专利名称：制备高纯度的普拉格雷或其酸加成盐的方法
技术领域：
本发明涉及制备高纯度的普拉格雷(prasugrel)或其酸加成盐的方法。
背景技术：
具有下式的化合物
被称为普拉格雷。已知普拉格雷及其可药用盐具有血小板凝聚-抑制作
用并可用作药物活性成分(特别地，抗血栓形成剂或抗栓剂)(JP06-41139 或JP2002-145883)。然而，普拉格雷或其可药用盐作为药物的用途要求 制备高纯度的普拉格雷或其可药用盐的技术。
WO96/11203描述了制备普拉格雷或其可药用盐的方法。另外， JP2002-145883描述了制备普拉格雷盐酸盐或马来酸盐的方法，其包括 使酸与游离普拉格雷反应。然而，这些专利文件没有描述降低副产品 OXTP的方法。 专利文献1: JP06-41139 专利文献2: JP2002-145883 专利文献3: WO96/1120
发明内容
本发明将要解决的技术问题
5本发明的目的是提供通过降低副产品如OXTP的含量来制备高纯
度的普拉格雷或其酸加成盐的方法。 解决该问题的方法
作为充分研究制备在其中杂质如副产品OXTP被降低的高纯度的 普拉格雷或其盐酸盐的方法的结果，本发明人已经发现酸可以与含 OXTP的游离普拉格雷反应制备酸加成盐以降低副产品OXTP在获得 的普拉格雷盐酸盐中的含量以制备高纯度的普拉格雷盐酸盐。本发明 人还已经发现重结晶含OXTP的游离普拉格雷可以降低副产品OXTP 在获得的游离普拉格雷中的含量以制备高纯度的游离普拉格雷。由此， 已经完成本发明。
根据本发明，与色谱中的在普拉格雷和其酸加成盐中的各自类似 物质(例如，在图5中保留时间为26.81、 36.79、 38.84或52.49分钟的 类似物质或在图6中保留时间为26.13、 35.52、 37.45或50.37分钟的 类似物质)相比，在液相色谱中的OXTP的峰(在图5中保留时间为13.02 或13.76分钟的物质或在图6中保留时间为12.78或13.41分钟的物质) 被大大地降低。
本发明提供了制备高纯度的普拉格雷或其酸加成盐的方法(特别 地，游离普拉格雷或其盐酸盐)，在其每种中的OXTP含量被降低；通 过该制备方法获得的高纯度的普拉格雷或其酸加成盐(特别是游离普拉 格雷或其盐酸盐)；包含高纯度的普拉格雷或其酸加成盐(特别是游离普 拉格雷或其盐酸盐)作为活性成分的药物组合物(特别是用于由血栓或 栓塞引起的疾病的预防或治疗剂)；高纯度的普拉;〖各雷或其酸加成盐(特 别是游离普拉格雷或其盐酸盐)用于制备药物组合物的用途；和用于疾 病(特别是血栓形成或栓塞)的预防或治疗方法，其包括向恒温动物(特 别是人类)给药包含药理学有效量的高纯度的普拉格雷或其酸加成盐 (特别是游离普拉格雷或其盐酸盐)的药物组合物。
本发明如下
(l)用于制备具有降低的OXTP含量的由下式表示的普拉格雷盐酸 盐的方法(la)
该方法包括在惰性溶剂中溶解含OXTP的游离普拉格雷和任选地向溶 液中滴加盐酸进行反应；
(2) 用于制备如在项(l)中描述的普拉格雷盐酸盐的方法，其中惰性 溶剂是丙酮；
(3) 通过如在项(1)或(2)中描述的制备方法制备的包含0.7%或更少 的OXTP的普拉格雷盐酸盐；
(4) 通过如在项(1)或(2)中描述的制备方法制备的包含0.2%或更少 的OXTP的普拉格雷盐酸盐；
(5) 通过如在项(1)或(2)中描述的制备方法制备的包含0.09%或更少 的OXTP的普拉格雷盐酸盐；
(6) 通过如在项(1)或(2)中描述的制备方法制备的包含0.07%或更少 的OXTP的普拉格雷盐酸盐；
(7) 通过如在项(1)或(2)中描述的制备方法制备的包含0.05%或更少 的OXTP的普拉格雷盐酸盐；
(8) 普拉;格雷盐酸盐，其特征在于包含0.7%或更少的OXTP;
(9) 普拉格雷盐酸盐，其特征在于包含0.2%或更少的OXTP;
(10) 普拉格雷盐酸盐，其特征在于包含0.09%或更少的OXTP;
(11) 普拉格雷盐酸盐，其特征在于包含0.07%或更少的OXTP;
(12) 普拉格雷盐酸盐，其特征在于包含0.05%或更少的OXTP;
(13) 如在项(3)-(12)的任一项中描述的普拉格雷盐酸盐，其中普拉格 雷盐酸盐是晶体，其在通过用铜Ka射线的照射获得的粉末X射线衍 射中在5.7、 4.4、 3.8、 3.5和3.3埃的面间距(d)处显示主峰;
(14) 如在项(3)-(12)的任一项中描述的普拉格雷盐酸盐，其中普拉格
7雷盐酸盐是晶体，该晶体在通过用铜Ka射线的照射获得的粉末X射 线衍射中在6.6、 6.1、 4.0、 3.5和3.4埃的面间距(d)处显示主峰;
(15) 药物组合物，其包含如在项(3)-(14)的任一项中描述的普拉格雷 盐酸盐作为活性成分；
(16) 用于在恒温动物中由血栓或栓塞引起的疾病的预防或治疗剂， 其包含如在项(3)-(14)的任一项中描述的普拉格雷盐酸盐作为活性成
分；
(17) 用于在人类中的血栓形成或栓塞的预防或治疗剂，其包含如在 项(3)-(14)的任一项中描述的普拉格雷盐酸盐作为活性成分；
(18) 制备具有降低的OXTP含量的游离普拉格雷的方法，包括重结 晶含OXTP的游离普拉格雷；
(19) 如在项(18)中描述的制备方法，其中重结晶使用醚或腈作为溶
剂；
(20) 如在项(18)中描述的制备方法，其中重结晶使用乙腈作为溶剂；
(21) 包含0.7%或更少的OXTP的游离普拉冲各雷，其通过如在项 (18)-(20)的任一项中描述的制备方法进行制备；
(22) 包含0.2%或更少的OXTP的游离普拉才各雷，其通过如在项 (18)-(20)的任一项中描述的制备方法进行制备；
(23) 包含0.09%或更少的OXTP的游离普拉格雷，其通过如在项 (18)-(20)的任一项中描述的制备方法进行制备；
(24) 包含0.05%或更少的OXTP的游离普4立才各雷，其通过如在项 (18)-(20)的任一项中描述的制备方法进行制备；
(25) 包含0.03%或更少的OXTP的游离普拉才各雷，其通过如在项 (18)-(20)的任一项中描述的制备方法进行制备；
(26) 游离普拉格雷盐酸盐，其特征在于包含0.7%或更少的OXTP;
(27) 游离普拉格雷盐酸盐，其特征在于包含0.2%或更少的OXTP;
(28) 游离普拉格雷盐酸盐，其特征在于包含0.09%或更少的OXTP;
(29) 游离普拉格雷盐酸盐，其特征在于包含0.05%或更少的OXTP;
(30) 游离普拉格雷盐酸盐，其特征在于包含0.03%或更少的OXTP; (31 )如在项(21 )-(30)的任一项中描述的游离普拉格雷，其中游离普
拉格雷是晶体，其在通过用铜Ka射线照射获得的粉末X射线衍射中 在6.7、 4.7、 4.6、 4.2和3.8埃的面间距(d)处显示主峰；(32) 药物组合物，其包含如在项(21)-(31)的任一项中描述的游离普 拉格雷作为活性成分；
(33) 用于在恒温动物中由血栓或栓塞引起的疾病的预防或治疗剂， 其包含如在项(21)-(31)的任一项中描述的游离普拉格雷作为活性成分；
(34) 用于在人类中的血栓形成或栓塞的预防或治疗剂，其包含如在 项(21 )-(31 )的任一项中描述的游离普拉格雷作为活性成分；
(35) 用于制备普拉格雷的酸加成盐的方法，其特征在于如在项 (21)-(31)的任一项中描述的游离普拉格雷与酸在惰性溶剂中或在没有 溶剂的情况下进行反应；
(36) 如在项(35)中描述的制备方法，其中所述酸加成盐是盐酸盐、 马来酸盐或苯磺酸盐；
(37) 通过如在项(35)或(36)中描述的制备方法进行制备的普拉格雷 的酸加成盐；
(38) 药物组合物，其包含如在项(37)中描述的酸加成盐作为活性成
分；
(39) 用于在恒温动物中由血栓或栓塞引起的疾病的预防或治疗剂， 其包含如在项(37)中描述的酸加成盐作为活性成分；和
(40) 用于在人类中的血栓形成或栓塞的预防或治疗剂，其包含如在 项(37)中描述的酸加成盐作为活性成分。
# 据本发明，"酸加成盐"可以是例如无机酸盐，如^L酸盐、盐酸盐、 硝酸盐或磷酸盐；或有机酸盐，如三氟醋酸盐、马来酸盐、曱烷磺酸 盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐。优选地，是盐酸盐、马来酸盐或苯磺 酸盐，更优选地是盐酸盐。
根据本发明的普拉格雷或其酸加成盐在分子中具有不对称碳原 子；存在具有R和S构型的立体异构体。立体异构体和以任何比例包 含它们的化合物都被包括在本发明内。例如，立体异构体可以通过使 用旋光拆分的原料化合物进行合成，或可以通过使合成的普拉格雷或 其酸加成盐经受旋光拆分而获得，必要时，使用常规的旋光拆分或分 离方法。
可以使根据本发明的普拉格雷或其酸加成盐在空气中静止或重结 晶以吸收水，由此含有吸附水或变成水合物。该含水化合物被包括在 本发明内。另外，其每种包含任何量溶剂的溶剂化物也被包括在本发
9明内。
根据本发明，根据反应和结晶条件，普拉格雷或其酸加成盐或它 们的水合物或溶剂化物可以形成具有多种不同内部结构和物理化学性 质的晶体(晶体的多晶现象)。晶体和其任何比例的混合物被包括在本发 明内。其晶状固体和无定形固体可以以混合物存在。其任何比例的混 合物被包括在本发明内。特别地，根据本发明的特定晶形的含量优选
地是50%或更高，更优选80%或更高，还更优选90%或更高，特别优 选95%或更高，最优选97°/。或更高。
根据本发明，晶体指其内部结构是由组分原子(或其组)的规则重复 三维组成的固体，与没有这种规则的内部结构的无定形固体不同。固 体是否是晶体可以通过晶体学上已知的方法(例如粉末X-射线晶体衍 射法或差示扫描量热法)进行检测。举例来说，使固体经受使用通过用 铜Ka射线的照射获得的X-射线的粉末X-射线晶体衍射。当在X射线 衍射图中观察到明显的峰时，固体被确定为晶体，而当没有观察到明 显的峰时，固体被确定为无定形。当可以看到峰但不是明显的(例如宽 峰)时，固体被确定为其结晶度低的晶体。其结晶度低的晶体被包括在
本发明的晶体内。
在使用铜Ka射线的粉末X-射线晶体衍射法中，样品一般地用铜 Ka射线(其中Kal和Ka2射线没有被分开)进行照射。X射线衍射图可 以通过分析源自Ka射线的衍射，以及仅仅通过分析源自Kal射线(从 源自Ka射线的衍射中取出)的衍射而获得。根据本发明，通过用Ka 射线照射获得的粉末X射线衍射图包括通过分析源自Ka射线衍射而 获得的X射线衍射图和通过分析源自Kal射线的衍射而获得的X射线 衍射图，并且优选地是通过分析源自Kal射线的衍射而获得的X射线 衍射图。
本发明的普拉格雷盐酸盐的晶体A可以是例如如在图1中所示的 在通过用铜Ka射线照射获得的粉末X射线衍射图中在5.7、 4.4、 3.8、 3.5和3.3埃的面间距(d)处显示主峰的晶体。
本发明的普拉格雷盐酸盐的晶体B1可以是例如如在图2中所示的 在通过用铜Ka射线照射而获得的粉末X射线衍射图中在6.6、6.1、4.0、 3.5和3.4埃的面间距(d)处显示主峰的晶体。
本发明的普拉格雷盐酸盐的晶体B2可以是例如如在图3中所示的在通过用铜Ka射线照射而获得的粉末X射线衍射图中显示在6.6、6.1、 4.0、 3.5和3.4埃的面间距(d)处的主峰的晶体。
本发明的游离普拉格雷的晶体可以是例如如在图4中所示的在通 过用铜Ka射线照射获得的粉末X射线衍射图中在6.7、 4.7、 4.6、 4.2 和3.8埃的面间距(d)处显示主峰的晶体。
在如下所述的图1-4的粉末X射线衍射图中，纵坐标轴表示衍射 强度(计数/秒(cps))和横坐标轴表示衍射角29(度)。面间距d(埃)可以通 过使方程式2d sine=n^中的n=l进行计算。在该方程式中，Ka射线 波长1为1.54埃，Kal射线波长X为1.541埃。即使当面间距(d)稍有 不同时，晶形的同 一性应该通过参考需要的整个图谱的图形进行认定， 因为根据测量条件其位置和相对强度可以稍微变化。
根据本发明，"OXTP"是5-(a-环丙基羰基-2-氟苯曱基)-2-氧代 -2,4，5,6,7,7&-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶，其由下式表示
o
对于本发明的OXTP,存在酮-烯醇互变异构体。另外，在OXTP中存 在不对称碳和基于该不对称碳的光学异构体。这些异构体和它们的混 合物也属于根据本发明的OXTP。
发明效果
根据本发明，可以提供高纯度的普拉格雷和其酸加成盐(特别是游 离普拉格雷和其盐酸盐)，在其每种中，杂质如副产物OXTP的含量被 降低。
实施本发明的最佳方式
游离普拉格雷可以作为用于本发明的起始材料通过在 WO96/11203中描述的制备方法进行制备。实施本发明的制备高纯度的普拉格雷盐酸盐、游离普拉格雷和其
酸加成盐的方法如下。
用游离普拉格雷制备高纯度的普拉格雷盐酸盐的方法
这种方法是这样的方法，其包括在惰性溶剂中溶解游离普拉格雷，
任选向其中滴加盐酸，和必要时加入晶种进行反应以制备高纯度的普
拉格雷盐酸盐。
在这种方法中，任选滴加盐酸可以通过滴加酸或一次性或以两个 至多个分开的部分加入酸来进行。
在这种方法中使用的溶剂不受特别限制，只要它使起始材料溶解 至一定程度并且不阻碍反应。溶剂可以是例如脂肪族烃，如己烷、环
己烷、庚烷、轻石油或石油醚；芳烃，如苯、曱苯或二曱苯；卣代烃， 如二氯曱烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、氯苯或二氯苯；醚，如 二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷或二甘 醇二曱醚；酮，如丙酮、曱基乙基酮或二乙基酮；酯，如乙酸乙酯、 乙酸丙酯或乙酸丁酯；羧酸，如乙酸或丙酸；或腈，如乙腈或丙腈。 优选地，它是醚、酮、酯、羧酸或腈，更优选地是四氢呋喃、二氧杂 环己烷、丙酮、曱基乙基酮、乙酸乙酯、乙酸或乙腈，特别优选地是 四氢呋喃、二氧杂环己烷、乙酸或丙酮，最优选地是丙酮。
在该方法中的反应温度根据试剂、溶剂等等变化。然而，它一般 地为-2(TC-10(TC,优选地为(TC-7(TC,更优选地为30°C-60°C,最优选 地为40°C-55°C。
在该方法中的反应时间根据试剂、溶剂、反应温度等等变化。然 而，它一般地为5分钟至10小时，优选地为10分钟至5小时。
该方法的优选方面是这样的方法，其包括将游离普拉格雷溶解在 丙酮中，在0- 0。C(优选地3S60。C)下在2-10分钟时间内向溶液滴加一 半需要量的浓盐酸(一般地，与噻吩并吡啶形式等摩尔数)，必要时，加 入晶种以在相同的温度下反应30分钟至2小时，并且进一步地在30 分钟至2小时时间内滴加剩余的需要量的浓盐酸以在0-70。C(优选地 25-55。C)下反应1小时至3小时。
在该反应过程结束后，根据常规方法从反应混合物中收集本发明 的普拉格雷盐酸盐。例如，所需要的化合物通过在反应结束后过滤或 在反应结束后蒸馏出溶剂收集沉淀的晶体而获得。必要时，该获得的
12所需要的化合物可以进一步地通过常规方法进行纯化，例如重结晶、 再沉淀或色"i普法。
在该方法中获得的高纯度的普拉格雷盐酸盐可以使用以下方法观'J
量OXTP含量。
在普拉格雷盐酸盐中的OXTP含量通过液相色谱进行测量，并且 以就游离普拉格雷中OXTP含量而言的面积百分比(％)表示。
在根据本发明的高纯度的普拉格雷盐酸盐中的OXTP含量一般地 为0.7%或更低，优选地为0.2%或更低，更优选地为0.09%或更低，还 更优选地为0.07%或更低，特別优选地为0.05%或更低。
普拉格雷盐酸盐的纯度，即普拉格雷的含量，可以如对OXTP含 量的描述的那样进行测量。
根据本发明的高纯度的普拉格雷盐酸盐的纯度一般地为95%或更 高，优选地为97%或更高，更优选地为99%或更高。
由游离普拉格雷制备高纯度的普拉格雷盐酸盐的方法
这种方法是这样的方法，其包括在溶剂中溶解游离普拉格雷，然 后重结晶以制备高纯度的游离普拉格雷。
在这种方法中使用的溶剂不受特别限制，只要它使起始材料溶解 至一定程度并且不阻碍反应。溶剂可以是例如脂肪族烃，如己烷、环 己烷、庚烷、轻石油或石油醚；芳烃，如苯、甲苯或二甲苯；卤代烃， 如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、氯苯或二氯苯；醚，如 二乙醚、二异丙醚、四氬呋喃、二氧杂环己烷、二曱氧基乙烷或二甘 醇二曱醚；酮，如丙酮、曱基乙基酮或二乙基酮；酯，如乙酸乙酯、 乙酸丙酯或乙酸丁酯；羧酸，如乙酸或丙酸；或腈，如乙腈或丙腈。 优选地，它是醚、乙腈、酯、羧酸或腈，更优选地为四氬呋喃、二氧 杂环己烷、乙腈、曱基乙基乙腈、乙酸乙酯、乙酸或乙腈，特别优选 地为四氢呋喃、乙酸、丙酮或乙腈，最优选地为乙腈。
在重结晶期间的温度一般地为20-80°C，优选地为30-70°C，更优 选地为30-50°C。在溶解后，慢慢地冷却该溶液。优选地，在-20至-l(TC 下，向溶液中加入弱溶剂(优选水)，然后搅拌10分钟至3小时。还可 以按需要加入晶种。
在该方法中获得的高纯度的游离普拉格雷可以使用以下方法测量
13OXTP含量。
在游离普拉格雷中的OXTP含量可以如对普拉格雷盐酸盐中的 OXTP含量测量方法描迷的那样进行测量。
在根据本发明的高纯度的游离普拉格雷中的OXTP含量一般地为 0.7%或更低，优选0.2%或更低，更优选0.09%或更低，还更优选0.05% 或更低，特别优选0.03%或更低。
游离普拉格雷的纯度，即普拉格雷的含量，可以如对OXTP含量 所描述的那样进行测量。
根据本发明的高纯度的游离普拉格雷的纯度一般地为95%或更 高，优选地为97%或更高，更优选地为99%或更高。
从高纯度的游离普拉格雷制备普拉格雷的酸加成盐的方法
这种方法是这样的方法，其包括在惰性溶剂中或在没有溶剂的情 况下(优选地在惰性溶剂中)向酸中加入高纯度的游离普拉格雷，或在惰
离普拉格^中加入(任选地滴1口)酸以制备普拉格雷的酸力口口成盐。''A
在该方法中使用的酸可以是例如无机酸，如石危酸、盐酸、硝酸或 磷酸；或有机酸，如三氟乙酸、马来酸、曱磺酸、苯磺酸或对甲苯磺 酸。优选地是盐酸、马来酸或苯磺酸，更优选盐酸。
在这种方法中，加入(任选地滴加)酸可以通过滴加酸或一次性或以 两个至多个分开的部分加入酸来进行。
在这种方法中使用的惰性溶剂不受特别限制，只要它将起始材料 溶解至一定程度并且不阻碍反应。溶剂可以是例如脂肪族烃，如己烷、 环己烷、庚烷、轻石油或石油醚；芳烃，如苯、甲苯或二甲苯；卤代 烃，如二氯曱烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、氯苯或二氯苯；醚， 如二乙醚、二异丙醚、四氬呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷或二 甘醇二曱醚；酮，如丙酮、甲基乙基酮或二乙基酮；酯，如乙酸乙酯、 乙酸丙酯或乙酸丁酯；羧酸，如乙酸或丙酸；或腈，如乙腈或丙腈。 对于盐酸盐，它优选地是醚、酮、S旨、羧酸或腈，更优选地是四氢呋 喃、二氧杂环己烷、丙酮、甲基乙基酮、乙酸乙酯、乙酸或乙腈，特 别优选地是四氢呋喃、二氧杂环己烷、乙酸或丙酮，最优选地是丙酮。 另一方面，对于马来酸盐，它优选地是醚、酮、酯或腈，更优选地是四氢呋喃、二氧杂环己烷、丙酮、甲基乙基酮、乙酸乙酯或乙腈，特 别优选地是四氢呋喃、二氧杂环己烷或丙酮，最优选地是丙酮。
在该方法中的反应温度根据试剂、溶剂等等变化。然而，它一般
地为-20。C-10(TC,优选地为0°C-70°C,更优选地为30°C-60°C，最优选 地为40°C-55°C。
在该方法中的反应时间根据试剂、溶剂、反应温度等等变化。然 而，它一^:为5分钟至10小时，优选地为10分钟至5小时。
由高纯度的游离普拉格雷制备普拉格雷马来酸盐的方法的优选实 施方案是这样的方法，其包括将马来酸溶解在丙酮中，并在0-70。C下 向其中加入高纯度的游离普拉格雷以在相同的温度下反应1小时至3 小时。
由高纯度的游离普拉格雷制备普拉格雷盐酸盐的方法的优选实施 方案是这样的方法，其包括将高纯度的游离普拉格雷溶解在丙酮中， 在0-70。C(优选地在35-60。C)下在2-10分钟时间内向其中滴加一半需要 量的浓盐酸(一般地，与漆吩并吡啶形式等摩尔数)，必要时，加入晶种 以在相同的温度下反应30分钟至2小时，并且进一步地在30分钟至2 小时时间内滴加剩余的需要量的浓盐酸以在0-7(TC(优选地25-55。C)下 反应1小时至3小时。
在该反应过程结束后，根据常规方法从反应混合物中收集本发明 的普拉格雷的酸加成盐。例如，所需要的化合物通过在反应结束后过 滤或在反应结束后蒸馏出溶剂来收集沉淀的晶体而获得。必要时，获 得的所需要的化合物可以进一步地通过常规方法进行纯化，例如重结 晶、再沉淀或色i普法。
在本发明中获得的高纯度的普拉格雷或其酸加成盐在口服吸收性 及激活新陈代谢和抑制血小板凝聚活性方面是优异的，并且其毒性弱， 另外具有良好的储存和处理稳定性，并因此可用作药物(优选地用于由 血栓或栓塞所引起的疾病的预防或治疗剂(特别是治疗剂)，更优选地为 用于血栓形成或栓塞的预防或治疗剂(特别是治疗剂))。另外，该药物 优选地用于恒温动物，更优选地用于人类。
当用作疾病的治疗或预防药剂时，根据本发明的高纯度的普拉格 雷或其酸加成盐可以本身或以片剂、胶嚢、颗粒、粉末、糖浆的形式 进行口腔给药或以注射、栓剂等等的形式进行肠胃外给药，其中按需要混合可药用赋形剂、稀释剂等等。
这些配方通过熟知的方法^吏用添加剂进行制备，该添加剂包括赋 形剂(其可以是例如有机赋形剂(例如糖衍生物，如乳糖、蔗糖、葡萄糖、
甘露醇或山梨糖醇；淀粉衍生物，如玉米淀粉、马铃薯淀粉、预胶凝 淀粉或糊精；纤维素衍生物，如结晶纤维素；阿拉伯树胶；右旋糖酐； 或出芽短梗孢糖)；或无机赋形剂(例如亮白无水硅酸或硅酸盐衍生物， 如合成硅酸铝、硅酸钓或铝硅酸镁；磷酸盐，如磷酸氢钙；碳酸盐， 如碳酸钙；或硫酸盐，如硫酸钙))，润滑剂(其可以是例如硬脂酸或金 属硬脂酸盐，如硬脂酸钙或硬脂酸镁；滑石；蜡，如蜂蜡或鲸蜡；硼 酸；己二酸；石危酸盐，如石克酸钠；二醇；富马酸；苯曱酸钠；D，L-亮 氨酸；月桂基硫酸盐，如月桂基硫酸钠或月桂基硫酸镁；硅酸，如硅 酸酐或硅酸水合物；或如上面所定义的淀粉衍生物)，粘结剂(其可以是 例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇 或与如上面所定义的赋形剂相似的化合物)，崩解剂(其可以是例如纤维 素衍生物，如低取代的羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素 钙或内交联的羧甲基纤维素钠；化学改性淀粉/纤维素，如羧甲基淀粉、 羧甲基淀粉钠或交联聚乙烯吡咯烷酮；或如上面所定义的淀粉衍生物)， 乳化剂(其可以是例如胶状粘土，如斑脱土或蜂胶；金属氬氧化物，如 氢氧化镁或氢氧化铝；阴离子表面活性剂，如月桂基硫酸钠或硬脂酸 4丐；阳离子表面活性剂，如苯扎氯铵；或非离子表面活性剂，如聚氧 乙烯烷基醚、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯或脂肪酸糖酯)，稳定剂 (其可以是例如对-羟基苯曱酸酯，如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸 丙酯；醇，如氯代丁醇、苯甲醇或苯乙醇；苯扎氯铵；酚，如苯酚或 甲酴；乙基汞硫代水杨酸钠；脱氢乙酸；或山梨酸)，增香剂(如例如通 常使用的甜味剂、酸化剂或香料)，和稀释剂。
根据本发明的高纯度的普拉格雷或其酸加成盐的剂量可以根据各 种条件(如药剂的活性和患者的症状、年龄和重量)变化。对于口服，其 剂量可以是每种一般地0.01毫克/天/成年人(优选地1毫克/天/成年人) 作为下限值，和200毫克/天/成年人(优选地100毫克/天/成年人)作为上 限值。实施例
本发明在下面通过参考实施例、对比实施例和测试实施例进行更 详细地描述。然而，并不拟将本发明限制于这些实施例。
实施例1
用游离普拉格雷制备高纯度的普拉格雷盐酸盐的实施例
向8.00g的2-乙酰氧基-5-(a-环丙基羰基-2-氟代苯曱基)-4,5，6,7-四 氢噻吩并[3,2-c]吡啶和398mg的活性粘土加入43g的丙酮，然后在32。C 搅拌该得到的混合物。过滤该反应溶液，用4.41g的丙酮洗涤残留物， 然后在52。C下在1分钟时间内将1.12g的36%浓盐酸滴加到该溶液中。 向其中加入238mg通过在JP2002-145883中描述的方法获得的晶体B2 作为晶种，然后在相同的温度下搅拌获得的混合物一小时。另外，在 一小时时间内向其中滴加1.07g的36%浓盐酸，然后在40。C搅拌获得 的混合物2小时并且进一步地在30。C下搅拌1小时。沉淀的晶体通过 过滤进行收集，用15.8g的丙酮进行洗涤，并且在减压下在5(TC下干 燥5小时以提供8.0lg的标题化合物。
获得的高纯度的普拉格雷盐酸盐的液相色谱如图5所示。
图5中的测量条件如下。
(测量条件)检测器紫外吸收测定计(测量波长240nm) 分析柱Cadenza CD-C18,内径4.6mm,长度15cm，粒度3pm 保护柱没有 柱温40°C
流动相0.01mol/L石舞酸二氪钾水溶液四氬呋喃乙腈 =13:5:2(V/V/V)
流速1.0mL/min。
实施例2
用游离普拉格雷制备高纯度的游离普拉格雷的实施例
向7.00g的化合物(I)中加入46.3g的乙腈，然后在40。C搅拌得到的 混合物10分钟，然后将该反应溶液冷却至-15。C。在35分钟时间内向 其中滴加29.4g的被预冷却至相同温度的水，然后在相同的温度下搅拌 获得的混合物30分钟。沉淀的晶体通过过滤进行收集，用10.5g的预冷却的乙腈-水混合溶剂进行洗涤，并且在减压下在45。C下干燥5小时 以提供6.50g的标题化合物。
获得的高纯度的游离普拉格雷的液相色谱如图6所示。
图6中的测量条件如下。
(测量条件)检测器紫外吸收测定计(测量波长240nm) 分析柱Cadenza CD-C18,内径4.6mm,长度15cm,粒度3pm 保护柱没有 柱温40°C
流动相O.01mol/L石舞酸二氢钾水溶液四氢呋喃乙腈 =13:5:2(V/VA0
流速1.0mL/min。
对比实施例1
2-乙酰氧基-5-(a-环丙基羰基-2-氟代苯甲基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]
吡咬
(1) 2-氟代会环丙基羰基苯甲基氯
搅拌100g的环丙基2-氟代苯曱基酮和886g的二氯曱烷的混合物， 同时用水冷却，以提供混合溶液。在20分钟时间内向获得的混合溶液 吹入3.98g(0.1当量)的氯气，同时将溶液温度保持在0°C,然后搅拌获 得的混合物0.5小时，同时使溶液温度维持在0°C。进一步地，在220 分钟时间内向其中吹入39.8g(l当量)的氯气，同时使溶液温度保持在 0°C,通过搅拌使其反应一小时同时使溶液温度维持在0°C。
在反应结束后，在搅拌同时向获得的反应溶液滴加236g的3%硫 代石危酸钠水溶液，同时使溶液温度保持在不超过15°C。在滴加后，搅 拌该溶液10分钟，然后使溶液经受液体-分离操作。用589g的预冷却 8%碳酸氢钠水溶液，然后用168g的预冷却的水洗涤获得的有机层，并 在减压下进行浓缩以提供145g的油形式的标题化合物(纯含量95.4g, 产率80%)。
(2) 2-(叔丁基二曱基曱硅烷氧基)-5-(a-环丙基羰基-2-氟代苯甲 基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶
向115g的5，6,7,7a-四氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-2-酮对曱苯磺酸酉旨、 60.7g的叔丁基二曱基氯代硅烷和277g的二氯曱烷的混合物加入40.7g的三乙胺，然后在25。C搅拌获得的混合物一小时以提供混合溶液。向 该混合溶液中加入78.1g在(l)中获得的2-氟代-a-环丙基羰基苯甲基氯， 70.8g的三乙胺和1.57g的碘化钠，然后通过搅拌使其在45。C下反应一 小时并且进一步地在52。C下反应5小时。
在反应结束后，向获得的反应溶液加入全部量的磷酸盐緩沖液， 该磷酸盐緩冲液通过向9.50g的KH2P04和0.95g的Na2HP04.12H20加 入蒸馏水得到358g的总重量，然后使其经受液体分离操作，然后用116g 的二氯曱烷萃取水层。将获得的有机层合并并在减压下进行浓缩直到 残留物达到218mL的体积为止。向其中加入476g的乙腈，然后在减压 下浓缩获得的混合物直到残留物达到517mL的体积为止。向获得的残 留物中加入238g的乙腈，然后在30。C搅拌获得的混合物30分钟。随 后，向其中加入122g的水，然后在0。C搅拌获得的混合物3小时。沉 淀的晶体通过过滤进行收集，用69.0g的预冷却的乙腈进行洗涤并在减 压下进行干燥以提供131g的标题化合物的粗原料。
向40.0g的粗原料加入252g的乙腈，在50。C下搅拌它们10分钟， 然后^^冷却至30。C。随后，在相同的温度下在30分钟时间内向其中滴 加40g的水，然后将获得的混合物冷却至0。C并且在相同的温度下搅拌 3小时。沉淀的晶体通过过滤进行收集，用30g的预冷却的乙腈进行洗 涤，在减压下进行干燥以提供37.6g的标题化合物。
(3)2-乙酰氧基-5-(a-环丙基羰基-2-氟代苯曱基)-4,5,6,7-四氢噻吩并 [3，2-c]p比咬
将6.20g的乙酸酐和5.90g的乙腈的混合溶液滴加到22.5g在(2)中 获得的2-(叔丁基二甲基曱硅烷氧基)-5-(a-环丙基羰基-2-氟代千 基)-4，5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶、7.65g的三乙胺、62.0mg的4-二甲 基氨基吡啶和U3g的乙腈的混合物中，通过搅拌在-15。C下进行该反应 一小时。
在该反应结束后，将75.9g的冷水加入到获得的反应溶液中，然后 在-1 (TC下搅拌获得的混合物30分钟。沉淀的晶体通过过滤进行收集， 用22.7g的预冷却的乙腈和17.8g的冷水的混合物进^f亍洗涤，并且在减 压下进行干燥以提供16.4g的标题化合物。
19测试实施例1
杂质OXTP标准物的制备
OXTP可以通过，例如描述在日本专利7>开No.06-41139的实施例 20的方法进行制备。
测定在普拉格雷盐酸盐或游离普拉格雷中的普拉格雷含量和 OXTP含量的方法
在游离普拉格雷或其盐酸盐中的普拉格雷的含量如下所述地进行测量。
在乙腈-水混合溶液(7:3)中溶解150mg的游离普拉格雷或其盐酸盐 至100毫升。在以下条件下，向液相色谱中注射10iuL该溶液以进行测量。
测量条件(液相色镨)
(测量条件)检测器紫外吸收测定计(测量波长240nm) 分析柱Cadenza CD-C18,内径4.6mm,长度15cm，粒度3pm 保护柱没有 柱温40°C
流动相0.01mol/L磷酸二氢钾水溶液四氢呋喃乙腈 =13:5:2(V/V/V)
流速1.0mL/min。
表l.在普拉格雷盐酸盐或游离的普拉格雷中的
_普拉格雷和OXTP含量的测量_
在普拉格雷盐酸盐或游离普拉格雷中的纯度
_普拉格雷含量(％) OXTP含量(％)
实施例l的起始材料 99.513 0.095
(游离普拉格雷)
实施例1的产物 99.690 0.032
(普拉格雷盐酸盐) 实施例2的起始材料 (游离的普拉格雷) 实施例2的产物 (游离普拉格雷)
20
99.513 0.095 99.711 0.014通过含OXTP的游离普拉格雷与盐酸的反应制备的实施例1的普 拉格雷盐酸盐具有降低的OXTP含量，表明高纯度的普拉格雷盐酸盐 已经被成功制备。通过重结晶含OXTP的游离普拉格雷制备的实施例2 的游离普拉格雷具有进一步降低的OXTP含量，表明高纯度的游离普 拉格雷已经被成功制备。
工业实用性
根据本发明，获得了高纯度的具有降低的杂质(如副产物OXTP)含 量的普拉格雷和其酸加成盐(特别是盐酸盐)。
图1是普拉格雷盐酸盐的晶体A的粉末X射线衍射图，其通过用 铜Ka射线(波长X=1.54埃)照射而获得。在粉末X射线衍射图中，纵 坐标轴表示用计数/秒(cps)表示的衍射强度和横坐标轴表示用度表示的 衍射角20;
图2是普拉格雷盐酸盐的晶体B1的粉末X射线衍射图，其通过用 铜Ka射线(波长X=1.54埃)照射而获得。在粉末X射线衍射图中，纵 坐标轴表示用计数/秒(cps)表示的衍射强度和横坐标轴表示用度表示的 衍射角20;
图3是普拉格雷盐酸盐的晶体B2的粉末X射线衍射图，其通过用 铜Ka射线(波长X=1.54埃)照射而获得。在粉末X射线衍射图中，纵 坐标轴表示用计数/秒(cps)表示的衍射强度和横坐标轴表示用度表示的 衍射角20;
图4是游离普拉格雷的晶体的粉末X射线衍射图，其通过用铜Ka 射线(波长^=1.54埃)照射而获得。在粉末X射线衍射图中，纵坐标轴 表示用计数/秒(cps)表示的衍射强度和横坐标轴表示用度表示的衍射角 26;
图5是在实施例1中获得的普拉格雷盐酸盐的液相色谱的结果；
和
图6是在实施例2中获得的游离普拉格雷的液相色谱的结果。
2权利要求
1. 用于制备具有降低的OXTP含量的由下式表示的普拉格雷盐酸盐的方法其包括在惰性溶剂中溶解含OXTP的由下式表示的游离普拉格雷并且任选地向溶液中滴加盐酸进行反应。
2. 根据权利要求1的制备普拉格雷盐酸盐的方法，其中所述惰性 溶剂是丙酮。
3. 包含0.7%或更低的OXTP的普拉格雷盐酸盐，其通过根据权 利要求1或2的制备方法进行制备。
4. 包含0.2%或更低的OX丁P的普拉格雷盐酸盐，其通过根据权 利要求1或2的制备方法进行制备。
5. 包含0.09%或更低的OXTP的普拉格雷盐酸盐，其通过根据权 利要求1或2的制备方法进行制备。
6. 包含0.07%或更低的OXTP的普拉格雷盐酸盐，其通过根据权 利要求1或2的制备方法进行制备。
7. 包含0.05%或更低的OXTP的普拉格雷盐酸盐，其通过根据权利要求1或2的制备方法进行制备。
8. 普拉格雷盐酸盐，其特征在于包含0.7%或更少的OXTP。
9. 普拉格雷盐酸盐，其特征在于包含0.2%或更少的OXTP。
10. 普拉格雷盐酸盐，其特征在于包含0.09%或更少的OXTP。
11. 普拉格雷盐酸盐，其特征在于包含0.07%或更少的OXTP。
12. 普拉格雷盐酸盐，其特征在于包含0.05%或更少的OXTP。
13. 根据权利要求3-12任一项的普拉格雷盐酸盐，其中普拉格雷 盐酸盐是晶体，该晶体在通过用铜Ka射线的照射获得的粉末X射线 衍射中在5.7、 4.4、 3.8、 3.5和3.3埃的面间距(d)处显示主峰。
14. 根据权利要求3-12任一项的普拉格雷盐酸盐，其中普拉格雷 盐酸盐是晶体，该晶体在通过用铜Ka射线的照射获得的粉末X射线 衍射中在6.6、 6.1、 4.0、 3.5和3.4埃的面间距(d)处显示主峰。
15. 药物组合物，其包含根据权利要求3-14任一项的普拉格雷盐 酸盐作为活性成分。
16. 用于恒温动物中由血栓或栓塞所引起的疾病的预防或治疗剂， 其包含根据权利要求3-14任一项的普拉格雷盐酸盐作为活性成分。
17. 用于人类中的血栓形成或栓塞的预防或治疗剂，其包含根据权 利要求3-14任一项的普拉格雷盐酸盐作为活性成分。
18. 制备具有降低的OXTP含量的游离普拉格雷的方法，包括重结 晶含OXTP的游离普拉格雷。
19. 根据权利要求18的制备方法，其中重结晶使用醚或腈作为溶剂。
20. 根据权利要求18的制备方法，其中重结晶使用乙腈作为溶剂。
21. 包含0.7%或更低的OXTP的游离普拉格雷，其通过根据权利 要求18-20任一项的制备方法进行制备。
22. 包含0.2%或更低的OXTP的游离普拉格雷，其通过根据权利 要求18-20任一项的制备方法进行制备。
23. 包含0.09%或更低的OXTP的游离普拉格雷，其通过根据权利 要求18-20任一项的制备方法进行制备。
24. 包含0.05%或更低的OXTP的游离普拉格雷，其通过根据权利 要求18-20任一项的制备方法进行制备。
25. 包含0.03%或更低的OXTP的游离普拉格雷，其通过根据权利要求18-20任一项的制备方法进行制备。
26. 游离普拉格雷，其特征在于包含0.7%或更低的OXTP。
27. 游离普拉;格雷，其特征在于包含0.2%或更低的OXTP。
28. 游离普拉格雷，其特征在于包含0.09%或更低的OXTP。
29. 游离普拉格雷，其特征在于包含0.05%或更低的OXTP。
30. 游离普拉格雷，其特征在于包含0.03%或更低的OXTP。
31. 根据权利要求21-30任一项的游离普拉格雷，其中游离普拉格 雷是晶体，该晶体在通过用铜Ka射线的照射获得的粉末X射线衍射 中在6.7、 4.7、 4.6、 4.2和3.8埃的面间距(d)处显示主峰。
32. 药物组合物，其包含根据权利要求21-31任一项的游离普拉格 雷作为活性成分。
33. 用于恒温动物中由血栓或栓塞所引起的疾病的预防或治疗剂， 其包含根据权利要求21 -31任一项的游离普拉格雷作为活性成分。
34. 用于人类中的血栓形成或栓塞的预防或治疗剂，其包含根据权 利要求21 -31任一项的游离普拉格雷作为活性成分。
35. 制备普拉格雷的酸加成盐的方法，其特征在于根据权利要求 21-31任一项的游离普拉格雷与酸在惰性溶剂中或在没有溶剂的情况 下反应。
36. 根据权利要求35的制备方法，其中酸加成盐是盐酸盐、马来 酸盐或苯磺酸盐。
37. 普拉格雷的酸加成盐，其通过根据权利要求35或36的制备方 法进行制备。
38. 药物组合物，包含根据权利要求37的酸加成盐作为活性成分。
39. 用于恒温动物中由血栓或栓塞引起的疾病的预防或治疗剂，其 包含根据权利要求37的酸加成盐作为活性成分。
40. 用于人类中的血栓形成或栓塞的预防或治疗剂，其包含根据权 利要求37的酸加成盐作为活性成分。
全文摘要
本发明涉及提供具有降低OXTP含量的普拉格雷盐酸盐等。还提供用于制备具有降低OXTP含量的普拉格雷盐酸盐的方法，其包括在惰性溶剂中溶解含OXTP的游离普拉格雷并且向该溶液中任选地滴加盐酸进行反应。
文档编号C07D495/00GK101472929SQ20078002108
公开日2009年7月1日 申请日期2007年4月6日 优先权日2006年4月6日
发明者中村和良, 井上辉比古, 和田幸周, 宫田博之, 横田尚之, 荻原昌彦 申请人:第一三共株式会社;宇部兴产株式会社