专利名称：用于合成吉西他滨的萘2-羧酸酯衍生物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及萘2-羧酸酯衍生物及其制备方法，所述萘2-羧酸酯 衍生物用于合成式(II)所示的吉西他滨。
吉西他滨(2'-脱氧-2',2'-二氟胞苷)如下式(II)所示，系一种众所 周知的有效抗癌化合物，具有广谱抗癌活性
含有该化合物的药物制剂用于治疗局部晚期或转移非小细胞肺 癌、局部晚期或转移胰腺癌、膀胱癌、晚期乳腺癌等等。
如式(II)所示，吉西他滨系一种赤型对映异构体，其中3位羟基 向下。该赤型对映异构体是一种自然存在的构型，与其中羟基向上的 苏型对映异构体相比显示良好的药效。
背景技术：
在吉西他滨的制备中，有效合成3-羟基取向于赤藓(糖)构型的1-氧代核糖化合物是至关重要的。为此，人们付出了很大努力以合成这 样的中间体。
专利登记号为No. 22311的韩国专利公开了使用式(V)所示的化 合物制备二氟代抗病毒试剂例如吉西他滨。如反应路线l所示，将式 (III)的化合物与道威克斯50W-X12 (Dowex 50W-X12 )反应制得式 (IV')的内酯环化合物，然后引入一个羟基保护基从而制得式(V)所示 的化合物。然而，该方法存在一个问题，在吉西他滨制备方法的最后
4一个步骤中，由于吉西他滨以赤型与苏型对映异构体比例为3:1的混
合物形式存在，式(v)化合物的分离产率很低。
专利号为No. 4,526,988的美国专利公开了一种式(IV)化合物的 制备方法，其使用柱层析法对下述3-R-羟基与3-S-羟基对映异构体比 例为3:1的混合物进行分离 .
该方法可以制备式(IV)的赤型化合物，但它的问题在于需要使用 柱层析，而柱层析价格昂贵并且难以原位使用。
登记号为No. 117181的韩国专利公开了一种制备式(VI)化合物 的方法。如下述反应路线2所示，将式(III)化合物(3R-和3S-比例 为3:1的混合物)与强酸例如硫酸反应，制得式(IV')化合物，用苯甲 酰基对式(IV')化合物的羟基加保护制得式(VI')化合物，式(VI')化合物 为赤型和苏型对映异构体的混合物，然后从化合物(VI')分离得到式 (VI)的赤型对映异构体对式(VI)的化合物进行制备。根据该方法，可 从式(VI)的可结晶化合物中选择性分离得到所希望的对映异构体，式
5(VI)的可结晶化合物通过引入苯甲酰基衍生物制备，但反应产率低至
约23%。 [反应路线2]
<formula>formula see original document page 6</formula>(VI)
韩国专利'早期公开No. 2006_0008056公开了制备式(IX)所示赤型
化合物的方法。如下述的反应路线3所示，用二甲苯酰基保护式(m) 的化合物得到一种固体，即式(vni)的3R-羧酸酯对映异构体，然后
将式(VIII)化合物与强酸反应得到式(IX)的化合物。根据该方法，在进 行内酯化反应之前，通过从式(VIII)化合物选择性分离3R-羧酸酯对映 异构体而有效制备式(IX)的赤型化合物。该方法中，由于从新的式 (VIII)中间体中有效分离得到所希望的对映异构体，因此反应产率大 大提高至44%;但带来一个问题就是反应步骤的数目也大大增加了。 [反应路线3]发明内容技术问题、
因此，为解决现有技术中存在的上述问题以及开发可更容易制备 吉西他滨的新型中间体，本发明人进行了大量研究。结果，本发明人
发现了用于合成吉西他滨的式I化合物，其通过用萘-2-羧酸酯衍生物 保护式(IV，)的2-脱氧-2，2-二氟-戊呋喃糖-1-酮的3-和5-羟基得到。
也就是说，本发明人已经开发了新的衍生物，从其中可以有效分 离所希望的赤型对映异构体；本发明人还开发了一种制备方法，其中， 通过将具有高结晶性的萘-2-羧酸酯衍生物引入到式(IV')所示的2-脱 氧-2，2-二氟-戊呋喃糖-l-酮的3-和5-羟基制备新衍生物。
具体的，考虑到在合成式(II)所示的吉西他滨中，选择性结晶所 希望的赤型对映异构体是最困难的问题，本发明人将研究重心集中在 发现同时具有高结晶性和高选择性的新型保护基上。
结果，本发明人开发出一种新方法，其中，通过在2,6-二甲基吡 啶和4-二甲基氨基吡啶存在的情况下，使式(IV')所示的2-脱氧-2,2-二氟-戊呋喃糖-l-酮与式(XI)的2-萘甲酰卤衍生物在反应溶剂中反 应制备式(I)所示的赤型化合物。
因此，根据本发明，可开发出一种新的式1的萘-2-羧酸酯衍生 物，从该衍生物出发，可采用比现有技术更简单容易的方法制备得到 吉西他滨。
因此，本发明的一个目的是提供式(I)的萘-2-羧酸酯衍生物及其 新的制备方法，该衍生物是用于制备吉西他滨的新型中间体，而吉西 他滨是有希望的抗癌试剂的关键组分。
本发明的另 一个目的是提供式(I)的新型萘-2-羧酸酯衍生物及其 新的制备方法，所述衍生物可以更简单更经济的方式用于制备吉西他 滨。
本发明再一个目的是提供式(I)的新型萘-2-羧酸酯衍生物及其新 的制备方法，.所述衍生物可用于大量制备吉西他滨。如下所示，根据本发明这些以及其他目的得以实现。技术方案
本发明提供了下述式(I)所示的新型萘-2-羧酸酯衍生物及其制备方法
其中R1和R2各自独立为氢、甲基、氯、氟、溴、碘、甲氧基、乙氧基或硝基。
新型萘-2-羧酸酯衍生物可通过下述方法获得在2，6-二甲基吡P定和4-二甲基氨基吡啶存在的情况下，使式(IV')所示的2-脱氧-2，2-二氟-戊呋喃糖-l-酮与式(XI)的2-萘甲酰卣衍生物在反应溶剂中反应，从而制得式(I)所示的赤型化合物。
因此，本发明提供了一种高产率制备式(1)的新型萘-2-羧酸酯衍生物的新方法，所述式(1)的新型萘-2-羧酸酯衍生物通过引入上述的2-萘甲酰基制备得到，由此衍生物可以釆用 一种更简单容易的方法制备吉西他滨。.
本发明优选的实施方案如下述的反应路线4所示。[反应路线4]
8<formula>formula see original document page 9</formula>
其中R1和R2各自独立为氢、甲基、氯、氟、溴、碘、甲氧基、乙氧基或硝基，X为氯化物或溴化物。
式(I)的萘-2-羧酸酯衍生物是一种新型化合物，其通过采用具有高结晶性的萘-2-羧酸酯衍生物保护式(IV')的2-脱氧-2,2-二氟-戊吹喃糖-1-酮的3-和5-羟基得到，并且本发明的一个目的是提供用于合成式(I)所示的吉西他滨的新型萘-2-羧酸酯衍生物。
具体实施例方式
以下将对本发明作进一步的详细阐述。
根据本发明，在2,6-二甲基吡啶和4-二甲基氨基吡嚏存在的情况下，使式(IV，)所示的2-脱氧-2,2-二氟-戊呋喃糖-l-酮与式(XI)的2-萘甲酰卤衍生物在反应溶剂中反应，从而制备式(I)所示的D-赤型-2-脱氧-2,2-二氟-戊呋喃糖-l-酮-3,5-二(萘-2-羧酸酯)衍生物。
根据描述于例如，登记号为No. 22311的韩国专利中的方法，可以容易地制备得到(IV，)所示的2-脱氧-2，2-二氟-戊P夫喃糖-l-酮。
2-萘甲酰卤衍生物为具有在2-萘甲酰卤的5、 6、 7或8位上引入0-2个取代基的化合物，其中该取代基包括甲基、氯、氟、溴、碘、甲氧基、乙氧基、硝基等，卤化物为氯化物或溴化物。2-萘甲酰卣衍生物基于式(IV，)所示的2-脱氧-2,2-二氟-戊呋喃糖-l-酮，以2-2.5当量使用，优选2.2-2.4当量。而且，2,6-二甲基吡啶作为碱基于式(IV，)所示的2-脱氧-2,2-二氟-戊呋喃糖-l-酮以2.5-3.5当量使用。此外，4-二甲基氨基吡啶基于式(IV，)所示的2-脱氧-2，2-二氟-戊吹喃糖-l-酮，以0.1-1.0当量使用。可使用一种或多种选自以下的反应溶剂醚类例如四氢呋喃、二
异丙醚、甲基叔丁醚和二噁烷；腈类例如乙腈；脂类例如乙酸乙酯，乙酸异丙酯和乙酸正丁酯；氯代烃例如二氯甲烷、氯仿和1,2-二氯甲烷；酰胺类例如二甲基乙酰胺和二甲基甲酰胺，以及碱性溶剂例如吡啶。优选使用Hb啶。
冰冷却下，向式(iv')化合物中加入2-萘甲酰卣，将混合物搅拌30分钟，然后在室温和反应溶剂的沸点之间的温度下，使搅拌液反应l-5个小时进行反应。 '
通过以上反应得到的式(I)的D-赤型-2-脱氧-2，2-二氟-戊p夫喃糖-1-酮-3,5-二(萘-2-羧酸酯)衍生物可通过以下步骤回收减压去除溶剂以浓缩产物，加入二氯甲烷和盐酸水溶液萃取残留物，浓缩萃取物，顺序加入二氯甲烷和异丙醇使得到的油状残留物结晶，用冷异丙醇洗涤得到的结晶产物。
如上文所述，本发明提供了新的制备方法，该方法通过使式(IV，)所示的2-脱氧-2,2-二氟-戊呋喃糖-l-酮与2-萘甲酰卤衍生物反应可以很容易的制备式(I)的赤型化合物。
如上所述，本发明提供的式(I)的D-赤型-2-脱氧-2,2-二氟-戊^^喃糖-l-酮-3,5-二 (萘-羧酸酯)衍生物中，引入的作为羟基保护基的萘-2-羧酸酯衍生物具有高结晶性。由于这种高结晶性，可以高产率从式(I)化合物很容易分离所希望的赤型对映异构体，并且因此大量生产式(II)所示的吉西他滨的方法可以更容易的得以实施。
通过下述实施例可以更好的理解本发明，这些实施例仅用作说明，不应被解释为对所附权利要求限定的本发明保护范围构成限制。实施例制备D-赤型-2-脱氧-2,2-二氟-戊呋喃糖-l-酮-3,5-二 (萘-2-羧酸酯)
将4 g (23.8 mmol) 2-脱氧-2,2-二氟-戊呋喃糖-l-酮(赤型和苏型对映异构体比例为3:1的混合物)溶于40 ml吡嚏中，然后向其中加入8.49 g (79.2 mmol)2，6-二甲基吡嚏和1.65 g (13.5 mmol) 4-二甲基氨基吡啶。然后，搅拌该混合物。将9.07 g (53.6 mmol)2-萘甲酰氯溶于15 ml二氯甲烷中，冰冷却下将该溶液慢慢加入到搅拌的混合物中，然后继续搅拌30分钟。将反应液慢慢升温，回流1小时，然后减压去除溶剂。
将得到的残留物溶于50ml二氯甲烷中，冰冷却下向其中加入40mllN盐酸，然后搅拌。用二氯甲烷萃取搅拌液，无水硫酸镁干燥。减压浓缩有机层，将所得油溶于5ml的二氯甲烷中并通过缓慢加入50ml的异丙醇进行结晶。将所得混合物在5'C放置12小时，过滤出固体产物。用冷的异丙醇洗涤滤出物，然后干燥，得到4.08g(36.0。/。产率)纯D-赤型-t脱氧A2-二氟-戊吹喃糖-l-酮-3，^二 (萘-2-羧酸酯)。
&雨R (DMSO-d6， 300MHz) S= 4.80 4.87 (m, 2H)， 5.50 (q. 1H),6.18 (m, 1H), 7.52-7.3 (m， 4H), 7.94-8.14 (m, 8H)， 8.59 (s, 1H)， 8.74 (s,1H).
工业适用性
如上所述，本发明提供了式(I)的D-赤型-2-脱氧-2,2-二氟-戊呋喃糖-l-酮-3,5-二 (萘-2-羧酸酯)衍生物及其制备方法，该衍生物是用于制备式(II)所示的吉西他滨的中间体，并且其通过在2,6-二甲基吡啶和4-二甲基氨基吡啶存在的情况下，使式(IV，)所示的2-脱氧-2，2-二氟-戊呋喃糖-l-酮与2-萘甲酰卣衍生物在反应溶剂中反应而制得。
在涉及向式(IV，)的2-脱氧-2,2-二氟-戊呋喃糖-l-酮上引入保护基的现有技术中，有一个问题由于所引入保护基的低结晶性，所希望的赤型对映异构体的收率很低，或者需要釆用一种非常复杂的反应过程以从式(III)所示的2，2-二氟-3-羟基-3-(2,2-二甲基-[1,3]二氧环戊烷-4-基)丙酸酯中分离赤型对映异构体。然而，本发明的优点在于，由于引入具有高结晶性的新保护基，所希望的赤型对映异构体可以产率显著提高的方式很容易地进行制备。
尽管已经对本发明的优选实施方案进行了举例说明，本领域技术人员应能理解，在不背离所附权利要求书所公开的范围和精神的情况下，可以对本发明进行各种修改、添加和取代。
权利要求
1、下述式(I)所示的D-赤型-2-脱氧-2，2-二氟-戊呋喃糖-1-酮-3，5-二(萘-2-羧酸酯)衍生物其中R1和R2各自独立为氢、甲基、氯、氟、溴、碘、甲氧基、乙氧基或硝基。
2、根据权利要求1所述的0-赤型-2-脱氧-2，2-二氟-戊呋喃糖-1-酮-3,5-二 (萘-2-羧酸酯)衍生物，其中R1和R2各自为氢且该衍生 物如式(I')所示
3、 一种制备式(I)所示的D-赤型-2-脱氧-2，2-二氟-戊呋喃糖-l-酮 -3，5-二 (萘-2-羧酸酯)衍生物的方法，该方法包括在2，6-二甲基吡 啶和4-二甲基氨基吡啶存在下，使式(IV')所示的2-脱氧-2,2-二氟-戊 喃糖-1 -酮与式(XI)所示的2-萘甲酰卤衍生物在反应溶剂中反应<formula>formula see original document page 3</formula>其中R1和R2各自独立为氢、甲基、氯、氟、溴、碘、甲氧基、 乙氧基或硝基；X为氯化物或溴化物。
4、 根据权利要求3所述的方法，其中R1和R2各自独立为氬。
5、 根据权利要求3所述的方法，其中反应溶剂选自包括四氢^^t 喃、二异丙醚、甲基叔丁醚和二噁烷的醚类；包括乙腈的腈类；包括 乙酸乙酯，乙酸异丙酯和乙酸正丁酯的脂类；包括二氯甲烷、氯仿和 1,2-二氯甲烷的氯代烃；包括二甲基乙酰胺和二甲基甲酰胺的酰胺类， 以及包括吡啶的碱性溶剂。
全文摘要
本发明公开了一种式(I)的新型萘-2-羧酸酯衍生物及其制备方法，所述衍生物用于合成吉西他滨。该新型衍生物将萘-2-羧酸酯作为2-脱氧-2，2-二氟-戊呋喃糖-1-酮的羟基保护基。其中R1和R2各自独立为氢、甲基、氯、氟、溴、碘、甲氧基、乙氧基或硝基。
文档编号C07H19/00GK101495496SQ200780027805
公开日2009年7月29日 申请日期2007年7月30日 优先权日2006年8月1日
发明者朴永濬, 朴英远, 李元景, 金奎完, 金炅秀 申请人:有一医药科技株式会社;卡一罗杰尼斯株式会社