作为组胺h3受体的调节剂的取代的吡啶基酰胺化合物的制作方法

专利名称：：作为组胺h3受体的调节剂的取代的吡啶基酰胺化合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及某些吡啶基酰胺化合物，制备它们的方法，含有它们的药用组合物，以及使用它们治疗由组胺H3受体介导的疾病状态、紊《L和病症的方法。
背景技术：
：组胺H3受体首次被描述为中枢神经系统(CNS)中控制组胺的合成和释放的突触前自身受体(Arrang，J,-M等，Nature1983,302,832-837)。组胺H3受体主要在哺乳动物中枢神经系统(CNS)中表达，在外周组织如血管平滑肌中有极少量的表达。因此，基于动物药理学和使用已知组胺H3拮抗剂(如噻普酰胺)的其它实验，提出了组胺H3拮抗剂和反向激动剂的几种适应症。(见"组胺H3受体-新药的耙标，，，Leurs,R和Timmerman，H"(Eds.)，Elsevier,1998;Morisset，S等，Nature2000,408，860-864.)。这些包括诸如认知障碍、睡眠紊乱、精神病障碍及其它疾病的病症。例如，已表明组胺H3拮抗剂具有与抑郁症的几种重要症状，包括睡眠紊乱(如睡眠障碍、疲劳和嗜睡症)和认知困难(如记忆和注意力削弱)有关的药理学活性，如上所述。对于综述，见Cdanire，S.当代药物开发(DrugDiscoveryToday)2005，10(23/24)，1613-1627;Hancock,A.A.Biochem.Pharmacol.2006，71,1103-U13。在国际专利申请公布号(Intl.PatentAppl.Publ.)WO05/040144(5月6日，2005)中描述了作为组胺H3受体拮抗剂的取代的二氮杂环庚烷苯并咪唑。具有拮抗活性的取代的吡啶描述于美国专利申请公布号(U.S.PatentAppl.Publ.)2004/0014744(Jan.22,2004)中。在国际专利申请公布号(Intl.PatentAppl.Publ.)WO03/004480(1月16日，2003)描述了作为组胺H3受体调节剂的取代的派。秦和二氮杂环庚烷。然而，仍然需要具有所需药理学活性的有效组胺H3受体调节剂。现在已发现某些吡啶基酰胺衍生物具有组胺H3受体调节活性。因此，本发明涉及通用和优选的实施方案，这些实施方案分别通过本文所附的独立权利要求和从属权利要求限定，其通过引用结合到本文中。本发明的一个总的方面涉及下式(I)的化合物其中R1为-CM烷基或饱和的单环环烷基；m为1或2;X为N或CH;Y为N或CRa;Ra为—H、—Z-Ar、-CH2NRbRe、-CN、-C02CM烷基、-C02H或-CONRbRC;这里Rb和Re各自独立为-H或-CM烷基；和R2为-H或-Z-Ar;条件是X和Y之一为N且113和112之一为-Z-Ar;这里Z为O或S;和Ar为苯基或单环杂芳基，其为未取代的或由1、2或3个RS取代基取代；这里每个R取代基独立选自卣代、-CM烷基、-OH、-OCM烷基、-SCM烷基、-CN、-CONRdlH。-N02;这里Rd和Re各自独立为-H或-d-4烷基；或其药学上可接受的盐、药学上可接受的前药或药学上的活性代谢产发明概述物。在某些实施方案中，本发明提供式(II)化合物:(II)其中R1为-CM烷基或饱和的单环环烷基；每个113取代基独立选自卣代、-CM烷基、-OH、-OCM烷基、-SCm烷基、-CN、-CONRdRe和-N02;这里Rd和Re各自独立为-H或-CM烷基；和n为0、1、2或3;或其药学上可接受的盐、药学上可接受的前药或药学上的活性代谢产物。在某些实施方案中，本发明提供式(III)化合物o其中R1为-C,4烷基或饱和的单环环烷基；每个113取代基独立选自卣代、-Cw烷基、-OH、-OCm坑基、-SCm烷基、-CN、-CONRdRe和-N02;这里Rd和Re各自独立为-H或-CM烷基；和n为0、1、2或3;或其药学上可接受的盐、药学上可接受的前药或药学上的活性代谢产物。在又一个总的方面，本发明涉及药用组合物，其各自含有(a)有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的前药或药学上的活性代谢产物；和(b)药学上可接受的赋形剂。29在另一个总的方面，本发明涉及治疗罹患或净皮诊断为患有由组胺H3受体活性介导的疾病、紊乱或医学病症的患者的方法，该方法包括给予需要这样的治疗的患者有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的前药或药学上的活性代谢产物。在本发明方法的某些优选的实施方案中，所述疾病、紊乱或医学病症选自认知障碍、睡眠紊乱、精神病障碍及其它疾病。在另一个总的方面，本发明涉及制备式(I)化合物或式(II)或其药学上可接受的盐的方法。本发明的另外的实施方案、特征和优点将从下文的详细描述并通过本发明的实践而变得显而易见。i举纟田4葛i^本发明可通过参考以下描述，包括下文的术语表和最终的实施例而得到更全面的理解。为简短起见，本申请引用的出版物，包括专利的公开内容通过引用结合到本文中。如本文所用的，术语"包括"、"包含"和"含有"以其开放的、非限定的意义用于本文。术语"烷基，，指直链或支链烷基，其在链上具有l-12个碳原子。烷基的实例包括甲基(Me，其也可在结构上用/表示)、乙基(Et)、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基(tBu)、戊基、异戊基、叔戊基、己基、异己基，以及根据本领域普通技术人员已知的和本文提供描述的、将被认为是等同于任何一个上述实例的基团。术语"环烷基，，指饱和的或部分饱和的单环、稠合的多环，或螺多环碳环，每个碳环上具有3个12个环原子。环烷基的示例性实例包括为正确结合的部分的形式的以下单元(entities):30术语"杂芳基，，指单环、稠合的双环，或稠合的多环芳族杂环(具有选自碳原子和至多4个选自氮、氧和硫的杂原子的环原子的环结构)，各杂环具有3_12个环原子。杂芳基的示例性实例包括为正确结合的部分的形式的以下单元和和"杂环烷基"指单环，或稠合的、桥接的或螺接的多环结构，各环结构为饱和的或部分饱和的且具有3-12个环原子，上述环原子选自碳原子和至多3个选自氮、氧和硫的杂原子。所述环结构在碳或硫环成员上可任选含有至多两个氧代基。为正确结合的部分的形式的示例性单元包括HHH.NHNNH-0、、NHz/s,N,N〕oHN1—no,31V、、N,NN,'rv、N'本领域技术人员将认识到，上文所列的或举例说明的各类环烷基、杂环烷基和杂芳基并非穷举，并且还可选择在这些定义的术语范围内的另外的各类基团。术语"卤素"表示氯、氟、溴或碘。术语"卣代"表示氯代、氟代、溴代或碘代。术语"取代的"意指特定的基团或部分携带一个或多个取代基。术语"未取代的"意指特定的基团未携带取代基。术语"任选取代的"意指特定的基团为未取代的或被一个或多个取代基取代。这里术语"取代的"被用于描述一种结构系统，取代意味着发生在该系统上的任何价键允许的位置。如果这里的特定部分或基团未特别指明为任选取代的或被任何指定的取代基取代，应该理解这样的部分或基团意指未取代的。本文给定的任何结构式意欲表示具有由所述结构式以及某些变化或形式表示的结构的化合物。特别是，本文给定的任何结构式的化合物可具有不对称中心，因而以不同的对映体形式存在。通式化合物及其混合物的所有光学异构体和立体异构体均被认为在该式范围内。因此，本文给定的任何结构式意欲表示外消旋体、一个或多个对映体形式、一个或多个非对映体形式、一个或多个阻转异构体形式及其混合物。而且，某些结构可作为几何异构体(即顺式和反式异构体)，作为互变异构体，或作为阻转异构体存在。此外，本文给定的任何结构式意欲包括这样的化合物的水合物、溶剂合物和多晶型，及其混合物。本文给定的任何结构式也意欲表示所述化合物的未标记的形式以及同位素标记的形式。同位素标记的化合物具有由本文给出的结构式描绘的结构，但一个或多个原子被具有选定的原子质量或质量数的原子替代。可结合到本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的各自的同位素，如2扎3h、"c、13c、"c、15n、180、l70、3IP、32P、35S、18F、36C1、1251。这样的同位素标记的化合物用于代谢研究(优选用"C)、反应动力学研究(使用例如"H或3H)、检测或成像技术[如正电子成象术(PET)或单-光子发射计算断层照相法(SPECT)],包括药物或基底组织分布测定，或用于患者的放射性治疗。特别是，18F或"C标记的化合物可特别优选用于PET或SPECT研究。此外，代之以较重的同位素如]氘(即2H)可提供某些得益于较大的代谢稳定性的治疗优点，例如在体内增加半衰期或减少剂量需求。本发明的同位素标记的化合物及其前药通常可通过实施下述的流程或实施例及制备中公开的程序，通过用容易获得的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂而制得。当提及本文给出的任何结构式时，对于选自特定变量的各种可能的种类列表中的特定部分并不意欲限定出现于本文其它地方的该变量的部分。换句话说，当一个变量出现一次以上时，选自特定列表中的种类独立于该结构式中其它位置的相同变量的种类的选择。在式(I)的优选实施方案中，W为曱基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲-丁基，或叔-丁基。在其它优选的实施方案中，R'为曱基或异丙基。在另外的其它优选实施方案中，W为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在优选的实施方案中，m是l。在其它优选的实施方案中，m是2。在优选的实施方案中，X为N，Y为CRa和I^为-Z-Ar。在其它优选的实施方案中，X为CH，Y为N和W为-Z-Ar。在另外的其它优选的实施方案中，X为N，Y为CRa和I^为-H，其中Ra为-Z-Ar。在优选的实施方案中，Ra为-CN、-CONH2或-CH2NH2。在其它优选的实施方案中，Ra为-H。在优选的实施方案中，Z为O。在其它优选的实施方案中，Z为S。在优选的实施方案中，Ar为苯基、吡咯基、呋喃基、噻吩基(thiophenyl)、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异嗯唑基、p塞唑基、吡咬基、嘧啶基，或吡嗪基，各自为未取代的或由1、2或3个RS取代基取代。在其它优选的实施方案中，Ar为未取代的或由1、2或3个W取代基取代的苯基。在另外的其它优选实施方案中，Ar为4-卣代苯基。在进一步优选的实施方案中，Ar为苯基、3，4-二氯苯基、4-甲基硫基苯基、3-氯代苯基、3-氟代苯基、4-氯代-3-曱基苯基、3-氰基苯基、4-氯代苯基、4-氟代苯基、3，4-二氟苯基、2-氟代苯基、3-氯代苯基、2，4-二氟苯基、3,5-二氯苯基、2，5-二氟苯基、3,5-二氟苯基、3-甲基-4-曱基硫基苯基，或3-吡p定基.在式(n)和式(ni)的优选实施方案中，W为环丙基、环丁基、环戊基，或环己基。在某些优选的实施方案中，式(I)化合物选自<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>27(4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(3,4-二氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮；28[6-(3,4-二氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-异丙基-哌溱-l-基)-甲酮；29(4_环丁基_[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(2-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮；30(4-环丁基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(2,4-二氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮；31(4_环丙基_[1，4]二氮杂环庚烷_1_基)_[6_(2-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮；32(4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚垸-1-基)-[6-(2,4-二氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮；33(4-环丁基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(3,5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮；34(4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(2,5-二氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮；、35(4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(3,5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮；36(4-环丁基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(3，5-二氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮；37(4-环丙基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(3-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮；38[6-(3-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-异丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-曱酮；39(4-环丁基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(3-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮；40(4_环丁基_[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(3-曱基-4-曱基硫基-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮；3641(4-环丙基-[l,4]二氮杂环庚烷-l-基)-[6-(3-曱基-4-曱基硫基-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮；42(4-异丙基-[l,4]二氮杂环庚烷-l-基)-[6-(3-曱基-4-曱基硫基-笨氧基)-吡啶-3-基]-甲酮；43[6-(3,4-二氯-苯氧基)-吡啶-2-基]-(4-异丙基-哌嗓-1-基)-曱酮；44(4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(3,4-二氯-苯氧基)-吡啶-2-基]-曱酮；45(4-环丁基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(3，4-二氯-苯氧基)-吡啶-2-基]-曱酮；46[6-(3,4-二氯-苯氧基)-吡啶-2-基]-(4-异丙基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-曱酮；47[6-(4-氯-3-甲基-苯氧基)-吡啶-2-基]-(4-环丙基-[l,4]二氮杂环庚烷-l-基)-曱酮；48[6-(4-氯-3-曱基-苯氧基)-吡啶-2-基]-(4-环丁基-[1,4]二氮杂环庚烷-l-基)-甲酮；49[6-(4-氯-3-曱基-苯氧基)-吡啶-2-基]-(4-异丙基-[l,4]二氮杂环庚烷-l-基)-甲酮;50[5-(3,4-二氯-苯氧基)-吡啶-2-基]-(4-异丙基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-曱酮;51(4-环丁基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-[5-(3,4-二氯-苯氧基)-吡啶-2-基]-曱酮；52(4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[5-(3,4-二氯-苯氧基)-吡啶-2-基]-曱酮；533-(3,4-二氯-苯氧基)-6-(4-异丙基-咪噪-1-羰基)-吡啶-2-甲腈；543-(3,4-二氯-苯氧基)-6-(4-异丙基-哌嗪-l-羰基)-吡啶-2-羧酰胺；556-(4-环丙基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-3-(4-曱基硫基-苯氧基)-吡啶-2-曱腈；37<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>(4-环戊基-哌嗪-1-基)-[6-(3-曱基-4-甲基疏基-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮；88(4-异丙基-哌嗪-1-基)-[6-(3-曱基-4-曱基硫基-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮;89[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-异丙基-哌溱-1-基)-曱酮；90(4-乙基-[l，4]二氮杂环庚烷-l-基)-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮；91(4-环丁基-[l，4]二氮杂环庚烷-l-基)-(5-苯基硫基-吡啶-2-基)-甲酮；92[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-曱基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-曱酮；93[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-异丁基-哝嗪-1-基)-曱酮；94(4-环丁基-[l，4]二氮杂环庚烷-l-基)-(5-苯基硫基-吡啶-2-基)-曱酮；95(4-环丁基-[l,4]二氮杂环庚烷-l-基)-(6-苯基硫基-吡啶-3-基)-曱酮；96[6-(4-氯-苯基硫基)-吡啶-3-基]-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-曱酮;97(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(4-氟-苯基硫基)-吡啶-3-基]-曱酮;98(4-乙基-[l，4]二氮杂环庚烷-l-基)-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮；99[6_(4_氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-曱酮；100(4-环戊基-哌嗪-1-基)-[6-(3-曱基-4-曱基硫基-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮；101(4-异丙基-哌嗪-1-基)-[6-(3-曱基-4-曱基硫基-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮；40102(4-环丁基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-(6-邻-曱苯基氧基-吡啶-3-基)-甲酮；103(4-环丁基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-(6-间-甲苯基氧基-吡啶-3-基)-曱酮；104(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-(6-对-曱苯基氧基-吡啶-3-基)-曱酮;和105(4-环丁基-[l,4]二氮杂环庚烷-l-基)-[6-(4-曱基硫基-苯氧基)-吡咬-3-基]-曱酮；及其药学上可接受的盐本发明也包括式(I)化合物的药学上可接受的盐，优选上述化合物和本文举例的具体化合物的盐，以及^f吏用这样的盐的治疗方法。在一优选的实施方案中，本发明涉及式(I)化合物的盐酸盐一水合物。"药学上可接受的盐，，意指无毒性的、生理学上可耐受的，或生理学上适合给予患者的由式(I)代表的化合物的游离酸或碱的盐。一般可参见，S.M.Berge等，"药用盐"，J.Pharm.Sci.，1977,66:1-19和药用盐手册，4争'f生、选4%和用途(//a"c/6oo/to/尸/rarw"cew"c"/7Vo;em.M，5Wec"o"t/se」，Stahl禾口Wermuth,Eds"Wiley-VCH和VHCA，Zurich,2002。药学上可接受的盐的实例为那些药理学上有效的并适合与患者组织接触而无过度的毒性、刺激作用或变态反应的盐。式(I)化合物可具有足够的酸性基团、足够的碱性基团，或这两种类型的官能团，因而可与许多无机或有枳减和无机或有机酸反应，形成药学上可接受的盐。药学上可接受的盐的实例包括硫酸盐、焦硫酸盐、A乾酸氢盐、亚硫酸盐、亚石克酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-l，4-二酸盐、己炔-l,6-二酸盐、苯曱酸盐、氯代苯曱酸盐、甲基苯曱酸盐、二硝基苯曱酸盐、羟基苯曱41酸盐、曱氧基苯曱酸盐、邻苯二曱酸盐、磺酸盐、二曱苯磺酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、？羟基丁酸盐、羟乙酸盐、酒石酸盐、曱烷-磺酸盐、丙烷磺酸盐、萘-l-磺酸盐、萘-2-磺酸盐和扁桃酸盐。如果式(I)化合物含有碱性氮，则所需的药学上可接受的盐可通过本领域可利用的任何合适的方法制备，例如，用以下酸处理游离碱，这样的酸有无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸、硼酸、磷酸等，或用有机酸，如乙酸、苯基乙酸、丙酸、硬脂酸、乳酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、羟乙磺酸、琥珀酸、戊酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、羟基乙酸、水杨酸、油酸、棕榈酸、月硅酸、吡喃糖基酸(pyranosidylacid)，如葡萄糖酪酸或半乳糖醛酸、ot-羟基酸，如扁桃酸、柠檬酸，或酒石酸、氨基酸、如天冬氨酸或谷氨酸，芳族酸，如苯曱酸、2-乙酰氧基苯曱酸、萘曱酸，或肉桂酸，如十二烷基磺酸、对-曱苯磺酸、曱烷磺酸、乙烷磺酸、酸的任何相容的混合物如本文作为示例给出的那些酸，以及任何其它酸及其混合物，其可#:本
技术领域：
的普通水平的技术人员视为等价物或可接受的替代物。如果式(I)化合物为一种酸，如羧酸或磺酸、则所需的药学上可接受的盐可通过任何合适的方法制备，例如，用无机或有机碱处理游离酸，所述碱有例如胺(伯胺、仲胺或叔胺)、碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱的任何相容的混合物如本文作为示例给出的那些碱，以及任何其它碱及其混合物，其可被本
技术领域：
的普通水平的技术人员枧为等价物或可接受的替代物。合适的盐的示例性实例包括由氨基酸，如甘氨酸和精氨酸、氨、碳酸盐、碳酸氢盐、伯胺、仲胺和叔胺，以及环胺，如千胺、吡咯烷、哌啶、吗啉和艰嗪衍生的有机盐和衍生自钠、4丐、钟、镁、锰、4失、铜、锌、铝和锂的无机盐。本发明也涉及式(I)化合物的药学上可接受的前药和使用这样的药学上可接受的前药的治疗方法。术语"前药"指指定化合物的前体，其在给予患者后，在体内通过化学或生理学过程，如溶剂分解或酶促42裂解产生所述化合物，或在生理条件下(如，前药在生理pH下转化为式(I)化合物)。"药学上可接受的前药"为无毒性的、生理学上可耐受的，或生理学上适合给予患者的前药。选择和制备合适的前药衍生物的示例性方法描述于例如，"前药的设计"，ed.H.Bundgaard，Elsevier,1985。前药的实例包括具有氨基酸残基，或两个或更多个(如，两个、三个或四个)氨基酸残基的多肽链，通过酰胺键或酯键共价连接于游离氨基、羟基，或连接于式(I)化合物的羧酸基团的化合物。氨基酸残基的实例包括20个天然存在的氨基酸，通常用三个字母的符号表示，以及4-轻基脯氨酸、羟基赖氨酸、demosine、isodemosine、3-曱基组胺酸、正缬氨酸、(3-丙氨酸、Y-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、乌氨酸和曱硫氨酸砜。其它类型的前药可例如，通过使式(I)结构如酰胺或烷基酯的游离羧基衍生化而制备。酰胺的实例包括衍生自氨、Cw烷基伯胺和二(C"烷基仲胺的酰胺。仲胺包括5-或6-元杂环烷基或杂芳基环部分。酰胺的实例包括衍生自氨、Cw烷基伯胺和二(C!.2烷基)仲胺的那些酰胺。本发明的酯的实例包括Cw烷基酯、C5-7环烷基酯、苯基酯和苯基(Q-6烷基)酯。优选的酯包括甲基酯。前药也可通过使用基团包括半琥珀酸盐、磷酸酯、二曱基氨基乙酸盐和磷酰基氧基曱基氧基羰基使游离羟基衍生化，按照如在X心.Z>wgDe//veo^ev.1996,W,115中概述的方法制备。羟基和氨基的氨基甲酸酯衍生物也可制备前药。羟基的氨基曱酸酯衍生物、磺酸酯和硫酸酯也可提供前药。羟基如(酰氧基)曱基和(酰氧基)乙基醚的衍生化(其中酰基可为烷基酯，任选被一个或多个醚、胺，或羧酸官能团取代，或其中酰基为如上所述的氨基酸酯)也用于制备前药。这种类型的前药可如在JMedCTzew.1996,W，10中所述制备。游离胺也可衍生为酰胺、磺酰胺或磷酰胺。所有这些前药部分可结合基团，包括醚、酰胺和羧酸官能团。本发明也涉及式(I)化合物的药用活性代谢物，其也可用于本发明的方法。"药用活性代谢物，，指式(I)化合物或其盐在人体内代谢作用的药用活性产物。化合物的前药和活性代谢物可采用本领域已知的或可获得的常规技术测定。参见例如，Bertolini等，/Met/.CTzem.1997，40，2011-2016;Shan等，/尸/7ww.5W.1997，(7」，765-767;Bagshawe,Dn/gZ)ev,i仏1995，M，220-230;Bodor,^c/v.i>wg1984，/3，224-331;Bundgaard，前药的设计(ElsevierPress,1985);和Larsen,前药的设计和应用，药物设计和开发(Krogsgaard-Larsen等，eds.，HarwoodAcademicPublishers,1991)。本发明的式(I)化合物及其药学上可接受的盐、药学上可接受的前药和药用活性代谢物被用作本发明方法中的组胺H3受体的调节剂。作为这样的调节剂，所述化合物可用作拮抗剂、激动剂或反向激动剂。本发明的化合物可用于治疗或预防通过组胺H3受体调节的医学病症、疾病或紊乱，如本文所述的那些疾病的方法中。本文所用的术语"治疗"或"处理"意指给予患者本发明的化合物或组合物，以通过调节组胺H3受体活性提供治疗或预防益处。治疗包括逆转、緩解、减轻、抑制疾病、紊乱或病症的发展、降低其严重性，或预防疾病、紊乱或病症，或通过调节组胺H;j受体活性的此类疾病、紊乱或病症的一种或多种症状。术语"患者"指需要这样的治疗的哺乳动物患者，如人。"调节剂"包括抑制剂和激活剂两者，这里"抑制剂"指降低、防止、失活、脱敏或下调组胺H3受体表达或活性的化合物和"激活剂"为增加、激活、促进、增敏或上调组胺H3受体表达或活性的化合物。因此，本发明涉及使用本文描述的化合物治疗经诊断患有由组胺H3受体活性介导的以下疾病、紊乱或病症的患者的方法认知障碍、睡眠紊乱、精神病障碍及其它疾病。意欲将症状或疾病状态包括在"医学病症、紊乱或疾病"的范围内。认知障碍包括例如，痴呆、阿尔茨海默氏病(Panula,P等，Soc.Neurosci.Abstr.1995,21,1977)、认知功能障碍、轻微的认知功能受损(痴呆症前期)、注意力不集中的过多活动症(ADHD)、注意力缺乏症和44学习和记忆障碍(Bames，J.C等，Soc.Neurosci.Abstr.1993，19,1813)。学习和记忆障碍包括，例如，学习能力削弱、记忆力受损、与年龄相关的认知减退和记忆力丧失。已表明H3拮抗剂在各种记忆力测试中改善记忆力，包括提高小鼠的高架十字迷宫(plusmaze)(Miyazaki,S等h/e5W.1995,57(23),2137-2144)、双实验地识别作业(two-trialplacerecognitiontask)(Orsetti，M等5e/zav.2001，124(2),235-242)、小鼠消极回避实验(Miyazaki,S等MeA.尸/"dCW".泡薩co/.1995,17(10)，653-658)和大鼠径向迷宫(Chen,Z.泡画co/.2000,21(10)，905-910)。此外，在自发性高血压大鼠中，在注意力缺乏症的学习能力削弱的动物模型中，已表明H3拮抗剂改善记忆力(Fox，G.B等S由v.肠/"L2002，131(1-2)，151-161)。睡眠紊乱包括，例如，失眠、惊扰睡眠、嗜眠发作(伴有或不伴有猝倒)、醉倒、睡眠/清醒动态平衡症(disordersofsle印/wakehomeostasis),自发性嗜眠、过度白天睡眠(EDS)、昼夜节律紊乱、疲劳、嗜睡症、飞行时差反应和REM-行为异常、疲劳和/或睡眠受损可由各种原因引起或与各种原因有关，例如，睡眠呼吸暂停、围绝经期激素改变(perimenopausalhormonalshifts)、帕金森氏病、多发性硬化(MS)、抑郁症、化疗原因或轮班工作所致发育不良。精神病紊乱包括例如，精神分裂症(Schlicker，E.和Marr,I"Naunyn-Schmiedeberg,sArch.Pharmacol.1996,353，290-294)、双相情感障碍、躁狂症、抑郁症(Lamberti,C等J！户/wmaco/.1998，123(7),1331-1336;Perez-Garcia，C等c/z—"画co/。w1999，142(2)，215-220)(也参见Stark，H等，DrugsFuture1996，21(5)，507-520;和Leurs，R等，Prog.DrugRes.1995,45，107-165及本文引用的其它参考文献)、强迫性障碍和创伤后精神紧张性精神障碍。其它障碍包括例如，运动疾病、眩暈(如眩晕或良性体位性眩暈)、耳鸣、癫痫症(Yokoyama,H等，Eur.J.Pharmacol.1993,234,129-133)、偏头痛、神经原性炎症、进食障碍(Machidori，H等，BrainRes.1992,5卯,45180-186)、肥胖症、物质滥用症、运动障碍(如多动腿综合征)和眼睛相关疾病(如黄斑变性和色素性视网膜炎)。特别地，作为组胺H3受体的调节剂，本发明的化合物用于治疗或预防抑郁症、惊扰睡眠、嗜眠发作、疲劳、嗜睡症、认知功能受损、记忆力受损、记忆力丧失、学习能力削弱、注意力缺乏症和进食障碍。根据本发明的治疗方法，将有效量的至少一种根据本发明的化合物给予罹患或被诊断为患有此类疾病、紊乱或病症的患者。"有效量"意指通常足以在需要治疗的指定疾病、紊乱或病症的患者中产生所需治疗或预防益处的量或剂量。本发明的化合物的有效量或剂量可通过常规方法如建立模型(modeling)、剂量递增研究或临床试验并经考虑通常的因素，如给药模式或途径或药物传递、化合物的药物动力学、疾病、紊乱或病症的严重程度和病程、患者先前的或正在进行的治疗、患者的健康状况和对药物的反应，以及治疗医师的判断来确定。剂量的实例在约0.001-约200mg化合物每kg患者体重每天范围内，优选约0.05-100mg/kg/天，或约l-35mg/kg/天，以单剂量或多个分开的剂量单位(如，BID、TID、QID)。对于70-kg人而言，合适的剂量的示例性范围在约0.05-约7g/天，或约0.2-约2.5g/天。患者的疾病、紊乱或病症一旦出现改善，则可将剂量调整为预防或维持治疗。例如，剂量或给药次数，或这两者可作为症状的函数而减少至维持所需治疗或预防效果的水平。当然，如果症状改善至适当的水平，可停止治疗。然而，患者在症状的任何复发时，可能需要长期的间歇疗法。此外，本发明的化合物可以与治疗上述疾病的其它活性成分联合使用。在一个示例性实施方案中，其它的活性成分为在治疗由组胺H3受体活性介导的病症、紊乱或疾病中已知或发现有效的或有效对抗与特定的病症、紊乱或疾病相关的另一种靶标的那些成分，如H,受体拮抗剂、H2受体拮抗剂、H3受体拮抗剂、托吡酯(TopamaxTM)和神经46递质调节剂如血清素-去曱肾上腺素重摄取抑制剂、选择性血清素重摄取抑制剂(SSRIS)、去曱肾上腺素能重摄取抑制剂、非选择性血清素重摄取抑制剂(NSSRIs)、乙酰基胆碱酯酶抑制剂(如四氢氨基吖啶、多奈哌齐(AriceptTM)、利伐斯的明，或加兰他敏(ReminylTM))，或莫达非尼。联合用药可以发挥增加效果的作用(如，包括联合本化合物可增强根据本发明的化合物的效力或效果)，降低一种或多种副作用，或降低根据本发明的化合物的所需剂量。更具体地说，本发明的化合物与莫达非尼联合用于治疗嗜眠发作、过多的白天睡眠(EDS)、阿尔茨海默氏病、抑郁症、注意力缺乏症、MS-相关的疲劳、麻醉后步态不稳(post-anesthesiagrogginess)、认知能力受损、精神分裂症、大脑性麻痹相关的痉挛状态、与年龄有关的记忆力减退、自发性嗜眠，或飞行时差反应。优选地，联合方法采用范围在每剂量约20-300mg的剂量的莫达非尼。在另一个实施方案中，本发明的化合物与托吡酯联合用于治疗肥胖症。优选地，该联合方法采用范围在每剂量约20-400mg的剂量的托吡酯。可单独使用本发明的化合物或与一个或多个其它活性成分联合使用，以配制本发明的药用组合物。本发明的药用组合物包含(a)有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的前药或药学上的活性代谢产物；和(b)药学上可接受的赋形剂。"药学上可接受的赋形剂"指无毒性的、生理学上可耐受的，或生理学上适合给予患者的物质，如惰性物质，其可加入到药用组合物或用作溶媒、载体或稀释剂，以促进本发明化合物的给药且与其给予的对象相容的物质。赋形剂的实例包括碳酸钙、磷酸钙、各种糖和淀粉类型、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。包含一个或多个剂量单位的本发明化合物的药用組合物的传递形式可采用合适的药用赋形剂和本领域技术人员目前或稍后已知的或可获得的技术制备。本发明方法中的組合物可通过口服、胃肠外、47直肠、局部，或眼部途径，或通过吸入给予。制剂可以为片剂、胶嚢、袋装、糖锭剂、散剂、颗粒剂、锭剂、用于重新构成的粉末剂、液体制剂或栓剂的形式。优选地，可将组合物配制为静脉输注、局部给药或口服给予的形式。对于口服给予，本发明的化合物可以以片剂或胶嚢的形式提供，或作为溶液、乳液或悬浮液。为制备口服组合物，可配制化合物以得到例如约0.05-约100mg/kg每天的剂量，或约0.05-约35mg/kg每天，或约0.1-约10mg/kg每天的剂量。口服片剂可包括与药学上可接受的赋形剂如、惰性稀释剂、崩解剂、结合剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂混合的根据本发明的化合物。合适的惰性稀释剂包括碳酸钠和碳酸钙、磷酸钠和磷酸钙、乳糖、淀粉、糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、甘露醇、山梨醇等。示例性液体口服赋形剂包括乙醇、甘油、水等。淀粉、聚乙烯基-吡咯烷酮(PVP)、羟基乙酸淀粉钠、微晶纤维素和藻酸为合适的崩解剂。粘合剂可包括淀粉和明胶。润滑剂(如果存在)可包括硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。如果需要，片剂可用诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯的材料包衣，以延緩在胃肠道中的吸收，或可用肠衣包衣。用于口服给予的胶嚢包括硬和软明胶胶嚢。为制备硬明胶胶嚢，可将本发明的化合物与固体、半固体，或液体稀释剂混合。软明胶胶嚢可通过将本发明的化合物与水、油如花生油、芝麻油或橄榄油、液体石蜡、短链脂肪酸的单和双甘油酯的混合物、聚乙二醇400,或丙二醇混合来制备。用于口服给予的液体剂可以为悬浮液、溶液、乳液或或糖浆剂的形式，并且可以作为在使用前用水或其它合适的溶媒重新构成的干燥产物存在。这样的液体组合物可任选含有药学上可接受的赋形剂如助悬剂(例如，山梨醇、曱基纤维素、藻酸钠、明胶、羟基乙基纤维素、羧曱基纤维素、硬脂酸铝凝胶等)；非水性溶媒如，油(例如，杏仁油或分级椰子油)、丙二醇、乙醇或水；防腐剂(例如，曱基或丙基对-羟基苯曱酸酯或山梨酸)；润湿剂如卵磷脂；和如果需要，矫味剂或着色剂。本发明的化合物也可通过非口服途径给予。例如，组合物可配制为栓剂用于直肠给药。对于胃肠外使用，包括静脉内、肌内、腹膜内或皮下途径。本发明的化合物可以以无菌含水溶液或悬浮液、经緩冲为合适的pH和等渗的或者以胃肠外可接受的油的形式提供。合适的水性溶J某包括林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。这样的形式将以单位剂量形式如安瓿或可分发的注射装置存在。可分发的注射装置可为多个剂量的形式，如可从其中抽出适当剂量的小瓶，或者为固体形式或预先浓缩的形式，其可用于制备可注射制剂。示例性的输注剂量可为在数分钟至数天的时期内与药用载体混合的范围约1-1000pg/kg/分钟的化合物。对于局部给药，所述化合物可以与药用载体以约0.1%-约10%药物比媒介物的浓度混合。另一个给予本发明的化合物的模式可采用贴剂制剂以进行透皮传递。本发明的化合物或者可以以本发明的方法，通过鼻腔或口腔途径，如以也含有合适的载体的喷雾制剂经吸入给予。常制备的示例性合成流程和以下的具体实施例加以描述。技术人员将认识到，为获得本文的各种化合物，可适当选择起始原料，以便通过反应流程携带最终所需的取代基(合适时加以保护或不保护)，得到所需产物。或者，在最终所需的取代基的位置，使用可通过反应流程携带的合适的基团并在合适时用所需取代基取代，可能是必需的或需要的。除非另外指明，所述变量如上参考式(I)所定义。所述反应可在溶剂的熔点和回流温度之间的温度下进行，优选在0。C和溶剂的回流温度之间。49流程A(3)(4)(I)参照流程A,3-溴-吡啶(3)，其中Hal为溴代、氯代或氟代，为可市售获得的或可采用本领域技术人员已知的方法制备。取代基的置换通过与Ar-ZH试剂反应完成，所述反应在合适的;咸如K2C03、Na2C03、Cs2C03、NaH,或其混合物存在下，在极性溶剂如N，N-二曱基曱酰胺(DMF)、乙二醇二曱醚(DME)、N,N-二曱基乙酰胺(DMA)、二曱亚砜(DMSO)，或其混合物中，在室温和溶剂的回流温度之间的温度下，或经历微波照射进行，得到醚和硫醚(4)。溴化物(4)与胺(5)和CO等同物，如CO气体或Mo(CO)6的过渡金属催化的反应在合适的把(II)催化剂和任选的添加剂如t-BuPHBF4+的存在下进行，得到式(I)化合物，其中Y为N和R卩为-Z-Ar。或者，(4)的溴原子的卣素-金属交换通过用n-BuLi或t-BuLi处理并用(302等同物猝灭，提供相应的羧酸。此类酸与胺(5)的酰胺偶合，在本领域技术人员已知的偶合剂存在下进行，也得到式(I)化合物，其中Y为N和R2为-Z-Ar。流程B吡啶羧酸(6)(这里A为OH)(6)与胺(5)的酰胺偶合，得到酰胺(7)。或者，酰氯(6)(这里A为Cl)可以与胺(5)在合适的碱如Et3N、iPr2NEt、吡啶，或其混合物存在下反应，形成酰胺(7)。本领域技术人员将认识到，R'可被合适的胺保护基团替代，然后在合成中的较晚的时间点引入。如在流程A中所述，置换Hal基团，提供式(I)化合物，其中Y为N和R2为-Z-Ar。50HO.十(R)nR1—N'(B3)(RJ)n制备式(II)化合物，或其药学上可接受的盐的方法示于流程B-l中。制备式(II)化合物，或其药学上可接受的盐的方法包括使式(7-l)化合物与式B3化合物在至少一当量的第一种碱，如NaOH、KOH、K2C03或Cs2C03的存在下，在第一种有机溶剂如DMF、DMA、DME、DMSO，或乙腈，或其混合物中反应，得到式(II)化合物。在优选的实施方案中，将所述反应在约100。C的温度下加热。在更优选的实施方案中，式(7-l)化合物为(6-氯代-吡啶-3-基)-(4-环丁基-[l,4]二氮杂环庚烷-l-基)-曱酮，式B3化合物为4-氟代苯酚，第一种碱为Cs2C03(优选至少1.5当量和更优选约2当量)，第一种有机溶剂为DMA(优选约0.5-0.75M溶液)和式(11)化合物为(4-环丁基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)_[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮。制备式(II)化合物的方法还包括使式(5-1)化合物与6-氯代烟酰氯在第二种碱，如NaOH水溶液、KOH水溶液、Et3N或iPr2NEt的存在下，在第二种有机溶剂如DCM、二氯乙烷(DCE)、曱苯，或乙酸异丙基酯中反应，得到式(7-l)化合物。在一更优选的实施方案中，式(5-l)化合物是l-环丁基-[l,4]二氮杂环庚烷二盐酸盐，第二种碱是1NNaOH水溶液，第二种有机溶剂为乙酸异丙基酯和式(7-l)化合物为(6-氯代-吡啶-3-基)-(4-环丁基-[l，4]二氮杂环庚烷-l-基)-曱酮。制备式(II)化合物的方法还包括使式B2化合物与合适的酸，如TFA或HC1，在第三种有机溶剂如DCM、二氧六环，或MeOH,或其混合物中反应，得到式(5-l)的胺盐。在一更优选的实施方案中，式B2化合物为4-环丁基-[l，4]二氮杂环庚烷-l-羧酸叔丁酯，所述酸为HC1,第三种有机溶剂为二氧六环和式(5-l)化合物是l-环丁基-[l，4]二氮杂环庚烷二盐酸盐。制备式(II)化合物的方法还包括使高哌。秦-1-羧酸叔丁S旨(优选约0.9-1.1摩尔当量)通过还原性氨化与式R1=0的醛或酮(优选约0.9-1.1摩尔当量)在至少一摩尔当量还原剂，如NaB(OAc)3H或NaCNBH3的存在下，在第四种有才几溶剂如DCE、THF、EtOAc、乙醇，或甲醇中反应，得到式B2化合物。在一更优选的实施方案中，R'K)为环丁酮，还原剂为NaB(OAc)3H(优选至少1.1摩尔当量)，第四种有机溶剂为二氯乙烷(优选约0.2M-0.5M溶液)和式B2化合物为4-环丁基-[1,4]二氮杂环庚烷-l-羧酸叔丁酯。在一优选的实施方案中，式(II)化合物与HC1(优选约0.95当量)在第五种有机溶剂如乙醇、曱醇、异丙醇、EtOAc,或乙醇/Et20混合物中反应，得到式(II)化合物的药学上可接受的盐。在一更优选的实施方案中，式(11)化合物为(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮，第五种有机溶剂为乙醇/Et20(优选约1:1混合物)和式(11)的药学上可接受的盐为(4-环丁基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮盐酸盐一水合物。流程C参照流程C，采用通用的酰胺偶合方法，使p比咬(8)，其中Hal取代基在吡啶5-或6-位，与胺(5)偶合，得到酰胺(9)。通过以下方法，52用-Z-Ar实现对Hal取代基的置换l)如在流程A中所述，在碱性条件下，用Ar-ZH试剂置换；或2)在合适的铜(I)催化剂，如Cul的存在下，在溶剂如DMF、DMSO、六曱基磷酰胺(HMPA)，或其混合物中进行Ullmann偶合，得到式(I)化合物，其中Y为CRa，Ra为-Z陽Ar和R2为-H或式(I)化合物，其中Y为CH和R2为-Z-Ar。流程D,Hal,Hal六.HalRO、-""RO、(10),R=H(11),R-Cwalkyl(15)式(I)化合物，其中X为N，Y为CRa，Ra为"CN和R2为-Z-Ar,可由氰基酰胺(15)(其可如在流程D中所示获得)制备。通过使吡啶-2-羧酸(10)与脲-过氧化氢复合物和三氟乙酸酐反应，将其转化为N-氧化物类似物(12)。通过与三甲基曱硅烷基氰化物(TMSCN)和二甲基氨基曱酰氯反应，实现氰基取代基的加入，得到腈酸(13)。或者，根据已知的方法可将酸(10)酯化，得到酯(ll)，其可转化为N-氧化物西旨(12)。按照与TMSCN和二曱基氨基曱酰氯的反应，加入氰基，水解酯基得到酸(13)。如在流程A中所述，通过与胺(5)进行酰胺偶合，将酸(13)转化为氰基酰胺(15)。或者，采用如在流程A中所述的酰胺偶合方法，可使N-氧化物(12)，其中R为H,与胺(5)直接偶合。N-氧化物酰胺(14)与TMSCN和二甲基氨基甲酰氯偶合，得到相应的氰基酰胺(15)。通过如在流程A和C中所述的置换或Ullmann偶合方法，使酰胺(15)反应，得到式(I)化合物，其中X为N，Y为CRa，Ra为-CN和R2为-Z-Ar。将腈(15)还原为相应的氨基甲基类似物或水解形成酰胺(未示出)。53流程EooE3(II)制备式(II)化合物，或其药学上可接受的盐的方法也示于流程E中。制备式(II)化合物，或其药学上可接受的盐的方法包括使式E3化合物(优选约1当量)通过还原性氨化与式R>0的化合物(优选至少1当量且更优选约1.2当量)在合适的还原剂如NaB(OAc)3H或NaCNBH3(优选至少1当量，且更优选约1.5当量)的存在下，在第六种有机溶剂如DCE、THF、EtOAc、乙醇或曱醇中，在约0。C-约40。C的温度下反应，得到式(II)化合物。在一更优选的实施方案中，式E3化合物(1，4-二氮杂环庚烷-l-基)-(6-(4-氟代苯氧基)吡啶-3-基)曱酮，R^O为环丁酮，还原剂为NaB(OAc)3H，第六种有机溶剂为EtOAc和式(II)化合物为(4-环丁基-[l,4]二氮杂环庚烷-l-基)-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮。制备式(II)化合物，或其药学上可接受的盐的方法还包括使式E2化合物(优选约1当量)与高哌。秦(优选至少1当量，且更优选约2.4当量)，在有机金属试剂如烷基Grignard试剂或烷基锂试剂(优选至少1当量，且更优选约1.5当量)存在下，在质子惰性有机溶剂中，在约0。C-约30。C的温度下反应，得到式E3化合物。合适的有机金属试剂的实例包括RyMgBr、RyMgci或RyLi,其中Ry为曱基、乙基、丙基、异丙基、丁基或己基。合适的质子惰性有机溶剂包括THF、Et20、MTBE或2-曱基-THF。在优选的实施方案中，式E2化合物为6-(4-氟代苯氧基)烟酸(nicotinate)乙基酯，有机金属试剂为己基锂，质子惰性有机溶54剂为THF和式E3化合物为[1，4]二氮杂环庚烷-1-基-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮。制备式(n)化合物，或其药学上可接受的盐的方法还包括使式ei化合物，其中Rx为曱基或乙基(优选约1当量)与式B3化合物(优选约1.1当量)在碱(如Cs2C03、k2c03、NaOH或KOH等)(优选约1.1当量)的存在下，在极性质子惰性有机溶剂中，在约室温和约80。C之间的温度下反应，得到式E2化合物。合适的极性质子惰性有机溶剂包括DMF、DMA、DMSO或乙腈。在一更优选的实施方案中，式El化合物为6-氯烟酸乙基酯，式B3化合物为4-氟代苯酚，所述碱为Cs2C03，极性质子惰性有机溶剂为DMF和式E2化合物为6-(4-氟代苯氧基)烟酸乙基酯。制备式(II)化合物，或其药学上可接受的盐的方法还包括a)用乙醇稀释式(II)化合物的EtOAc溶液；和b)用浓HC1水溶液(0.95当量)处理的生成的溶液，得到式(II)化合物的盐酸盐。优选形成式(II)的盐酸盐一水合物。优选式(II)化合物的EtOAc溶液由式E3化合物与式R^O化合物反应而获得。在优选的实施方案中，式(II)化合物为(4-环丁基_[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮。在优选的实施方案中，式(11)化合物的药学上可接受的盐为(4-环丁基-[1,4]二氮杂环庚烷-l-基)-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮盐酸盐一水合物。本领域技术人员将认识到，上述的几种化学转化可以与上述流程中描述的不同的次序进行。采用本领域技术人员已知的方法，可将式(I)化合物转化为其相应的盐。例如，式(I)的胺可用三氟乙酸(TFA)、HC1或柠檬酸在溶剂如乙醚(Et20)、二氯曱烷(DCM)、四氢呋喃(THF)或曱醇(MeOH)中处理，得到相应的盐形式。根据上述流程制备的化合物通过对映体(enantio-)、非对映体(diastero-)或区域专一的合成法，或通过拆分，可作为单一对映体、非对映体或区域异构体而获得。或者，根据上述流程制备的化合物可作为外消旋体(l:l)或非外消旋体(不是l:l)的混合物或作为非对映体或区域异构体的混合物而获得。当获得对映体的外消旋体或非外消旋体混合物时，单一的对映体可采用本领域技术人员已知的常规分离方法，如手性层析、重结晶、非对映体的盐形成、^f汙生为非对映体加合物、生物转化或酶促转化来分离。当获得区域异构体或非对映体的混合物时，单一的异构体可采用常规方法如层析或结晶来分离。提供以下实施例以进一步说明本发明和各种优选的实施方案。实施例在制备以下实施例中描述的化合物时，采用以下的通用实验方法，除非另外指明。当溶液或混合物被"浓缩，，时，指采用旋转蒸发仪，在减压下将它们浓缩。除非另外指明，反应溶液在室温(rt)、N2(g)气氛下搅拌。正相快速柱层析(FCC)通常用RediSep⑧硅胶柱，采用2MNH3的MeOH/DCM溶液作为洗脱液进行，除非另外指明。制备型反相高效液相层析(HPLC)通常采用Gilson⑧仪器，安装有YMC-PackODS-A,575x30mm柱，流速25mL/min，在220和254nm处检测，采用5%-99%乙腈/(水/0.05%TFA)梯度液(酸性条件)或乙腈/(水/20mMNH40H)梯度液(碱性条件)进行。分析的反相HPLC(方法B)采用HewlettPackard仪器，安装有ZorbaxEclipseXBD-C8，5mm,4.6x150mm柱和1。/。-99Q/。乙腈/水的梯度液(经历8.0min)进行。分析的反相HPLC(方法C)采用Hewlett-PackardHP1100HPLC系统进行，该系统装配有ZorbaxEclipseXDB-C18;4.6x50mm,1.8柱，2mL/min流速和于220和250nm处检测。流动相为溶剂A:0.1%TFA/水；溶剂B:0.1。/。TFA/乙腈。梯度运行是0min(A:B,75:25);1.0min(A:B,75:25);2.0min(A:B,5:95)。56三氟乙酸盐通过制备型反相HPLC纯化粗制反应产物而获得。按照以下分析方法，获得以下实施例这描述的特征数据，除非另外指明。质谱采用电喷雾(ESI)，按照指定的正向模式或反向模式，在Agilent系列1100MSD上获得。计算的质量相当于精确质量。NMR谱在Bruker模式DPX400(400MHz)、DPX500(500MHz)或DRX600(600MHz)分光计上获得。以下的NMR数据格式为化学位移以四曱基硅烷基准的低场的ppm表示(峰裂数，偶合常数J以Hz表示，积分).化学名称采用ChemDrawUltra6.0.2(CambridgeSoftCorp.,Cambridge,MA)生成。实施例1:「6-(3,4-二氯-苯氣基V吡啶-3-基l-(4-异丙基-哌嗪-l-基V曱酮.步骤A:5-溴-2-G,4-二氯-苯氧基V吡啶.向2,5-二溴吡啶(2.412g，10.18mmol)的DMF(50mL)溶液中加入K2C03(5.22g，37.8mmol)和3,4-二氯苯酚(2.66g，16.3mmol)。将该混合物于卯。C加热18小时，然后使之冷却至室温(rt)。加入水并用DCM提取该混合物。经FCC纯化，得到所需产物(3.23g，100%)。^NMR(400MHz,CDCl3):8.21(dd，J=2.5，0.8Hz,1H),7.81(dd,J=8.3,3.0Hz，1H),7.45(d,J=8.8Hz，1H)，7.26(d,J=1.5Hz,1H)，7.00(dd，J=9.0，2.5Hz，1H)，6.88(dd，J-8.8,0.8Hz，1H).步骤B:向5-溴-2-(3，4-二氯-苯氧基)-吡啶(0.303g,0.949mmol)的THF(4mL)溶液中加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU;0.30mL,2.0mmol)、环丙基哌嗪(0.30mL，2.4mmol)、反式-二-间-乙酰(acetato)双[2-(二-邻-曱苯基膦基)苄基]二-钇(n)(Hermann's催化剂；36.7mg,0.039mmol)、叔-BuPHBF/(17.4mg,0.060mmol)和Mo(CO)6(301mg,U4mmol)。将该反应混合物在微波炉中于125。C加热6分钟，冷却至室温，然后浓缩。经FCC纯化，得到所需产物(284mg，76%)。MS(ESI):质量计算值C19H21C12N302,393.10;m/z实测值，394.7[M+H]+。'HNMR(CDC13):8.24(dd，J=2.5，0.8Hz，1H),7.83(dd,J=8.3,2.5Hz，1H)，7.47(d,J=8.8Hz,1H)，7.30(d,J=2.8Hz，1H),7.03(dd,J=8.8,2.5Hz，1H),7.00(dd,J=8.3,0.8Hz,1H),3.90-3.40(brm，4H)，2.74(h,J=6.8Hz,1H)，2.64-2.43(brm，4H)，1.04(d，J=7.1Hz，6H).采用类似于实施例1中描述的方法，制备实施例2-42的化合物。实施例2:(4-异丙基-哌嗪-l-基Vf6-(吡啶-3-基氧基V吡啶-3-基l-曱酮.MS(ESI):质量计算值C18H22N402,326.17;m/z实测值，327.7[M+H]+。！H應R(CDCb):8.53(d，J=2.7Hz，1H)，8.50(dd，J=4.9,1.1Hz，1H),8.23(d,J=2.7Hz,IH),7.85(dd,J=8.2,2.5Hz,IH),7.56-7.53(m,IH)，7.37(dd，J=8.4,2.5Hz，IH)，7.04(d，J=8.8Hz,IH),3.90-3.36(m，4H)，2.75(h，J=6.8Hz，IH),2.66-2.39(m，4H)，1.06(d，J=6.0Hz，6H).实施例3:(4-异丙基-哌嗪-1-基)-『6-〖4-甲基硫基-苯氧基)-吡啶-3-基1-曱酮.MS(ESI):质量计算值C20H25N3O2S，371.17;m/z实测值，372.7[M+H]+。'H薩R(CDCb):8.27(d，J=2.5Hz,IH),7.81(dd,J=8.5，2,2Hz，IH),7.33(d，J=8.8Hz,2H),7.10(d,J=9.0Hz，2H),6,97(d,J=8.1Hz,IH)，3.87-3.41(m,4H),2,75(h,J=6.6Hz,IH),2.63-2.42(m，7H)，1.06(d,J=6.3Hz，6H).实施例4:「6-(3-氯-苯氧基V吡啶-3-基l-(4-异丙基-哌嗪-l-基V曱酮.MS(ESI):质量计算值C19H22C1N302，359.14;m/z实测值，360.1[M+H]+。'HNMR(CDC13):8.26(d，J=1.9Hz，1H),7.83(dd，J=8.5,2.7Hz,1H),7.34(dd,J=8.0,8.0Hz,IH)，7.23-7.20(m,IH)，7.18(dd,J=2.2,2.2Hz，1H),7.07-7.04(m，1H),6.99(d,J=8.2Hz，1H),3.87-3.38(m:4H)，2.74(h,J=6.5Hz，IH)，2.65-2.41(m,4H)，1.05(d,J=6.6Hz，6H).实施例5:(4-异丙基-哌嗪-l-基)-(6-苯氧基-吡啶-3-基V曱酮.MS(ESI):质量计算值C19H23N302，325.18;m/z实测值，326.7[M+H]+。'HNMR(CDCl3):8.27(d，J=2.7Hz,1H),7.81(dd，J=8.5,2.5Hz，1H),7.46-7.41(m，2H)，7.27-7.23(m，IH)，7.18-7.14(m，2H),6.96(d，J=8.5Hz,IH)，3,86-3.40(m，4H)，2.75(h,J=6.6Hz,1H),2.66-2.41(m，4H),1.06(d,J=6.3Hz，6H).实施例6:「6-(4-氯-3-曱基-苯氣基V吡啶-3-泉l-(4-异丙基-哌嗪-l-基V曱酮.MS(ESI):质量计算值C20H24ClN3O2，373.16;m/z实测值，374.7[M+H]+。！HNMR(CDC13):8.26(d，J=2.2Hz，1H),7.82(dd，J=8.8,2.5Hz,IH)，7.28(d,J=8.5Hz，1H),7.04(d，J=3.0Hz,IH)，6.98(d,J=8.2Hz，IH)，6.94(dd，J=8.2，2,7Hz,1H),3.87-3.41(m,4H),2.75(h,J=6.3Hz，1H),2,65-2.43(m，4H),1.06(d，J=6.6Hz,6H).实施例7:3-「5-"-异丙基-哌嗪-1-羰基)-吡啶-2-基氣基1-苄腈.59MS(ESI):质量计算值C2()H22N402，350.17;m/z实测值，351.7[M+H]+。画R(CDC13):8,24(dd,J=2.2，0.8Hz，IH)，7.87(dd，J=8.2,2.5Hz，IH)，7.55-7.53(m,2H),7.50-7.49(m，1H),7.45-7.41(m,IH)，7.05(dd，J=8.2，0.5Hz，IH)，3.87-3.41(m,4H),2.76(h,J=6.9Hz,1H),2.68-2.44(m，4H),1.06(d,J=6,6Hz，6H).实施例8:「6-"-氯-苯氣基)-吡啶-3-基1-(4-异丙基-哌嗪-l-基)-甲酮.MS(ESI):质量计算值C19H22C1N302,359.14;m/z实测值，360.7[M+H]+。'H丽R(CDCb):8.25(dd，J=2.5，1.1Hz，IH)，7.83(dd，J=8.5,2,5Hz,IH)，7.41-7.37(m,2H),7.13-7.09(m,2H),6.99(dd，J=8.8，0.5Hz，1H),3.85-3.41(m,4H)，2.75(h,J=6.3Hz，IH)，2.65-2.43(m，4H),1.06(d，J=6.6Hz，6H).实施例9:(4-环丙基-『l,41二氮杂环庚烷-l-基V[6-a4-二氯-苯氣基V吡p定-3-基l-曱酮.MS(ESI):质量计算值(32必21(:12>^02,405.10;m/z实测值，406.7[M+H]+。'HNMR(CDC13):8.22(brs,IH)，7.82-7.78(m,1H),7.46(d，J=8.8Hz，1H),7.28(d，J=2.5Hz,1H),7.02(dd，J=8.8，2.6Hz，IH)，6.98(brd,J=8.5Hz,IH)，3.77-3.71(m,1H),3.52-3.44(m，3H)，3.43-3.38(m,1H),2.97-2.92(m,1H),2.89-2.72(m,3H),1.98-1.71(m,3H),0.52-0.33(m，4H).实施例10:C6-(4-氯-苯氣基V吡啶-3-基l-"-环丙基-ri,41二氮杂环庚烷-l-基)-曱酮.60<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>MS(ESI):质量计算值C2()H22C1N302，371.14;m/z实测值，372.4[M+H]+。'HNMR(CDC13):8.23(d，J=2.2Hz,1H),7.82-7.76(m,1H),7.40-7.35(m，2H)，7.12-7.07(m,2H),6.96(d,J=8.8Hz，IH)，3.78-3.71(m，2H)，3.53-3.45(m,2H),2.98-2.93(m,1H),2.88-2.75(m，3H),1.97-1.75(m,3H)，0.52-0.34(m，4H).实施例11:3-「5-(4-环丙基-『1,41二氮杂环庚烷-1-羰基)-吡啶-2-基氣基1-苄腈.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>MS(ESI):质量计算值C21H22N402,362.17;m/z实测值，363.7[M+H]+。!HNMR(CDCl3):8.23(brs,1H),7.87-7.82(m,1H),7.55-7.51(m,2H),7.50(brs,1H),7.45-7.41(m,IH)，7.04(d，J=8.5Hz,1H),3.79-3.74(m，2H),3.55-3,49(m,2H)，3.00-2.95(m,IH)，2.89-2.78(m,3H),2.00-1.79(m，3H),0.54-0.36(m，4H),实施例12:「6-(4-氯-3-曱基-苯氧基V吡啶-3-基l-"-环丙基-『1.41二氮杂环庚烷-l-基V甲酮.MS(ESI):质量计算值C21H24C1N302,385.16;m/z实测值，386.2[M+H]+。'HNMR(400MHz,CDC13):8.25(d，J=1.9Hz，IH)，7.82-7.77(m，1H),7.38(d,J=8.2Hz,1H),7.04(d,J=2.7Hz,IH)，6.99-6.92(m，2H)，3.78-3.72(m，2H)，3.56-3.47(m，2H)，3.00-2.94(m，1H),2.89-2.76(m，3H)，1.99-1.76(m，3H),0.53-0.35(m，4H).实施例13:(4-环丙基-「l,41二氮杂环庚烷-l-基V(6-苯氣基-吡啶-3-基V曱酮.MS(ESI):质量计算值C20H23N3O2,337.18;m/z实测值，338.2[M+H]+。'H顧R(CDCl3):8.23(d，J=2.5Hz,IH)，7.82-7.76(m,IH)，7.46-7.41(m，2H)，7.27-7.23(m，IH)，7.19-7.14(m，2H),6.95(d，J=8.2Hz，1H),3.78-3.73(m,2H)，3.56-3.48(m，2H)，3.00-2.94(m，1H),实施例14:(4-环丁基-「l,41二氮杂环庚烷-l-基VC6-(3,4-二氯-苯氧基V吡啶-3-基1-甲酮.MS(ESI):质量计算值C21H23C12N302,419.12;m/z实测值，420.3[M+H]+。NMR(CDC13):8,23(brs,1H),7.82(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),7.47(d,J=8.8Hz,1H),7.29(d，J=3.0Hz，IH)，7.03(dd,J=8,6，2.3Hz,1H),6.99(d，J=8.6Hz，IH)，3.80-3.73(m，2H)，3.57-3.48(m,2H),2.96-2.81(m，IH)，2.65-2.59(m,IH)，2.53-2.41(m，3H)，2.10-1.91(m，3H),1.89-1.65(m,5H).实施例15:「6-(3,4-二氯-苯氣基)-吡啶-3-基l-(4-异丙基-「l,41二氮杂环庚烷-l-基)-甲酮.MS(ESI):质量计算值(:2(^23(:12:^302,407.12;m/z实测值，408.2[M+H]+。！HNMR(CDC13):8,24(brs,IH)，7.82(dd,J=8.3，2.5Hz,IH)，7.47(d,J=8.6Hz，1H),7.29(d，J=3.0Hz,1H),7.03(dd,J=8.3,1.3Hz，1H),6.99(d，J=8.4Hz,IH)，3.78-3.72(m,2H)，3.51-3.45(m，2H),2.99-2.84(m,IH)，2.82-2.76(m，1H),2.71-2.58(m,3H)，1.95-1.86(m,1H),1.81-1.72(m,1H),1.06-0.94(m，6H).实施例16:「6-〖4-氯-3-甲基-苯氣基V吡啶-3-基l-〖4-环丁基-「1.41二氮杂2.89-2.76(m，3H),1.99-1.76(m，3H),0.53-0.35(m，4H).环庚烷-l-基V曱酮.MS(ESI):质量计算值C22H26CiN302,399.17;m/z实测值，400.3[M+H]+。'H画R(CDC13):8.23(brs，IH),7.78(dd,J=8,0,2.5Hz，IH),7.35(d，J=8.8Hz，IH)，7.01(d，J=2.5Hz，IH)，6.96-6.89(m，2H),3.78-3,71(m,2H)，3.56-3.46(m，2H)，2.93-2.79(m,IH),2,64-2.57(m，IH)，2.52-2.39(m,3H),2.37(s,3H)，2.09-1.90(m，3H),1.88-1.54(m，5H).实施例17:「6-(4-氯-3-甲基-苯氧基V吡啶-3-基l-(4-异丙基-fl,41二氮杂环庚烷-l-基)-甲酮，MS(ESI):质量计算值C^H26C1N302，387.卯；m/z实测值，388.3[M+H]+。NMR(CDC13):8.24(brs，1H),7.79(dd，J=8.6,2.3Hz，IH)，7.36(d，J=8.6Hz,IH),7.03(d，J=2.8Hz,IH),6.97-6.90(m,2H)，3.78-3.71(m,2H),3.53-3.45(m，2H)，2.99-2.83(m,IH)，2.83-2.74(m,IH)，2.71-2.57(m，3H)，1.96-1.85(m，IH),1.82-1.70(m，IH)，1.07-0.93(m，6H).实施例18:(4-环丙基-「l,41二氮杂环庚烷-l-基V「6-〖4-氟-苯氣基V吡啶-3-基1-曱酮.MS(ESI):质量计算值C20H22FN3O2,355.17;m/z实测值，356.4[M+H]+。'HNMR(CDC13):8.23(d，J=2.3Hz,IH),7.81-7.75(m,IH)，7,14-7.08(m，4H)，6.94(d,J=8.6Hz，IH),3.77-3.70(m，2H),3.54-3.39(m，2H)，2.99-2.93(m,IH)，2.88-2.73(m,3H)，1.98-1.73(m,3H),0.53-0.31(m,4H).63实施例19:"-环丁基-「l,41二氮杂环庚烷-l-基)-「6-(4-氟-苯氣基V吡咬-3-基1-曱酮.oMS(ESI):质量计算值C2!H24FN302,369.19;m/z实测值，370.4[M+H]+。層R(CDC13):8.23(brs，1H),7.79(dd,J=8.6,2.8Hz,1H),7.13-7.08(m，4H)，6.95(dd,J=8.1,0.5Hz，1H),3.81-3,71(m，2H)，3.58-3.46(m，2H)，2.96-2.78(m，1H)，2.66-2.58(m，1H)，2.53-2.39(m，3H)，0.21-1.54(m,8H).实施例20:3-「5-(4-环丁基-「1,41二氮杂环庚烷-1-羰基)-吡啶-2-基氧基1-苄腈.oMS(ESI):质量计算值C22H24N402,376.19;m/z实测值，377.5[M+H]+。！HNMR(CDC13):8.22(brs，1H),7.84(dd,J=8.6，2.8Hz，IH)，7.56-7.46(m,3H),7.44-7.38(m,1H),7.03(dd，J=8.3，0.5Hz,IH)，3,82-3.71(m，2H)，3.60-3.45(m，2H),2.87-2.79(m,1H),2.67-2.58(m，IH)，2.54-2.39(m，3H)，2.12-1.52(m,8H).实施例21:(4-环丁基-「l,41二氮杂环庚烷-l-基V(6-苯氧基-吡啶-3-基V曱酮.oMS(ESI):质量计算值C21H25N302，351.19;m/z实测值，352.5[M+H]+。'H薩R(CDC13):8.25(brs，IH)，7.78(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),7.45-7.39(m，2H)，7.26-7.21(m,1H),7.17-7.13(m,2H)，6.93(d,J=8.5Hz,IH)，3.81-3.71(m,2H),3.58-3.47(m,2H),2.94-2.79(m,1H),2.66-2.58(m,IH)，2.54-2.39(m,3H),2.12-1.92(m,3H),1.89-1.55(m,5H).基V「6-(4-氟-苯氣基V吡啶-3-基l-曱酮.MS(ESI):质量计算值C19H20FN3O2,341.15;m/z实测值，342,5[M+H]+。！HNMR(CDC13):8.24(dd,J=2.3,0.5Hz，IH),7.81(dd,J=8.6,2.5Hz,IH),7.15-7.08(m，4H),6.96(dd，J=8.3,0.8Hz，IH),3.84-3.33(m，4H)，2.76-2.49(m，4H)，1.70-1.61(m,4H)，0.54-0.37(m，4H).实施例23:f6-(3-氯-苯氣基V吡啶-3-基l-"-环丙基-n,41二氮杂环庚烷-l-基V曱酮.MS(ESI):质量计算值C2oH22ClN302,371.14;m/z实测值，372.5[M+H]十。'H丽R(CDC13):8.25(d,J=2.2Hz，IH)，7.83-7.77(m，IH),7.37-7.32(m,IH)，7.23-7.20(m,IH)，7.19-7.16(m,IH)，7.07-7.04(m，IH),6.99-6.95(m,IH),3.78-3.71(m，2H),3.53-3.47(m，2H),2.98-2.93(m，IH),2.88-2.76(m,3H)，1.97-1.76(m,3H)，0.52-0.34(m,4H).实施例24:「6-(3-氯-苯氣基V吡啶-3-基l-(4-环丁基-「l,41二氮杂环庚烷-l-基V曱酮.MS(ESI):质量计算值C21H21C1N302，385.16;m/z实测值，386.2[M+H]+。'HNMR(CDC13):8.25(brs,IH)，7.81(dd,J=8.2,2,2Hz，IH),7.36-7.32(m,IH),7.23-7.19(m,IH)，7.19-7.16(m，IH)，7.07-7.03(m,IH),6.97(dd，J=8.5，0.8Hz，IH)，3.81-3.72(m，2H),3.58-3.47(m，2H)，2.97-2.80(m,IH).2.68-2.58(m,IH)，2.55-2.40(m,3H),2.11-1.93(m,3H),1.90-1.55(m,5H).65实施例25:「6-(4-氯-苯氯基V吡啶-3-基l-(4-环丁基-「1.41二氮杂环庚烷-l-基)-甲酮.oMS(ESI):质量计算值C21H21C1N302，385.16;m/z实测值，386.5[M+H]+。'H醒R(CDCl3):8.23(s,1H),7.80(dd,J=8.5，2.7Hz,1H)，7.40-7.35(m,2H)，7.12-7.07(m，2H)，6.96(d,J=8.2Hz,1H),3.79-3.72(m，2H),3.57-3.47(m,2H),2.95-2.79(m,IH)，2.65-2.58(m,1H),2.53-2.39(m，3H),2.09-1.92(m,3H),1.88-1.56(m，5H).实施例26:(4-环丁基-「1,41二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(3,4-二氟-苯氧基)-吡咬-3-基1-曱酮.MS(ESI):质量计算值C2,H23F2N302F,387.18;m/z实测值，388.5[M+H]+。)HNMR(CDCl3):8.23(s,IH)，7.81(dd，J=8.8,2.5Hz,1H),7.24-7.16(m，1H),7.05-6.96(m,2H),6.92-6.86(m，1H),3.80-3.73(m,2H)，3.57-3.48(m,2H)，2.95-2.79(m，1H),2.66-2.59(m，IH)，2.54-2.40(m,3H),2,11-1.92(m，3H)，1.89-1.60(m，5H).实施例27:(4-环丙基-[1,41二氮杂环庚烷-1-基)-「6-(3,4-二氟-苯氧基)-吡咬-3-基1-曱酮.MS(ESI):质量计算值C2oH2IF2N302,373.16;m/z实测值，374.5[M+H]+。'H画R(CDCl3):8.23(d,J=2.0Hz，IH)，7.84-7.77(m，1H),7.24-7.15(m，IH)，7.06-6.95(m,2H)，6.93-6.87(m，1H),3,78-3.70(m,2H)，3.54-3.45(m，2H)，2.99-2.92(m，IH)，2.89-2.76(m，3H),1.98-1.75(m,3H),0.53-0.33(m,4H).实施例28:「6-(3,4-二氟-苯氣基)-吡啶-3-基1-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲66酮.MS(ESI):质量计算值C,9H2!F2N302，361.16;m/z实测值，362.5[M+H]+。'H画R(CDCI3):8.24(dd，J=2.5，1.0Hz，IH)，7.83(dd，J=8.3，2.3Hz,IH),7.24-7.16(m，IH),7.06-6.97(m,2H),6.92-6.87(m，IH)，3.88-3.36(m,4H)，2.74(h，J=6.8Hz，IH)，2.66-2.42(m,4H),1.05(d,J=6.6Hz，lH).实施例29:(4-环丁基-「l,41二氮杂环庚烷-l-基)-『6-(2-氟-苯氧基V吡啶-3-基1-甲酮.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>MS(ESI):质量计算值C2!H24FN302,369,19;m/z实测值，370.5[M+H]+。^丽R(CDC13):8.20(brs,IH),7.81(dd,J=8.6,2.0Hz,IH),7.26-7.16(m,5H)，7.02(dd,J=8.3，1.0Hz，IH)，3.81-3.71(m，2H)，3.59-3.46(m,2H),2.96-2.78(m,IH)，2.66-2.58(m，IH)，2.54-2.39(m,3H)，2,11-1.91(m，3H)，1.90-1.55(m,5H).实施例30:(4-环丁基-[1.41二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(2,4-二氟-笨氡基)-吡啶-3-基1-曱酮.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>MS(ESI):质量计算值(321^^21^302,387.18;m/z实测值，388.5[M+H]+。，H丽R(CDCl3):8.18(brs，IH),7.81(dd,J=8.8，2.5Hz，IH),7.22-7.16(m,IH),7.03(dd，J=8.5，0.8Hz,IH)，6.99-6.89(m，2H)，3.80-3.72(m,2H)，3.56-3.47(m，2H)，2.94-2.79(m,IH)，2.65-2.59(m，IH)，2.53-2.40(m,3H)，2.10-1.92(m,3H)，1.92-1.56(m,5H).实施例31:(4-环丙基-「l,41二氮杂环庚烷-l-基Vr6-(2-氟-苯氣基V吡啶-3-基1-甲酮.MS(ESI):质量计算值C2oH22FN302,355.17;m/z实测值，356.5[M+H〗+。HNMR(CDC13):8.20(d,J=2.0Hz,1H)，7.83-7.77(m,1H)，7.26-7.1(m,5H)，7.03(d,J=8.6Hz,1H),3.78-3,69(m，2H)，3.55-3,45(m，2H),2.98-2.91(m，1H),2.88-2.75(m，3H),1.97-1.75(m,3H),0.53-0,33(m,4H).实施例32:(4-环丙基-「l,41二氮杂环庚烷-l-基V「6-a4-二氟-苯氧基V吡啶-3-基1-曱酮.众MS(ESI):质量计算值C20H21F2N3O2,373.16;m/z实测值，374.5[M+H]+。'HNMR(CDC13):8.18(d,J=2.0Hz，IH),7.83-7.77(m，lH),7.24-7.16(m，IH),7.03(d，J=8.6Hz，IH)，7.00-6.89(m，2H),3.77-3.70(m,2H)，3.53-3.45(m,2H),2.98-2.93(m，IH),2.87-2.75(m,3H),1.98-1.75(m,3H),0.52-0.33(m，4H).实施例33:〖4-环丁基-「1,41二氮杂环庚烷-1-基〗-「6-(3,5-二氯-苯氧基)-吡咬-3-基1-甲酮.OCIMS(ESI):质量计算值(32^23(:12]^302,419.12;m/z实测值，420.5[M+H]+。！HNMR(CDC13):8.25(brs,IH)，7.83(dd,J=8.3，2.3Hz,IH)，7.22(dd,J=1.8，1,8Hz，IH),7.08(d，J=2.0Hz,IH),6,99(dd,J=8.3,0.5Hz,IH),3.82-2.60(m,IH)，2.55-2.41(m,3H),2.12-1.94(m，3H)，1.90-1.57(m,5H).实施例34:(4-环丙基-[1,41二氮杂环庚烷-1-基)-「6-(2,5-二氟-苯氧基)-吡咬-3-基1-甲酮.68MS(ESI):质量计算值C20H21F2N3O2,373.16;m/z实测值，374.5[M+H]+。'HNMR(CDCl3):8.20(d,J=1.9Hz,IH)，7,84-7.79(m,1H),7.18-7.12(m，1H),7.04(d,J=8.5Hz，1H),7.02-6.97(m，IH)，6.95-6.89(m,1H),3.78-2.71(m,2H),3.53-3.46(m，2H)，2.98-2.93(m,IH)，2.87-2.76(m，3H),1.97-1.76(m,3H),0.51-0.35(m，4H).实施例35;(4-环丙基-n,41二氮杂环庚烷-l-基V[6-(3,5-二氯-笨氡基V吡啶-3-基1-曱酮.ociMS(ESI):质量计算值(:2必21(:12>^02，405.10;m/z实测值，406,4[M+H]+。lHNMR(CDCl3):8.25(brs，IH)，7.85-7.79(m，IH)，7.23(dd，J=1.9,1.9Hz，IH)，7.09(d，J=1.6Hz,1H),6.99(d,J=8,2Hz，1H),3.78-3.72(m，2H),3.53-3.47(m,2H)，2.94-2,89(m，IH)，2.89-2,77(m,3H),1.98-1.76(m，3H),0.53-0.35(m，4H).实施例36:(4-环丁基-[1,41二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(3,5-二氟-苯氧基)-吡啶-3-基1-曱酮.oMS(ESI):质量计算值C2,H23F2N302，387.18;m/z实测值，388.5[M+H]+。实施例37:(4-环丙基-「l,41二氮杂环庚烷-l-基V「6-(3-氟-笨氣基V吡啶-3-基1-曱酮.oMS(ESI):质量计算值C20H22FN3O2，355.17;m/z实测值,356.5[M+H]十。'H画R(CDC13):8.30-8.12(m,1H),7.86-7.73(m,1H),7.43-7.33(m，1H),7.03-7,83(m,4H),3.84-3.65(m，1H),3.57-3.36(m，3H)，3.00-2.92(m，1H)，2.90-2.70(m，3H),2.00-1.66(m，3H),0.54-0.34(m,4H).实施例38:「6-(3-氟-苯氧基)-吡啶-3-基W4-异丙基-「l,41二氮杂环庚烷-l-基V曱酮.MS(ESI):质量计算值C2oH24FN302,357.19;m/z实测值,358.5[M+H]+。画R(CDC13):8.32-8.21(m，1H)，7.86-7.76(m,1H),7.42-7.32(m，1H),7.03-6.85(m,4H),3.85-3.68(m，2H),3.59-3.40(m,2H),3.08-2.77(m，2H),2.73-2.58(m，3H)，2.02-1.86(m，2H),1.15-0.89(m,6H).实施例39:(4-环丁基-「l,41二氮杂环庚烷-l-基)-『6-(3-氟-苯氧基V吡啶-3-基1-甲酮.MS(ESI):质量计算值C^H24FN302,369.19;m/z实测值,370.5[M+H]+。'H画R(CDC13):8.29-8.22(m,1H),7.86-7.77(m，1H),7.42-7.32(m,1H),7.01-6.87(m，4H),3.84-3.72(m,2H)，3.59-3.46(m,2H),2.98-2.78(m，1H),2.68-2.58(m,1H),2.55-2.38(m,3H),2.12-1.54(m,8H).实施例40:(4-环丁基-n,41二氮杂环庚烷-l-基V「6-(3-甲基-4-曱基硫基-苯氡基)-吡啶-3-基1-曱酮.MS(ESI):质量计算值C23H29N302S，411.12;m/z实测值，412.5[M+H]+。NMR(CDC13):8.31-8.19(m,1H)，7.83-7.74(m，1H),707.24-7.17(m,1H),7,03-6.88(m，3H),3.84-3.66(m，2H),3.62-3.45(m,2H),2.99-2.77(m,1H),2.69-2.67(m,1H),2,56-2.38(m,6H)，3,52(s,3H),2.13-1.50(m，8H).实施例41:(4-环丙基-H,41二氮杂环庚烷-l-基)-「6-(3-曱基-4-甲基硫基-苯氧基)-吡啶-3-基1-曱酮.MS(ESI):质量计算值C22H27N302S,397.18;m/z实测值，398.5[M+H]+。丽R(CDC13):8.30-8.19(m，1H)，7.84-7.70(m,1H)，7.24-7.18(m,1H)，7.05-6.88(m，3H)，3.84-3.68(m,2H)，3.56-3.46(m,2H),3.01-2.91(m,1H),2.89-2.72(m,3H)，2.47(s，3H),2.35(s,3H)，1.99-1.71(m，3H),0.56-0.26(m,4H).实施例42:(4-异丙基-[l,41二氮杂环庚烷-l-基V「6-(3-甲基-4-曱基硫基-苯氣基)-吡啶-3-基1-曱酮.MS(ESI):质量计算值C22H29N302S,399.20;m/z实测值，400,5[M+H]+。！HNMR(CDC13):8,29-8.20(m,1H)，7.81-7.65(m，1H)，7.24-7.18(m，1H),7.02-6.90(m,3H),3.83-3.63(m,2H),3.57-3.43(m,2H),3.06-2.74(m,2H)，2.72-2.56(m,3H)，2,47(s,3H)，3.52(s,3H),1.98-1.87(m,1H)，1.84-1.71(m，1H),1.12-0.90(m,6H).实施例43;「6-(3,4-二氯-苯氧基)-吡啶-2-基l-(4-异丙基-哌嗪-l-基)-曱酮.歩骤A:(6-溴-吡啶-2-基)-(4-异丙基-哌嗪-l-基V甲酮.向6-溴-吡啶-2-羧酸(100.00mg,0.50mmol)的DCM(5.0mL)溶液中加入1-异71丙基哌嗪(95.20mg，0.74mmo1)，接着加入l-(3-二曱基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC;189.78mg,0.99mmol)、1-羟基苯并三唑(HOBt;133.78mg,0.99mmol)和iPr2NEt(0.86mL，4,95mmol)。于室温下18小时后，用水稀释该混合物并用DCM提取。经FCC纯化，得到所需产物(83.0mg,54°/。)。MS(ESI):质量计算值C13H18BrN30,311.06;m/z实测值，312.2[M+H]+。，HNMR(CDC13):7.69-7.59(m,2H)，7.56-7.52(m，1H),3.84-3.76(m,2H)，2.79-2.68(m，1H)，2.62(t，J=5.1Hz，2H),2.53(t，J=5.1Hz，2H),1.06(d，J=6.5Hz，6H).Assay1(HumanH3):K^1400nM。步骤B:向(6-溴-吡啶-2-基)-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮(76.7mg,0.25mmol)的DMF(2.5mL)溶液中加入3,4二氯苯酚(40.07mg，0.25mmol)和K2C03(101.93mg,0.74mmol)。于120°C18小时后，使该混合物冷却至室温，用水稀释和用DCM提取。经FCC纯化，接着经反相HPLC(碱性条件)，得到所需产物(10.0mg，3.5。/0)。MS(ESI):质量计算值C19H21C12N302,393.10;m/z实测值，394.3[M+H]+。'HNMR(CDC13):7.82(dd,J=8.2,7.4Hz,1H),7.52-7,44(m，2H)，7.26(d,J=2.7Hz,1H),7.06-6.98(m,2H),3.75-3.67(m，2H),3.50-3.44(m,2H),2.70-2.61(m,IH)，2.55-2.48(m，2H),2.23-2.15(m，2H)，1.01(d,J=6.6Hz，6H).采用类似于实施例43中所述的方法，制备实施例44-52的化合物。当获得三氟乙酸盐时，采用制备型HPLC(酸性条件)进行纯化。实施例44:(4-环丙基-「l,41二氮杂环庚烷-l-基V「6-(3,4-二氯-苯氧基V吡啶-2-基1-曱酮.歩骤A:(6-溴-吡啶-2-基)-〖4-环丙基-n,41二氮杂环庚烷-l-基)-曱酮。MS卿):质量计算值C14H18BrN30,323.06;m/z实测值，326.3[M+H]+。'H画R(CDC13):7.67-7.63(m，IH)，7.62-7.58(m，IH)，7.54-7.51(m,1H)，3.80-3.73(m，2H)，3.62-3.53(m,2H),3.00-2.95(m,1H),2.92-2.81(m,3H),1.99-1,81(m,3H),0,54-0.35(m，4H)。分析1(HumanH3):K「431nM。歩骤B:MS(ESD:质量计算值C20H21Cl2N3O2,405.10;m/z实测值，406.4[M+H]+。'HNMR(CDC13):7.85-7.78(m，1H),7.49-7.40(m,2H),7.29-7.24(m，1H),7.04-6.97(m,2H)，3.71-3.64(m,2H),3.43-3.35(m，2H),2.91-2.85(m，1H),2.75-2.69(m,1H),2,64-2.59(m,1H),2.44-2.38(m，1H)，1.93-1.85(m,1H)，1.64-1.50(m,2H)，0.51-0.28(m，4H).实施例45:(4-环丁基-「1，41二氮杂环庚烷-1-基)46-(3,4-二氯-苯氧基)-吡啶-2-基1-曱酮.歩骤A:(6-溴-p比咬-2-基V(4-环丁基-「1.41二氮杂环庚烷-l-基V甲酮。MS卿):质量计算值C,5H2oBrN30，337.08;m/z实测值，339.2[M+H]+。H画R(CDC13):7.67-7.58(m，2H)，7.54-7.50(m,1H)，3.85-3.74(m,2H),3.69-3.52(m，2H)，3.01-2.86(m,1H),2.69-2.44(m，4H),2.14-1.53(m，8H)。分析1(HumanH3):Kj=33nM。步骤B.MS(ESI):质量计算值C2,H23Cl2N302，419.12;m/z实测值，420.4[M+H]+。画R(CDC13):7.86-7.78(m，1H),7,50-7.39(m，2H)，7.28-7,23(m,1H)，7.04-6.97(m，2H),3.73-3.66(m,2H),3.48-3.42(m,1H),3.39(t,J=6.5Hz,1H)，2.91-2.58(m，1H)，2.57-2.51(m，1H),2.91-2.58(m,1H),2.23-2.20(m,1H)，2.14-1.87(m，4H),1.86-1.48(m,5H).实施例46:[6-a4-二氯-苯氣基V吡啶-2-基W4-异丙基-「l,41二氮杂环庚烷-l-基V曱酮.73步骤A:(6-溴-吡啶-2-基W4-异丙基-「l,41二氮杂环庚烷-l-基)-甲酮。MS(ESD:质量计算值C14H20BrN3O,325.08;m/z实测值，328.3[M+H]+。'HNMR(CDC13):7.68-7.58(m,2H)，7.54-7.50(m，IH)，3.82-3.72(m,2H),3.63-3.53(m,2H),3.01-2.87(m，1H),2.84-2.76(m,1H),2.77-2.61(m，3H),2.02-1.78(m,2H),1.08-0,95(m,6H)。分析1(HumanH3):Kj=752nM。步骤B.MS(ESI):质量计算值C2()H23C12N302，407.12;m/z实测值，408.4[M+H]+。'H画R(CDC13):7.86-7.79(m，IH)，7.51-7.40(m，2H)，7.25(d,J=2.7，1H),7.03-6.96(m,2H),3.73-3.67(m,2H),3.65-3.57(m,2H)，3.47-3.43(m,1H),3.41-3.35(m,IH)，2.99-2.67(m，2H)2.62-2.54(m，IH)，2.45-2.32(m,2H),1.98-1.41(m,2H),1.00-0.92(m,6H),实施例47:「6-"-氯-3-曱基-苯氧基)-吡啶-2-基l-(4-环丙基-n,41二氮杂环庚烷-1-基V曱酮三氟乙酸盐.MS(ESI):质量计算值C21H24C1N302,385,16;m/z实测值，386.5[M+H]+。丽R(MeOD):8.04-7,94(m，1H),7.62-7.39(m,2H),7.25-7.10(m，2H),7.08-6.96(m,IH)，4.42-3.08(m，7H)，3.03-2.96(m,IH)，2.92-2.82(m,0.5H),2.59-2.50(m,0.5H)，2.44-2.35(m，3H),2.28-2.04(m,1H),1.95-1.35(m，1H),1.09-0.86(m，4H).实施例48:「6-"-氯-3-曱基-苯氣基V吡啶-2-基l-(4-环丁基-「l,41二氮杂环庚烷-1-基)-曱酮三氟乙酸盐.MS(ESI):质量计算值C22H26C1N302,399.17;m/z实测值，400.5[M+H]+。NMR(MeOD):8.09-7.90(m，1H),7.63-7.37(m,2H),7.26-7.10(m,2H)，7.08-6.94(m,1H),4,32-3.24(m,7H)，3.19-2.50(m,743H)，2.50-1.20(m，7H),1.98-1.67(m,3H).实施例49:[6-(4-氯-3-曱基-苯氧基V吡啶-2-基l-(4-异丙基-n,41二氮杂环庚烷-1-基)-曱酮三氟乙酸盐.MS(ESI):质量计算值C21H26C1N302，387.17;m/z实测值，388.5[M+H]+。&NMR(MeOD):8.08-7.93(m,1H)，7.50-7.38(m，2H),7,29-7.09(m，2H)，7.07-6.96(m，1H),4,18-3.86(m，1H)，3.86-3.40(m,4H),3.41-2.82(m,4H)，2.44-2.35(m，3H),2.33-1.97(m，1H)，1.93-1.76(m,1H),1.39-1.08(m,6H).实施例50:「5-a4-二氯-苯氧基V吡啶-2-基l-(4-异丙基-[1.41二氮杂环庚烷-1-基)-甲酮三氟乙酸盐.歩骤A:(5-溴-他啶-2-基V(4-异丙基-『l,41二氮杂环庚烷-l-基V甲酮。MS(ESD:质量计算值Q4H2oBrN30，326.08;m/z实测值，328.4[M+H]+。&NMR(CDC13):8.64(dd,J=2,4，0.8Hz，1H),7.93-7.89(m，1H),7.56-7.52(m，1H)，3.81-7.75(m，2H)，3.60-3.53(m，2H),3.00-2.85(m,1H)，2.83-2,77(m,1H),2.72-2.60(m,3H)，1.97-1.90(m，1H),1.84-1.72(m，1H),1.05-0,96(m,6H)。分析1(HumanH3):Ki=194nM。歩骤B.MS〖ESI):质量计算值C2。H23Cl2N302,407.12;m/z实测值，408.4[M+H]+。'HNMR(MeOD):8.45-8.34(m,1H),7.87-7.71(m,1H),7.62-7.55(m,2H)，7,38-7.32(m,1H),7,14-7.05(m，1H),4.23-3.50(m,7H)，3.45-3.27(m，2H)，2.39-2.10(m，2H)，1.44-1.34(m，6H).实施例51:(4-环丁基-「l,41二氮杂环庚烷-l-基V「5-(3,4-二氯-苯氧基V吡啶-2-基1-曱酮三氟乙酸盐.步骤A:f5-溴-吡啶-2-基W4-环丁基-「l,41二氮杂环庚烷-l-基V曱酮。MS(ESI):质量计算值C15H2。BrN30,337.08;m/z实测值，340.4[M+H]+。'HNMR(CDC13):8.66-8.61(m，IH)，7.95-7.89(m，1H),7,58-7.52(m，IH)，3.82-3.76(m,2H)，3.65-3.55(m,2H)，2.98-2.82(m，1H),2.67-2.60(m，IH)，2.56-2.44(m，3H)，2.12-1.55(m,8H)。分析1(HumanH3):K「llnM。步骤B.MS(ESI):质量计算值(:21&3(:12:^02，419.12;m/z实测值，420.4[M+H]+。)H画R(MeOD):8.49-8.31(m，IH)，7.92-7.72(m,IH)，7.70-7.53(m，2H)，7.77-7.28(m,1H),7.21-7.04(m，IH)，4.37-4.02(m，IH)，3.97-3.02(m，8H),2.52-2.06(m，6H)，2.01-1.71(m，2H).实施例52:(4-环丙基-「1,41二氮杂环庚烷-1-基)-[5-(3,4-二氯-苯氧基)-吡啶-2-基1-甲酮三氟乙酸盐.歩骤A:(5-溴-吡啶-2-基V(4-环丙基-「1.41二氮杂环庚烷-l-基V甲酮。MS卿):质量计算值C14H18BrN30,323.06;m/z实测值，324.4[M+H]+。'HNMR(CDC13):8.66-8.62(m，IH)，7.95-7.89(m,IH)，7.58-7.51(m,IH)，3.82-3.73(m，2H)，3.63-3.52(m,2H),3.01-2.94(m,1H),2.90-2.78(m，3H)，2.01-1.78(m,3H),0.54-0.34(m，4H)。分析1(HumanH3):K^115nM。步骤B.MS(ESI):质量计算值C2。H2,Cl2N3O2,405.10;m/z实测值，406.4[M+H]+。'H画R(MeOD):8.43-8.32(m，IH)，7.87-7.72(m,1H),7.64-7.42(m，2H)，7.40-7.29(m，IH)，7.14-7.01(m，1H),4.08-3.43(m，8H),3.08-2.93(m，IH)，2.48-2.09(m,2H)，1.12-0.94(m，4H).实施例53:3-(3.4-二氯-苯氧基V6-(4-异丙基-哌嗪-l-羰基)-吡啶-2-甲腈三氟乙酸盐.76步骤A:5-溴-吡啶-2-羧酸甲基酯.将5-溴-2-吡啶羧酸(26.2g,0.124mol)和浓H2S04(12.5mL)在MeOH(250mL)中的混合物加热至60°C并用另外的MeOH(250mL)稀释。于60。C18小时后,将该混合物冷却至室温，用DCM稀释和用200mL水中的21gKOH、饱和K2C03和水组成的溶液洗涤。干燥有机层并浓缩，得到标题化合物(21.4g，76%),为白色固体。该物质无须进一步纯化而用于下一步骤。歩骤B:5-溴-1-氣代-吡啶-2-羧酸曱基西旨.向0。C的5-溴-吡啶-2-羧酸曱基酯(10.1g,46.8mmol)和脲过氧化氢复合物(9.33g，99.2mmol)在乙腈(150mL)中的混合物中加入三氟乙酐(13.0mL,93.7mmol)。2小时后，结果混合倾入0.5MHC1中并用DCM提取。有机层用饱和NaHC03水溶液洗涤，干燥和浓缩。残留物经FCC(乙酸乙酯(EtOAc)/己烷)纯化，得到标题化合物(9.70g，89。/。)，为无色油状物。MS(ESI):质量计算值C7H6BrN03，230.95;m/z实测值，232.2[M+H]+。'HNMR(d6-acetone):8.49-8.48(m,1H),7.63-7.62(m,2H),3.89(s，3H).歩骤C:5-溴-6-氰基-吡啶-2-羧酸曱基酯.将5-溴-1-氧代-吡啶-2-羧酸曱基酯(9.43g，40.6mmol)、TMSCN(54mL)和二曱基氨基曱酰氯(38mL)的混合物于50。C加热16小时。使该混合物冷却至室温，并倾入含NaOH(40g,1mol)的水水中。用DCM提取该混合物(2x),干燥合并的有机层并浓缩，得到粗产物，为红色固体。从热的MeOH中重结晶，经FCC(EtOAc/己烷)浓缩合并的母液，得到标题化合物(7.51g，77%)。'H画R(d6-丙酮)8.83(d,J=8.4Hz，1H),8.27(d，J=8.4Hz,1H)，3.96(s，3H).步骤D:5-溴-6-氰基-吡啶-2-羧酸.向三甲基硅烷醇(silanoate)钾(0.80g，6.22mmol)的THF(26mL)溶液中加入5-溴-6-HJ^吡啶-2-羧酸甲基酯(998mg,4.15mmo1)。将该混合物于50。C加热3h，然后冷77却至室温，用HC1(4N在二氧六环中；1.60mL)处理。30分钟后，浓缩混合物。使残留物溶于热的EtOAc中并过滤。浓缩滤液，得到标题化合物(993mg，>100%)，其无须进一步纯化而用于下一步骤。步骤E:3-溴-6-(4-异丙基-哌嗪-l-羰基V吡啶-2-曱腈.将5-溴-6-氰基隱p比咬-2-羧酸(875mg,3.85mmol)、HOBt(882mg，6.53mmol)和EDC(1.11g，5.80mmol)在DMF(32mL)中的混合物搅拌5min，然后用l-异丙基-哌。秦(943mg,7.35mmol)处理。5小时后，混合物用DCM稀释，用lNNaOH和水洗涤，干燥和浓缩。残留物经FCC纯化，得到粘稠的泡沫物，其在静置后结晶。经反相HPLC进一步纯化，得到标题化合物(476mg,37%)。MS(ESI):质量计算值C14H17BrN40，336.06;m/z实测值，337.2[M+H]+。^NMR(d6-丙酮):8.43(d，J=8.4Hz,1H),7.83(d,J=8.4Hz,1H)，3.70-3.68(m,2H),3.51-3.49(m,2H)，2.73(septet,J=6.6Hz，IH)，2.58-2.56(m，2H),2.50-2.48(m，2H)，1.01(d,J=6.6Hz，6H).步骤F:将3-溴-6-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-吡啶-2-曱腈(54.4mg)、3，4-二氯苯盼(76.8mg)和无水Cs2C03(350mg)在DMSO(0.6mL)中的混合物经微波照射于150°C加热30min。混合物经HPLC纯化，得到标题化合物(18.5mg,31%)，为TFA盐。MS(ESI):质量计算值C20H20Cl2N4O2，418.10;m/z实测值，419.2[M+H]+。'HNMR(MeOD):8,00(d,J=9.0Hz,IH)，7.67(d,J=8.4Hz,1H),7.63(d，J=9.0Hz,IH)，7.51(d,J=3.0Hz，IH)，7.23-7.21(dd，J=8.7，2.4Hz，1H),4.87-4.80(brs，IH)，4.59-4.48(brs,IH)，3.70-3.46(m,4H)，3.35-3.18(brs,3H),1.41(d,J=7.2Hz，6H).实施例54:3-a4-二氯-苯氣基V6-(4-异丙基-哌嗪-l-羰基V吡啶-2-羧酰胺三氟乙酸盐.采用类似于实施例62中描述的方法，由实施例53制备标题化合78物(9.8mg，16%)。MS(ESI):质量计算值C2QH22C12N403,436.11;m/z实测值，437.3[M+H]+。！H画R(MeOD):7.97(d,J=9.0Hz，1H),7.70(d，J=9.0Hz，1H),7.58(d,J=8.4Hz,1H)，7.31(d，J=3.0Hz，1H),7.06-7.04(dd，J=8.7,3.0Hz，1H),4.6(brs,1H),3.90(s，2H)，3.69-3.55(m,3H)，3.55-3.46(brs,1H)，3.42-3.20(brm,3H)，1.41(d，J=7.2Hz，6H).实施例55:6-(4-环丙基-「l,41二氮杂环庚烷-l-羰基)-3-(4-曱基硫基-笨氡基)-吡啶-2-甲腈.步骤A:5-溴-1-氧代-吡啶-2-羧酸.向0。C的5-溴-皮考啉酸(18.5g，91.6mmol)和脲过氧化氢复合物(18.2g，0.194mol)在乙腈(275mL)中的混合物中加入三氟乙酐(26mL，0.187mol)。4.5小时后，于0。C用Na2S203水溶液处理该混合物，搅拌10min,然后用DCM(300mLX5》提取。浓缩合并的有机层，得到粗产物，使其悬浮于沸水(500mL)中并过滤。用沸腾的MeOH(500mL)研磨经过滤的固体两次，留下黄色固体。合并含水的和曱醇的提取物并浓缩至干，得到>100%的所述酸，为褐色固体。MS(ESI):质量计算值C6H4BrN03,216.94;m/z实测值，218.1[M+H]+。'H画R(d6画DMSO):17.70(s,1H)，9.19(d,J=1.5Hz,1H),8.18-8.12(m,2H).歩骤B:(5-溴-l-氣代-吡啶-2-基V(4-环丙基-「l,41二氮杂环庚烷-l-基)-曱酮.将5-溴-1-氧代-吡啶-2-羧酸(1.12g，5.15mmol)、HOBt(1.17g,8.69mmol)和EDC(1.56g,8.14mmol)在DMF(32mL)中的混合物搅拌5min,然后用1-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷二盐酸盐(1.38g，6.48mmol)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU;2.3mL,15.4mmol)处理。22小时后，混合物用DCM稀释并用1NNaOH和水洗涤。干燥有机层并浓缩。残留物经FCC纯化，得到标题化合物(1.13g,65。/。)。MS(ESI):质量计算值C14H18BrN302,339.06;m/z实测值，340.2[M+H]+。歩骤C:3-漠-6-(4-环丙基-「l,41二氮杂环庚烷-l-羰基V吡咬-2-曱1采用类似于实施例53，步骤C中描述的方法，制备标题化合物(76%)。MS(ESI):质量计算值C15H17BrN40，348.0586;m/z实测值,349,6[M+H]+。!H画R((16-丙酮)8.42(d，J=8.4Hz，1H)，7.83-7.81(m,1H)，3,70-3.68(m，2H)，3.55-3.52(m,2H)，2.93-2.91(m，1H)，2.87-2.80(m,3H),1.96-1.87(m，2H),1.84-1.80(m,1H),0.46-0.44(m,1H)，0.43-0.41(m,1H),0.37-0.35(m,1H),0.32-0.30(m,1H).步骤D.采用实施例53，步骤F中描述的方法，经FCC纯化，制备标题化合物(71%)。MS(ESI):质量计算值C22H24Hj02S，408,16;m/z实测值，409.7[M+H〗+。'H画R(d气丙酮):7.87-7.85(dd,J=8.7,3.6Hz，1H),7.51(d，J=9.0Hz，1H)，7.43(d，J=8.4Hz，2H),7.26(d,J=9.0Hz，2H),3.70-3.68(m,2H),3,61-3.58(m,2H),3.40-3.37(m,3H),2.92-2,88(m，2H),2.85-2.81(m，2H)，2.77-2.70(m，3H),2.54(s,3H),1,96-1.83(m，4H)，1.75-1.71(m，1H),0.46-0.44(m，1H),0.43-0.40(m，1H),0.37-0.35(m，1H)，0.33-0.30(m,2H).采用类似于实施例55中描述的方法，制备实施例56-61的化合物。除非另外注明。实施例56:6-(4-环丙基-^l,41二氮杂环庚烷-l-羰基V3-(吡啶-3-基氧基V吡咬-2-甲腈盐酸盐.MS(ESI):质量计算值C20H21N5O2,363.18;m/z实测值，364.7[M+H]+。JHNMR(d6-丙酮)8.62(d，J=2.5Hz,1H),8.56-8.55(dd，J=4.8,1.5Hz,1H),7.90-7.88(dd,J=8.8，3.5Hz,1H),7.78-7.75(m,1H),7.63(d,J=9.0Hz,1H),7.56-7.54(dd,J=8.5，5.0Hz，1H),3.70(m,2H)，3.62-3.58(m,2H)，2.93-2.88(m,2H)，2.85-2.81(m,2H),1.96-1.83(m,3H)，0.47-0.41(m，2H),0.38-0.35(m，1H),0.33-0.31(m,1H)。使游离碱溶于过量HCl(1.25M在MeOH中)并浓缩，得到盐酸盐。80说明书第55/80页实施例57:3-(4-氯-3-曱基-苯氣基)-6-(4-环丙基-「1,41二氮杂环庚烷-1-羰基)-吡啶-2-曱腈.MS(ESI):质量计算值C22H23C1N402,410.15;m/z实测值，411.1[M+H]+。'H画R(CDC13):7.86(d,J=8.8Hz,1H),7.41(d，J=8.6Hz,1H),7.27(d,J=9.9Hz,1H),7.00(d,J=2,4Hz,1H),6.90(dd，J=8.5，2.6Hz,IH)，3.78-3.74(m，2H)，3.70-3.64(m,2H)，2.98-2.94(m,2H),2.88-2.83(m，2H),2.39(s，3H),1.98-1.86(m,3H)，0.52-0.36(m，4H).实施例58:6-(4-环丙基-「l，41二氮杂环庚烷-l-羰基V3-(3,4-二氯-苯氧基)-吡啶-2-曱腈.MS(ESI):质量计算值C^H2oCl2N402，431.31;m/z实测值，432.9[M+H]+。画R(CDC13):7.92-7.89(m，1H),7.54(dd，J=8.7,0.6Hz，IH)，7.34(dd,J=8.8,1.1Hz，1H),7.27-7.25(m，IH)，7.00(ddd,J=8.8,2.8,0.9Hz,IH)，3.79-3.75(m,2H)，3.70-3.64(m,2H),2.99-2.94(m，2H),2.89-2.83(m,2H)，1.98-1.85(m,3H)，0.52-0.37(m,4H).实施例59:6-"-环丙基-「l,41二氮杂环庚烷-l-羰基V3-〖4-氟-苯氧基V吡咬-2-曱腈.oMS(ESI):质量计算值C21H21FN402，380.42;m/z实测值，381.5[M+H]+。HNMR(CDC13):7.84(d，J=8.9Hz,IH)，7.22(dd，J=8.8，0.4Hz,1H),7.17-7.07(m,4H),3.79-3.70(m,2H)，3.68-3.63(m，2H)，2.97-2.91(m,2H)，2.87-2.81(m，2H)，1.97-1.83(m，3H)，0.50-0.34(m,4H).实施例60:6-"-环丙基-「l,41二氮杂环庚烷-l-羰基V3-(3-氟-苯氧基V81吡啶-2-曱腈.MS(ESI):质量计算值C^H^FN402，380.42;m/z实测值，381.5[M+H]+。}H醒R(CDC13):7.88(d,J=8.8Hz,1H)，7.42(dd，J=14.7,8.2Hz，1H)，7.33(dd,J=8.9，0.8Hz,IH)，7.05-6.95(m,IH)，6.92-6.83(m，2H),3.78-3.73(m，2H),3.69-3.63(m,2H),2.98-2.93(m,2H)，2.88-2.82(m，2H)，1.97-1.85(m，3H),0.51-0.35(m，4H).实施例61:6-(4-环丙基-「l,41二氮杂环庚烷-l-羰基V3-〖2-氟-苯氣基V吡啶-2-甲腈.MS(ESI):质量计算值C21H21FN402，380.42;m/z实测值，381.5[M+H]+。NMR(CDC13):7.84(d，J=8.8Hz,IH)，7.32-7.27(m,IH)，7.27-7.21(m，3H)，7.17(dd，J=8.8，1.1Hz,IH)，3.76-3.70(m，2H),3.68-3.62(m,2H),2.96-2.92(m，2H),2.86-2.81(m，2H),1.95-1.84(m，3H)，0.49-0.34(m，4H).实施例62:6-(4-环丙基-n,41二氮杂环庚烷-l-羰基V3-(4-甲基硫基-苯氧基)-吡啶-2-羧酰胺.将6-(4-环丙基-[l，4]二氮杂环庚烷-l-羰基)-3-(4-曱基硫基-苯氧基)-吡啶-2-甲腈(171.0mg)、28%aq.NH3(5mL)和30%aq.H202(1.0mL)在MeOH(4.0mL)中的混合物搅拌1.5小时。混合物用DCM稀释并用饱和Na2S203水溶液洗涤。干燥有机层并浓缩。残留物经反相HPLC纯化，接着经FCC纯化，得到标题化合物(46.4mg，26。/。)。MS(ESI):质量计算值C22H26N403S，426.17;m/z实测值，427.8[M+H]+。'HNMR(d、丙酮)7.74-7.72(dd，J=8.5，2.5Hz,1H),7.55(brs,1H)，7.51-7.49(dd,J=8.5,1,5Hz,1H)，7.33(d，J=8.5Hz，2H)，7.03(d,J=8.5Hz，2H),6.82(brs,1H),3.71-3.68(m,2H),3.65-3.61(m，2H),2.93-2.88(m,2H)，2.85-2.80(m，2H),2.49(s,3H),1.96-1.80(m,3H)，0.46-0.44(m，1H)，0.42-0.40(m,1H)，0.37-0.36(m,1H)，0.32-0.30(m,1H),实施例63:6-(4-环丙基-「l,41二氮杂环庚烷-l-羰基V3-(吡啶-3-基氣基V吡咬-2-羧酰胺.标题化合物(67%)采用类似于对实施例62描述的方法制备。MS(ESI):质量计算值<:2(^23>1503，381.18;m/z实测值，382.7[M+H]+。'H画R((16-丙酮)8.37(d，J=2.4Hz,1H),8.35-8.34(dd,J=4.0，1.6Hz，1H),7.81-7.78(dd，J=8.8，2.8Hz,1H)，7.69-7.67(m,1H),7.61(brs,1H),7.41-7.35(m，2H)，6.83(brs，1H),3.72-3.69(m，2H)，3.65-3.60(m，2H)，2.94-2.80(m，5H)，1.96-1.82(m,3H)，0.48-0.44(m，1H)，0.42-0.40(m,1H),0.38-0.34(m，1H)，0.33-0.29(m,1H).实施例64:「6-氨基曱基-5-a4-二氯-苯氣基V吡啶-2-基l-(4-异丙基-哌嗪-l-基y甲酮三氟乙酸盐.将3-(3,4-二氯-苯氧基)-6-(4-异丙基-哌嗪-l-羰基)-吡啶-2-曱腈(20.0mg，0.038mmol)和CoCl2'6H20(29.7mg,0.125mmol)在THF/水(2:1;0.6mL)中的混合物搅拌5min，然后用NaBH4(34.3mg，0.907mmol)处理。6小时后，将混合物用DCM稀释，用lNNaOH洗涤，经Na2C03干燥并浓缩。经反相HPLC得到所需产物，为TFA盐(4.7mg，19%)。MS(ESI):质量计算值C20H24Cl2N4O2,422.13;m/z实测值，423.3[M+H]+。NMR(MeOD):7.78(d，J=8.4Hz，1H),7.64(d,J=9.0Hz，1H)，7.47(d，J=9.0Hz,1H)，7.42(d,J=3.0Hz，1H)，7.16-7.14(dd，J=8.7,2,4Hz，1H)，4.47(s,2H),3.74-3.60(m,4H),3.52-3.38(brs，2H),3.36-3.10(brs,3H),1.41(d，J=6.6Hz,6H).采用类似于前述实施例中描述的方法，制备实施例65-83的化合物，除非另外注明。实施例65:(4-环戊基-「l，41二氮杂环庚烷-l-基V(6-苯氧基-吡啶-3-基V甲酮.MS(ESI):质量计算值C22H27N302,365.21;m/z实测值366.5[M+H]+。NMR(CDC13):8.33-7.25(m，1H)，7.85-7.78(m,1H),7.48-7.42(m,2H)，7.30-7.24(m,1H),7.20-7.13(m,2H)6.96(d，J=8.5Hz，1H),3,94-3.72(m，2H),3.65-3.50(m,2H),3.50-3.10(m，5H)，2.15-1.20(m，卿.实施例66:(4-环戊基-「1,41二氮杂环庚烷-1-基)-「6-(3,4-二氯-苯氧基)-吡咬-3-基1-曱酮.MS(ESI):质量计算值(:22;25(:12>4302,433.13;m/z实测值，434.5[M+H]+。NMR(CDC13):8.27-8.24(m,1H)，7.84(dd,J=8.5，2.2Hz,1H)，7.49(d,J=8.5Hz,1H)，7.32(d,J=2.7Hz，1H),7.06(d,J=2.7Hz,1H),7.03-7.00(m，IH)，3.84-7-3.72(m,2H)，3.01-2.81(m，2H),2.80-2.66(m,3H),2.05-1.27(m,10H).实施例67:(4-环戊基-「l,41二氮杂环庚烷-l-基V「6-(4-氟-苯氣基V吡啶-3-基1-曱酮.MS(ESI):质量计算值C22H26FN302,383.20;m/z实测值,384.584[M+H]十。'HNMR(CDC13):8.30-8.20(m,1H),8.87-7.76(m，1H),7.15-7.09(m,4H)，6.97(d,J=8.5Hz,1H),3.87-3,71(m,2H)，3.62-3.47(m,2H),3.10-2.67(m，5H)，2.15-1.24(m,10H).实施例68;f5-(4-氯-苯氣基)-吡啶-2-基l-(4-环丁基-「l,41二氮杂环庚烷-l-基V甲酮三氟乙酸盐.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage85</formula>向(5-溴-吡啶-2-基)-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-曱酮(175mg，0.52mmol)在DMA(2,5mL)中的混合物中加入4-氯代苯酚(133mg，1.03mmol)和Cs2C03(336mg，1.03mmol)。将该混合物于200。C加热卯分钟并冷却至室温，加入水并用DCM提取该混合物。浓缩有机层残留物经FCC纯化，接着经反相HPLC纯化，得到标题化合物(108mg，42%)。MS(ESI):质量计算值C21H24C1N302,385.16;m/z实测值，386.5[M+H]+。NMR(CDC13):8.36-8.27(m，IH)，7.71-7,62(m，IH)，7.40-7.29(m,3H)，7.05-6.97(m，2H),3.86-3.76(m,2H)，3.75-3.68(m，1H),3.68-3.62(m,2H)，3.00-2.84(m,IH)，2.71-2.63(m,1H),2.62-2.46(m,2H)，2,13-1.96(m3H)，1.96-1.77(m,3H)，1.76-1.53(m，2H).实施例69:(4-环丁基-「l,41二氮杂环庚烷-l-基)-「5-(4-氟-苯氣基)-吡啶-2-基1-曱酮三氟乙酸盐.MS(ESI):质量计算值C^H24FN302，369.19;m/z实测值,370.5[M+H]+。！HNMR(MeOD):8,37-8.29(m，1H),7.84-7.69(m，IH)，7.51-7.44(m,IH)，7.27-7.13(m，4H),4.35-4.03(m，IH)，3.93-3.05(m,8H),2.45-2.17(m,6H)，1.97-1.73(m，2H).实施例70:「5-(3-氯-苯氧基V吡啶-2-基l-(4-环丁基-「l,41二氮杂环庚烷-l-基)-甲酮三氟乙酸盐，MS(ESI):质量计算值C21H24C1N302，385.16;m/z实测值，386.5[M+H]+。&NMR(MeOD):8.42-8.33(m,IH)，7.82-7.78(m，1H),7.60-7.52(m,IH)，7.49-7.41(m,1H),7.32-7.25(m,1H),7.21-7.17(m，IH)，7,11-7.06(m，IH)，7.38-4.05(m，IH)，3.96-3.02(m,8H)，2.47-2,13(m,6H)，1,96-1.73(m,2H).实施例71:(4-环丁基-「l,41二氮杂环庚烷-l-基V「5-(3-氟-苯氡基V吡啶-2-基1-甲酮三氟乙酸盐.MS(ESI):质量计算值C2!H24FN302,369.18;m/z实测值，370.5[M+H]+。&薩R(MeOD):8.44-8.34(m,IH)，7.82-7.78(m,IH)，7.62-7.54(m,IH)，7.52-7.43(m，IH)，7.07-6.99(m,IH)，6.99-6.90(m，2H)，4.39-4.03(m，1H),3.96-3.03(m，8H)，2.46-2.16(m,6H)，1.98-1,76(m,2H).实施例72:(4-环丁基-「l,41二氮杂环庚烷-l-基V「5-(2-氟-苯氣基V吡啶-2-基1-甲酮.MS(ESI):质量计算值C2H24FN;j02，369.18;m/z实测值，370.5[M+H]+。'HNMR(CDC13):8.36-8.26(m,1H),7.68-7.60(m,1H),7.31-7.12(m,4H)，3.84-3.75(m,2H),3.72-3.67(m，IH)，3.67-3.61(m,1H),3.0-2.82(m,1H),2.67-2.61(m,IH)，2.58-2.44(m,3H)，2.11-1.95(m，3H),1.93-1.74(m，3H),1.74-1.54(m,2H).实施例73:「6-(2-氯-苯氧基V比啶-3-基l-(4-环丁基-「l,41二氮杂环庚烷-l-基V曱酮.86<formula>formulaseeoriginaldocumentpage87</formula>MS(ESI):质量计算值C21H24C1N302,385.16;m/z实测值，386.5[M+H]+。实施例74:(4-环戊基-哌噢-l-基V『6-(4-氟-苯氧基)-吡夂-3-基l-甲酮.、N'00MS(ESI):质量计算值C2,H24FN302，369.19;m/z实测值,370.5[M+H]+。实施例75:「6-(2-氯-苯氣基V吡啶-3-基l-(4-异丙基-哌嗪-l-基)-曱酮.MS(ESI):质量计算值d9H22ClN302，359.14;m/z实测值，360.5[M+H]+。实施例76:「6-(2-氯-苯氧基)-吡啶-3-基1-"-环戊基-哌嗪-1-基)-甲酮.ci众N，oMS(ESI):质量计算值C21H24C1N302,385.16;m/z实测值，386.5[M+H]+。实施例77:「6-(4-氯-苯氧基V吡啶-3-基l-(4-环戊基-哌嗪-l-基V甲酮.、N-N、OMS(ESI):质量计算值C21H24C1N302,385.16;m/z实测值，386.5实施例78:〖4-环戊基-哌嗪-l-基V「6"2-氟-苯氣基V吡。定-3-基l-曱酮.0MS(ESI):质量计算值C2!H24FN302,369.19;m/z实测值，370.[M+H]+。实施例79:(4-环丁基-哌嗪-l-基V「6-(4-氟-苯氧基V吡啶-3-基l-甲酮.'N'O'N、/^^NOMS(ESI):质量计算值C2oH22FN302,355.17;m/z实测值，356.5[M+H]+。实施例80:「6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基1-(4-曱基-「1,41二氮杂环庚烷-1-基V甲酮.一NOOMS(ESI):质量计算值d8H2oFN3Cb，329.15;m/z实测值，330.5[M+H]+。实施例81:6-(4-环丙基-『1,41二氮杂环庚烷-1-羰基)-3-笨氣基-他啶-2-曱腈.卜门fYViX、MS(ESI):质量计算值C21H22N402，362.17;m/z实测值，363.5[M+H]+。！HNMR(CDC13):7.85(d,J=8.9Hz,IH)，7.50-7.44(m,2H),7.34-7.29(m，1H),7.26(t,J=4.5Hz,IH)，7.14-7,10(m,2H),3.79-3.74(m，2H),3.72-3.65(m，2H)，3.00-2.94(m,2H),2.89-2.84(m,2H),881.99-1.85(m，3H),0.52-0.37(m,4H).实施例82:6-(4-环丁基-「l,41二氮杂环庚烷-l-羰基V3-(4-氟-苯氣基V吡啶-2-曱腈.MS(ESI):质量计算值C22H23FN402,394.18;m/z实测值，395.5[M+H]+。薩R(CDC13):7.93-7.81(m，1H),7.23(d,J=8.8Hz，1H),7.19-7.13(m，2H)，7.13-7.08(m,2H),3.82-3.76(m,2H)，3.75-3.67(m,2H)，2.99-2,87(m,1H),2.67-2,61(m,2H)，2.55-2.47(m，2H),2.11-1.93(m,4H)，1.91-1.76(m，2H)，1.75-1.59(m,2H).实施例83:(4-环丁基-「l，41二氮杂环庚烷-l-基V「6-〖4-氟-苯基硫基)-吡"定-3-基l-甲酮.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage89</formula>MS(ESI):质量计算值C2,H24FN30S，385.16;m/z实测值，386.5[M+H]+。画R(CDC13):8.48-8.42(m,1H),7.64-7.56(m，2H),7.54(dd,J=8.2,2.2Hz，1H)，7.21-7.12(m,2H)，6.88(d,J=8.2Hz,1H),3.81-3.69(m，2H)，3.56-3.43(m,2H)，2.96-2.77(m,1H)，2.65-2.56(m,1H),2.54-2.47(m,1H),2.46-2.39(m，2H),2.11-1.90(m，3H)，1.88-1.54(m,5H).采用类似于前述实施例中描述的方法，制备实施例84-93的化合物。实施例84:(4-环丁基-「l,41二氮杂环庚烷-l-基V[5-(4-氟-苯基硫基V吡啶-2-基1-曱酮三氟乙酸盐.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage89</formula>MS(ESI):质量计算值C2H24FN30S,385.50;m/z实测值，386.5[M+H]+。！H画R(MeOD):8.39-8.34(m,1H),7.55-7.43(m,4H),7.14-7.06(m，2H)，3.85-3.73(m,2H),3.69-3.63(m，1H)，3.60(t,J=6.5Hz,1H),2.98-2.83(m，1H),2.6-2.61(m,1H)，2.59-2.45(m,3H)，2.12-1.95(m，3H),1.94-1.76(m,3H),1.75-1,54(m,2H).实施例85:「6"4-氯-苯基硫基)-吡啶-3-基l-(4-环丁基-「l,41二氮杂环庚烷-l-基)-甲酮.MS(ESI):质量计算值C^H24C1N30S，401.13;m/z实测值，402.5[M+H]+。'HNMR(CDC13):8.50-8.43(m,1H),7.58-7.51(m，3H),7.46-7.39(m,2H)，6.94(d,J=8.2Hz，1H)，3.81-3.70(m，2H)，3.55-3.42(m,2H),2.96-2.79(m，1H)，2.66-2.57(m,1H)，2,53-2.47(m,1H),2.47-2.38(m,2H)，2.13-1.90(m，3H)，1.90-1.55(m,5H).实施例86:(4-环丁基-「1,41二氮杂环庚烷-1-基)-(6-苯基硫基-吡啶-3-基)-曱酮.MS(ESI):质量计算值C21H25N3OS,367.17;m/z实测值，368.5[M+H]+。，HNMR(CDC13):8.50-8.44(m，1H),7.65-7.57(m，2H)，7.55-7.50(m,1H),7.49-7.42(m,3H),6.88(d,J=8.1Hz,1H)，3.80-3.69(m，2H),3.54-3.43(m，2H),2.96-2.78(m,1H),2.65-2.56(m,1H),2.53-2.46(m,1H),2.46-2.39(m,2H)，2.11-1.91(m,3H)，1.90-1.54(m，6H).实施例87:(4-环戊基-哌嗪-l-基)-「6-〖3-曱基-4-曱基疏基-苯氧基V吡啶-3-基1-甲酮.MS(ESI):质量计算值(3231129>^028,411.20;m/z实测值，412.390[M+H]十。'HNMR(CDC13):8.26(dd，J=2.4，0.8Hz，1H)，7.79(dd，J=8.6,2.4Hz，1H),7.21(d,J=8.2Hz，1H)，7.03-6.92(m，3H),3.99-3.33(m:4H),2.62-2.39(m,7H),2.35(s，3H)，1.91-1.79(m，2H),1.76-1.63(m,3H)，1.63-1.48(m,2H)，1.47-1.33(m,2H).实施例88:"-异丙基-哌嗪-l-基V「6-(3-甲基-4-甲基硫基-苯氣基V吡咬-3-基1-曱酮.MS(ESI):质量计算值C2!H27N302S,385.18;m/z实测值，386.3[M+H]+。'HNMR(CDCl3):8,26(dd，J=2.4，0.8Hz，1H)，7.81-7.77(m，1H),7.23-7.20(m，1H)，7.02-6.92(m，3H)，3.89-3.37(m,4H)，2.80-2.67(m,1H)，2.65-2.42(m,7H),2.35(s,3H)，1.04(d，J=6.5Hz，6H).实施例89:「6-"-氟-笨氣基V吡啶-3-基l-〖4-异丙基-哌嗪-l-基V曱酮.MS(ESI):质量计算值CwH22FN302,343.17;m/z实测值，344,3[M+H]+。NMR(CDC13):8.25-8.22(m,1H),7.83-7.79(m,1H),7.12-7.11(m，2H),7.11-7.10(m,2H),6.96(dd,J=8.4，0.8Hz，1H),3.93-3.32(m,4H)，2.79-2.67(m,1H)，2.66-2.39(m,4H)，1.04(d，J=6.5Hz，6H).实施例90:(4-乙基-「1,41二氮杂环庚烷-1-基)-「6-(4-氟-苯氧基〗-吡啶-3-基l-曱酮.MS(ESI):质量计算值C19H22FN302，343.17;m/z实测值,344.5[M+H]+。，HNMR(CDC13):8.26(brs，1H)，7.88-7.77(m，1H),7.19-7.06(m,4H)，6.97(d,J=8.2Hz，1H),3.86-3.72(m，2H),3.63-3.46(m,2H)，912.87-2.77(m,1H)，2.74-2.51(m，5H)，2.03-1.95(m，1H)，1.92-1.82(m，1H)，1.16-1.00(m，3H).实施例91:(4-环丁基-「1,41二氮杂环庚烷-1-基)-(5-笨基硫基-吡咬-2-基)-甲酮.MS(ESI):质量计算值C21H25N3Os,367.17;m/z实测值，368.5[M+H]+。'HNMR(CDC13):8.44-8.41(m,1H),7.61-7.49(m,2H),7.47-7.32(m,5H)，3.82-3.75(m,2H),3.68-3.56(m，2H)，2.96-2.81(m,1H)，2.65-2.60(m，1H),2.55-2.43(m，3H)，2.10-1.94(m，3H)，1.90-1.74(m,3H),1.73-1.54(m,2H).实施例92:「6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基1-(4-曱基-「1,41二氮杂环庚烷-1-基)-甲酮.MS(ESI):质量计算值C18H20FN3O2,329.15;m/z实测值，330.5[M+H]+。NMR(CDC13):8.30-8.21(m，1H),7.86-7.76(m,1H),7.17-7.18(m,4H)，6.97(d,J=8.5Hz,1H),3.85-3,75(m,2H),3.63-3.57(m,1H),3.57-3.51(m，1H),2.78-2.73(m，IH)，2.68-2.63(m,1H),2.62-2.54(m,2H)，2.45-2.32(m,3H)，2.06-1.97(m,IH)，1,94-1.86(m,1H).实施例93:「6-(4-氟-苯氣基V吡啶-3-基l-(4-异丁基-哌嗪-l-基V甲酮.MS(ESI):质量计算值C2oH24FN302，357.19;m/z实测值，358.5[M+H]+。！HNMR(CDC13):8.23(dd,J=2.5，0.9Hz,1H),7.80(dd,J=8.8,2.2Hz,IH)，7.13-7.09(m,4H),6.96(dd,J=8.3，0.8Hz,IH)，3.86-3.37(brd,4H),2.53-2.28(brs，4H),2.10(d,J=8.1Hz，2H),921.83-1.71(m，1H)，0.90(d，J=6.3Hz，6H).采用类似于前述实施例中描述的方法，制备实施例94-105的化合物。实施例94:(4-环丁基-「1,41二氮杂环庚烷-1-基、(5-苯基硫基-吡啶-2-基)-甲酮.MS(ESI):质量计算值C21H25N3OS,367.2;m/z实测值，368.5[M+H]+。画R(CDC13):8.45-8.39(m,1H)，7.60-7.55(m,1H),7.55-7.50(m，1H),7.47-7.42(m，2H)，7.42-7.33(m,3H),3.82-3.75(m,2H)，3.67-3.63(m，1H),3.62-3.57(m，1H)，2.96-2.80(m，1H)，2.65-2,60(m，1H)，2.55-2.43(m，3H)，2.10-1.94(m,3H),1.91-1.73(m，3H),1.72-1.54(m，2H).实施例95:(4-环丁基-「1,41二氮杂环庚烷-1-基>(6-苯基硫基-吡啶-3-基V甲酮.MS(ESI):质量计算值C21H25N3OS,367.2;m/z实测值，368.5[M+H]+。NMR(CDC13):8.51-8.43(m,1H),7.65-7.58(m,2H)，7.55-7.49(m，1H),7.49-7.42(m,3H)，6.88(d,J=8.4Hz，1H),3.80-3.69(m,2H),3.56-3.43(m,2H)，2.95-2.77(m,1H)，2.65-2.56(m，1H)，2.53-2,36(m,3H),2.11-1.91(m，3H),1.90-1.54(m，5H).实施例96:「6-(4-氯-苯基硫基V吡啶-3-基l-(4-环丁基-「l,41二氮杂环庚烷-l-基V曱酮.MS(ESI):质量计算值C2,H24C1N30S,401.1;m/z实测值，402.5[M+H]+。NMR(CDC13):8.49-8.43(m,1H)，7.58-7.50(m，3H)，7.45-7.42(m,1H),7.42-7.40(m,1H)，6.94(d，J=8.2Hz,1H),3.79-3.71(m，2H),3,54-3.44(m，2H),2.96-2.78(m,1H)，2.67-2.57(m，1H),2.55-2.38(m,3H)，2.13-1.91(m,3H)，1.90-1.53(m，5H).实施例97:(4-环丁基-「l，41二氮杂环庚烷-l-基)-「6-(4-氟-苯基硫基)-吡啶-3-基1-曱酮.MS(ESI):质量计算值C21H24FN3OS,385.2;m/z实测值，386.5[M+H]+。醒R(CDC13):8.48-8.44(m，1H),7.63-7.57(m，2H)，7.54(dd,J=8.2,2.2Hz,1H)，7.19-7.11(m,2H),6.88(d,J=8.2Hz,1H),3.80-3.70(m,2H)，3.55-3.34(m，2H),2.95-2.78(m,1H)，2.65-2.57(m，1H),2.53-2.46(m,1H)，2.46-2.38(m，2H)，2.10-1.91(m,3H),1.89-1.54(m，5H).实施例98:(4-乙基-「1，41二氮杂环庚烷-1-基)-「6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基l-曱酮.MS(ESI):质量计算值C19H22FN302，343,2;m/z实测值，344.5[M+H]+。'HNMR(CDCl3):8.25(brs,1H),7.88-7.56(m,1H),7.18-7.10(m，4H),6.97(d,J=8.2Hz,1H),3.87-3.72(m，2H),3.63-3.48(m,2H),2.87-2.76(m,1H)，2.75-2.49(m,5H),2.03-1.94(m,1H),1.92-1.82(m，1H),1.16-1.00(m，3H).实施例99:「6-"-氟-苯氧基V吡啶-3-基l-(4-异丙基-哌嗪-l-基V曱酮.MS(ESI):质量计算值C19H22FN302,343.2;m/z实测值，344.5[M+H]+。'HNMR(CDC13):8.24-8.21(m，1H)，7.83-7.79(m,1H),7,1294(brs，2H)，7.11-7.08(m，2H),6.98-6.94(m，1H)，3.93-3.63(m，2H)，3.61-3.36(m，2H)，2.80-2.67(m，1H),2.66-2.37(m,4H),1.04(d,J=6.5Hz,6H).实施例100:(4-环戊基-哌嗪-l-基Vr6-(3-曱基-4-甲基硫基-苯氧基)-吡。定-3-基1-曱酮.oMS(ESI):质量计算值C23H29N302S,411.2;m/z实测值，412.3[M+H]+。'H丽R(CDC13):8.26(dd，J=2.4，0.8Hz,1H)，7.83-7.77(m，1H)，7.21(d,J=8.4Hz,1H)，7.03-6.92(m，3H)，3.95-3.36(m,4H),2.69-2.41(m,7H),2.35(s,3H)，1.93-1.80(m,2H),1.78-1.62(m，3H),1.62-1.49(m，2H),1.46-1.32(m,2H).实施例101;(4-异丙基-哌嗪-l-基V「6-(3-甲基-4-甲基硫基-苯氧基)-吡啶-3-基1-甲酮.oMS(ESI):质量计算值C2H27N302S，385.2;m/z实测值，386.3[M+H]十。'H画R(CDC13):8.26(dd,J=2.4，0.8Hz,1H)，7.82-7.76(m,1H)，7.21(d，J=8.2Hz，1H)，7.01-6.94(m，3H)，3.88-3.35(m，4H)，2.80-2.68(m,1H),2.66-2.41(m,7H)，2.35(m,3H),1.05(d,J=6.5Hz,6H).实施例102:(4-环丁基-「l,41二氮杂环庚烷-l-基V(6-邻-曱笨基氣基-吡咬-3-基)-甲酮.oMS(ESI):质量计算值C21H27N302S，365.2;m/z实测值，366.3[M+H]+。'HNMR(CDC13):8.25(brs，1H),7.82-7.77(m,1H),7.33-7.2995(m,1H),7.28-7,24(m，1H),7.21-7,16(m,1H)，7.09-7.05(m,1H)，6.94-6.90(m,1H)，3.81-3.73(m,2H),3.60-3.50(m，2H)，2.98-2.82(m，1H),2.67-2.59(m,1H),2.54-2.39(m，3H)，2.19(s,3H),2.12-1.93(m，3H),1.92-1.54(m，5H).实施例103:(4-环丁基-n,41二氮杂环庚烷-l-基W6-间-曱苯基氧基-吡啶-3-基)-曱酮.oMS(ESI):质量计算值C21H27N302S，365,2;m/z实测值，366.3[M+H]+。'H画R(CDC13):8.26(brs，1H)，7.78(dd,J=8.4，2.4Hz,1H)7.32-7.27(m,1H)，7.07-7.02(m，1H)，6.97-6.90(m，3H),3.81-3.71(m，2H),3.59-3.47(m,2H)，2.95-2.78(m，1H)，2.66-2.58(m,1H)，2.54-2.39(m,3H)，2.37(s,3H)，2.11-1.91(m，3H)，1.90-1.56(m,5H).实施例104:(4-环丁基-n,41二氮杂环庚烷-l-基)-(6-对-甲苯基氣基-吡啶-3-基V甲酮.oMS(ESI):质量计算值C21H27N302S，365.2;m/z实测值，366.3[M+H]+。！HNMR(CDCl3):8.24(brs，1H),7.80-7.73(m，1H)，7.24-7.18(m，2H)，7.05-7.00(m，2H),6.94-6.90(m,1H)，3.81-3.70(m，2H),3.59-3.46(m,2H)，2.95-2.78(m,1H)，2.67-2.57(m，1H),2.55-2.40(m，3H)，2.37(s,3H)，2.13-1.91(m,3H),1.91-1.54(m，5H).实施例105:(4-环丁基-「l,41二氮杂环庚烷-l-基V「6-(4-甲基硫基-苯氣基V吡啶-3-基l-甲酮.oMS(ESI):质量计算值C22H27N302S,397.2;m/z实测值，398.3[M+H]+。！HNMR(CDC13):8.25(brs,IH)，7.78(dd,J=8.4,2.4Hz，1H),967.36-7.29(m,2H),7.14-7.05(m,2H),6.97-6.90(m，1H),3.83-3.70(m,2H),3.59-3.46(m，2H)，2.97-2,77(m,1H),2.66-2.58(m,1H),2.55-2.38(m，6H),2.11-1,91(m，3H),1.91-1.52(m，5H).实施例106:〖4-环丁基-「l,41二氮杂环庚烷-l-基V「6-(4-氟-苯氧基V吡^-3-基1-甲酮.使5-溴-2-(4-氟-苯氧基)-吡啶(27.2mg，0.102mmol)溶于Et20(0.8mL)中。将该混合物冷却至-78。C。加入j!7"差锂(0.040mL，2.5M在己烷中)，将该反应混合物于-78。C搅拌5分钟。将C02气体(来自干水，通过4a分子筛)鼓泡通入混合物中，经3分钟使反应物温热至23。C。通过蒸发除去溶剂，然后加入DCM(0.5mL)、DMF(0.05rr丄)和草酰氯(0.070mL，2.0M在DCM中)。将该混合物搅拌3分钟，然后将环丁基二氮杂草双-HCl盐(27.6mg，0.122mmol)和iPr2NEt(0.1mL)加入到反应物中，接着使溶于DCM(0.5mL)。将该混合物于23°C搅拌3分钟并浓缩。HPLC分析指示80%的产率。经Si02层析得到21.5mg(57%)标题化合物，其经NMR测定纯度>90%。注释合成也可用"C02完成，得到标题化合物的"C-标记的类似物。实施例107:(4-环丁基-「l,41二氮杂环庚烷-l-基V[6-(4-氟-苯氣基V吡啶-3-基1-曱酮盐酸盐一水合物.步骤A:4-环丁基-「1,41二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酉旨.在正压氮气下，将机械搅拌器安装到一个3-L的3-颈圆底烧瓶上并装入高哌溱画l-羧酸叔丁酯(l画BOC曙高哌溱)(73.0g,365.0mmol)和无水二氯乙烷(800mL)。向该搅拌的溶液中加入环丁酮(25.5g，363.8mmol)。于室温下搅拌淡黄色的反应物1小时，此后经1小时滴加入三乙酰氧基硼氢化钠(92.5g,436.3mmol)。将该反应混合物搅拌48小时。将1NNaOH(aq)(225mL)加入反应混合物中并搅拌1小时。分离各相，含水层用二氯乙烷(2X100mL)提取。合并有机层，用饱和NaCl水溶液(lX250mL)洗涤，经无水Na2S04干燥并过滤。减压下通过旋转蒸发除去溶剂，以得到为淡黄色半固体的粗产物(92.4g，98Q/。)。)H-NMR(400MHz，CDC13)5ppm:3.59-3.40(m，4H),2.98-2.84(m，1H),2.59-2.43(m，4H),2.12-2.03(m，2H),2.00-1.83(m，4H),1.76-1.55(m,2H)，1.51-1.41(s，9H)。MSm/z(ESI+):255.2(M+H^).步骤B:1-环丁基-「1,41二氮杂环庚烷二盐酸盐.将机械搅拌器和回流冷凝器安装到一个3-L的3-颈圓底烧瓶上。搅拌下，向该烧瓶中装入在二氧六环/MeOH(100mL/50mL)混合物中的粗制的4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(92.4g，363.8mmol)。在剧烈的机械搅拌下加入HC1(4M在二氧六环中，250mL)。此后将反应混合物在油浴中加热至约55。C。得到浅橙黄色溶液。将该反应混合物于约55。C维持16h小时。冷却至室温后，将反应混合物，一种稠厚的浆状物，转移至2-L回收烧瓶中并浓缩成糊状固体。加入曱基叔-丁基醚(200mL),将该浆状物于约55。C，于油浴中搅拌l小时。减压下通过旋转蒸发除去溶剂，以得到为灰白色固体的产物(81.2g,98%)。'H-NMR(400MHz,DMSO-d6)5ppm:11.92(s，1H),9.87(s,IH)，9.46(s，1H),3.76-3.03(m,9H),2.43-2.33(m，2H),2.17-2.15(m，4H)，1.75-1.60(m,2H)。MSm/z(ESI+):155.1(M+H").歩骤C:(6-氯-吡啶-3-基V(4-环丁基-「l,41二氮杂环庚烷-l-基V曱亂将机械搅拌器和热电偶安装到一个5-L的3-颈圓底烧瓶上。搅拌下，向该烧瓶中装入1-环丁基-[1,4]二氮杂环庚烷二盐酸盐(110.0g,484.6mmol)、1NNaOH(1400mL)和乙酸异丙基酯(600mL)。以使反应温度维持在5-10。C之间的速率，通过加料漏斗加入6-氯代烟酰氯(82.7g，470.0mmol)的乙酸异丙基酯(800mL)的预先冷却(O。C)的溶液。加入完成后，将该反应混合物温热至室温并搅拌2h(反应混合物的pH为约5.6)。用2NNaOH(aq)碱化反应混合物(至pH约为13)。分离各相，含水层用乙酸异丙基酯(2X300mL)提取。在提取期间观察到一些浅红棕色的絮状物质。合并有机层并通过硅藻土垫过滤。用饱和NaCl水溶液(lX300mL)洗涤滤液并经无水Na2S04干燥。过滤并在减压下经旋转蒸发除去溶剂，得到粗产物，为红棕色油状物(126.0g,91%)。'H-NMR(400MHz,CDC13)5ppm:8.45(m,IH)，7.74(m,1H),7.39(m，IH)，3.86-3.76(m，2H)，3.53-3.45(m，2H)，3.05-2.80(m，IH)，2.70(brs,1H),2.62-2.45(m3H),2.10-1.56(m,8H)。MSm/z(ESI+):294.1(M+lT).HPLC(方法B):Rt=6.06min.步骤D:(4-环丁基-「l,41二氮杂环庚烷-l-基)-『6-(4-氟-苯氣基V吡啶-3-基1-曱酮.在正压氮气下，将机械搅拌器、热电偶和回流冷凝器安装到一个5-L的3-颈圓底烧瓶上。向该烧瓶中装入无水DMA(625mL)、4曙氟代苯酚(57.3g,511.6mmol)和Cs2C03(278.0g，853.3mmol)。将黄色悬浮液搅拌15分钟，此后经0.5小时通过加料漏斗加入粗制的(6-氯代-p比啶-3-基)-(4-环丁基-[l,4]二氮杂环庚烷-l-基)-甲酮(125.0g,426.6mmol)的无水DMA(625mL)溶液。将该反应混合物加热至约100。C并在此温度维持12小时。使该反应混合物冷却至室温，然后通过硅藻土垫过滤(3"垫在600mL粗玻璃粉中)，用DMA(2X125mL)洗涤该垫。滤液用水水(约1L)和2NNaOH(aq)(500mL)稀释。反应混合物的pH为约13。方便时，可将反应混合物分成大致相等的两份。每份用MTBE(3X300mL)提取。合并有机层，经无水MgS04干燥，过滤并减压下通过旋转蒸发进行浓缩，以得到稠厚的橙色油状物。粗制物质的HPLC分析指示峰在约9.18min。使粗产物溶于无水Et20(1L)中并于室温下搅拌16小时。沉淀出淡黄色固体，通过过滤收集该固体(约8.5g)。该固体的)H-NMR(D20)的谱非常类似于产物的波谱。在HC1水溶液中搅拌该固体后，在9.18min的峰緩慢消失，伴随出现7.30min的峰(所需产物)。推测产物形成与干燥齐'J(MgS04)的复合物。推荐采用共沸干燥或采用^5克酸钠作为干燥剂。收集固体，得到标题化合物(120g,经Et20研磨后76%)。NMR(400MHz,CDC13)Sppm:8.23(brs,1H),7.79(dd,J=8.48，2.39Hz，1H),7.11-7.10(m,4H)，6.95(d，J=8.48Hz,1H),3.76(t,J=5.84Hz,2H),3.55-3.50(m,2H)，2.90-2.84(m,1H),2.61(t,J=4.71Hz,1H),2,55-2.37(m，3H),2.06-1.92(m,3H)，1.88-1.56(m,5H)。MSm/z(ESI+):370.1(M+H+).HPLC(方法B):Rt=7.30min.歩骤E:"-环丁基-「1.41二氮杂环庚烷-l-基V「6-(4-氟-笨氣基V吡啶-3-基1-曱酮盐酸盐一水合物.将机械搅拌器、加料漏斗和热电偶安装到一个3-L的3-颈圆底烧瓶上。向该烧瓶中装入粗制的(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮(118.0g，319.8mmol)的乙醇/Et20(1:1,800mL)溶液。使反应容器在水水浴中冷却至约5。C。经30分钟通过加料漏斗滴加入HC1(2M在Et20中，152mL,304mmol,0.95叫uiv.)。将生成的悬浮液搅拌2h，然后用Et20(200mL)稀释。于室温下搅拌将生成的悬浮液16小时。使悬浮液再次冷却至0。C,搅拌下在此温度维持2小时，然后过滤。打碎滤饼并用Et20/EtOH(60:40，100mLX3)洗涤，真空室中干燥产物1h,然后于50。C真空干燥炉中干燥48小时。使产物(113.5g)悬浮于Et20(2L)并搅拌(机械搅拌器)6小时。过滤该悬浮液，打碎滤饼并用Et20(3X100mL)洗涤。产物于45。C在真空干燥炉中干燥16小时(106.8g,82%)。&画R(400MHz,D20)5ppm:8.09-8.05(m，1H),7.88-7.81(m，1H)，7.13-7.09(m，4H),7.02(d,J=8.64Hz，1H),4.15-4.10(m,1H),3.87-3.39(m,6H)，3.07-2.90(m,2H)，2.28-1.99(m,6H),1.75-1.63(m,2H)。MSm/z(ESI+):370.1(M+tf).HPLC(方法B):Rt=7.13min计算值C21H24FN302'HC1'H20(—盐酸盐-一水合物)C，59.50;H，6.42;N,9.91.实测值C,59.36;H,6.66;N,9.98.实施例108:(4-环丁基-「l,41二氮杂环庚烷-l-基)-「6-(4-氟-苯氧基V吡啶-3-基1-曱酮盐酸盐一水合物(备选方法).步骤A:6-(4-氟代苯氧基)烟酸乙基酯.向装配有机械搅拌器、热电偶和冷凝器的一个2-L的3-颈圓底烧瓶中装入DMF(194mL)、6-氯代烟酸乙基酯(100.00g，0.522mol)和4-氟代苯酚(65.09g，0.575mol)。搅拌5-10分钟后形成棕色溶液。然后向该溶液中一次性加入Cs2C03(189.19g，0.575mol)。无须另外加热，用10分钟使反应温度从20。C升高至30。C,然后开始冷却。将生成的悬浮液于室温下搅拌2-3小时并保持反应内温再次冷却至23-25。C。然后将该反应混合物加热至60。C并搅拌18-20小时。HPLC分析表明反应完成。移去加热罩，使反应混合物冷却至25-30。C。经5分钟，向混合物中加入稳流的去离子水(145.5mL)，并观察到轻微的放热。于室温下搅拌生成的悬浮液15-20分钟。加入另外两份去离子水(各145.5mL)，于室温下搅拌悬浮液15-30分钟。该悬浮液的pH为约9-10。经真空过滤收集固体产物，用数份去离子水充分洗涤。通过空气抽吸在滤器漏斗中干燥滤饼24小时。分离，为白色固体(133.6g)。mp:68.0。C(经DSC)。雨R(CDC13):58.81(d,/=2.6Hz，1H)，8.22(dd,/=8,5，2.6Hz,1H),7.12(brs，2H),7.10(d，/=1.0Hz，2H)，6.94(d，8.5Hz，1H)，4.38(q，《/=7.1Hz，2H)，4.38(t，J=7.1Hz，3H).MS(ESI):M+W=262.1.步骤B:「1,41二氮杂环庚烷-1-基46-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基1-甲酮.在正压氮气下，向安装有外部冷浴、顶部搅拌器、温度计、加料漏斗的一个5-L的4-颈圆底烧瓶中装入THF(2L)、高哌嗪(234.4g,2.34mol)的THF(20mL)溶液和6-(4-氟代苯氧基)烟酸乙基西旨(dry;251.34g，0.962mol)。搅拌该混合物以溶解固体，留下稍稍混浊的溶液。将该混合物冷却至约0。C并通过加料漏斗用己基锂(440.41g，1.43mol)处理约0.75-1小时。调节加入速率和外部冷却，以使反应内温维持在O-IO。C之间。加入己基锂后，使反应温热至约25。C并经HPLC监测直至酯被消耗(约2h)。将该混合物冷却至约15。C并用水(lL)猝灭。分离各相，在弃去前，经HPLC检测水相中的产物量。水相任选用MTBE(1/4体积)提取。弃去碱性水相，合并的有机相用HC1(2N,600mL)提取(水相pH约2-3)。分离各相，用HC1(2N,200mL)提取有机相。弃去有4M目。合并含水提取物，并使之静置数小时，以使任何剩余的{4-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基}-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮(二酰胺副产物)结晶，为微细固体物。通过玻璃纤维滤器过滤除去固体，滤液用MTBE(7x180mL)^是取，以除去任何剩余的二酰胺。用NaOH(50°/。w/w;175.4g,2.19mol)处理水相。101一旦pH大于9，则分离第二液体相。分离两相，水相用EtOAc(2x150mL)提取。合并从碱化的含水提取物获得的有机相，用饱和NaCl水溶液(100mL)洗涤。一旦各相被完全分离，将有机相置于蒸镏装置中并用EtOAc(100mL)处理。于常压下蒸馏过量的EtOAc,以共沸除去水。分数次加入EtOAc(600mL)，继续蒸馏(重复进行直至Karl-Fischer分析坩埚中残留物显示小于0.8%水)。热过滤残留物以除去NaCl并搅拌滤液数小时，直至形成大量的固体。混合物用庚烷(500mL)处理约1小时并搅拌另外1小时。过滤分离该固体并干燥，得到标题化合物(168.9g)。mp:95.4°C(byDSC)。'H画NMR(CDC13):§8.24(d，/=2.2Hz,1H),7.80(dd,/=2.2,8.4Hz，1H)，7.12(s，2H)，6.95(d，《/=8.4Hz，1H)，3.76(brm,2H),3.51(brm,2H),3.60(brm，1H)，2.90(brm,3H)，1.90(brm，1H),1.80(brs,3H).歩骤C:(4-环丁基-「l,41二氮杂环庚烷-l-基)-「6-(4-氟-苯氣基V吡啶-3-基1-甲酮盐酸盐一水合物.向安装有机械搅拌器、热电偶和冷凝器的一个3-L的3-颈圓底烧瓶中装入EtOAc(1080mL)和(l，4-二氮杂环庚烷-1-基)-(6-(4-氟代苯氧基)吡啶-3-基)曱酮(136.2g，0,428mol)。使生成的悬浮液温热至32-35。C以溶解全部固体。然后将溶液冷却至5-10。C，用环丁酮(36.33g，0.513mol)处理，将该混合物于5-10。C搅拌5-10分钟。于5-10。C,用15-20分钟，分数次向该溶液中加入三乙酰氧基硼氬化钠(143.09g，0.641mol)。通过采用冷浴和通过调整加入速率,将反应温度保持在15。C以下。将生成的悬浮液于15。C搅拌10-15分钟，然后于室温(20-24。C)搅拌2.5-3小时。一旦HPLC分析指示反应完成(<1面积％起始原料)，则反应用K2C03(164.15g，1.175mol)的去离子水(540mL)溶液猝灭。反应内温从22。C升高至30。C,伴有温和的气体发生。将该混合物搅拌20-30min(pH约10)。分离有机层并用去离子水(3x540mL)进一步洗涤。通过硅藻土垫过滤有机层(IOg)并用EtOAc(270mL)洗涤。经HPLC(含143.88g游离石威，90%粗产率)分析合并的有才几层。溶液用无水EtOH(270mL)稀释。向该溶液中緩慢加入浓HC1水溶液(0.95eq游离碱(基于HPLC分析)；36.73g，0.368mol)的无水乙醇(67mL)溶液，将溶液于室温(22-24。C)搅拌。20-30分钟后，混合物变得混浊，产物緩慢结晶。于室温(22-24。C)搅拌20-24小时后，通过真空过滤收集固体产物。滤饼用数份EtOAc(540mL)洗涤并风干30分钟。将潮湿的滤饼转移至玻璃器皿中并于50°C,在真空干燥炉中进一步干燥20-24小时。固体产物的'H-NMR分析表明已除去残留的溶剂。然后于室温下，将固体产物在密封的烘箱中，在饱和ZnS04*7H20(100.0g,0.348mol)的去离子水(200mL)溶液存在下再水合24-48h,形成一水合物。分离为白色固体的产物(125.0g)。Karl-Fisher分析:~4.25°/。水。mp:143.4。C(经DSC分析，用密封平底锅)。'H画R(/-DMSO):S11.40(brs,1H),8.26(s，1H),7.97(brs，1H),7.24(m，4H)，7.11(d,/=8.8Hz，1H)，4.12(brm，1H)，3.64(brm，3H)，3.36(brm，3H),2,98(brm,2H),2.44(brm，3H)，2.13(brm,3H)，1.66(brm,2H)。MS(ESI):M+H^370.2.i參夢才法H丄受体结合(人)化合物与克隆的人H3受体(在SK-N-MC细胞中稳定表达)的结合如Barbier，A.J等(Br.J.Pharmacol.2004,143(5),649-661)所述进行。在该测定法中测试的化合物的数据作为获得的结果的平均值显示于表1中。表1.Ex#<table>tableseeoriginaldocumentpage103</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage104</column></row><table>H,受体结合(大鼠)将大鼠脑(无小脑)(ZivicLaboratoriesInc.，Pittsburgh,PA)在50mMTris-HCl/5mMEDTA匀浆并以1,000rpm离心5分钟。除去上清液，以15,000rpm再离心30分钟。将沉淀的颗粒再在50mMTris/5mMEDTA(pH14)中制成匀浆。将膜与0.8nMN-卩H]-a-曱基组胺力口/减测试化合物一起与25。C温育60分钟，经GF/C玻璃纤维滤器(用0.3%聚乙烯亚胺预处理)快速过滤收获，接着用緩冲液洗涤4次。在100pM组胺的存在下定义非特异性结合。抑制浓度(引起最大效果的50%抑制，IC5o)值经单点曲线-拟合(GraphPad,SanDiego，CA)确定定并基于0.8nM的N-卩H]-a-甲基組胺离解常数(Kd)转化为Ki值。在该测定法中测试的化合物的数据作为获得的结果的平均值显示于表2中。表2.Ex#大鼠H3Kj(nM)Ex#大鼠H;jKi(nM)9130302611447313912513292135436301410371301868392119664036201741752116516023705211024155617925255713226168437278610217292010532环AMP聚集建立表达报告基因构件及人或大鼠H3受体的SK-N-MC细胞的亚系。如Barbier等(2004)所述获得pA2值。在这些测定法中测试的化105合物的数据作为获得的结果的平均值显示于表3中(NT:未测定).表3.<table>tableseeoriginaldocumentpage106</column></row><table>NT=未测定权利要求1.式(I)化合物id="icf0001"file="A2007800284960002C1.tif"wi="62"he="27"top="32"left="68"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>其中R1为-C1-4烷基或饱和的单环环烷基；m为1或2；X为N或CH；Y为N或CRa；Ra为-H、-Z-Ar、-CH2NRbRc、-CN、-CO2C1-4烷基、-CO2H或-CONRbRc；这里Rb和Rc各自独立为-H或-C1-4烷基；和R2为-H或-Z-Ar；条件是X和Y之一为N且Ra和R2之一为-Z-Ar；这里Z为O或S；和Ar为苯基或单环杂芳基，其为未取代的或由1、2或3个R3取代基取代；这里每个R3取代基独立选自卤代、-C1-4烷基、-OH、-OC1-4烷基、-SC1-4烷基、-CN、-CONRdRe和-NO2；这里Rd和Re各自独立为-H或-C1-4烷基；或其药学上可接受的盐、药学上可接受的前药或药学上的活性代谢产物。2.权利要求1定义的化合物，其中R'为曱基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲-丁基或叔-丁基。3.权利要求1定义的化合物，其中W为曱基或异丙基。4.权利要求1定义的化合物，其中W为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。5.权利要求1定义的化合物，其中m是1。6.权利要求1定义的化合物，其中m是2。7.权利要求1定义的化合物，其中X为N，Y为CRa和112为-Z-Ar。8.权利要求1定义的化合物，其中X为CH，Y为N和R2为—Z-Ar。9.权利要求l定义的化合物，其中X为N，Y为CRa和P为-H，这里Ra为-Z-Ar。10.权利要求1定义的化合物，其中Ra为-CN、-CONH2或-CH2NH2。11.权利要求1定义的化合物，其中Ra为-H。12.权利要求1定义的化合物，其中Z为O。13.权利要求1定义的化合物，其中Z为S。14.权利要求1定义的化合物，其中Ar为苯基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、嗯唑基、异嗨唑基、噻唑基、吡啶基、嘧咬基或吡嗪基，各自为未取代的或由l、2或3个W取代基取代。15.权利要求1定义的化合物，其中Ar为未取代的或由1、2或3个W取代基取代的苯基。16.权利要求1定义的化合物，其中Ar为4-卤代苯基。17.权利要求1定义的化合物，其中Ar为苯基、3，4-二氯苯基、4-曱基硫基苯基、3-氯代苯基、3-氟代苯基、4-氯代-3-甲基苯基、3-氰基苯基、4-氯代苯基、4-氟代苯基、3，4-二氟苯基、2-氟代苯基、3-氯代苯基、2,4-二氟苯基、3,5-二氯苯基、2,5-二氟苯基、3,5-二氟苯基、3-甲基-4-甲基硫基苯基或3-吡咬基。18.式(II)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>(II)其中R1为-c,4烷基或饱和的单环环烷基；每个W取代基独立选自卣代、-CM烷基、-OH、-OCM烷基、-SC,.4烷基、~CN、-CONRdRe和-N02;这里Rd和Re各自独立为-H或-CM烷基；和n为0、1、2或3;或其药学上可接受的盐、药学上可接受的前药或药学上的活性代谢产物。19.权利要求18定义的化合物，其中R为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。20.式(III)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中R'为-CM烷基或饱和的单环环烷基；每个R3取代基独立选自卣代、-Cm烷基、-OH、-OCm烷基、-SCm烷基、~CN、-CONRdRe和-N02;这里Rd和Re各自独立为-H或-Cw烷基；和n为0、1、2或3;或其药学上可接受的盐、药学上可接受的前药或药学上的活性代谢产物。21.权利要求20定义的化合物，其中W为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。22.化合物，其选自^[6-(3，4-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-异丙基-哌嗪-l-基)-甲酮；2」(4-异丙基-哌嗪-l-基)-[6-(吡啶-3-基氧基)-吡啶-3-基]-曱酮；"(4-异丙基-哌嗪-1-基)-[6-(4-曱基硫基-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮；"[6-(3-氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-异丙基-哌噪-l-基)-曱酮；(4-异丙基-哌嗪-1-基)-(6-苯氧基-吡啶-3-基)-曱酮；》[6-(4-氯-3-甲基-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮；7,3-[5-(4-异丙基-哌嗪-l-羰基)-吡啶-2-基氧基]-千腈；》[6-(4-氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-异丙基-哌,-1-基)-曱酮；力(4-环丙基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(3,4-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮；/^[6-(4-氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-甲酮；7^3-[5-(4-环丙基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-吡啶-2-基氧基]-千腈；/"[6-(4-氯-3-曱基-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-l-基)-曱酮；/"(4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-(6-苯氧基-吡啶-3-基)-甲酮；7"(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(3,4-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮；/5」[6-(3,4-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-异丙基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-曱酮；M」[6-(4-氯-3-甲基-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-环丁基-[l,4]二氮杂环庚烷-l-基)-曱酮；77>[6-(4-氯-3-曱基-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-异丙基-[1,4]二氮杂环庚烷一l一基)-曱酮；/S」(4-环丙基-[l，4]二氮杂环庚烷-l-基)-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮；/^(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮；2^3-[5-(4-环丁基-[l，4]二氮杂环庚烷-l-羰基)-吡啶-2-基氧基]-千腈；27」(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-(6-苯氧基-吡啶-3-基)-曱酮；2"(4-环丙基-哌溱-1-基)-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮；2"[6-(3-氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-环丙基-[l,4]二氮杂环庚烷-l-基)-曱酮；^)[6-(3-氯-苯氧基)-吡啶-3-基H4-环丁基-[l,4]二氮杂环庚烷-l-基)-曱酮；25」[6-(4-氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-环丁基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-曱酮；20(4-环丁基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(3,4-二氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮；2"(4-环丙基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(3,4-二氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮；2S,[6-(3，4-二氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-异丙基-哌嗪-l-基)-甲酮；2^(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(2-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮；^)(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(2，4-二氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮；3"(4-环丙基-[l,4]二氮杂环庚烷-l-基)-[6-(2-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮；3"(4-环丙基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(2,4-二氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮；3"(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(3，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮；3"(4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(2，5-二氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮；35」(4-环丙基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(3,5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮；3。(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(3，5-二氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮；_57」(4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(3-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮；3S」[6-(3-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-异丙基-[l，4]二氮杂环庚烷-l-基)-甲酮；3^(4-环丁基-[l,4]二氮杂环庚烷-l-基)-[6-(3-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮；(4-环丁基-[l，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(3-曱基-4-曱基硫基-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮；W」(4-环丙基-[l，4]二氮杂环庚烷-l-基)-[6-(3-曱基-4-甲基硫基-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮；4"(4-异丙基-[l，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(3-曱基-4-曱基硫基-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮；"」[6-(3，4-二氯-苯氧基)-吡啶-2-基]-(4-异丙基-哌。秦-1-基)-曱酮；^9(4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6_(3,4-二氯-苯氧基)-吡啶-2-基]-甲酮；"」(4-环丁基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(3,4-二氯-苯氧基)-吡啶-2-基]-甲酮；^;[6-(3,4-二氯-苯氧基)-吡啶-2-基]-(4-异丙基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-甲酮；47)[6-(4-氯-3-甲基-苯氧基)-吡啶-2-基]-(4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚坑-l-基)-曱酮；4》[6-(4-氯-3-曱基-苯氧基)-吡啶-2-基]-(4-环丁基-[l，4]二氮杂环庚烷-l-基)-曱酮；^)[6-(4-氯-3-甲基-苯氧基)-吡啶-2-基]-(4-异丙基-[l,4]二氮杂环庚烷-l-基)-曱酮；56>」[5-(3，4-二氯-苯氧基)-吡啶-2-基]-(4-异丙基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-曱酮；5/」(4-环丁基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-[5-(3，4-二氯-苯氧基)-吡啶-2-基]-曱酮；5"(4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[5-(3,4-二氯-苯氧基)-吡啶-2-基]-甲酮；5"3-(3，4-二氯-苯氧基)-6-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-吡啶-2-曱腈；5"3-(3，4-二氯-苯氧基)-6-(4-异丙基-哌嗪-l-羰基)-吡啶-2-羧酰胺；5》6-(4-环丙基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-3-(4-曱基硫基-苯氧基)-吡啶-2-曱腈；_56」6-(4-环丙基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-3-(吡啶-3-基氧基)-吡啶-2-甲腈；57」3-(4-氯-3-曱基-苯氧基)-6-(4-环丙基-[l,4]二氮杂环庚烷-l-羰基)-吡啶-2-曱腈；_5》6-(4-环丙基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-3-(3，4-二氯-苯氧基)-吡啶-2-甲腈；5"6-(4-环丙基-[l，4]二氮杂环庚烷-l-羰基)-3-(4-氟-苯氧基)-吡啶-2-曱腈；仰」6-(4-环丙基-[l,4]二氮杂环庚烷-l-羰基)-3-(3-氟-苯氧基)-吡啶-2-甲腈；6"6-(4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-3-(2-氟-苯氧基)-吡啶-2-曱腈；62」6-(4-环丙基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-3-(4-甲基硫基-苯氧基)-吡咬-2-羧酰胺；63」6-(4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-3-(吡啶-3-基氧基)-吡啶-2-羧酰胺；"」[6-氨基曱基-5-(3,4-二氯-苯氧基)-吡啶-2-基]-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-曱酮；d5」(4-环戊基-[l，4]二氮杂环庚烷-l-基)-(6-苯氧基-吡啶-3-基)-曱酮；66」(4-环戊基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(3,4-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮；67」(4-环戊基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮；6》[5-(4-氯-苯氧基)-吡啶-2-基]-(4-环丁基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-曱酮；卯j(4-环丁基-[l，4]二氮杂环庚烷-l-基)-[5-(4-氟-苯氧基)-吡啶-2-基]-曱酮；76>」[5-(3-氯-苯氧基)-吡啶-2-基]-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-曱酮；7/,(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[5-(3-氟-苯氧基)-吡啶-2-基]-甲酮；7"(4-环丁基-[l,4]二氮杂环庚烷-l-基)-[5-(2-氟-苯氧基)-吡啶-2-基]-曱酮；7"[6-(2-氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-环丁基-[l,4]二氮杂环庚烷-l-基)-曱酮；7"(4-环戊基-哌嗪-l-基)-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮；7》[6-(2-氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮；76」[6-(2-氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-曱酮；77^[6-(4-氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-曱酮；7S」(4-环戊基-哌嗪-1-基)-[6-(2-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮；79)(4-环丁基-哌嗪-1-基)-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮；SCy[l，4]二氮杂环庚烷-l-基-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮；S/J[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-曱基-[l，4]二氮杂环庚烷-l-基)-曱酮；S刁6-(4-环丙基-[l,4]二氮杂环庚烷-l-羰基)-3-苯氧基-吡啶-2-曱腈；S"6-(4-环丁基-[l,4]二氮杂环庚烷-l-羰基)-3-(4-氟-苯氧基)-吡啶-2-甲腈；和§"(4-环丁基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(4-氟-苯基硫基)-吡啶-3-基]-曱酮；及其药学上可接受的盐。23.权利要求l定义的化合物，或其药学上可接受的盐。24.药用组合物，其用于治疗由组胺H3受体活性介导的疾病、紊乱或医学病症，组合物包含(a)有效量的式(I)化合物其中R1为-CM烷基或饱和的单环环烷基；m为1或2;X为N或CH;Y为N或CRa;Ra为—H、—Z-Ar、-CH2NRbRc、-CN、《02(:1.4烷基、-C02H或-CONRbRC;这里Rb和Re各自独立为-H或-CM烷基；和R2为-H或-Z-Ar;条件是X和Y之一为N且Ra和R2之一为-Z-Ar;这里Z为O或S;和Ar为苯基或单环杂芳基，其为未取代的或由1、2或3个R取代基取代；这里每个113取代基独立选自卣代、-CM烷基、-OH、-OCM烷基、-SCM烷基、~CN、—CONRdRe和-N02;这里Rd和Re各自独立为-H或-CM烷基；或其药学上可接受的盐、药学上可接受的前药，或药学上的活性代谢产物；和(b)药学上可接受的赋形剂。25.依据权利要求24的药用组合物，其还包含选自H,受体拮抗剂、H2受体拮抗剂、H3受体拮抗剂、血清素-去甲肾上腺素重摄取抑制剂、选择性血清素重摄取抑制剂、去曱肾上腺素能重摄取抑制剂、非选择性血清素重摄取抑制剂、乙酰基胆碱酯酶抑制剂和莫达非尼的活性成分。26.—种治疗罹患或被诊断为患有由组胺H3受体活性介导的疾病、紊乱或医学病症的患者的方法，该方法给予需要这样的治疗的患者有效量的式(I)化合物其中R1为-cm烷基或饱和的单环环烷基；m为1或2;X为N或CH;Y为N或CRa;Ra为一H、—Z画Ar、-CH2NRbRe、-CN、《02(:1.4烷基、-C02H或-CONRbRC;这里Rb和Re各自独立为-H或-cm烷基；和R2为—H或一Z-Ar;条件是X和Y之一为N且Ra和R2之一为-Z-Ar;这里Z为O或S;和Ar为苯基或单环杂芳基，其为未取代的或由1、2或3个R"取代基取代；这里每个R"取代基独立选自卣代、-CM烷基、-OH、-OCM烷基、-SCM烷基、-CN、-CONRdRe和-N02;这里Rd和Re各自独立为-H或-Cm烷基；或其药学上可接受的盐，药学上可接受的前药，或药学上的活性代谢产物。27.依据权利要求26的方法，其中所述疾病、紊乱或医学病症选自认知障碍、睡眠紊乱、精神病障碍及其它疾病。28.依据权利要求26的方法，其中所述疾病、紊乱或医学病症选自痴呆、阿尔茨海默氏病、认知功能障碍、轻微的认知功能受损、痴呆症前期、注意力不集中的过多活动症、注意力缺乏症及学习和记忆障碍。29.依据权利要求26的方法，其中所述疾病、紊乱或医学病症选自学习能力削弱、记忆力受损和记忆力丧失。30.依据权利要求26的方法，其中所述疾病、紊乱或医学病症选自失眠、惊扰睡眠、与伴有或不伴有猝倒有关的嗜眠发作、猝倒、睡眠/清醒动态平衡症、自发性嗜眠、过度白天睡眠、昼夜节律紊乱、疲劳、嗜睡症及飞行时差反应。31.依据权利要求26的方法，其中所述疾病、紊乱或医学病症选自睡眠呼吸暂停、围绝经期激素改变、帕金森氏病、多发性硬化、抑郁症、化疗原因或轮班工作所致发育不良。32.依据权利要求26的方法，其中所述疾病、紊乱或医学病症选自精神分裂症、双相情感障碍、躁狂症、抑郁症、强迫性障碍和创伤后精神紧张性精神障碍。33.依据权利要求26的方法，其中所述疾病、紊乱或医学病症选自运动疾病、眩晕、癫痫症、偏头痛、神经原性炎症、进食障碍、肥胖症、物质滥用症。34.依据权利要求26的方法，其中所述疾病、紊乱或医学病症选自抑郁症、惊扰睡眠、疲劳、嗜睡症、认知功能受损、记忆力受损、记忆力丧失、学习能力削弱、注意力缺乏症和进食障碍。35.化合物，其选自(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[5-(4-氟-苯基硫基)-吡啶-2-基]-甲酮；[6-(4-氯-苯基硫基)-吡啶-3-基]-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-曱酮；(4-环丁基-[l,4]二氮杂环庚烷-l-基)-(6-苯基硫基-吡啶-3-基)-曱酮；(4-环戊基-哌嗪-1-基)-[6-(3-曱基-4-曱基硫基-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮；(4-异丙基-哌嗪-1-基)-[6-(3-甲基-4-甲基硫基-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮；[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-异丙基-哌嗪-l-基)-甲酮；(4-乙基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮；(4-环丁基-[l,4]二氮杂环庚烷-l-基)-(5-苯基硫基-吡啶-2-基)-曱酮；[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-曱基-[l,4]二氮杂环庚烷-l-基)-曱酮；和[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4_异丁基-哌嗪-1-基)-曱酮；及其药学上可接受的盐。36.依据权利要求24的药用组合物，其还包含托吡酯。37.依据权利要求26的方法，其中所述疾病、紊乱或医学病症选自与年龄有关的认知能力减退、REM-行为异常、良性体位性眩暈、耳鸣、运动障碍、多动腿综合征、眼睛相关疾病、黄斑变性和色素性视网膜炎。38.化合物，其选自(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-(5-苯基硫基-吡啶-2_基)-曱酮；(4-环丁基-[l,4]二氮杂环庚烷-l-基)-(6-苯基硫基-p比啶-3-基)-甲酮；[6-(4-氯-苯基硫基)-吡啶-3-基]-(4-环丁基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-曱酮；(zM不丁基-[M]二氮杂环庚烷小基)一[6-(4-氟-苯基硫基)-吡啶-3-基]-曱酮；(4-乙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮；[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮；(4-环戊基-哌嗪-1-基)-[6-(3-曱基-4-甲基硫基-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮；(4-异丙基-哌嗪-1-基)-[6-(3-曱基-4-曱基硫基-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮；(4-环丁基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-(6-邻-曱苯基氧基-吡啶-3-基)-甲酮；(4-环丁基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-(6-间-曱苯基氧基-吡啶-3-基)-甲酮；(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-(6-对-曱苯基氧基-吡啶-3-基)-甲酮；和(4-环丁基-[l,4]二氮杂环庚烷-l-基)-[6-(4-甲基硫基-苯氧基)-吡咬-3-基]-甲酮；及其药学上可接受的盐。39.权利要求l定义的化合物，或其盐酸盐一水合物。40.化合物，其选自[6-(3，4-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-异丙基-哌嗪-l-基)-甲酮；(4-异丙基-哌嗪-1-基)-[6-(吡啶_3-基氧基)-吡啶-3-基]-曱酮；(4-异丙基-哌嗪-1-基)-[6-(4-曱基硫基-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮；[6-(3-氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮；(4-异丙基-哌嗪-1-基)-(6-苯氧基-吡啶-3-基)-曱酮；[6-(4-氯-3-曱基-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮；3-[5-(4-异丙基-哌嗪-l-羰基)-吡啶-2-基氧基]-苄腈；[6-(4-氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-异丙基-哌嗪-l-基)-曱酮；(4-环丙基-[l,4]二氮杂环庚烷-l-基)-[6-(3,4-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮；[6-(4-氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-曱酮；3-[5-(4-环丙基-[l,4]二氮杂环庚烷-l-羰基)-吡啶-2-基氧基]-苄腈；[6-(4-氯-3-曱基-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-l-基)-曱酮；(4-环丙基-[1,司二氮杂环庚烷-1-基)-(6-苯氧基-他啶-3_基)-曱酮；(4_环丁基_[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(3，4-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮；[6-(3,4-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-异丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-l-基)-曱酮；[6_(4_氯_3-曱基-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-l-基)-曱酮；[6-(4-氯-3-曱基-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-异丙基-[l，4]二氮杂环庚烷-l-基)-曱酮；(4-环丙基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶_3-基]-曱酮；(4-环丁基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮；3-[5_(4_环丁基_[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-吡啶-2-基氧基]-苄腈；(4-环丁基-[l,4]二氮杂环庚烷-l-基)-(6-苯氧基-吡啶-3-基)-曱酮；15(4-环丙基-哌嗪-1-基)-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮；[6-(3-氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-环丙基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-曱酮；[6-(3-氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-曱酮；[6-(4-氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-环丁基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-曱酮；(4-环丁基-[l，4]二氮杂环庚烷-l-基)-[6-(3，4-二氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮；(4-环丙基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(3,4-二氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮；[6-(3,4-二氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-曱酮；(4-环丁基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(2-氟-苯氧基)-吡啶_3-基]-曱酮；(4-环丁基-[l，4]二氮杂环庚烷-l-基)-[6-(2,4-二氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮；(4_环丙基_[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(2-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮；(4-环丙基_[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(2,4-二氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮；(4-环丁基-[l,4]二氮杂环庚烷-l-基)-[6-(3，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮；(4-环丙基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(2,5-二氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮；(4-环丙基-[l,4]二氮杂环庚烷小基)-[6-(3，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮；(4-环丁基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(3，5-二氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮；(4-环丙基_[1，4]二氮杂环庚烷-1_基)_[6-(3-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮；[6-(3-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-异丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-甲酮；(4_环丁基_[1，4]二氮杂环庚烷小基)_[6_(3_氟—苯氧基)_吡啶_3-基]-甲酮；(4-环丁基-[l,4]二氮杂环庚烷-l-基)-[6-(3-曱基-4-曱基硫基-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮；(4-环丙基-[l，4]二氮杂环庚烷-l-基)-[6-(3-曱基-4-曱基硫基-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮；(4-异丙基-[l，4]二氮杂环庚烷-l-基)-[6-(3-曱基-4-曱基硫基-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮；[6-(3，4-二氯-苯氧基)-吡啶-2-基]-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-曱酮；(4-环丙基-[l,4]二氮杂环庚烷-l-基)-[6-(3，4-二氯-笨氧基)-吡啶-2-基]-曱酮；(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(3,4_二氯-苯氧基)-吡啶-2-基]-曱酮；[6-(3,4-二氯-苯氧基)-吡啶-2-基]-(4-异丙基-[l,4]二氮杂环庚烷-l-基)-曱酮;[6-(4_氯_3-曱基-苯氧基)-吡啶-2-基]-(4-环丙基-[1,4]二氮杂环庚烷-l-基)-曱酮；[6-(4-氯-3-曱基-苯氧基)-吡啶-2-基]-(4-环丁基-[l,4]二氮杂环庚烷-l-基)-曱酮；[6-(4-氯-3-曱基-苯氧基)-吡啶-2-基]-(4-异丙基-[l，4]二氮杂环庚烷-l-基)-曱酮；[5-(3,4-二氯-苯氧基)-吡啶-2-基]-(4-异丙基-[1,4]二氮杂环庚烷-l-基)-甲酮；(4_环丁基_[1，4]二氮杂环庚烷-1_基)_[5_(3，4_二氯-苯氧基)_吡啶-2-基]-曱酮；(4-环丙基-[l，4]二氮杂环庚烷-l-基)-[5-(3,4-二氯-苯氧基)-吡啶-2-基]-曱酮；3-(3,4-二氯-苯氧基)-6-(4-异丙基-哌"秦-1-羰基)-吡啶-2-曱腈；3-(3，4-二氯-苯氧基)-6-(4-异丙基-哌嗪-l-羰基)-吡啶-2-羧酰胺；6-(4-环丙基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-3-(4-甲基硫基-苯氧基)-吡啶-2-曱腈；6-(4-环丙基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-3-(吡啶-3-基氧基)-吡啶匿2画曱腈；3-(4-氯-3-曱基-苯氧基)-6-(4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-吡啶-2-曱腈；6-(4-环丙基-[l，4]二氮杂环庚烷-l-羰基)-3-(3，4-二氯-苯氧基)-吡咬-2-曱腈；6-(4-环丙基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-3-(4-氟-苯氧基)-吡啶-2-曱腈；6-(4-环丙基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-3-(3-氟-苯氧基)-吡啶-2-曱腈；6-(4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-3-(2-氟-苯氧基)-吡啶-2-曱腈；6-(4-环丙基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-3-(4-甲基硫基-苯氧基)-吡咬-2-羧酰胺；6-(4-环丙基-[l,4]二氮杂环庚烷-l-羰基)-3-(吡啶-3-基氧基)-吡啶-2-羧酰胺；[6-氨基曱基-5-(3,4-二氯-苯氧基)-吡啶-2-基]-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-曱酮；(4-环戊基-[l,4]二氮杂环庚烷-l-基)-(6-苯氧基-吡啶-3-基)-曱酮；(4-环戊基-[l，4]二氮杂环庚烷-l-基)-[6-(3,4-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮；(4-环戊基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮；[5-(4-氯-苯氧基)-吡啶-2-基]-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-曱酮；(4_环丁基_[1，4]二氮杂环庚烷_1_基)_[5-(4-氟-苯氧基)-吡啶-2-基]-曱酮；[5-(3-氯-苯氧基)-吡啶-2-基]-(4-环丁基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-曱酮；(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[5-(3-氟-苯氧基)-吡啶-2_基]-曱酮；(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[5-(2-氟-苯氧基)-吡啶-2-基]-曱酮；[6-(2-氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-曱酮；(4-环戊基-哌嗪-1-基)-[6_(4-氟-苯氧基)-吡啶_3-基]-曱酮；[6-(2-氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-曱酮；[6-(2-氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-环戊基-哌嗪-l-基)-曱酮；[6-(4-氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-环戊基-哌嗪-l-基)-曱酮；(4-环戊基-哌溱-1-基)-[6-(2-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮；(4-环丁基-哌嗪-1-基)-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮；[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-曱基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-曱酮；6-(4-环丙基-[l,4]二氮杂环庚烷-l-羰基)-3-苯氧基-吡啶-2-甲腈；6-(4-环丁基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-3-(4-氟-苯氧基)-吡啶-2-曱腈；(4-环丁基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(4-氟-苯基硫基)-吡啶-3-基]-甲酮；(4-环丁基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-[5-(4-氟-苯基硫基)-吡啶-2-基]-曱酮；[6-(4-氯-苯基硫基)-吡啶-3-基]-(4-环丁基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-甲酮；(4-环丁基-[l,4]二氮杂环庚烷-l-基)-(6-苯基硫基-p比啶-3-基)-甲酮；(4-环戊基-哌嗪-1-基)-[6-(3-曱基-4-曱基硫基-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮；(4-异丙基-哌嗪-1-基)-[6-(3-曱基-4-甲基硫基-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮；[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-曱酮；(4-乙基-[l，4]二氮杂环庚烷-l-基)-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮；(4-环丁基-[l,4]二氮杂环庚烷-l-基)-(5-苯基硫基-吡啶-2-基)-曱酮；[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-曱酮；[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-异丁基-哌嗪-1-基)-曱酮；(4-环丁基-[l，4]二氮杂环庚烷-l-基)-(5-苯基硫基-吡啶-2-基)-甲酮；(4-环丁基-[l,4]二氮杂环庚烷-l-基)-(6-苯基硫基-p比啶-3-基)-曱酮；[6-(4-氯-苯基硫基)-吡啶-3-基]-(4-环丁基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-曱酮；(4-环丁基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(4-氟-苯基硫基)-吡啶-3-基]-曱酮；(4-乙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮；[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-异丙基-哌嗪-l-基)-曱酮；(4-环戊基-哌溱-1-基)-[6-(3-曱基-4-曱基硫基-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮；(4-异丙基-哌。秦-1-基)-[6-(3-甲基-4-曱基硫基-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮；(4-环丁基_[1,4]二氮杂环庚烷_1_基)_(6-邻-曱苯基氧基-吡啶-3-基)-曱酮；(4-环丁基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-(6-间-甲苯基氧基-吡啶-3-基)-曱酮；(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-(6-对-曱苯基氧基-吡啶-3-基)-曱酮；和(4-环丁基-[l,4]二氮杂环庚烷-l-基)-[6-(4-甲基硫基-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮；及其一盐酸盐一水合物。41.一种制备式(II)化合物或其药学上可接受的盐的方法在至少一当量的第一种碱的存在下，在第一种有机溶剂中反应，该方法包4舌使式(7-l)化合物:与式(B3)化合物:得到式(II)化合物；其中R1为-CM烷基或饱和的单环环烷基；每个W取代基独立选自卣代、-CM烷基、-OH、-OCM烷基、-Sd.4烷基、-CN、-CO服dRe和-N02;这里Rd和Re各自独立为-H或-Q.4烷基；n为0、1、2或3;所述第一种碱为NaOH、KOH、K2C03或Cs2C03;和所述第一种有机溶剂为DMF、DMA、DME、DMSO或乙腈，或其混合物。42.依据权利要求41的方法，其中反应物在约100。C的温度下被力口热。43.依据权利要求41的方法，其中式(7-l)化合物为(6-氯代-吡啶_3_基)_(4-环丁基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-曱酮，式B3化合物为4-氟代苯酚，所述碱为至少1.5当量的CS2C03,所述溶剂为DMA和式(II)化合物为(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮。44.依据权利要求41的方法，该方法包括使式(5-l)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>与6-氯代烟酰氯在第二种碱的存在下，在第一种有机溶剂中反应，得到式(7-l)化合物；其中所述第二种石威为NaOH水溶液、KOH水溶液、Et3N或iPr2NEt;和所述笫二种有机溶剂为DCM、DCE、曱苯或乙酸异丙基酯。45.依据权利要求44的方法，其中式(5-l)化合物是1-环丁基-[1,4]二氮杂环庚烷二盐酸盐，所述第二种碱是1NNaOH水溶液，第二种有机溶剂为乙酸异丙基酯和式(7-l)化合物为(6-氯代-吡夂-3-基)-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-曱酮。46.依据权利要求44的方法，该方法还包括使式B2化合物与酸在第三种有机溶剂中反应，得到式(5-l)的胺盐；其中所述酸为TFA或HC1;和所述第三种有机溶剂为DCM、二氧六环或MeOH，或其混合物。47.依据权利要求44的方法，其中式B2化合物为4-环丁基-[1,4]二氮杂环庚烷-l-羧酸叔丁酯，所述酸为HC1，所述第三种有机溶剂为二氧六环和式(5-l)化合物是l-环丁基-[l，4]二氮杂环庚烷二盐酸盐。48.依据权利要求41的方法，该方法还包括使高哌溱-1-羧酸叔丁酯与式1^=0化合物在还原剂的存在下，在第四种有机溶剂中反应，得到式B2化合物；其中所述还原剂为NaB(OAc)3H或NaCNBH3;和所述第四种有机溶剂为DCE、THF、EtOAc、乙醇或曱醇。49.依据权利要求46的方法，其中R"0为环丁酮，所述还原剂为至少1.1当量的NaB(0Ac)3H,所述第四种有机溶剂为二氯乙烷和式B2化合物为4-环丁基-[l，4]二氮杂环庚烷-l-羧酸叔丁酯。50.依据权利要求41的方法，该方法还包括使式(II)化合物与HC1在第五种有机溶剂中反应，得到式(II)化合物的药学上可接受的盐，其中所述第五种有^U溶剂为乙醇、曱醇、异丙醇、EtOAc,或乙醇/Et20混合物。51.依据权利要求48的方法，其中所述反应采用约0.95当量HC1进行。52,依据权利要求48的方法，其中式(11)化合物为(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮和式(II)的药学上可接受的盐为(4-环丁基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(4-氟-苯氧基)-吡咬-3-基]-曱酮盐酸盐一水合物。53.—种制备式(II)化合物或其药学上可接受的盐的方法与式1^=0化合物还原剂存在下，在第六种有机溶剂中，在约0°C-约40。C的温度下反应，得到式(II)化合物；R1为-CM烷基或饱和的单环环烷基；每个R3取代基独立选自卣代、-CM烷基、-OH、-OCM烷基、-Sd.4烷基、-CN、-CONRdlHo-N02;这里Rd和Re各自独立为-H或-CM烷基；n为0、1、2或3;所述还原剂为NaB(OAc)3H或NaCNBH3;和第六种有机溶剂为DCE、THF、EtOAc、乙醇或曱醇。54.依据权利要求53的方法，其中式E3化合物为(l,4-二氮杂环庚烷-l-基)-(6-(4-氟代苯氧基)吡啶-3-基)曱酮，R^O为环丁酮，所述还原剂为NaB(OAc)3H,所述第六种有机溶剂为EtOAc和式(II)化合物为(4-环丁基-[l,4]二氮杂环庚烷-l-基)-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮。该方法包括使式E3化合物:其中55.依据权利要求53的方法，该方法还包括:使式E2化合物与高哌嗪在有机金属试剂的存在下，在质子惰性有机溶剂中，在约0。C和约30。C之间的温度下反应，得到式E3化合物；这里RX为甲基或乙基。56.依据权利要求55的方法，其中有机金属试剂为E/MgBr、RyMgci或RyLi，这里Ry为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或己基。57.依据权利要求55的方法，其中质子惰性有机溶剂为THF、Et20、MTBE或2-曱基-THF。58.依据权利要求55的方法，其中式E2化合物为6-(4-氟代苯氧基)烟酸乙基酯，有机金属试剂为己基锂，质子惰性有机溶剂为THF和式E3化合物为[1,4]二氮杂环庚烷-1-基-[6-(4-氟-苯|^)-吡啶-3-基]-曱酮。59.依据权利要求53的方法，该方法还包括使式E1化合物在碱存在下，在极性质子惰性有机溶剂中，在约室温和约80。C之间的温度下反应，得到式E2化合物与式B3化合物Rx为曱基或乙基；和所述碱为Cs2C03、K2C03、NaOH或KOH。60.依据权利要求59的方法，其中极性质子惰性有机溶剂为DMF、DMA、DMSO或乙腈。61.依据权利要求59的方法，其中式E1化合物为6-氯代烟酸乙基酯，式B3化合物为4-氟代苯酚，所述碱为Cs2C03,极性质子惰性有机溶剂为DMF和式E2化合物为6-(4-氟代苯氧基)烟酸乙基酯。62.依据权利要求53的方法，该方法还包括a)用乙醇稀释式(II)化合物的EtOAc溶液；和b)用浓HC1水溶液处理生成的溶液，得式(II)化合物的盐酸盐。63.依据权利要求62的方法，其中形成盐酸盐一水合物。64.依据权利要求62的方法，其中式(II)化合物的EtOAc溶液由式E3化合物与式R'K)化合物的反应而获得。65.依据权利要求62的方法，其中式(11)化合物为(4-环丁基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮。66.依据权利要求62的方法，其中式(II)化合物的药学上可接受的盐为(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮盐酸盐一水合物。全文摘要式(I)的吡啶基酰胺化合物为用于治疗组胺H₃受体介导的疾病的组胺H₃受体调节剂，其中R¹为-C_1-4烷基或饱和的单环环烷基；m为1或2；X为N或CH；Y为N或CR^a；R^a为-H、-Z-Ar、-CH₂NR^bR^c、-CN、-CO₂C_1-4烷基、-CO₂H或-CONR^bR^c；这里R^b和R^c各自独立为-H或-C_1-4烷基；和R²为-H或-Z-Ar；条件是X和Y之一为N且R^a和R²之一为-Z-Ar；这里Z为O或S；和Ar为苯基或单环杂芳基，其为未取代的或由1、2或3个R³取代基取代；这里每个R³取代基独立选自卤代、-C_1-4烷基、-OH、-OC_1-4烷基、-SC_1-4烷基、-CN、-CONR^dR^e和-NO₂；这里R^d和R^e各自独立为-H或-C_1-4烷基。文档编号C07D213/81GK101495456SQ200780028496公开日2009年7月29日申请日期2007年5月25日优先权日2006年5月30日发明者C·R·潘迪特,F·J·维拉尼,H·钟,J·E·米尔斯,J·M·凯思,K·S·利,M·A·列塔维克,N·S·马尼申请人:詹森药业有限公司