述成瘾物质包括含烟碱的产品例如烟 草、阿片样物质，例如海洛因、可卡因和吗啡、苯二氮杂革类和苯二 氮杂革样药物和酒精。
在更优选的实施方案中，本发明的化合物可用于治疗、预防或緩 解疼痛、轻度或中度或重度疼痛、急性、慢性或复发性特征的疼痛、 偏头痛引起的疼痛、术后疼痛、幻肢疼痛、炎性疼痛、神经性疼痛、 慢性头痛、中枢性疼痛、与糖尿病性神经病、治疗后神经痛或周围神 经损伤有关的疼痛。
在更优选的实施方案中，本发明的化合物可用于治疗、预防或緩 解与平滑肌收缩、惊厥性障碍、心绞痛、早产、惊厥、腹泻、哮喘、 癫痫、迟发行运动障碍、运动过度、早泄或勃起困难有关的疾病、障 碍或病症。在更优选的实施方案中，本发明的化合物可用于治疗、预防或緩 解神经变性障碍、暂时性缺氧或诱发性神经变性。
在更优选的实施方案中，本发明的化合物可用于治疗、预防或緩
解炎性障碍、炎性皮肤障碍、痤疮、酒渣鼻、Chron氏病、炎性肠病、 溃疡性结肠炎或腹竭。
在进一步优选的实施方案中，本发明的化合物可用于治疗、预防 或緩解糖尿病性神经病、精神分裂症、与精神分裂症有关的认知或注 意力缺陷或抑郁症。
最后，本发明的化合物可用于治疗由成瘾物质使用终止所导致的 戒断症状。这类成瘾物质包括含例如烟草、阿片样物质，例如海洛因、 可卡因和吗啡、苯二氮杂革和苯二氮杂革样药物和酒精产品的烟碱。 成瘾物质的戒断通常是特征在于焦虑和挫折、愤怒、焦虑、专心困难、 烦乱不安、心率减慢和开胃和体重增加的外伤性体验。
在本文上下文中，"治疗，，涵盖了治疗、防止、预防和緩解戒断 症状和戒瘾以及引起自愿减少成瘾物质摄入的治疗。
在另一方面，本发明化合物用作诊断试剂，例如用于鉴定和定位 在不同组织中的烟碱样受体。
目前，预期活性药物成分(API)的适量范围是约0.1至约1000mg API/天，更优选地约10至500mg API/天，最优选地约30至约100mg API/天，但取决于精确的给药方式、给药的形式、所考虑的适应症、 患者和特别是所涉及患者的体重和还有主治医生和兽医的偏好和经 验。
优选的本发明表现出亚微摩和微摩范围的生物活性，即l至约100
y M。
药物组合物
在另一方面，本发明提供了新颖的药物组合物，其含有治疗有效 量的本发明的1， 4-二氮杂-双环[3. 2. 2]壬基嘧啶基衍生物。
尽管用于治疗的本发明的1， 4-二氮杂-双环[3. 2. 2]壬基嗜咬基衍生物可以原料化合物的形式给予，但是优选的将活性成分，任选地 以生理上可接受的盐的形式，与一种或多种辅剂、赋形剂、载体、緩 冲液、稀释液和/或其它常规药用辅料一起引入组合物。
在优选的实施方案中，本发明提供了含本发明的1，4-二氮杂-双 环[3. 2. 2]壬基嘧啶基衍生物的药物组合物，或其药学上可接受的盐或 衍生物，与一种或多种其药学上可接受的栽体，和任选地其它本领域 公知的和使用的治疗性和/或预防性成分。所述载体必须是"可接受 的"，即其与制剂中的其它成分相容且不会对其接受者有害。
本发明的药物组合物可以通过适合预期治疗的任意适宜的方式 给予。优选的给药方式包括口服，特别是以片剂、胶嚢、糖衣丸、粉 末剂或液体形式给药和肠胃外给药，特别是表皮、皮下、肌肉内或静 脉注射给药。本发明的药物组合物可由任何技术人员通过使用适合目 标制剂的标准方法和常规技术来生产。当需要时，可使用适合产生持 续释放活性成分的组合物。
本发明的药物组合物可以是那些适合于口服、直肠、气管、鼻、 肺、局部(包括颊内和舌下)、透皮、阴道或肠胃外(包括皮肤、皮 下、肌内、腹腔内、静脉内、动脉内、脑内、目艮内注射或输注)给药， 或那些适合于通过吸入或吹入给药的形式，包括粉末剂和液体气雾剂 给药，或通过緩释系统给药的药物组合物。合适的緩释系统^实例包 括含有本发明化合物的固体疏水性聚合物的半渗透基质，所述基质可
以是成型的制品形式，例如薄膜或微嚢。
因此可将本发明的1， 4-二氮杂-双环[3. 2. 2]壬基嗜啶基衍生物 与常规的辅剂、栽体或稀释剂一起制成药物组合物及其单位剂量的形 式。这样的形式包括固体，特别是片剂、填充胶囊、粉末剂和丸剂， 以及液体，特别是水溶液和非水溶液、悬浮液、乳剂、酏剂和填充有 上述形式的胶嚢，所有上述形式用于口服，用于直肠给药的栓剂以及 用于肠胃外的无菌注射液。这样的药物组合物及其单位剂量形式可包 含常规比例的常规成分，所述常规成分可含有或不含其它活性化合物 或成分，并且这样单位剂量形式可含有与预期每日所使用的剂量范围相当的活性成分的任意合适剂量。
本发明的1， 4-二氮杂-双环[3. 2. 2]壬基嘧啶基衍生物可以各种 口服和肠胃外剂型给药。对于那些本领域的技术人员而言，下述剂型 可含有作为活性成分的本发明的化合物或本发明化合物的药学上可接 受的盐是显而易见的。
为了由本发明的1， 4-二氮杂-双环[3. 2. 2]壬基嘧啶基衍生物制 备药物组合物，药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体形式的 制剂包括粉末剂、片剂、丸剂、胶囊、扁嚢剂、栓剂和可分散的颗粒。 固体载体可以是一种或多种还能用作稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑 剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包囊材料的物质。
在粉末剂中，载体为细分固体，其与细分活性成分混合。
在片剂中，活性成分与具有必要的结合容量的载体以适当的比例 混合，并压制成所需的形状和大小。
所述粉末剂和片剂优选地含有5或10至约70%的活性成分。适合 的载体是碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、 明胶、黄蓍胶、曱基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。 术语"制剂"意指包括活性成分与作为载体的包嚢材料的制剂，所述 包嚢材料提供胶嚢，其中含有或不含有载体的活性成分被栽体包裹， 载体因此与活性成分结合在一起。类似地，还包括扁嚢剂和锭剂。片 剂、粉末剂、胶嚢、丸剂、扁嚢剂和锭剂可作为适合于口服给药的固 体形式。
为了制备栓剂，首先将低熔点蜡，例如脂肪酸甘油酯或可可脂的 混合物熔化，并通过搅拌使活性成分在其中均匀的分散。然后将所述 熔化的均匀混合物注入到适当大小的模具中，使其冷却，并由此固化。
适合用于阴道给药的組合物可以阴道栓剂、棉塞、乳骨剂、凝胶 剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂的形式存在，并且除含有活性成分外还含 有本领域所公知的合适的载体。
液体制剂包括溶液、悬浮液和乳剂，例如水或水-丙二醇溶液。 例如肠胃外注射液制剂可以配制成含水的聚乙二醇溶液。因此，根据本发明的1，4-二氮杂-双环[3. 2. 2]壬基嘧啶基衍生物 可配制成用于胃肠外给药(例如注射，例如推注或持续输注)的制剂， 并且可以与添加的防腐剂一起以安瓿、预填充的注射器、小体积输注 液的单位剂量形式或多剂量容器存在。所述组合物可采取油性或水性 栽体的悬浮液、溶液或乳剂的形式，并可含有制剂成分，例如悬浮液、 稳定剂和/或分散剂。此外，活性成分可以是粉末形式，所述粉末通过 无菌固体的无菌分离或通过溶液冻干获得，用于在使用前与合适的载 体，例如无菌、无热源的水进行配制。
适合于口服使用的水溶液可通过在水中溶解活性成分，并根据需 要加入适合的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备。
适合于口服使用的悬浮液可通过将细分的活性成分分散在含粘 性物质，例如天然或合成的树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素 钠或其它公知的悬浮剂的水中而制备。
还包括预定在临用前转化为用于口服给药的液体形式制剂的固 体形式制剂。这样的液体形式包括溶液、悬浮液和乳液。除了活性成 分之外，这样的制剂还可包含着色剂、调味剂、稳定剂、緩沖剂、人 造和天然的增甜剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
为了局部表皮给药，本发明的1， 4-二氮杂-双环[3. 2. 2]壬基嘧啶 基衍生物可配制成软骨剂、霜剂或洗剂或透皮贴剂。例如，软骨剂和 霜剂可经水性或油性基质外加合适的增稠剂和/或胶凝剂配制而成。洗 剂可经水性或油性基质配制而成，并且通常还含一种或多种乳化剂、 稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。
适合于口腔中局部给药的组合物包括在调味剂基质，通常为蔗糖 和金合欢胶或黄蓍胶中包含活性成分的锭剂；在惰性基质，例如明胶 和甘油或蔗糖和金合欢胶中包含活性成分的软锭剂，以及在合适的液 体栽体中包含活性成分的漱口剂。
可将溶液或悬浮液通过常规方法，例如滴管、吸管或喷雾器直接 应用到鼻腔。所述组合物可以单剂量或多剂量的形式提供。
呼吸道给药可借助于气雾剂来实现，其中活性成分与合适的推进剂，例如氯氟烃(CFC)，如二氯氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷、 二氧化碳或其它合适的气体一起在加压包装中提供。气雾剂可还适当 地包含表面活性剂如卵磷脂。药物剂量可通过配备的金属阀控制。
此外，活性成分可以千粉，例如在合适的粉末基质例如乳糖、淀 粉、淀粉衍生物，例如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中 的化合物的粉末混合物。适宜的粉末载体将在鼻腔中形成凝胶。粉末 组合物可以单位剂量的形式存在，例如胶嚢或药筒(如明胶的胶嚢或 药筒形式)或粉末可借助于吸入器给药的泡革包装形式。
在包括鼻内用组合物的预定用于呼吸道给药的组合物中，化合物 通常将具有小粒径，例如5微米或更小的数量级。这样的粒径可借助 于本领域公知的方法，例如通过微粉化获得。
当需要时，可使用适合提供活性成分緩释的组合物。
药物制剂优选为单位剂量形式。在这类形式中，制剂被细分为含 适量活性成分的单位剂量。单位剂量形式可以是包装制剂，所述包装 含独立量的制剂，例如包装的片剂、胶囊和在小瓶或安瓿中的粉末。 此外，单位剂量形式可以是胶嚢、片剂、扁嚢剂或锭剂本身，或它可 以是任何这些制剂的合适数量的包装形式。
用于口服的片剂或胶嚢和用于静脉给药和持续输注的液体均是 优选的组合物。
关于制剂和给药的其它细节可以参考最新版的Remington' s Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co.，Easton，PA)。
治疗有效量指能改善症状或病症的有效成分的量。治疗效力及毒 性，例如EDs。和LD5。，可在细胞培养物或实验动物中通过标准药理学 方法测定。在治疗和毒性效应之间的剂量比是治疗指数，并且可通过 LD5。/ EDs。的比值表示。优选显示出较高治疗指数的药物组合物。
给药剂量当然必须按照受试患者的年龄、体重和病症，和给药途 径、剂型和给药方案以及期望结果而谨慎地调整，并且当然由医师确 定精确的剂量。
实际剂量取决于所治疗疾病的性质和严重性，并且在医生的判断范围之内，可根据本发明的具体情况通过对计量滴定而改变，已产生
所需的治疗效果。然而，目前预期含有约0.1至约500mg，优选为1 至约100mg，最优选为1至约10mg有效成分/单个剂量的药物组合物 用于治疗处理是合适的。
活性成分可以是每日单次或多次剂量给予。在某些情况中，以低 至0.1jig/kg(静脉内)及ljLlg/kg( 口服)可以获得满意的结果。目前 认为剂量范围的上限是约10mg/kg(静脉内)及100mg/kg ( 口服)。优 选范围是从约0. lMgAg至约10mg/kg/天(静脉内)，且从约ljag/kg 至约100mg/kg/天(口服)。
治疗方法
技术领域：
本发明的1， 4-二氮杂-双环[3. 2. 2]壬基嘧啶基衍生物是有价值 的烟碱和单胺受体调节剂，因此可用于治疗多种涉及胆碱能功能障碍 的疾病以及多种应答nAChR调节剂作用的障碍。
在另一方面，本发明提供了治疗、预防或緩解包括人在内的活的 动物体的疾病、障碍或病症的方法，所述疾病、障碍或病症能对胆碱 能受体和/或单胺受体的调控有应答，所述方法包含给予有此需要的活 的动物体治疗有效量的本发明的1， 4-二氮杂-双环[3. 2. 2]壬基嘧啶
基f汙生物。
在优选的实施方案中，所述疾病、障碍或病症涉及中枢神经系统。 根据本发明所预期的优选的医学适应症是上述的那些。 目前预期适当的剂量范围是每日0.1至1000mg，优选为每日10 至500mg，更优选为每日30至100mg，这通常取决于精确的给药方式、 给药形式、给药所针对的适应症、所涉及的患者、所涉及患者的体重 和进一步地主治医师或兽医的偏好和经验。
实施例
参照下列实施例进一步说明本发明，但是这些实施例无意以任何 方式限制本发明所要求保护的范围。实施例1 制备实施例
所有涉及空气敏感的试剂或中间体的反应均在氮气和无水溶剂 中进行。在后处理步骤中使用硫酸镁作为干燥剂，并且在减压下蒸发溶剂。
1， 4-二氮杂双环[3. 2. 2]壬烷(中间体化合物)
根据J.Med.Chem. 1993 36 2311-2320 (并根据下述轻微改变的方 法)制备标题化合物。
1， 4-二氮杂双环[3. 2. 2]壬烷(中间体化合物)
在氩气氛下，向含1，4-二氮杂双环[3. 2. 2]壬烷-3-酮(15. 8g; 113mmo1 )的无水二嚙烷(130ml )的溶液中加入LiAlH4( 4. 9g; 130mmo1 )。 将混合物回流6小时，然后使它达到室温。向反应混合物中逐滴加入 水(含5ml水的10ml 二噁烷)，将混合物搅拌0. 5小时，然后通过玻 璃过滤器过滤。蒸发溶剂，使用Kugelrohr装置在90'C ( 0. lmbar ) 蒸馏残余物，得到作为无色吸湿性物的1，4-二氮杂双环[3. 2.2]壬烷 (11. lg; 78%)。
1， 4-二氮杂双环[3. 2. 2]壬烷-3-酮(中间体化合物)
向含3-奎宁环酮盐酸盐(45g; 278ramo1)的90ml水溶液中，加 入盐酸羟胺(21g; 302mmo1 )和醋酸钠(CH3C00H x 3H20; 83g; 610調o1 )， 将混合物在70'C搅拌1个小时，然后冷却至(TC。滤出分离的结晶物 (不洗涤)，并真空干燥得到40. Og肟。
在2小时期间，将查宁环酮肝(40. 0g)分成小份加到预&至120 。C的聚磷酸(190g)中。在反应过程中，溶液的温度保持在130°C。 加入所有肟，在相同温度搅拌溶液20分钟，然后转移至搪瓷罐，并使 它达到室温。用碳酸钾溶液(500g，于300ml水中)中和该酸性混合 物，转入2000ml烧瓶，用300ml水稀释，用氯仿(3 x 600ml )萃取。 合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，蒸发溶剂，真空干燥固体残余物， 得到30. 0g (77%)内酰胺混合物。
使从1 ， 4-二噁烷(220ml )得到的混合物结晶，产生15. 8g (40. 5%) 1， 4-二氮杂双环[3. 2. 2]壬烷-3-酮无色大晶体，熔点
211-212X:。
方法A
N- [2- (1， 4-二氮杂-双环[3. 2. 2]壬-4-基)-嘧啶-5-基]-4-氟-苯曱酰 胺盐酸盐(化合物Al)
将4-(5-硝基-嘧淀-2-基)-l， 4-二氮杂-双环[3. 2. 2]壬烷游离碱 (2. 34g， 7. 89mmo1 )，钯(0. 5g， 10°/。在活性碳上)以及乙醇(50ml ) 的混合物在氢气氛下搅拌10min。 2-(1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬-4-基)-嘧啶-5-基胺的反应-混合物经C盐过滤，并且用乙醇(100ml )洗 涤。将2-(1，4-二氮杂-双环[3. 2. 2]壬-4-基)-嘧啶-5-基胺的醇性溶 液与4-氟苯曱酰氯(1. 25g， 7. 89mmol)混合，并在室温搅拌15个小 时。标题化合物作为盐酸盐沉淀、过滤并经二乙醚洗涤，产量1.7g。 所述盐在甲醇(100ml)中回流搅拌，随后冷却、沉淀并过滤。产量 1.19g(40%)。 [M+H]+的LC-ESI-HRMS显示342.1719Da。计算值 342. 173013Da，偏差-3. 3ppm。壬-4-基)-嘧啶-5-基]氨基曱酸苯基 酯盐酸盐(化合物A2)
根据方法A由氯曱酸苯酯制备。[M+H]+的LC-ESI-HRMS显示 340. 1765Da。计算值340. 17735Da,偏差-2. 5ppm。 N-[2-(1， 4-二氮杂-双环[3. 2. 2]壬-4-基)-嘧啶-5-基]-3-氟-苯曱酰 胺盐酸盐(化合物A3)
根据方法A由3-氟苯曱酰氯制备。[M+H]+的LC-ESPKR1,!S旦示 342. 1728Da。计算值342. 173013Da，偏差-O. 6ppm。 N- [2- (1， 4-二氮杂-双环[3. 2. 2]壬-4-基) -嘧啶-5-基]-3-曱氧基-苯 曱酰胺盐酸盐(化合物A4)
根据方法A由3-甲氧基苯甲酰氯制备。[M+H]+的LC-ESI-腦S显 示354. 1916Da。计算值354. 193Da，偏差-4ppm。
N- [2- (1， 4-二氮杂-双环[3. 2. 2]壬-4-基)-嘧啶-5-基]-4-甲氧基-苯 曱酰胺盐酸盐(化合物A5)
24根据方法A由4-曱氧基苯曱酰氯制备。[M+H]+的LC-ESI-HRMS显 示354. 1913Da。计算值354. 193Da，偏差-4. 8ppm。 苯并呋喃-2-甲酸[2-(1， 4-二氮杂-双环[3. 2. 2]壬-4-基)-嘧啶-5-基]-酰胺盐酸盐(化合物A6 )
根据方法A由2-苯并呋喃曱酰氯制备。[M+H]+的LC-ESI-HRMS显 示364.1766Da。计算值364. 17735Da，偏差-2. lppm。 呋喃-2-曱酸[2-(1， 4-二氮杂-双环[3. 2. 2]壬-4-基)-嘧啶-5-基]-酰 胺盐酸盐(化合物A7)
根据方法A由2-呋喃甲酰氯制备。[M+H]+的LC-ESI-HRMS显示 314. 1619Da。计算值314. 1617Da，偏差0. 6ppm。
5-溴-呋喃-2-曱酸[2-(1， 4-二氮杂-双环[3. 2. 2]壬-4-基)-嘧啶-5-基]-酰胺盐酸盐(化合物A8)
根据方法A由2-溴-5-呋喃曱酰氯制备。[M+H]+的LC-ESI-HRMS 显示392. 0735Da。计算值392. 072213Da，偏差3. 3ppm。 萘-2-曱酸[2- (1， 4-二氮杂-双环[3. 2. 2]壬-4-基)-嘧啶-5-基]-酰胺 盐酸盐(化合物A9)
根据方法A由萘-2-碳酰氯制备。[M+H]+的LC-ESI-HRMS显示 374. 1978Da。计算值374. 198085Da，偏差-O. 8ppm。 4-氯-N- [2- (1， 4-二氮杂-双环[3. 2. 2]壬-4-基)-嘧啶-5-基]-苯曱酰 胺盐酸盐(化合物A10)
根据方法A由4-氯-苯甲酰氯制备。[M+H]+的LC-ESI-HRMS显示 358. 1422Da。计算值358. 143463Da，偏差-3. 5ppm。
胺盐酸盐(化合物All ) 根据方法A由3-氯-苯甲酰氯制备。 4-溴-N- [2- (1， 4-二氮杂-双环[3. 2. 2]壬-4-基)--嘧咬--5-基]-苯曱酰
胺盐酸盐(化合物A12)
根据方法A由4-溴-苯甲酰氯制备。
3-溴一N- [2- (1， 4-二氮杂-双环[3. 2. 2]壬一4一基)--嗜啶--5-基]-苯甲酰胺盐酸盐(化合物A13)
根据方法A由3-溴-苯甲酰氯制备。 N- [2- (1， 4-二氮杂-双环[3. 2. 2]壬-4-基)-嘧啶-5-基]-2-甲氧基-苯 曱酰胺盐酸盐(化合物A14)
根据方法A由2-甲氧基-苯曱酰氯制备。 2-氯-N- [2- (1， 4-二氮杂-双环[3. 2. 2]壬-4-基)-嘧啶-5-基]-苯甲酰 胺盐酸盐(化合物A15)
根据方法A由2-氯-苯甲酰氯制备。 方法B
4-(5-硝基-嘧啶-2-基)-1，4-二氮杂-双环[3. 2. 2]壬烷游离碱(中间体 化合物)
将1,4-二氮杂双环[3. 2, 2]壬烷(0. 87g， 6. 90mmo1)， 2-氯-5-硝基-嘧啶(1. 56g， 6. 27mmo1 )和二噁烷(75ml )在室温搅拌15个小 时。加入碳酸氩钠水溶液，随后用乙酸乙酯(3 x 20ml )萃取。使有机 相干燥、蒸发，并分离黄色粉末。产量O. 86g(55%)。熔点135-139。C。
实施例2
在大鼠脑中3H-a-环蛇毒素结合的体外抑制
在该实施例中，在基本上如例如W0 2006/087306所描述进行的 标准实验中，测定本发明的1，4-二氮杂-双环[3. 2. 2]壬基嘧啶基衍生 物结合烟碱样受oc 7-亚型的亲和力。
将实验值表示为ICs。(将3H-ct-环蛇毒素的特异性结合抑制5M的 实验物质浓度)。
在下面的表l中显示了所述实验的结果。
表1
3H- a -环蛇毒素结合的抑制
化合物编号IC5。 (|iM)
A2< 0. 30
权利要求
1. 由式I表示的1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬基嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐；其中X代表单(共价)键(即X不存在)或0；并且Ar代表单环或双环的碳环或杂环基，所述单环或双环的碳环或杂环基可任选地被烷基、环烷基、环烷基-烷基、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、氨基、羧基、烷基-羰基、烷氧基-羰基、烷基-羰基-氧基、氨甲酰基、酰氨基、氨磺酰基、苯基和/或苄基取代一次或多次。
2. 权利要求1的1,4-二氮杂-双环[3.2.2]壬基嘧啶基衍生物， 其中X代表单(共价)键(即X不存在)或0。
3. 权利要求1或2的1， 4-二氮杂-双环[3. 2. 2]壬基嘧啶基衍生 物，其中Ar代表单环或双环的碳环或杂环基，所述单环或双环的碳环 或杂环基可任选地被烷基、环烷基、环烷基-烷基、羟基、烷氧基、卤 素、卣代烷基、卣代烷氧基、氰基、硝基、氨基、羧基、烷基-羰基、 烷氧基-羰基、烷基-羰基-氧基、氨曱酰基、酰氨基、氨磺酰基、苯基 和/或节基取代一次或两次。
4. 权利要求3的1，4-二氮杂-双环[3. 2. 2]壬基嘧啶基衍生物， 其中Ar代表苯基，其任选地被烷基、环烷基、环烷基-烷基、羟基、 烷氧基、卣素、卣代烷基、卣代烷氧基、氰基、硝基、氨基、羧基、 烷基-羰基、烷氧基-羰基、烷基-羰基-氧基、氨曱酰基、酰氨基、氨 磺酰基、苯基和/或节基取代一次或多次。
5. 权利要求3的1，4-二氮杂-双环[3. 2. 2]壬基嘧啶基衍生物， 其中Ar代表单环或双环的杂环基，选自呋喃基、噻吩基、苯并呋喃基 和苯并噻吩基，其任选地被烷基、环烷基、环烷基-烷基、羟基、烷氧基、卣素、卣代烷基、囟代烷氧基、氰基、硝基、氨基、羧基、烷基-羰基、烷氧基-羰基、烷基-羰基-氧基、氨曱酰基、酰氨基、氨磺酰基、 苯基和/或节基取代一次或多次。
6. 权利要求1的1，4-二氮杂-双环[3. 2. 2]壬基嘧啶基衍生物，它是N- [2- (1， 4-二氮杂-双环[3. 2. 2]壬-4-基)-嘧啶-5-基] -苯甲酰胺；[2-( 1， 4-二氮杂-双环[3. 2. 2]壬-4-基)-嘧啶-5-基]-氨基曱酸苯基酯；N-[2-(1， 4-二氮杂-双环[3. 2. 2]壬-4-基)-嘧啶-5-基]-2-氟-苯曱酰胺；N-[2-(1， 4-二氮杂-双环[3. 2. 2]壬-4-基)-嘧啶-5-基]-3-氟-苯 甲酰胺；N- [2- (1， 4-二氮杂-双环[3. 2. 2]壬-4-基) -嘧啶-5-基]-3-甲氧基 -苯甲酰胺；N- [2- (1， 4-二氮杂-双环[3. 2. 2]壬-4-基)-嘧啶-5-基]-4-甲氧基 -苯曱酰胺；N- [2- (1， 4-二氮杂-双环[3. 2. 2]壬-4-基)-嘧啶-5-基]-4-氟-苯 曱酰胺；苯并呋喃-2-甲酸[2- ( 1， 4-二氮杂-双环[3. 2. 2]壬-4-基)-嘧啶 -5-基]-酰胺；呋喃-2-曱酸[2- ( 1，4-二氮杂-双环[3，2，2]壬-4-基)-嘧啶-5-基]-酰胺；或5-溴-呋喃-2-甲酸[2- ( 1, 4-二氮杂-双环[3， 2， 2]壬-4-基)-嘧啶 -5-基]-酰胺；或其药学上可接受的盐。
7. 药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-6中任一项的 1， 4-二氮杂-双环[3. 2. 2]壬基嘧啶基衍生物、或其药学上可接受的加 成盐、或其前药以及至少一种药学上可接受的栽体或稀释剂。
8. 权利要求1-6中任一项的1,4-二氮杂-双环[3. 2. 2]壬基嘧啶 基衍生物或其药学上可接受的加成盐在药物组合物/药物生产中的用 途，所述药物组合物/药物用于治疗、预防或緩解包括人在内的哺乳动 物的疾病、障碍或病症，所述疾病、障碍或病症能对胆碱能受体和/ 或单胺受体的调控有应答。
9. 根据权利要求8的用途，其中所述疾病、障碍或病症是认知障 碍、学习能力缺失、记忆缺失和功能障碍、唐氏综合征、阿尔茨海默 氏病、注意力缺陷、注意力缺陷多动症(ADHD)、图雷特综合征、精 神病、抑郁症、双相性精神障碍、躁狂症、躁狂性抑郁、精神分裂症、 与精神分裂症有关的认知或注意力缺陷、强迫观念与行为障碍(OCD)、 惊恐性障碍、进食障碍例如神经性厌食、食欲亢进和肥胖症、发作性 睡病、伤害感受、AIDS-痴呆、老年性痴呆、孤独症、帕金森氏病、亨 廷顿氏舞蹈病、肌萎缩侧索硬化、焦虑症、非-0CD焦虑症、惊厥性障 碍、癫痫、神经变性障碍、暂时性缺氧、诱发性神经变性、神经病、 糖尿病性神经病、periferic dyslexia、迟发性运动障碍、运动过度、 轻度疼痛、中度或重度疼痛、急性、慢性或复发性特征的疼痛、偏头 痛引起的疼痛、术后疼痛、幻肢疼痛、炎性疼痛、神经性疼痛、慢性 头痛、中枢性疼痛、与糖尿病性神经病、治疗后神经痛或周围神经损 伤有关的疼痛、食欲亢进、创伤后综合征、社交恐惧症、睡眠障碍、 假性痴呆、甘瑟综合征、月经前综合征、晚黄体期综合征、纤维肌痛、 慢性疲劳综合征、缄默症、拔毛痺、时差综合征、心律失常、平滑肌 收缩、心绞痛、早产、腹泻、哞喘、迟发行运动障碍、运动过度、早 泄、勃起困难、高血压、炎性障碍、炎性皮肤障碍、痤疮、酒渣鼻、 Chron氏病、炎性肠病、溃疡性结肠炎、腹泻或由成瘾物质使用终止 所导致的戒断症状，所述成瘾物质包括含烟碱的产品例如烟草、阿片 样物质，例如海洛因、可卡因和吗啡、苯二氮杂革类和苯二氮杂革样 药物和酒精。
10. 治疗、预防或緩解包括人在内的活的动物体的疾病或障碍或 病症的方法，所述障碍、疾病或病症能对胆碱能受体和/或单胺受体的调控有应答，所述方法包含给有此需要的活的动物体治疗有效量的权利要求1-6中任一项的1， 4-二氮杂-双环[3. 2. 2]壬基嘧啶基衍生物的 步骤。
全文摘要
本发明涉及新颖的1-4-二氮杂-双环[3.2.2]壬基嘧啶基衍生物和它们在药物组合物生产中的应用。发现本发明化合物是烟碱样乙酰胆碱受体的胆碱能配体和单胺受体和转运蛋白的调节剂。由于它们的药理学特性，本发明的化合物可用于治疗多种涉及中枢神经系统(CNS)、外周神经系统(PNS)的胆碱能系统的疾病或障碍、涉及平滑肌收缩的疾病或障碍、内分泌疾病或障碍、涉及神经变性的疾病和障碍、涉及炎症的疾病和障碍、疼痛和由化学物质滥用终止所引起的戒断症状。
文档编号C07D471/00GK101454323SQ200780019636
公开日2009年6月10日 申请日期2007年5月29日 优先权日2006年5月30日
发明者D·B·蒂莫曼, D·彼得斯, E·O·尼尔森, G·M·奥尔森, H·B·翰森, J·D·米克尔森, J·K·克里斯坦森, J·P·雷多博, S·C·勒歇尔, T·迪林 申请人:神经研究公司