专利名称：：用作蛋白激酶抑制剂的噻唑基-二氢-吲唑衍生物的制作方法用作蛋白激酶抑制剂的噻唑基-二氢-巧l唑衍生物本发明涉及新颖的通式(l)的P塞唑基-二氢-口引唑类，其异构物，制备这些瘗唑基-二氢-卩引唑类的方法，及其作为药物的用途，其中基团R1至R6均具有权利要求与本说明书中所予的意义。
背景技术：
：许多蛋白激酶已证实是为在多种适应症例如癌症及炎性与自身免疫疾病中，用于治疗介入的适当标的分子。由于至今已被确认涉及癌症发展的基因，有高百分比会使激酶编码，故这些酵素是特别为癌症疗法的吸引人标的分子。磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3-激酶)为脂质激酶的亚族，其催化磷酸基团向磷酸肌醇的肌醇环的3，-位的转移。它们在许多细胞过程中其重要的作用，例如细胞生长与分化过程、细胞骨架改变的控制及胞内运输过程的调节。根据对于某些磷酸肌醇底物的体外特异性，PI3-基本可被分为不同种类。目前已令人惊讶地发现，通式(l)化合物，其中基团R'至RS均具有下文所予的意义，作为特定细胞周期激酶抑制剂。因此，根据本发明的化合发明详述物可用于例如治疗与特定细胞周期激酶的活性有关和特征为过度或异常细胞增殖的疾病。本发明涉及通式(l)的化合物2,\5R(R)n其中R'选自-NHR3、-NHC(0)Ra、-NHC(0)ORa、-NHC(0)NRH-NHC(0)SRa,且W与W于各情况中互相独立表示氢或选自c,-6烷基、C3—8环烷基、(:6.10芳基、5-10元杂芳基及3-8元杂环烷基中的基团，所述的基团任选被一或多个Ra和/或Rb取代，或W与R"和所包围的氮原子一起形成杂环烷基或杂芳基环，其任选含有一或多个选自N、O及S中的其他杂原子，且任选被一或多个Rb和/或Rd取代，且W表示选自CVu)芳基与5-6元杂芳基中的基团，任选被一或多个相同或不同的Re和/或Rb取代，且R4与R6各自独立地表示氢或选自卣素、-CF3、-OCF3、-CN、-NReRe、-SRC、-S(0)Rc、-8(0)211(:及-0111;中的基团，或Cw烷基，其任选被氟、-CN、-NRfRf和/或-ORf取代，且RS表示Cw烷基，或两个RS—起形成(:3-8环烷基环或3-8元杂环烷基，且n等于0、1或2，或R2与R5形成4-8元杂环烷基环，或R"与适当的R"形成4-8元杂环烷基环，且各Ra互相独立表示氢或任选被一或多个相同或不同的Rb和/或Re取代的选自下列的基团C,-6烷基、C^环烷基、Cuu环烷基烷基、Cwq芳基、C7-16芳基烷基、2-6元杂烷基、3-8元杂环烷基，4-14元杂环烷基烷基、5-10元杂芳基及6-16元杂芳基烷基，且各^表示各自独立地地选自=0、-ORe、Cw卤代烷氧基、=S、-SRe、=NRe、=NORc、-NRCRC、卣素、-CF3、-CN、醫NC、-N02、-N3、-S(0)Rc、-S(0)2Rc、-S(0)2ORc、-S(0)NRcRc、-S(0)2NRcRc、-OS(0)Rc、-OS(0)2Rc、-OS(0)2ORc、-OS(0)2NRcRc、-C(0)Rc、-C(0)ORc、-C(0)NRcRc、-C(0)N(Rd)ORc、-CN(Rd)NRCR0、陽OC(O)RC、-OC(0)ORe、-OC(0)NRcRe、-OCN(Rd)NRcRc、-N(Rd)C(0)Rc、-N(Rd)C(S)Rc、-N(Rd)S(0)2Rc、-N(Rd)C(0)ORc、-N(Rd)C(0)NRcRc及-N(Rd)CN(Rd)NRCRC中的适当基团，且各Re互相独立表示任选被一或多个相同或不同的Rd取代的选自下列的基团C"烷基、Cw环烷基、(:4.环烷基烷基、Cwo芳基、Cw6芳基烷基、2-6元杂烷基、3-8元杂环烷基，4-14元杂环烷基烷基、5-10元杂芳基及6-16元杂芳基烷基，且各Rd互相独立表示d-6烷基、C3-8环烷基、C^环烷基烷基、Cwq芳基、C7—,6芳基烷基、2-6元杂烷基、3-8元杂环烷基，4-14元杂环烷基烷基、5-10元杂芳基及6-16元杂芳基烷基，任选呈其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及混合物的形式，以及任选为其药理学上可接受的酸加成盐，其条件是不包括下列化合物N-[l-(4-吗啉-4-基曱基-苯基)-3-吡啶-2-基-4,5-二氢-lH-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑—7-基]-乙酰胺，N-[l-(4-二曱氨基曱基-苯基)-3-吡啶-3-基-4，5-二氢-lH-吡唑并[4,3-g]苯并噻哇—7-基]-乙酰胺，N-(l-[4-(千氨基-曱基)-2-氯苯基]-3-吡嗪-2-基-4,5-二氢-lH-吡唑并[4,3-g]苯并p塞唑-7-基)-乙酰胺，及N-(l-(2-氯-4-[(l-环戊基-哌啶-4-基氨基)-曱基]-苯基卜3-吡嗪-2-基-4，5-二氬_111-吡唑并[4，3^]苯并噻唑-7-基)-乙酰胺。本发明的一方面涉及通式(lA)的化合物7其中取代基均如前文定义。本发明的一方面涉及通式(1)或(1A)化合物，其中R表示5-6元杂芳基，任选被一或多个相同或不同的Re和/或Rb取代。本发明的一方面涉及通式(1)或(1A)化合物，其中113表示未被取代的吡啶基，特别是吡啶-3-基。本发明的一方面涉及通式(1)或(1A)化合物，其中R1选自-NHC(0)Ra、-NHC(0)ORa及隱NHC(O)皿aRa。(A)关于W的方面(Al)本发明的一方面涉及通式(1)或(1A)化合物，其中R1表示-NHC(0)CH2CH3。(A2)本发明的另一方面涉及通式(1)或(1A)化合物，其中R1表示-NHC(0)OCH3或-NHC(0)OCH2CH3。(A3)本发明的一方面涉及通式(1)或(1A)化合物，其中R1表示-NHC(0)CH3，且R与W于各情况中互相独立表示氢或选自C3-6烷基、C3—8环烷基、Cwo芳基、5-10元杂芳基及3-8元杂环烷基中的基团，任选被一或多个Ra和/或Rb取代，或W与R5—起形成杂环烷基或杂芳基环，其任选含有一或多个选自N与S中的其他杂原子，且任选被一或多个Rb和/或Rd取代，及其中各Rb表示各自独立地选自二O、-ORc、Cw卤代烷氧基、=S、-SRC、=NRe、=NORc、-NRCRC、卣素、-CF3、陽CN、-NC、-N02、-N3、-S(0)Rc、-S(0)2Rc、-S(0)2ORc、-S(0)NRcRc、-S(0)2NRcRc、-OS(0)Rc、-OS(0)2Re、-OS(0)2ORc、8-OS(0)2NRcRc、-C(0)Rc、陽C(O)ORC、-C(0)NRcRc、-C(0)N(Rd)ORc、-CN(Rd)NReRe、-OC(0)Re、-OC(0)ORe、-OC(0)NReRe、-OCN(Rd)NRCRe、-N(Rd)C(0)Rc、-N(Rd)C(S)Re、-N(Rd)S(0)2Rc、-N(Rd)C(0)ORc、-N(Rd)C(0)NRcRc及-N(Rd)CN(Rd)NRCRC中的适当基团，且各Rd互相独立表示C,—6烷基、(:4_环烷基烷基、(:7.16芳基烷基、2-6元杂烷基、3-8元杂环烷基，4-14元杂环烷基烷基、5-10元杂芳基及6-16元杂芳基烷基。(B)关于W与f的方面(Bl)本发明的一方面涉及通式(1)或(1A)化合物，其中R"与112'各自独立地表示Cw烷基。(B2)本发明的另一方面涉及通式(1)或(1A)化合物，其中R"与R"于各情况中互相独立表示甲基或乙基。(B3)本发明的另一方面涉及通式(1)或(1A)化合物，其中f表示C3.8环烷基。(B4)本发明的另一方面涉及通式(1)或(1A)化合物，其中W表示环丙基。(B5)本发明的一方面涉及通式(1)或(1A)化合物，其中尺2与R和所包围的氮原子一起形成3-8元杂环烷基，其可任选含有一或多个选自N、O及S中的其他杂原子。(B6)本发明的另一方面涉及通式(1)或(1A)化合物，其中W与R"和所包围的氮原子一起形成氮杂环丁烷、吡咯烷或哌啶。(B7)本发明的另一方面涉及通式(1)或(1A)化合物，其中R"与R"和所包围的氮原子一起形成噻唑烷、硫代吗啉、吗啉或哌嗪。(C)关于R"的方面(Cl)本发明的一方面涉及通式(1)或(1A)化合物，其中R"表示氢。(C2)本发明的另一方面涉及通式(1)或(1A)化合物，其中W表示氟或氯。(D)关于W的方面(Dl)本发明的一方面涉及通式(1)或(1A)化合物，其中RS表示氢。(D2)本发明的另一方面涉及通式(l)或(lA)化合物，其中两个R5形成环丙基。所有上述方面，对于R'的(A1)至(A4),对于112与R2'的(B1)至(B10),对于W的(C1)与(C2)，及对于RS的(D1)至(D4),可按需要互相组合。下表显示根据本发明式(1)化合物各方面的优选组合:<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>本发明的一方面涉及通式(1)或(1A)化合物或其药学上有效的盐，作为药物。本发明的一方面涉及通式(1)或(1A)化合物或其药理学上有效的盐，用于制备具有抗增殖活性的药物。本发明的一方面为药物制剂，其含有作为活性物质的一或多种如权利要求1至5中任一项的通式(1)或(1A)化合物，或其药理学上有效的盐，任选组合常规赋形剂和/或载体。本发明的一方面为通式(l)或(lA)化合物在制备用于治疗和/或预防癌症的药物中的用途。本发明的一方面为药物制剂，其包含通式(1)或(1A)化合物，及至少一种不同于式(1)或(1A)的其他细胞抑制或细胞毒活性物质，任选呈其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及混合物，以及任选为其药理学上可接受盐。定义除非另有说明，在本文中使用时适用下述定义。所述烷基取代基于各情况中是指饱和、不饱和、直链或支链脂肪族烃基(烷基)，且其包括饱和的烷基及不饱和的烯基与炔基。烯基取代基于各情况中为直链或支链不饱和烷基，其具有至少一个双键。所述炔基取代基于各情况中是指直链或支链不饱和烷基，其具有至少一个叁键。术语杂烷基是指可衍生自如上文定义中最宽定义的烷基的基团，其烃链中的一或多个-CH3基团互相独立地被基团-OH、-SH或-NH2替代，一或多个-CH2-基团互相独立地被基团-0-、-S-或-NH-替代，一或多个基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>被以下基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>1替代一或多个二CH-基团被二N-基团替代，一或多个-CH2基团被二NH基团替代，或一或多个三CH基团被^N基团替代，而总计最多仅三个杂原子可存在于杂烷基中，必须有至少一个碳原子在两个氧之间，在两个硫原子之间，或在一个氧与一个硫原子之间，且整体必须具有化学稳定性。与由来自烷基的间接定义/衍生所得到的，杂烷基是由具有杂原子的饱和烃链的亚群所组成相似，得到杂烯基与杂炔基，其进一步再分成直链(未分枝)和支链。若假定杂烷基被取代，则取代可互相独立地，于各情况中为单-或多取代，在所有带有氢的氧、硫、氮和/或碳原子处取代。杂烷基本身举例言之，列示出下列示例性化合物二曱氨基曱基；二曱氨基乙基(l-二曱氨基乙基；2-二曱基-氨基乙基)；二曱氨基丙基(l-二曱氨基丙基；2-二甲氨基丙基、3-二甲氨基丙基)；二乙氨基曱基；二乙氨基乙基(l-二乙氨基乙基；2-二乙氨基乙基)；二乙氨基丙基(l-二乙氨基丙基；2-二乙氨基-丙基、3-二乙氨基丙基)；二异丙基氨基乙基(l-二异丙基氨基乙基；2-二-异丙基氨基乙基)；双-2-曱氧基乙氨基；[2-(二甲氨基-乙基)-乙基-氨基]-曱基；3-[2-(二曱氨基-乙基)-乙基-氨基]-丙基；羟曱基；2-羟基-乙基；3-羟丙基；曱氧基；乙氧基；丙氧基；甲氧基曱基；2-曱氧基乙基等。卣代烷基是指烷基，其中一或多个氢原子是被囟原子替换。卣代烷基包括饱和烷基及不饱和烯基与炔基，例如-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3-、-CHFCF3、-CH2CF3、-CF2CH3、-CHFCH3、-CF2CF2CF3、-CF2CH2CH3、-CF=CF2、-CC1=CH2、-CBr=CH2、-CI=CH2、-C=C-CF3、-CHFCH2CH3及-CHFCH2CF3。卣素是指氟、氯、溴和/或碘原子。所谓环烷基是指单或双环，此环系统可为饱和环，但是也可为不饱和非芳香环，其也可任选含有双键，例如环丙基、环丙烯基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、降冰片基(norboml)及降冰片婦基(norbornenyl)。环烷基烷基包括非环状烷基，其中与碳原子(通常为末端C原子)结合的氢原子被环烷基替换。芳基是指具有6-10个碳原子的单环或双环芳香环，例如苯基与萘基。芳基烷基包括非环状烷基，其中与碳原子(通常为末端C原子)结合的氢原子被芳基替换。所谓杂芳基是指单-或双环状芳香环，其含有代替一或多个碳原子的一或多个相同或不同的杂原子，例如氮、硫或氧原子。实例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、喁唑基、噻唑基、异喁唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、p恶二唑基、p塞二唑基、p比咬基、嘧啶基、哒漆基、吡唤基及三嗪基。双环状杂芳基的实例为。引咮基、异吲咮基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并喁唑基、苯并噻唑基、苯并异^唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑基、吲唑基、异喹啉基、喹啉基、喹喔啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基与苯并三嗪基、吲嗪基、哺唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、萘啶基、二氢吲哚基、异色满基、色满基、四氢异喹啉基、异吲哚啉基、异苯并四氢呋喃基、异苯并四氢噻吩基、异苯并噻吩基、苯并嗜唑基、吡啶并吡啶基、苯并四氢呋喃基、苯并四氢噻吩基、嘌呤基、苯并二氧杂环戊烯基、三,基、吩^恶。秦基、吩噻嗪基、蝶啶基、苯并噻唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、二氢苯并异喝嗪基、苯并异^嗪基、苯并嚅嗪基、二氢苯并异噻嗪基、苯并吡喃基、苯并硫代吡喃基、香豆素基、异香豆素基、色原酮基、二氢色原酮基、吡啶基-N-氧化物四氢喹啉基、二氢喹啉基、二氢喹啉酮基、二氢异喹啉酮基、二氢香豆素基、二氢异香豆素基、异吲哚啉酮基、苯并二氢杂环己烯基、苯并-恶唑啉酮基、吡咯基-N-氧化物、嘧啶基-N-氧化物、哒溱基-N-氧化物、吡溱基-N-氧化物、喹啉基-N-氧化物、吲哚基-N-氧化物、二氢吲哚基-N-氧化物、异喹啉基-N-氧化物、喹唑啉基-N-氧化物、喹喔啉基-N-氧化物、酞嗪基-N-氧化物、咪唑基-N-氧化物、异喁唑基-N-氧化物、5恶唑基-N-氧化物、噻唑基-N-氧化物、吲嗪基-N-氧化物、吲唑基-N-氧化物、苯并噻唑基-N-氧化物、苯并咪唑基-N-氧化物、吡咯基-N-氧化物、-恶二唑基-N-氧化物、噻二唑基-N-氧化物、三唑基-N-氧化物、四唑基-N-氧化物、苯并硫代吡喃基-S-氧化物及苯并硫代吡喃基-S,S-二氧化物。杂芳基烷基包括非环状烷基，其中与碳原子(通常为末端C原子)相连的氢原子被杂芳基替换。杂环烷基是指饱和或不饱和非芳香的单-、双环状或桥接双环，包含3-12个碳原子，其带有代替一或多个碳原子的杂原子，例如氮、氧或硫。此种杂环烷基的实例为四氢呋喃、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、二氢吲哚基、异吲哚啉基、吗啉基、硫代吗啉基、高吗啉基、高哌啶基、高哌溱基、高硫代吗啉基、硫代吗啉基-S-氧化物、硫代吗啉基-S，S-二氧化物、四氢吡喃基、四氢噻吩基、高硫代吗啉基-S,S-二氧化物、喁唑烷酮基、二氩吡唑基、二氬吡咯基、二氬吡。秦基、二氢吡啶基、二氩嘧啶基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢漆吩基-S-氧化物、四氢噻吩基-S，S-二氧化物、高硫代吗啉基-S-氧化物、2-氧杂-5-氮杂双环[2,2,1]庚烷、8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛烷、3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷、2，5-二氧杂-双环[2，2,1]庚烷、3,8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷、3，9画二氮杂-双环[4.2.1]壬烷及2,6-二氮在-双环[3.2.2]壬烷。杂环烷基烷基是指非环状烷基，其中与碳原子(通常为末端C原子)结合的氢原子被杂环烷基替换。下述实施例是说明本发明而非限制其范围。分析方法方法AMIHPLC:Agilent1100系列；MS:1100系列LC/MSD(API-ES(+/-3000V,四极，G1946D);模式扫描正100-1000,负100-1000柱Waters;零件编号186000594;XTerraMSC182.5樣i米；2.1x50毫米柱溶剂A:H20,通过添加0.1%曱酸脱盐B:乙腈HPLC级，并添加0.1%甲酸检测峰宽>0.1分钟(2s);l卯-450纳米UV"4纳米(带宽8,参考物关闭)UV"0纳米(带宽8，参考物关闭)注射l微升标准注射液流速0.6毫升/分钟柱温35°C160.5-1.5分钟5%->50%B1.5-4.0分钟50%->95%B4.0-6.0分钟95%B6.0-6.5分钟95%->5%B1.5分钟的后操作5%B方法AM2HPLC:Agilent系歹'J1100(G1379A/G1310A转化成G1311A/G1313A/G1316A/G1948D/G1)模式扫描正100-1000，负100-1000柱AgilentZorbaxSB-C82.1x50毫米，3.5微米溶剂A:H20,通过添加0.1%曱酸脱盐B:乙腈HPLC级，并添加0.1%曱酸检测峰宽>0.1分钟(2s);190-450纳米UVM4纳米(带宽8,参考物关闭)UV"0纳米(带宽8,参考物关闭)注射2.5;敞升标准注射液流速0.6毫升/分钟柱温35。C泵送梯度0-3.0分钟10%->90%B3.0-4.0分钟90%B4.0-5.0分钟90%->10%B方法AM3HPLC:Agilent系歹'J1100(G1312A/G1315A/G1316A/G1367A)AgilentMSDSLESI才莫式扫描正150-750柱AgilentZorbaxSB-C82.1x50毫米，3.5微米溶剂A:H20,通过添加0.1%曱酸脱盐B:乙腈HPLC级，并添加0.1%曱酸检测峰宽>0.01分钟(0.2s);190-450纳米17UV"4纳米(带宽l6，参考物关闭)UV"0纳米(带宽8,参考物关闭)UV^4纳米(带宽8，参考物关闭)注射3.0樣i升重叠注射液(overlapinjection)流速1.1毫升/分钟柱温45°C泵送梯度0-1.75分钟15%->95%B1.75-1.90分钟95%B1.90-1.92分钟950%->15%B方法AM4HPLC:Agilent1100系歹寸MS:AgilentLD/MSDSL(LCMS1:1100系列LC/MSD)柱Waters,XterraMSC18,2.5微米，2.1x30毫米，零件编号186000592溶剂A:H20,通过添加0.1%曱酸脱盐B:乙腈HPLC级，并添加0.1%曱酸检测MS:正与负质量范围120-900m/z破碎器120增益EMV:1阀值150步长0.25UV:254纳米带宽1(LCMS1:2)参考物关闭光谱范围250-400纳米范围步长1.00纳米阀值4.00mAU峰宽<0.01分钟(LCMS1:>0.05分钟)狭缝l纳米(LCMS1:2纳米)注射5微升流速1.10毫升/分钟柱温40°C梯度液0.00分钟5%B0.00-2.50分钟5%->95%B2.50-2.80分钟95%B2.81-3,10分钟950/0->5%B方法AM5HPLC:Agilent1100系列MS:AgilentLC/MSDSL(LCMS1:1100系列LC/MSD)柱Phenomenex,Synergi极性RP80A,4微米，2x30毫米，零件编号00A-4336-B0溶剂A:H20(经微孔纯化的最纯水)，并添加0.1%曱酸B:乙腈(HPLC级)才全测MS:正与负质量范围120-900m/z破碎器120增进EMV:1阀值150步长0.25UV:254纳米带宽1(LCMS1:2)参考物关闭光谱范围250-400纳米范围阶层1.00纳米阀l直4.00mAU峰宽<0.01分钟(LCMS1:>0.05分钟)狭缝l纳米(LCMS1:2纳米)注射注射液体积5微升19注射模式针头洗涤分离流速1.10毫升/分钟柱温度40°C梯度0.00分钟0.00-2.50分羊中2.50-2.80分钟2.81-3.10分钟5%溶剂B5%->95%溶剂B95%溶剂B95%->5%溶剂B方法AM6HPLC:WatersAlliance2695柱Waters,XterraMSC18，2.5樣i米，4.6x30毫米:零件编号186000600溶剂A:H20,通过添加0.1°/。曱酸脱盐B:乙腈HPLC级，并添加0.08%曱酸流速柱温梯度1毫升/分钟25。C0.00分钟0.00-3.10分羊中3.10-4.50分钟4.50-5.00分钟5%B5%->98%B98%B98%->5%B所使用的缩写d天TLC薄层色谱法DMFN，N-二曱基曱酰胺DMSO二曱亚石风h小时HPLC高效液相色i普法M摩尔浓度min分钟mL毫升MS质谱N当量浓度NMR核共振光谱ppm百万分之几Rf保留因子RP反相RT环境温度Rt保留时间m.p炫点tert#又THF四氢p夫喃试剂的合成H-l)(2-氯-4-吗啉-4-基曱基-苯基)-肼二盐酸盐*2HCIH-la)4-溴-3-氯苄基溴Br将N-溴代琥珀酰亚胺(16.4克，87.4毫摩尔)、4-溴-氯曱苯(18.2克，87.4毫摩尔)及a，(x，-偶氮异丁腈(0.67克，4毫摩尔)在90毫升二氯曱烷中的悬浮液，于IOO'C下，在^t波中加热1分钟，然后于-20。C下冷却过夜。过滤所形成的白色沉淀，并蒸干滤液。将残留物与IOO毫升乙醚一起搅拌，过滤，蒸干，及再一次过滤。产量24.1克。H-lb)l-溴-2-氯-4-吗啉-4-基甲基-苯21于0。C下，将H-la的溶液(24.1克，84.7毫摩尔)极慢地逐滴添加至吗啉(23.1毫升，262毫摩尔)在250毫升四氢呋喃中的溶液内。将反应混合物于室温下搅拌过夜，过滤，并蒸干。将残留物连续地与250毫升二氯曱烷、IOO毫升水，接着与200毫升1M盐酸水溶液合并。于冰浴中冷却后，过滤所形成的沉淀，并以水水洗涤两次，然后以二氯曱烷洗涤。产量12.9克。接着，将此中间化合物与100毫升水合并，并以碳酸钾水溶液调整至pH9。将水相以150毫升乙酸乙酯萃取三次。使合并的有机相经硫酸上干燥，过滤，并蒸干。产量11.2克。H-lc)N-(2-氯-4-吗啉-4-基曱基-苯基)-二苯曱S同-腙于氩气氛下，将H-lb(11.2克，38.5毫摩尔)在500毫升曱苯中的溶液，添加至二苯曱酮腙(7.72克，38.5毫摩尔)、诈又丁醇钠(5.73克，57.8毫摩尔)、乙酸4巴(11)(0.13克，0.58毫摩尔)及外消旋-BINAP(0.49克，0.77毫摩尔)的混合物中。使反应混合物回流3小时，并搅拌，然后与10克硅藻土混合，经过硅藻土床过滤，及蒸干。将残留物与50毫升l-丙醇合并，且静置过夜。过滤所形成的沉淀。产量10.9克。将30毫升1-丙醇与30毫升37。/。盐酸添加至H-lc(10.8克，26.6毫摩尔)中，并将反应混合物在130。C下，于微波中加热1.5分钟。过些时候，所要的产物结晶析出。产量6.69克。H-2)(4-[1-N，N-二曱氨基-环丙基-1-基]-苯基)-肼二盐酸盐22*2HCIH-2a)l-(4-溴苯基)-l-环丙基羧酸Br于5。C下，将溴(1.5毫升，30毫摩尔)逐滴添加至l-苯基-l-环丙基羧酸(5克，30毫摩尔)与乙酸钠(2.7克，33毫摩尔)在30毫升冰醋酸中的溶液内。然后，将混合物加热至50。C，并搅拌2天。将反应混合物以100毫升水稀释，并滤出所形成的沉淀，且以50%乙酸洗涤。产量5.7克。H-2b)l-(4-溴苯基)-l-环丙基氨基曱酸叔丁酯Br于氩气氛下，使H-2a(5.7克，24毫摩尔)、N-乙基二异丙基胺(5.3毫升，31毫摩尔)、叔丁醇(55毫升，0.59摩尔)、二苯基磷酰基叠氮化物(6.1毫升，28毫摩尔)及活化的分子筛(4A)在120毫升曱苯中的悬浮液回流5小时。使反应混合物蒸干，并将残留物与100毫升乙酸乙酯合并，且以50毫升5%柠檬酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液及饱和氯化钠溶液萃取。使有机相经石克酸镁干燥，并蒸干。产量7.7克。H-2c)N-甲基-1-(4-溴苯基)-1-环丙基氨基曱酸叔丁酯23于室温下，将氢化钠(60%，在矿油中，6.2克，0.15毫摩尔)添加至H-2b(32克，0.1摩尔)在300毫升DMF中的溶液内。10分钟后，将混合物加热至40°C,且15分钟后，添加碘曱烷(14毫升，0.23毫摩尔)，并将混合物于40。C下再搅拌l小时。将反应混合物添加至1.2升冰水中，搅拌15分钟，接着以500毫升乙酸乙酯萃取三次。使合并的有机相经硫酸镁干燥，并蒸干。产量38克(\￥=0.85)。H-2d)N-曱基-1-(4-溴苯基)-1-环丙基胺盐酸盐将H-2c(34克，0.1摩尔)在260毫升盐酸(4M，在二-恶烷中)中的溶液,于室温下搅拌l小时，然后蒸干。产量31克(=0.85)。H-2e)N，N-二曱基-1-(4-溴苯基)-1-环丙基胺盐酸盐将水中的35%曱醛(40毫升，0.5摩尔)慢慢添加至H-2d(30克，0.1摩尔)在400毫升二氯乙烷/曱醇(1:1)中的溶液内，并于室温下激烈搅拌30分钟。然后批次添加冰醋酸(8.6毫升，0.15摩尔)与三乙酰氧基-硼氢化钠(32克，0.15摩尔)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物与500毫升饱和碳酸氢钠溶液合并，并搅拌30分钟。分离各相，并以500毫升二氯甲烷萃取水相。使合并的有机相干燥，并蒸干，且使残留物通过硅胶色谱，使用环己烷/乙酸乙酯纯化。产量10.2克。H-2f)N-([1-N,N-二曱氨基-1-环丙基-1-基]-苯基)-二苯曱酮腙类似H-lc的制备，所要的化合物是自H-2e(10克，42毫摩尔)、二苯曱酮腙(8.3克，42毫摩尔)、叔丁醇钠(6.1克，64毫摩尔)、乙酸钇(11)(0.19克，0.85毫摩尔)及外消旋-BINAP(l.l克，1.7毫摩尔)起始获得。产量9.1克。使H-2f(8.9克，25毫摩尔)在30毫升1-丙醇与31毫升37%盐酸中的溶液回流1小时，并搅拌。使反应混合物蒸干，再一次溶于l-丙醇中，且再一次蒸干。将残留物于150毫升乙腈中搅拌过夜，并滤出所形成的沉淀。产量4.3克。H-3)[4-(l-吡咯烷-l-基-环丙基)-苯基]-肼-双-三氟乙酸盐将47毫升盐酸(4M,在二喁烷中)添加至H-2b(19.5克，37.4毫摩尔)在50毫升二喝烷中的溶液内，并于室温下搅拌过夜。滤出所形成的沉淀，使H-3a)l-(4-溴苯基)-l-环丙基胺盐酸盐滤液蒸发下降至约一半，并再一次过滤。合并滤饼，并干燥。产量10.1克(W:0.卯)。H-3b)4-溴-(1-吡咯烷-1-基-环丙基-1-基)-苯Br将1,4-二溴丁烷(0.19毫升，1.7毫摩尔)添加至H-3a(0.5克，1.7毫摩尔)、碳酸钾(0.73克，5.2毫摩尔)及碘化钾(3克，0.02毫摩尔)在10毫升乙腈中的悬浮液内，然后回流24小时。滤出反应混合物，蒸干，并使残留物通过RP-HPLC色谱纯化。产量0.19克。H-3c)N，N，-[4-(l-吡咯烷-l-基-环丙基)-苯基]-肼二羧酸二叔丁酯于-78。C及氩气氛下，将H-3b(0.19克，0.7毫摩尔)在3毫升无水THF中的溶液，添加至正-丁基锂(0.84毫升，2.5M,在己烷中)在5毫升无水THF中的溶液内。然后添加偶氮二羧酸二叔丁酯(0.19克，0.84毫摩尔)在4毫升无水THF中的溶液。5分钟后，移除冷却浴，且再20分钟后，将反应混合物与10毫升水及20毫升乙酸乙酯合并。分离各相，并以10毫升乙酸乙酯萃取水相。使合并的有机相经硫酸镁干燥，并蒸干。产量0.31克(*=0.9)。将三氟乙酸(O.l毫升，2毫摩尔)添加至H-3c(0.29克，0.7毫摩尔)在4毫升二氯曱烷中的溶液内，并将混合物于室温下搅拌1小时。然后，使反应混合物蒸干。产量0.33克(评=0.9)。26H-4)(4-[l-吗啉-l-基-环丙基-l-基]-苯基)-肼-双-三氟乙酸盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>H-4a)4-溴-(l-吗啉-l-基-环丙基-l-基)-苯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>所要的化合物类似H-3b的制备，自H-3a(0.5克，1.7毫摩尔)、碳酸钾(0.73克，5.2毫摩尔)、碘化钾(3毫升，0.02毫摩尔)及双P-溴乙烷)醚起始获得。产量0.32克。H-4b)N,N，-[4-(l-吗啉-4-基-环丙基)-苯基]-肼二羧酸二叔丁酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>所要的化合物类似H-3c的制备，自H-4a(0.22克，0.76毫摩尔)、正-丁基锂(0.92毫升，2.5M,在己烷中)及偶氮二羧酸二叔丁酯(0.21克，0.92毫摩尔)起始获得。产量0.34克。所要的化合物类似H-3的制备，自H-4b(0.29克，0.7毫摩尔)与三氟乙酸(0.1毫升，2毫摩尔)起始获得。产量0.36克(=0.9)。H-5)(4-咪哇-l-基曱基-苯基)-肼<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>将碳酸钾(3.1克，23毫摩尔)添加至4-硝基卡基溴化物(5克，23毫摩尔)与咪唑(1.6克，23毫摩尔)的溶液中，并将反应混合物于室温下搅拌。根据HPLC-MS,在反应已完成后，将此悬浮液倒入800毫升水中，并以乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相以饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，并蒸干。使残留物通过硅胶色谱使用二氯曱烷/曱醇纯化。产量2.1克。H-5b)4-咪唑-l-基曱基-苯胺将H-5a(2.1克，10毫摩尔)在10毫升乙醇、10毫升乙酸乙酯及13毫升1M盐酸中的溶液，与钯(10%，于活性炭上，0.27克)在氢化反应器中合并，并于室温及3.4巴氢气压下搅拌过夜。过滤反应混合物，蒸干，并与乙醇共蒸馏三次。产量1.8克。将亚硝酸钠(0.77克，10毫摩尔)在5毫升水中的溶液，于-10。C下，添加至H-5b(1.8克，10毫摩尔)在10毫升37%盐酸中的溶液内。在0。C下搅拌20分钟后，于-l(TC下，再一次添加氯化锡(II)二水合物(8.9克，39毫摩尔)在10毫升37%盐酸中的溶液。将反应混合物加热至室温，以10N氢氧化钠溶液使其呈碱性，并以乙酸乙酯萃取。过滤水相，并以二氯曱烷萃取。使合并的有机相干燥，及蒸干。产量0.32克。H-6)2-氟-4-肼基苯曱腈盐酸盐于室温及2巴氢气压下，在氢化反应器中，将2-氟-4-硝基苯曱腈(5克，30毫摩尔)在300毫升曱醇中的溶液，与把(5%,于活性炭上，400毫克)一起搅拌2小时。过滤反应混合物，并蒸干。产量4克。所要的化合物类似H-5的制备，自H-6a(4克，29毫摩尔)、亚硝酸钠(3.2克，46毫摩尔)及氯化锡(II)二水合物(26克，0.12摩尔)起始，于添加10毫升HCl在二喁烷中的2M溶液后，以其盐酸盐获得。产量4.3克(=0.7)。H-7)4-氟-3-肼基苯曱腈使4-氟-3-硝基苯甲腈(5克，30毫摩尔)首先进行以5%钯/活性炭(0.4克)在300毫升曱醇中的催化氢化(2小时，在2巴氢气压下)，过滤及蒸发溶剂后，所形成的3-氨基-4-氟苯曱腈以固体获得。产量4.1克。H-6a)4-氨基-2-氟-苯曱腈29所要的产物H-7类似H-5的制备，自3-氨基-4-氟苯曱腈(4.1克，30毫摩尔)、亚硝酸钠(3.1克，45毫摩尔)、氯化锡(II)二水合物(27克，119毫摩尔)起始，以总计130毫升盐酸(w^0.32)与40毫升水获得。产量4.1克。Z-1)^[7-氧代-6-(吡啶-3-羰基)-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2_基]-乙酰胺Z-l的合成描述于DE102004048877中。Z-2)[7-氧代-6-(吡啶-3-羰基)-4，5，6,7-四氢-苯并噻唑-2-基]-氨基曱酸曱酯将氯曱酸曱酯(15毫升，0.2摩尔)在15毫升trockenemTHF中的溶液，添加至2-氨基-5,6-二氢-4H-苯并噻唑-7-酮(30克，0.18摩尔)在500毫升无水THF中的悬浮液内，然后回流过夜，并搅拌。过滤反应混合物，使滤液蒸干，并将固体残留物与乙醚一起搅拌，再一次过滤，及干燥。产量20克。于-10。C及氩气氛下，将200毫升LiHMDS(lM，在THF中)逐滴添加至Z-2a(15克，66毫摩尔)在1.2升无水THF中的溶液内，并将混合物搅拌4小时。然后，将3-吡啶羰基-N-咪唑化物(23克，0.13摩尔)在85毫升无水Z-2a)[7-氧代-4，5，6,7-四氢-苯并噻唑-2-基]-氨基曱酸曱酉;THF中的溶液，添加至此悬浮液中。l小时后，移除冷却浴，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将溶剂倾析出，并将残留物与二氯曱烷及饱和碳酸氯钠溶液合并。分离各相，并以二氯曱烷萃取水相。使合并的有机相经石克酸镁干燥，蒸干，且将残留物与200毫升乙醚一起搅拌。过滤沉淀，在200毫升乙腈中用超声处理1小时，并滤出。产量9.3克。Z-3)N-[l-(2-氯-4-曱酰基苯基)-3-吡啶-3-基-4,5-二氢-lH-吡唑并[4,3-g]苯并噻唑-7-基]-乙酰胺于氢化反应器中，在氩气氛及l(TC下，将三乙基次磷酸铵水合物(2.2毫升，12毫摩尔)添加至阮内镍(8克，93毫摩尔)在75毫升二氯甲烷与75毫升曱醇中的悬浮液内。在气体的释出已消失后，添加N-[l-(2-氯-4-氰基苯基)-3-吡啶-3-基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-7-基]-乙酰胺(PCT/EP05055021)(2.7克，5.6毫摩尔)，并将混合物于55°C下搅拌3小时。过滤反应混合物，并蒸干滤液。使残留物于硅胶上纯化，使用二氯曱烷/曱醇。产量1.1克。Z_4)N-[l-(3-二曱氨基-4-曱酰基苯基)-3-吡啶-3-基-4,5-二氢-lH-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-7-基]-乙酰胺Z-4a)N-[l-(3-氯-4-氰基苯基)-3-吡啶-3-基-4,5-二氢-lH-吡唑并[4,3-g]苯并噻唑-7-基]-乙酰胺将Z-1(5.1克，16毫摩尔)与H-6(4.3克，16毫摩尔)在180毫升冰醋酸中的溶液，于50。C下搅拌14小时。使反应混合物蒸干，然后添加至冰水中。过滤所形成的沉淀。产量5.2克(f0.9)。Z-4b)N-[l-(4-氰基-3-二曱氨基-苯基)-3-吡啶-3-基-4，5-二氢-lH-吡唑并[4,3^]苯并噻唑-7-基]-乙酰胺将Z4a(0.2克，0.33毫摩尔)与二曱胺(0.81毫升，1,6毫摩尔)在2毫升DMSO中的溶液，于13(TC下，在孩i波中加热15分^N3，然后添加水。滤出所形成的沉淀，并通过硅胶色谱使用二氯曱烷/甲醇纯化。产量82毫克。将阮内镍(0.2克，3.4毫摩尔)添加至Z-4b(100毫克，0.22毫摩尔)在1.5毫升吡啶与0.7毫升冰醋酸中的溶液内，接着，将混合物于50。C下搅拌2小时。使反应混合物经过硅藻土过滤，并蒸干滤液。使残留物通过RP-HPLC色谱纯化。产量53毫克。Z-5)l-(2-氯-4-二曱氨基曱基苯基)-3-吡啶-3-基-4，5-二氢-lH-吡唑并[4,3-g]苯并噻唑-7-基胺于氩气氛及-78。C下，将氢化铝锂的溶液(1M,在THF中，3毫升)添加至4-(7-氨基-3-吡啶-3-基-4,5-二氢-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-l-基)-3-氯-N，N-二曱基苯曱酰胺(PCT/EP05055021)(0.46克，1毫摩尔)在25毫升无水THF中的溶液内。5分钟后，移除冷却浴，并将反应混合物加热至室温。接着冷却，同时逐滴添加1毫升水，并将混合物搅拌30分钟。过滤沉淀，并蒸干滤液。产量0.34克。Z-6)l-(4-二曱氨基曱基-苯基)-3-吡啶-3-基-4,5-二氢-lH-吡唑并[4,3-g]苯并逸唑-7-基胺所要的产物类似Z-5的制备，自4-(7-氨基-3-吡啶-3-基-4，5-二氢-吡唑并[4，3-g]苯并蓬唑-l-基)-N,N-二曱基-苯曱酰胺(PCT/EP05055021)(1.4克，3.4毫摩尔)与氢化铝锂(1M，在THF中，6毫升)起始获得。产量1.4克(w^0.9)。Z-7)l-0氯4-哌啶-l-基曱基苯基)-3-吡啶-3-基-4，5-二氢-lH-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-7-基胺Z-7a)[4-(7-氨基-3-吡啶-3-基-4，5-二氢-吡唑并[4,3-g]苯并噻唑-l-基)-3-33氯苯基]-哌啶-l-基-曱酮将N，N-二异丙基乙胺(0.42毫升，2.4毫摩尔)添加至4-(7-氨基-3-吡啶-3-基-4，5-二氢-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-l-基)-3-氯苯曱酸(PCT/EP05055021)(0.25克，0.5毫摩尔)与0-(7-氮杂苯并三唑-l-基)-N,N,N，,N，-四曱基脲錄六氟磷酸盐(0.24克，0.6毫摩尔)在IO毫升二氯曱烷中的溶液内，并将混合物于室温下搅拌l小时。然后添加哌啶(60微升，0.6毫摩尔)，并将混合物在室温下搅拌过夜。使反应混合物蒸干，溶于2毫升DMF中，并通过RP-HPLC色语纯化。产量94毫克。在氩气氛下，将硼烷-THF复合物(1M,在THF中，1.81毫升)添加至Z-7a(89毫克，0.18毫摩尔)在8毫升无水THF中的溶液内，并将反应混合物于6(TC下搅拌13小时。接着添加5毫升TMEDA,且使反应混合物蒸干。使残留物溶于2毫升DMF中，过滤，并通过RP-HPLC色谱纯化。产量15毫克。Z-8)N-[l-(2-氟-4-曱酰基苯基)-3-吡啶-3-基-4,5-二氢-lH-吡唑并[4,3-g]苯并p塞唑-7-基]-乙酰胺Z-8a)N-[l-(5-氰基-2-氟苯基)-3-吡啶-3-基-4,5-二氢-lH-吡唑并[4,3-g]苯并噻唑-7-基]-乙酰胺所要的化合物I-9类似I-1的制备，自Z隱1(4.7克，15毫摩尔)、H隱8(4.1克，15.1毫摩尔)及170毫升冰醋酸化合物起始获得。产量4,8克(w^0.8)。将Z-8a(400毫克，w=0.7,0.65毫摩尔)在3毫升吡啶与1.4毫升乙酸中的溶液，于室温下搅拌30分钟，与阮内镍(400毫克，6.8毫摩尔)合并，并在60。C下搅拌1小时。然后，使其经过硅藻土过滤，以吡啶洗涤，并在真空中蒸干滤液。使残留物溶于DMF中，并通过RP-色谱纯化。产量122毫克。实施例1.1)N-[l-(4-氮杂环丁烷-l-基曱基-2-氯苯基)-3-吡啶-3-基-4,5-二氢-lH-p比唑并[4，3-g]苯并p塞唑-7-基]-乙酰胺将Z-3(0.1克，0.16毫摩尔)与氮杂环丁烷(12微升，0.18毫摩尔)在4毫升二氯甲烷中的溶液，于室温下搅拌1.5小时。然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(40毫克，19毫摩尔)，并将混合物在室温下搅拌2天。蒸干反应混合物，使残留物溶于2毫升DMF中，并通过RP-HPLC色谱纯化。产量28毫克。实施例1.2-1.8类似2.1的合成制备。#离析物结构质量[M+lfHPLC:Rt[分钟]1.1Z-3Ha"""PN——N4910.581.2Z-35341.30Z-3,0N——N5491.331.4Z-35491.351.5Z-3一5330.741.6Z-3产2》义5231.271.7Z-3"卩工人5330.511.8Z-4N——NZN、/4881.35实施例2.1)N-U-[4-(l-吗啉-4-基-环丙基)-苯基]-3-吡啶-3-基-4，5-二氢-111-吡唑并[4，3-§]苯并噻唑-7-基}-乙酰胺将Z-1(0.13克，0.4毫摩尔)与H-4(0.18克，0.52毫摩尔)在5毫升水乙酸中的溶液，于室温下搅拌过夜。蒸干反应混合物，使残留物溶于2毫升DMSO中，并通过RP-HPLC纯化。产量15毫克。实施例2.2-2.5类似2.1的合成制备。离析物结构质量[M+lfHPLC:Rt[分钟〗2.1Z-lH-45131,42362.2Z-lH-3,0^^^N—N4971.422.3Z-lH陽2Z，W^=^y\4711.232,4Z-2H-2、A。N——N\04871.272.5Z-lH-54681.22实施例2.6)N-[l-(2-氯-4-吗啉-4-基曱基-苯基)-3-吡啶-3-基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4，3^]苯并遙唑-7-基]-乙酰胺将Z-1(4.6克，15毫摩尔)与H-l(4.7克，15毫摩尔)在54毫升乙醇中的溶液，于微波中，在120-135。C下，分三份加热10-12分钟。过滤所形成的沉淀，并以乙醇洗涤。产量4.3克。实施例2.7类似2.6的合成制备。离析物结构质量[M+lfHPLC:Rt[分钟]2.6Z-l5210.55H-l/WN一N2.7Z-2\々o5371.26H-l实施例3.1)>1-[1-(2-氯-4-二曱氨基曱基-苯基)-3-吡啶-3-基-4，5-二氢-111-吡唑并[4,3-g]苯并噻唑-7-基]-乙酰胺37将吡啶(0.4毫升，40毫摩尔)与乙酰氯(0.32毫升，4毫摩尔)添加至Z-5(0.18克，0.4毫摩尔)在50毫升二氯曱烷中的溶液内，并将反应混合物于室温下搅拌1小时。然后添加2毫升曱醇，并使反应混合物蒸干。使残留物溶于2毫升DMSO中，并使用RH-HPLC色谱纯化，接着通过硅胶色"i普使用二氯曱烷/曱醇纯化。产量35毫克。实施例3.2与3.3类似3.1的合成制备。<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>实施例4)l-[l-(2-氯-4-二曱氨基甲基-苯基)-3-吡啶-3-基-4,5-二氢-lH-吡唑并[4,3-g]苯并噻唑-7-基]-3-曱基-脲4-a)3-氯-4-(7-乙硫基羰基氨基-3-吡啶-3-基-4，5-二氢-吡唑并[4,3-g]苯并p塞唑-l-基)-苯曱酸曱酯将[7-氧代-6-(吡啶-3-羰基)-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基]-硫代氨基甲酸S-乙酯(PCT/EP05055021)(3.6克，IO毫摩尔)与3-氯-4-肼基苯曱酸曱酯(3.7克:18毫摩尔)在100毫升水醋酸中的溶液，于50。C下搅拌过夜，然后添加至水中，并滤出所形成的沉淀。产量2.9克。4-b)3-氯-4-(7-乙硫基羰基氨基-3-吡啶-3-基-4,5-二氢-吡唑并[4,3-g]苯并噻唑-l-基)-苯甲酸o将4-a(5.3克，10毫摩尔)在20毫升二哺烷中的悬浮液，与氢氧化锂(3.2克，在50毫升水中)合并。在溶液已呈透明后，将反应混合物于室温下再搅拌30分钟，并与5M盐酸合并。过滤所形成的沉淀，以水洗涤，及干燥。产量3.8克。4-c)[l-(2-氯-4-二曱基氨基曱酰基苯基)-3-吡啶-3-基-4，5-二氢-lH-吡唑并[4，3-g]苯并瘗唑-7-基]-硫代氨基曱酸S-乙酯将二曱胺(2M，在THF中，0.6毫升)添加至4-b(0.52克，1毫摩尔)、0-苯并三唑-l-基-N,N,N，,N，-四曱基脲餚四氟硼酸盐(0.38克，1.1毫摩尔)及N，N-二异丙基乙胺(0.6毫升，6.3毫摩尔)在10毫升THF中的溶液内，并将混合物于室温下搅拌过夜。然后，将反应混合物与水混合，并以乙酸乙酯萃取。使合并的有机相干燥，并蒸干。产量0.54克。4-d)3-氯-N，N-二曱基-4-[7[(3-曱基-脲基)-3-吡啶-3-基-4，5-二氢-p比唑并[4,3-g]苯并瘗唑-l-基]-苯曱酰胺将4-c(0.5克，0.46毫摩尔)与曱胺(2M,在THF中，2毫升)在40毫升二氯曱烷/THF中的溶液，于80。C下搅拌过夜。蒸干反应混合物，使残留物溶于DMF中，并通过RP-HPLC色谱纯化。产量0.10克。在氩气氛及-78。C下，将氢化铝锂(1M,在THF中，0.5毫升)添加至4-d(0.1克，0.2毫摩尔)在IO毫升无水THF中的溶液内。在移除冷却浴后，将反应混合物于室温下搅拌1.5小时，然后与水混合。使反应混合物蒸干，使残留物溶于DMF中，并通过RP-HPLC色谱纯化。产量30毫克。HPLC:Rt:0.59分钟+=494实施例5.1^{1-[2-氟-5-(4-曱基哌嗪-1-基曱基)-苯基]-3-吡啶-3-基-4，5-二氢-lH-p比唑并[4，3-g]苯并噻唑-7-基〉-乙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>将Z-8(50毫克，0.11毫摩尔)在1毫升1，2-二氯乙烷中的悬浮液，与N-曱基哌嗪(19毫升，0.17毫摩尔)合并，并于室温下搅拌l小时。然后，连续添加10微升冰醋酸与三乙酰氧基硼氩化钠(37毫克，0.17毫摩尔)。在反应完成(HPLC)后，使反应混合物通过色谱纯化。产量32毫克。实施例5.2下述实施例类似实施例5.1的方式合成<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>此外，下列化合物可使用上述方法制备。<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>下述实施例是描述了根据本发明化合物的生物学活性，而非将本发明限制于此实施例。HCT116细胞毒试验此项试验是以AlamarBlue(BiosourceInt.,USA)在活(具代谢活性)细胞中的还原以获得荧光分析可检测的产物为基础。在有细胞毒性的物质存在下，该底物不再被还原，这意谓不可能测量到任何荧光上的增加。将HCT116(人结肠癌细胞抹)细胞置于微量滴定板中，并于培养基中在37。C及5。/。C02下培养过夜。将试验物质于培养基中逐步稀释，并添加至细胞中，以致使总体积为200微升/孔。将细胞添加至无物质的培养基中，作为对照组。4-6天的培养时间后，每孔添加20微升AlamarBlue,并将细胞在37。C下再培养6-8小时。为了测量荧光，在545纳米的波长下激发，且在590纳米下测量发射。EC50值使用GraphPadPrism程序计算。实施例1.1至5.2的所有化合物的ECso(HCT-116)低于5fiM。本发明的物质为PI3激酶抑制剂。由于其生物学性质，故新颖通式(l)化合物，以及其异构物及其生理学上容许的盐，适用于治疗其特征为过度或异常细胞增殖的疾病。这些疾病包括例如病毒感染(例如HIV及卡波西氏肉瘤)；炎性和自身免疫疾病(例如结肠炎、关节炎、阿尔茨海默氏疾病、肾小球肾炎及伤口愈合)；细菌、真菌和/或寄生虫感染；白血病、淋巴瘤及实体瘤；皮肤病(例如牛皮癣)；骨疾病；心血管疾病(例如再狭窄与肥大)。此外，该化合物可用于保护增殖细胞(例如有毛细胞、肠细胞、血细胞及祖细胞)免于由于辐射、UV治疗和/或细胞抑制治疗所致的DNA伤害(Davis等人，2001)。例如，本发明的化合物可以治疗下列癌症疾病，^f旦并非限制于此脑部肿瘤，例如听神经鞘瘤，星形细胞瘤，例如毛细胞性星形细胞瘤、纤维性星形细胞瘤、原生质星形细胞瘤、原浆性星形细胞瘤、多形性星形细胞瘤及胶质母细胞瘤，脑部淋巴瘤，脑转移，垂体肿瘤，例如催乳素瘤，产生HGH(人类生长激素)的肿瘤与产生ACTH的肿瘤(促肾上腺皮质激素)，颅咽管瘤、髓母细胞瘤、脑膜瘤及少突神经胶质瘤；神经瘤(赘瘤)，例如植物神经系统的肿瘤，例如成神经交感神经细胞瘤、神经节瘤、副神经节瘤(嗜4各细胞瘤(phaeochromocytoma)和嗜4各细月包瘤(chromaffmoma))及颈动月'K月中瘤，在外周神经系统中的肿瘤，例如截肢性神经瘤、神经纤维瘤、神经细胞瘤(神经膜瘤、神经鞘瘤)及恶性神经鞘瘤，以及在中枢神经系统中的肿瘤，例如脑部与脊髓肿瘤；肠癌，例如直肠癌瘤、结肠癌瘤、肛门癌瘤、小肠胂瘤及十二指肠肺瘤；睑瘤，例如基底细胞瘤或基底细胞癌；胰腺癌或胰腺瘤；膀胱癌或膀胱瘤；肺癌(支气管癌瘤)，例如小细胞支气管癌瘤(燕麦细胞癌瘤)与非小细胞支气管癌瘤，例如鳞状上皮癌瘤、腺癌和大细胞支气管癌瘤；乳癌，例如乳腺癌，例如浸润性管癌、粘液癌、侵入性小叶癌、管状癌、嚢性腺样癌及乳头状癌；非霍奇金(Hodgkin)氏淋巴瘤(NHL),例如巴氏淋巴瘤、低恶性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)及蕈状粘膜炎(mucosisfungoides);子宫癌或子宫内膜癌瘤或子宫体癌；CUP综合征(未知原因的癌症)；卵巢癌或卵巢癌瘤，例如黏液性、子宫内膜或浆液性癌症；胆嚢癌；43胆管癌，例如Klatskin氏肿瘤；睾丸癌，例如精原细胞瘤与非精原细胞瘤；淋巴瘤(淋巴肉瘤)，例如恶性淋巴瘤，霍奇金(Hodgkin)氏疾病，非霍奇金(Hodgkin)氏淋巴瘤(NHL)，例如慢性淋巴白血病、毛细胞白血症、免疫细胞瘤、浆细胞瘤(多发性骨髓瘤)、免疫母细胞瘤，伯基特氏淋巴瘤、T-区蕈状霉菌病、大细胞多形性淋巴母细胞瘤及淋巴母细胞瘤；喉癌，例如声带肿瘤、声门上、声门及声门下喉肿瘤；骨癌，例如骨软骨瘤、软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨黏液纤维瘤、骨瘤、骨样骨瘤、成骨细胞瘤、嗜酸细胞肉芽肿、巨细胞肿瘤、软骨肉瘤、骨肉瘤、Ewing氏肉瘤、网状细胞肉瘤、浆细胞瘤、纤维发育异常、幼年骨嚢肿及动脉瘤骨嚢肿；头部/颈部肺瘤，例如唇部、舌部、嘴底部、口腔、齿龈、上颚、唾液腺、咽、鼻腔、鼻旁窦、喉及中耳的肿瘤；肝癌，例如肝脏细胞癌瘤或肝细胞癌(HCC);白血病，例如急性白血病，例如急性淋巴/淋巴母细胞白血病(ALL)、急性髓样白血病(AML);慢性白血病，例如慢性淋巴白血病(CLL)、慢性髓样白血病(CML);胃癌或胃癌瘤，例如乳头状、管状及黏液状腺癌、印指环细胞癌、腺样鳞状细胞癌、小细胞癌及未分化的癌瘤；黑色素瘤，例如浅表扩展、结节性恶性黑素瘤及肢端雀斑样黑素瘤；肾癌，例如肾细胞癌瘤或肾上腺样瘤或Gmwitz氏肺瘤；食管癌或食管癌瘤；阴茎癌；前列腺癌；咽癌或咽癌瘤，例如鼻咽癌瘤、口咽癌瘤及下咽癌瘤；视网膜母细胞瘤，例如阴道癌或阴道癌瘤；鳞状上皮癌瘤，腺癌，原位癌瘤，恶性黑素瘤及肉瘤；曱状腺癌瘤，例如乳头状、滤胞及曱状腺髓样癌，以及多形性癌瘤；脊髓瘤(spinalioma)、棘细胞癌及皮肤的鳞状上皮癌瘤；胸腺瘤，尿道癌及外阴癌。这些新颖化合物可用于预防或短期或长期治疗上文所指出的疾病，包括在适当情况下组合其他现有技术的化合物，例如其它抗肿瘤物质、细胞毒物质、细胞增殖抑制剂、抗血管生成物质、类固醇或抗体。通式(l)化合物可独自使用或组合其他根据本发明的活性化合物，且在适当情况下也组合其他药理活性化合物。可与根据本发明化合物组合给药的化学治疗药物，包括(而非限制)激素、激素类似物及抗激素类(例如他莫昔吩(tamoxifen)、托瑞米芬(toremifene)、雷洛昔吩(raloxifene)、氟维司群(fulvestrant)、醋酸曱地孕酮、氟他胺(flutamide)、尼鲁米特(nilutamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)、氨鲁米特(aminoglutethimide)、醋酸环丙孕酮、非那雄胺(fmasteride)、醋酸布舍瑞林(buserelinacetate)、氟氢可的松、氟羟曱睾酮、奥曲肽(octreotide))，芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑(anastrozole)、来曲唑(letrozole)、利阿峻(liarozole)、伏氯峻(vorozole)、依西美坦(exemestane)及阿他美坦(atamestane))、LHRH激动剂与拮抗剂(例如醋酸戈舍瑞林与留普洛赖得(luprolide))、生长因子抑制剂(生长因子，例如血小板源性生长因子与肝细胞生长因子，抑制剂的实例为生长因子抗体、生长因子受体抗体，及酪胺酸激酶抑制剂，例如吉非替尼(gefitinib)、伊马替尼(imatinib)、拉巴替尼(lapatinib)、Erbkux⑧及曲妥单抗(trastuzumab));抗代谢药(例如抗叶酸药，例如曱氨蝶呤与雷替曲塞(raltitrexed)，嘧啶类似物，例如5-氟脲嘧啶、卡培他滨(capedtabin)及吉西他滨(gemcitabin),噤呤与腺苷类似物，例如巯嘌呤、硫鸟嘌呤、克拉屈滨(cladribine)及喷司他丁(pentostatin)、阿糖胞苷与氟达拉滨(fludarabine));抗胂瘤抗生素(例如蒽环类抗生素，例如多柔比星、柔红霉素、表柔比星与伊达比星、丝裂霉素C、博来霉素、放线菌素D、普卡霉素及链佐星)；铂衍生物(例如顺铂、奥沙利铂及卡铂)；烷化剂(例如雌莫司汀(estramustine)、美可瑞沙胺(meclorethamine)、美法仑、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、白消安(busulphan)、达卡巴。秦、环磷酰胺、异环磷酰胺(ifosfamide)及替莫唑胺(temozolomide),亚硝基脲类，例如卡莫司汀和洛莫司汀和塞替派(thiotepa));抗有丝分裂剂(例如长春类生物;成，例如长春碱、长春地辛、长春瑞滨(vinorelbin)及长春新碱；和紫杉烷类，例如紫杉醇(paclitaxel)与多西紫杉醇(docetaxel));拓朴异构酶抑制剂(例如鬼臼乙叉甙(epipodophyllotoxin)，例i口依i乇泊香(etoposide)与凡毕复(etopophos)、替尼泊苷(teniposide)、安吖卩定(amsacrin)、4乇泊替康(topotecan)、4尹立替康(irinotecan)及米托蒽S昆(mitoxantron)),及多种化疗剂，例如氨磷汀(amifostin)、阿那格雷(anagrelid)、氯膦酸盐(clodronat)、非尔司亭(filgrastin)、干扰素a、亚叶酸(leucovorin)、美罗华(rituximab)、丙卡巴肼、左旋咪唑、美司钠、米托坦(mitotan)、氨羟二磷酸二钠(pamidronate)及。卜菲尔钠(porfimer)。供使用的适当形式的实例为片剂、胶嚢、栓剂、溶液，特别是注射溶液(皮下、静脉内、肌肉内)，及灌注剂、糖浆、乳化液或可分散粉末。关于此点，药物活性化合物的比例于各情况中应在全部组合物的0.1-90重量％的范围内，优选为0.5-50重量％,即在足以实现下文所指定剂量范围的数量下。若需要则所述剂量可一天给予数次。适当片剂可例如通过将活性化合物与已知辅料物质混合而获得，该辅料物质例如惰性稀释剂，例如碳酸钙、磷酸钙或乳糖，崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸，黏合剂，例如淀粉或明胶，润滑剂，例如硬脂酸镁或滑石，和/或实现积贮效果(depoteffect)的药物，例如羧曱基纤维素、醋酸邻苯二曱酸纤维素或聚乙酸乙烯酯。片剂也可包含数层。相应地，糖包衣片剂可4吏用常》见用于糖包衣中的试剂，通过包衣核芯而制成，该核芯已以类似片剂的方式制成，该试剂例如可力酮(collidone)或虫胶、阿拉伯胶、滑石、二氧化钛或糖。该核芯也可包含数层，以实现积贝i效果，或避免不相容性。以相同方式，糖包衣也可包含数层，以实现积贮效果，其中可使用上文在片剂情况中所述的辅助物质。剂，例如糖精、环己氨基磺酸盐、甘油或糖，以及味道改良剂，例如矫p未剂，例如香草醛或橘子提取物。其也可包含助悬剂或增稠剂，例如羧曱基纤维素钠，润湿剂，例如脂肪醇类与环氧乙烷的缩合产物，或保护剂，例如对—羟基苯曱酸酯类。注射与灌注溶液是以常规方式制成，例如添加等渗剂，防腐剂，例如对-羟基苯曱酸酯，或稳定剂，例如乙二胺四乙酸的碱金属盐，在适当情况下使用乳化剂和/或分散剂，其中在适当情况下，可例如釆用有机溶剂作为助溶剂或辅助溶剂(当使用水作为稀释剂时)，并等分至注射瓶或安瓿或灌注瓶中。包含一或多种活性化合物或活性化合物组合的胶嚢，可例如通过将活性化合物与惰性载体例如乳糖或山梨糖醇混合，并将混合物包在明胶胶囊中而制成。适当栓剂可例如通过适合此目的的赋形剂，例如中性脂肪类或聚乙二醇或其衍生物混合而制成。可指出的辅料物质，例如，为水，药学上可接受的有机溶剂，例如石蜡(例如石油馏份)、植物来源的油类(例如花生油或芝麻油)、单官能或多官能醇类(例如乙醇或甘油)，载体物质，例如天然矿物粉末(例如高岭土、粘土、滑石及白垩(chalk))、合成矿物粉末(例如高度分散硅酸与硅酸盐)、糖类(例如蔗糖、乳糖及葡萄糖)、乳化剂(例如木质素、亚硫酸盐废液、曱基纤维素、淀粉及聚乙烯吡咯烷S同)及助流剂(例如硬脂酸镁、滑石、硬脂酸及月桂基硫酸钠)。给药药以常规方式实现，优选为口服或经皮给药，尤其且优选为口服方式。在口服使用的情况中，片剂当然也可包含除上述载体物质以外的添加剂，例如柠檬酸钠、碳酸钩及磷酸二4丐，还有多种其他物质，例如淀粉，优选为马铃薯淀粉、明胶等。也可进一步使用助流剂，例如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠及滑石，以供药片使用。在含水悬浮液的情况中，除了上述辅料物质以外，多种味道改质剂或染料也可被添加至活性化合物中。对于胃肠外给药而言，可采用活性化合物的溶液，同时使用适当液体载体物质。静脉内给药的剂量为每小时1-1000毫克，优选为在每小时5至500毫克。尽管如此，如果西药，可以与上述量不同，这依赖于体重或投药途径的性质，对药物的个体响应，制剂本身的性质，及有效给药的时间或时间间隔。因此，其在一些情况中，可能以低于先前所述的最低量就足以施行，然而于其他情况中，必须超过上文所指出的上限。当以相对大量给药时，建议将其分成数份当天给药的单一剂量。下列制剂实施例是为了说明本发明，并非限制其范围药物制剂实施例A)片剂每片根据式(l)的活性化合物100毫克乳糖140毫克玉米淀粉240毫克聚乙烯吡咯烷酮15毫克硬脂酸镁5毫克500毫克将精细研磨过的活性化合物、乳糖及一部分玉米淀粉互相混合。将混合物过筛，然后将其以聚乙烯吡咯烷酮的水溶液湿润，揉搓，湿法制粒并干燥。将粒状物质、剩余玉米淀粉及硬脂酸镁过筛，并互相混合。将混合物压制成适当形状与大小的片剂。B)片剂每片根据式(l)的活性化合物80毫克乳糖55毫克玉米淀粉190毫克微晶纤维素35毫克聚乙烯吡咯烷酮15毫克羧曱基淀粉钠23毫克硬脂酸镁.2毫克400毫克将精细研磨过的活性化合物、一部分玉米淀粉、乳糖、微晶纤维素及聚乙烯吡咯烷酮互相混合，然后将混合物过筛，并与剩余玉米淀粉及水一起加工成为颗粒物质，使其干燥并过筛。接着，将羧甲基淀粉钠与硬脂酸镁添加至颗粒物质中，并与其混合，且将混合物压制成适当大小的片剂。C)安瓿Jfe溶液根据式(l)的活性化合物50毫克氯化钠50毫克注射用水5毫升使活性化合物无论是在其固有pH下，或如果需要在pH5.5-6.5下，溶于水中，然后添加氯化钠作为等渗剂。所形成的溶液通过过滤而不含热原，并将滤液在无菌条件下等分至安瓿瓶中，接着杀菌并通过熔融密封。这些安瓿瓶含有5毫克、25毫克及50毫克活性化合物。权利要求1.通式(1)的化合物其中R1选自-NHRa、-NHC(O)Ra、-NHC(O)ORa、-NHC(O)NRaRa及-NHC(O)SRa，且R2与R2’各自独立地表示氢或选自C1-6烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基及3-8元杂环烷基中的基团，所述的基团任选被一或多个Ra和/或Rb取代，或R2与R2’和所包围的氮原子一起形成杂环烷基或杂芳基环，其任选含有一或多个选自N、O及S中的其他杂原子，且任选被一或多个Rb和/或Rd取代，且R3表示选自C6-10芳基和5-6元杂芳基中的基团，任选被一或多个相同或不同的Rc和/或Rb取代，且R4与R6各自独立地表示氢或选自卤素、-CF3、-OCF3、-CN、-NRcRc、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc及-ORc中的基团，或C1-3烷基，其任选被氟、-CN、-NRfRf和/或-ORf取代，且R5表示C1-3烷基，或两个R5与所包围的碳原子一起形成C3-8环烷基环或3-8元杂环烷基，且n等于0、1或2，或R2与R5和所包围的氮与碳原子一起形成4-8元杂环烷基环，或R2与适当的R6和所包围的氮与碳原子一起形成4-8元杂环烷基环，且各Ra互相独立表示氢或任选被一或多个相同或不同的Rb和/或Rc取代的选自下列的基团C1-6烷基、C3-8环烷基、C4-11环烷基烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、2-6元杂烷基、3-8元杂环烷基，4-14元杂环烷基烷基、5-10元杂芳基及6-16元杂芳基烷基，且各Rb表示各自独立地地选自＝O、-ORc、C1-3卤代烷氧基、＝S、-SRc、＝NRc、＝NORc、-NRcRc、卤素、-CF3、-CN、-NC、-NO2、-N3、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-S(O)2ORc、-S(O)NRcRc、-S(O)2NRcRc、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)2ORc、-OS(O)2NRcRc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRc、-C(O)N(Rd)ORc、-CN(Rd)NRcRc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)NRcRc、-OCN(Rd)NRcRc、-N(Rd)C(O)Rc、-N(Rd)C(S)Rc、-N(Rd)S(O)2Rc、-N(Rd)C(O)ORc、-N(Rd)C(O)NRcRc及-N(Rd)CN(Rd)NRcRc中的适当基团，且各Rc互相独立表示氢或任选被一或多个相同或不同的Rd取代的选自下列的基团C1-6烷基、C3-8环烷基、C4-11环烷基烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、2-6元杂烷基、3-8元杂环烷基，4-14元杂环烷基烷基、5-10元杂芳基及6-16元杂芳基烷基，且各Rd互相独立表示氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C4-11环烷基烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、2-6元杂烷基、3-8元杂环烷基，4-14元杂环烷基烷基、5-10元杂芳基及6-16元杂芳基烷基，任选地呈其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及混合物的形式，以及任选为其药理学上可接受的盐，其条件是不包括下列化合物N-[1-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-3-吡啶-2-基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-7-基]-乙酰胺，N-[1-(4-二甲氨基甲基-苯基)-3-吡啶-3-基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-7-基]-乙酰胺，N-{1-[4-(苄氨基-甲基)-2-氯苯基]-3-吡嗪-2-基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-7-基}-乙酰胺，及N-(1-{2-氯-4-[(1-环戊基-哌啶-4-基氨基)-甲基]-苯基}-3-吡嗪-2-基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-7-基)-乙酰胺。2.通式(1A)的化合物其中取代基如权利要求1中定义。3.如权利要求1或2所述的化合物，其中R表示5-6元杂芳基，任选被一或多个相同或不同的Re和/或Rb取代。4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R3表示未被取代的吡啶基。5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中W表示未被取代的吡啶-3-基。6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R1选自-NHC(0)Ra、-丽(:(0)0『及画>^(:(0^1^1^。7.如权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药理学上有效的盐，其作为药物。8.如权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药理学上有效的盐，其用于制备具有抗增殖活性的药物。9.药物制剂，其含有作为活性物质的一或多种如权利要求1至6中任一项所述的通式(l)化合物，或其药理学上有效的盐，任选地与常规赋形剂和/或载体组合。10.如权利要求1至6中任一项所述的通式(l)化合物在制备用于治疗和/或预防癌症的药物中的用途。11.药物制剂，其包含如权利要求1至6中任一项所述的通式(l)化合物，任选呈其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及混合物，以及任选为其药理学上可接受盐的形式，及至少一种不同于式(l)的其他细胞抑制或细胞毒活性物质。全文摘要本发明包含通式(1)化合物，其中R<sup>1</sup>至R<sup>6</sup>均如权利要求1中定义，该化合物适用于治疗其特征为过度或异常细胞增殖的疾病，及其制备具有上述性质的药物的用途。文档编号C07D513/04GK101460506SQ200780020848公开日2009年6月17日申请日期2007年3月30日优先权日2006年4月6日发明者乌尔赖克·韦耶-策尔尼洛夫斯基,博多·贝特泽梅尔,托马斯·格斯特伯格,拉斯·范德韦恩,斯蒂芬·斯托伊勒,玛丽亚·英帕格纳蒂罗,达里尔·麦康奈尔申请人:贝林格尔.英格海姆国际有限公司