专利名称：由9-二氢-13-乙酰桨果赤霉素iii制备紫杉醇、多西紫杉醇和10-脱乙酰桨果赤霉素iii的 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种制备抗癌药物紫杉醇、多西紫杉醇和可用作生产这些最具声望的抗癌药 物的前体IO-脱乙酰桨果赤霉素III，以及其它紫杉烷化合物的半合成路线。更具体地说本发 明涉及一种由9-二氢-13-乙酰桨果赤霉素III合成紫杉醇、多西紫杉醇和10-脱乙酰桨果赤 霉素III的新的半合成路线，其中9-二氢-13-乙酰桨果赤霉素III是一种从生长在加拿大东 部和美国东北部的长绿灌木加拿大红豆杉(ra^/s ^"^/朋w's)中分离出来的紫杉烷化合物。
背景技术：
紫杉烷是一类天然存在于紫杉树，例如在加拿大东部和美国东北部常见的短叶红豆杉 (7kn/s 6rew'/b"'a)、欧洲红豆杉(Taras力accata)和加拿大红豆杉中的物质。9-二氢-13-乙酰桨果赤霉素III是由加拿大红豆杉的针叶中提取的化学物质之一，它用来生产用于制备 紫杉醇、多西紫杉醇及其类似物的有用中间体10-脱乙酰桨果赤霉素III。
二萜类的紫杉垸族被认为是前景极好的一类癌症化学治疗剂。很多紫杉烷的衍生物，包 括紫杉醇、多西紫杉醇、泰克索(taxol) C和三尖杉宁碱被认为有很强的细胞毒性，而且在 白血病和其它肿瘤系统中具有强的体内活性。紫杉醇及其许多衍生物在临床试验中已显示出 对晚期乳癌和卵巢癌是有效的。在对其它类型肿瘤的初步研究中，紫杉醇及其许多衍生物也 显示出其有希望的拮抗活性。最近，在美国和加拿大，紫杉醇、多西紫杉醇已被批准用于治
疗乳癌和卵巢癌。
目前，唯一可提供的天然来源紫杉醇是几种生长缓慢的紫杉树(红豆杉属)，其中，在这 些树的树皮或针叶中发现了浓度非常低(少于400ppm)的紫杉醇。因此，从太平洋杉树(短 叶红豆杉)的树皮和磨碎的铁杉木(加拿大红豆杉)中可以分离出紫杉醇，但是收率非常低 (0.01%-0.02%),而且分离和纯化的过程太复杂。此外，提取很困难，过程耗费高。由于除 去树皮会使树受到破坏并危及到该物种的生存，人们认为，从不同种类的红豆杉的树干和针 叶分离紫杉烷将有望使紫杉院的供应，尤其是紫杉醇的供应变得更充足。这就导致了紫杉醇 的获取由天然转向了由10-脱乙酰桨果赤霉素111起始的半合成生产，其中的10-脱乙酰桨果 赤霉素III从英国杉树(欧洲红豆杉)的针叶中分离而得。由于紫杉醇和多西紫杉醇的结构复杂性，对于要提供足够的紫杉醇和多西紫杉醇，部分 合成是更为可行得多的途径。Aventis首先将多西紫杉醇商业化，它于1995年进入市场，而 且是一种快速增长的抗癌药物。该药物是半合成的产品，也是由10-脱乙酰桨果赤霉素III 开始制备的。至今，多西紫杉醇的商业供应基本上完全来源于IO-脱乙酰桨果赤霉素III。然 而，到目前为止，由于生物量的来源有限，以及分离的收率低(每公斤短叶红豆杉的针叶为 50-165mg)，使10-脱乙酰桨果赤霉素III的供应受到了限制。
现已有人提出了各种不同的将9-二氢-13-乙酰桨果赤霉素III(9-DHABIII)转化为10-脱乙酰桨果赤霉素III的方法。但是，这些方法导致其最终产品的收率非常低。因此仍需要 一种有效的将9-二氢-13-乙酰桨果赤霉素III转化为10-脱乙酰桨果赤霉素III(IO-DABIII) 的方法。
紫杉醇衍生物的制备最终取决于其前体化合物，即10-脱乙酰桨果赤霉素III (IO-DABIII)的供应，该衍生物中的一些已有报导，证明其有增强的化学治疗活力。10-DABIII 具有紫杉醇的基本的二萜结构，但在C-10位没有酰基基团，在C-13位没有侧链。
因为10-DABIII在紫杉醇的半合成中是一种重要的起始原料，随着用紫杉醇进行的临床 研究越来越多，10-DABIII的重要性还可能会提高。其理由之一是，看来，与天然存在的、 水可溶性较差的紫杉醇相比，在C-13位侧链稍作修饰的水可溶的类紫杉醇化合物作为癌症的 化学治疗制剂，可能更令人满意。这样就增强了对生产10-DABIII用作起始原料来合成紫杉 醇和第二或第三代类紫杉醇化合物的迫切需要。因此，需要有一种改进的分离和/或合成 10-DABIII的方法。
实际上，到目前为止，大多数关系到紫杉醇半合成的研究都涉及到io-脱乙酰桨果赤霉 素III。 10-脱乙酰桨果赤霉素III转化为紫杉醇一般通过保护C-7位的羟基、在C-10位连 接乙酰基、通过C-13的醇与侧链组成部分的酯化作用，在C-13位连接C-13 e氨基酯侧链， 以及C-7位的脱保护来完成。由于10-脱乙酰桨果赤霉素III的供应受到限制，必须继续进 行其它来源的研究。
1998年4月18日公布的Zamir等的加拿大专利申请No. 2， 188， 190描述了一种半合成的 方法，该方法将天然存在的紫杉垸9-二氢-13-乙酰桨果赤霉素III转化为一种起始原料，这 种起始原料适合于合成结构上与桨果赤霉素III有关的紫杉烷衍生物，如紫杉醇、三尖杉宁 碱和其它紫杉垸。
2004年11月2日颁发的Findly的美国专利No. 6, 812， 356提供了一种用9-二氢_13-乙酰桨果赤霉素III生产10-脱乙酰桨果赤霉素III的方法。
2004年8月31日颁发的Bristol-Myers Squibb公司的美国专利No. 6， 734, 304提供了新的噁唑烷，并发现它可作为中间体用来制备带有C-13侧链的紫杉垸，例如紫杉醇及其类似 物。更具体地说，该专利涉及与该噁唑垸结合以形成紫杉烷的步骤。
2004年3月23日颁发的R. A. Holton等的美国专利No. 6, 710， 191提供了一种制备C9 取代基不是酮的桨果赤霉素III或10-脱乙酰桨果赤霉素III的衍生物或类似物的方法，其 中，泰克索(taxol)、泰克索类似物、桨果赤霉素III或10-脱乙酰桨果赤霉素III的C9酮
的取代基有选择地还原为相应的羟基基团。
2003年7月15日颁发的H. Bouchard等的美国专利No. 6, 593, 482提供了一种由桨果赤 霉素III和e-内酰胺制备甲硫甲基紫杉烷的方法。
2003年6月10日颁发的L. Zamir等的美国专利No. 6， 576， 777提供了一种半合成的方法， 该方法将天然存在的紫杉烷转化为适合于合成紫杉醇和相关化合物的起始原料。该专利具体 涉及将9-二氢-13-乙酰桨果赤霉素III转化为7-被保护的桨果赤霉素III的方法，后者可用 来合成结构上与桨果赤霉素III有关的紫杉醇衍生物，例如，紫杉醇、多西紫杉醇、三尖杉 宁碱和其它紫杉烷。
其它提供制备新紫杉垸类的方法的专利包括2002年5月7日颁发的AventisPharmaS.A. 的美国专利No. 6， 384， 701、 2001年12月18日颁发的Aventis Pha皿S.A.的美国专利 No. 6， 331， 635，和2001年5月15日颁发的Aventis Pharma S. A.的美国专利No. 6, 232， 477。
2001年4月24日颁发的Institut National de la Research Scientific的美国专利 No. 6， 222， 053提供了一种半合成的方法，该方法将天然存在的紫杉垸转化为适合于合成紫杉 醇和有关化合物的起始原料。具体涉及一种将9-二氢-13-乙酰桨果赤霉素III转化为7-被保 护的桨果赤霉素HI的方法，后者然后可用作起始原料来合成结构上与桨果赤霉素III有关 的紫杉醇衍生物，例如，紫杉醇、多西紫杉醇、三尖杉宁碱和其它紫杉烷。
2001年3月6日颁发的J. Liu的美国专利No. 6,197， 981提供了一种通过将9-二氢-13-乙酰桨果赤霉素in氧化来制备紫杉醇、桨果赤霉素III和10-脱乙酰桨果赤霉素III的方 法。
2001年1月16日颁发的J. Liu的美国专利No. 6， 175， 023提供了一种用9-二氢-13-乙 酰桨果赤霉素III作为起始化合物来制备9-二氢紫杉垸的半合成方法。
2000年5月23日颁发的R. H. Holton等的美国专利No. 6， 066， 747提供了一种制备紫杉 醇、桨果赤霉素HI和10-脱乙酰桨果赤霉素III衍生物或含有新的C9功能团的其他紫杉烷 的方法。
1997年4月1日颁发的Abbott Laboratories的美国专利No. 5， 616， 740、 1997年1 月14日颁发的Abbott Laboratories的美国专利No. 5， 594, 157和1996年6月25日颁发的Abbott Laboratories的美国专利No. 5， 530, 020分别都提供了由加拿大红豆杉分离得到的天 然产物9-二氢-13-乙酰桨果赤霉素III所制备的脱氧紫杉醇化合物，以及由其制备的紫杉醇 类似物。
1995年8月8日颁发的Abbott Laboratories的美国专利No. 5， 440， 056提供了由加拿 大红豆杉分离得到的天然产物9-二氢-13-乙酰桨果赤霉素III所制备的脱氧紫杉醇产品。
Denis等的美国专利No.34， 277的再颁美国专利No. 4， 924， 011提供了用10-脱乙酰 桨果赤霉素III为起始原料，首次成功地半合成了紫杉醇，其中所用的10-脱乙酰桨果赤霉 素III可以按较高的收率从短叶红豆杉的针叶中提取而得。
提供一种制备抗癌药物紫杉醇、多西紫杉醇和可用作生产这些最具声望的抗癌药物的前 体10-脱乙酰桨果赤霉素III，以及其它紫杉烷化合物的新的半合成方法是非常令人向往的。
发明内容
发明概述
按照本发明，提供了一种制备抗癌药物紫杉醇、多西紫杉醇和可用作生产这些最具声望 的抗癌药物的前体10-脱乙酰桨果赤霉素III，以及其它紫杉垸化合物的新的半合成方法。 还要提供一种制备io-脱乙酰桨果赤霉素III的半合成的方法。
还要提供一种由9-二氢-13-乙酰桨果赤霉素III制备紫杉醇、多西紫杉醇和10-脱乙酰
桨果赤霉素in的半合成的方法。
另还需要有一种有效地将9-二氢-13-乙酰桨果赤霉素III转化为10-脱乙酰桨果赤霉素 III (DABIII)的方法。
按照本发明，提供了结构式为(I) (II) (III)或(IV)的化合物其中
R是氢原子或适用于羟基的保护基团； R2是氢原子或适用于羟基的保护基团； R3是氢原子或适用于羟基的保护基团；
R4是氢原子、直链或支链的d-C2。烷基、d-C2。酰基、d-C2。卤化的酰基、C3-d2环垸基、
<formula>formula see original document page 14</formula>基、C「d2杂芳基、C2-C2。垸基杂环基、或C2-C2。烷基杂芳基，所说的垸基、环烷基、杂环基、
链烯基、炔基、芳基、芳垸基、烷芳基、杂芳基、垸基杂环基、和垸基杂芳基未被取代或被
至少一个取代基取代，所说的每个取代基团选自F、 Cl、 Br、 I、 0H、 SH、 NH2、 N02、 CN、 CF3、 -SH、 -0CH2Ph、 -0Ph、 -SCH3、 -SPh、 -SCH2Ph、 -C00H、 -C00R6，其中Re是C厂Ce烷基、直链或支 链的d-d2垸基、C「d2芳基、C2-C加链烯基、C「C2。垸氧基、d-C加烷基、C2-C加炔基、C6-C加芳垸基、C6-d2芳基、C3-C8环垸基、C「C2。氨垸基、C6-C12氨芳基、d-d2氨基杂芳基、d-C加羟
垸基、Ce-d2羟芳基、d-d2羟基杂芳基、d-d2杂环基、C广d2杂芳基、C2-C2。烷基杂环基或C2_C2。 烷基杂芳基。
按照本发明，适用于羟基的保护基团选自CrC25的醚、d-C25的取代甲基醚、d-C25的取代 乙基醚、d-C25的酰基基团、d-C25的卤代酰基基团、d-C25的取代苄基醚、C厂C25的甲硅烷醚、 d-C25的酯、d-C25的碳酸酯、和d-C25的磺酸酯。
按照本发明，适用于羟基的保护基团选自甲基、甲氧甲基、卞氧甲基、四氢吡喃基、四
氢呋喃基、2-(三甲基甲硅垸)乙氧甲基、二噁烷基、1-乙氧乙基、1- (2-氯乙氧基)乙基、 2,2，2-三氯乙基、叔丁基、烯丙基、炔丙基、苄基、对甲氧苄基、二苯甲基、三苯甲基、三
甲基甲硅垸基、三乙基甲硅垸基、三异丙基甲硅垸基、二甲异丙基甲硅垸基、二乙异丙基甲
硅烷基、二甲基thexyl甲硅垸基、叔丁基二甲基甲硅垸基、叔丁基二苯甲硅烷基、三苄基甲 硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯甲基甲硅垸基、苄基甲酸酯、甲基羰基、乙基羰基、甲氧甲 基羰基、三氯乙氧基羰基、苄基羰基、苄氧基羰基、烯丙磺酰基、甲磺酰基，以及对甲苯磺 酰基。
按照本发明，在优选的化合物中，R,是三乙基甲硅垸基。 按照本发明，在优选的化合物中，R2是乙酰基。 按照本发明，在优选的化合物中，Rs是乙氧乙基。
按照本发明，在优选的化合物中，R4是d-Ce的垸基、苯基、叔丁氧基、C2-C6的链烯基、
四氢呋喃基、或四氢吡喃基。
按照本发明，在优选的化合物中，R4是戊基、苯基、叔丁氧基、丁-2-烯基、四氢呋喃 基、或四氢吡喃基。
按照本发明，提供了结构式为(V)或(VI)的化合物<formula>formula see original document page 15</formula><formula>formula see original document page 16</formula>
其中
R,是氢原子或适用于羟基的保护基团； R2是氢原子或适用于羟基的保护基团； R3是氢原子或适用于羟基的保护基团；
R4是氢原子、直链或支链的d-C2。烷基、C厂C2。酰基、d-C2。卤化的酰基、Cfd2环烷基、 Ci—Cu杂环基、。2-。20链稀基、C厂Ca)'块基、Ce-C!2芳基、C6一C20芳院基、C「C2。院氧基、。6-。20院芳
基、d-d2杂芳基、C2-C2。烷基杂环基、C2-C2。垸基杂芳基，或适用于氨基的保护基团；以及 R5是氢原子或适用于羟基的保护基团，所说的垸基、环垸基、杂环基、链烯基、炔基、
芳基、芳烷基、垸芳基、杂芳基、垸基杂环基、和垸基杂芳基未被取代或被至少一个取代基
取代，每个所说的取代基团选自F、 Cl、 Br、 I、 0H、 SH、 NH2、 N02、 CN、 CF3、 -SH、 -0C、 -OPh、 -SCH3、 -SPh、 -SCH2Ph、 -C00H、 -C00R6，
其中Re是d-Ce烷基、直链或支链的d-d2烷基、C6-d2芳基、C2-C2。链烯基、d-C加烷氧基、d-C2。
嫁基、02一020'块基、C6—C20芳院基、C6-C!2芳基、C3—Cs环焼基、Ci—c20氣綜基、c6—c12氛芳基、
C厂d2氨基杂芳基、d-C加羟垸基、Ce-d2羟芳基、C,-C,2羟基杂芳基、d-d2杂环基、d-C,2杂芳 基、C2-C2。烷基杂环基或C2-C2。烷基杂芳基。
按照本发明，在优选的化合物中，适用于羟基的保护基团选自C广C25的醚、d-C25的取代 甲基醚、d-C25的取代乙基醚、C,-C25的酰基基团、C广C25的卤代酰基基团、C厂C25的取代苄基醚、 C「C25的甲硅烷醚、C「C25的酯、C「C25的碳酸酯、和d-C25的磺酸酯。
按照本发明，在优选的化合物中，适用于羟基的保护基团选自甲基、甲氧甲基、卞氧甲
基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、2-(三甲基甲硅垸)乙氧甲基、二噁烷基、l-乙氧乙基、1_(2-氯乙氧基)乙基、2,2，2-三氯乙基、叔丁基、烯丙基、炔丙基、苄基、对甲氧苄基、二苯甲 基、三苯甲基、三甲基甲硅垸基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二甲异丙基甲硅烷 基、二乙异丙基甲硅烷基、二甲基thexyl甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅垸基、叔丁基二苯甲 硅烷基、三节基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯甲基甲硅烷基、苄基甲酸酯、甲基羰基、 乙基羰基、甲氧甲基羰基、三氯乙氧基羰基、苄基羰基、苄氧基羰基、烯丙基磺酰基、甲磺 酰基，以及对甲苯磺酰基。
按照本发明，在优选的化合物中，Ri是三乙基甲硅垸基。
按照本发明，在优选的化合物中，R2是乙酰基。
按照本发明，在优选的化合物中，R3是乙氧乙基。
按照本发明，在优选的化合物中，R4是C「C6烷基、苯基、叔丁氧基、C2-Ce链烯基、四氢呋喃基、或四氢吡喃基。
按照本发明，在优选的化合物中，R4是戊基、苯基、叔丁氧基、丁-2-烯基、四氢呋喃基 或四氢吡喃基。
按照本发明，在优选的化合物中，R5是三乙基甲硅垸基。
按照本发明，提供了一种制备结构式为(II)的化合物的方法
R20"
所说的方法包括使一种氧化剂与结构式如(I)所示的化合物反应:
R20"'
其中
R是氢原子或适用于羟基的保护基团；以及R2是氢原子或适用于羟基的保护基团。
按照本发明，适用于羟基的保护基团选自d-C25的醚、d-C25的取代甲基醚、d-C25的取代 乙基醚、C「C25的酰基基团、d-C25的卤代酰基基团、C,-C25的取代苄基醚、d-C25的甲硅垸醚、 d-C25的酯、d-C25的碳酸酯、和d-C25的磺酸酯。
按照本发明，适用于羟基的保护基团选自甲基、甲氧甲基、卞氧甲基、四氢吡喃基、四
氢呋喃基、2-(三甲基甲硅垸)乙氧甲基、二噁烷基、1-乙氧乙基、1- (2-氯乙氧基)乙基、 2，2，2-三氯乙基、叔丁基、烯丙基、炔丙基、苄基、对甲氧苄基、二苯甲基、三苯甲基、三 甲基甲硅垸基、三乙基甲硅垸基、三异丙基甲硅垸基、二甲异丙基甲硅垸基、二乙异丙基甲 硅垸基、二甲基thexyl甲硅垸基、叔丁基二甲基甲硅垸基、叔丁基二苯甲硅垸基、三苄基甲硅垸基、三苯基甲硅垸基、二苯甲基甲硅垸基、苄基甲酸酯、甲基羰基、乙基羰基、甲氧甲
基羰基、三氯乙氧基羰基、苄基羰基、苄氧基羰基、烯丙基磺酰基、甲磺酰基，以及对甲苯 磺酰基。
按照本发明，R,是三乙基甲硅垸基。 按照本发明，R2是乙酰基。
按照本发明的方法，所述的氧化剂选自过钌酸四正丙基铵、Collin试剂、Swern试剂 [(C0C1) 2， DMS0， Et3N]、酸性的氯铬酸吡啶鎗(PCC)、重铬酸吡啶鎗(PDC)、 002和John 试齐!j。
按照本发明，提供了一种将9-二氢-13-乙酰桨果赤霉素III转化为紫杉垸衍生物的方 法，该方法包括除去C-10位的乙酰基团以及氧化9-二氢-13-乙酰桨果赤霉素III的C-9和 C-IO位的步骤。
按照本发明，上述的氧化步骤通过加入氧化剂来完成，该氧化剂选自过钌酸四正丙基铵、 Collin试剂、Swern试剂、PCC、 PDC、 Cr02和John试剂。
按照本发明，提供了一种制备紫杉醇、多西紫杉醇及其衍生物的方法，该方法包括以下
步骤
(a) 用合适的保护基团保护9-二氢-13-乙酰桨果赤霉素III中C-7位的羟基，得到被 保护的产物；
(b) 脱去被保护产物的C-10位乙酰基；以及
(c) 氧化被保护产物的C-9和C-10的羟基。
按照本发明的方法，所用的保护基团选自节基、C「C25的取代节基、节基甲酸酯基、d-C25 的取代苄基甲酸酯基、甲苯磺酰基、取代的甲苯磺酰基、二氢吡喃基、甲氧甲基、苯甲 酰基、d-C25的取代苯甲酰基、d-C25的三烷基甲硅烷基、2-(三甲基甲硅垸)乙氧甲基、 苄氧基羰基。
按照本发明的方法，所述的氧化步骤通过加入氧化剂来完成，该氧化剂选自过钌酸四正 丙基铵、Collin试剂、Swern试剂、PCC、 PDC、 Cr02和John试剂。 按照本发明的方法，还包括在C-13位进行脱乙酰的步骤。 按照本发明的方法，还包括将C-10的酮还原为C-10羟基的步骤。 按照本发明，提供了一种制备结构式如8所示的化合物的方法该方法包括还原结构式如7所示化合物的C-10酮的步骤:
按照本发明的方法，还包括对C-7位进行脱保护而得到10-脱乙酰桨果赤霉素III的步骤。
按照本发明的方法，还包括在C-13位加上合适的侧链，还原C-10并有选择地进行脱保 护以得到所需的产物。
按照本发明的方法，脱保护反应在C-7和2'位进行以得到紫杉醇和多西紫杉醇。
按照本发明的方法，所述的侧链选自(2R， 3S) -N-苯甲酰基-0- (l-乙氧乙基)-3-苯 基异丝氨酸；(3R， 4S) -3- (l-乙氧乙氧基)-4-(苯基)-N-苯甲酰基-2-氮杂环丁酮；(2R， 3S) -N-BOC-0- (l-乙氧乙基)-3-苯基异丝氨酸和(3R， 4S) -3- (1-乙氧乙氧基)-4-(苯 基)-N-B0C-2-氮杂环丁酮。
按照本发明的方法，所述的紫杉垸衍生物是紫杉醇或多西紫杉醇。 发明详述
本发明涉及9， 10-二酮的紫杉垸衍生物，该衍生物是在由9-二氢-13-乙酰桨果赤霉素 III (9-DHAB)高效地生产紫杉醇和多西紫杉醇类似物及其中间体的化学转化过程中生成的。 这些转化过程可包括9-DHAB的7-OH的保护，C-10位的脱乙酰，以及C-9和C-10羟基的氧 化，以生成中间体化合物7-三乙基甲硅垸基-9, 10-二酮-13-乙酰桨果赤霉素III (g)。这些过程还可包括将紫杉醇和多西紫杉醇侧链与9， 10-二酮部分(化合物Z)的连接，通过该连 接可以合成具有不同C-13侧链结构的紫杉醇、多西紫杉醇及其类似物，以及其中间体。
本发明的第一个主要方面是提供了一种利用新的前体，9-二氢-13-乙酰桨果赤霉素III， 制备紫杉醇和多西紫杉醇的新方法，9-二氢-13-乙酰桨果赤霉素III在加拿大红豆杉中有丰 富的含量，该物种通常生长在加拿大的东部和美国的东北部。化合物9-二氢-13-乙酰桨果赤 霉素III分离的收率是0. 1-0. 2%。
本发明的第二个主要方面是在将9-二氢-13-乙酰桨果赤霉素III转化为紫杉醇和多西 紫杉醇的方法中，提供了一种新的合成路线，该方法包括第一步，使经保护的紫杉醇或多 西紫杉醇的侧链前体与7-0-三乙基甲硅烷基-9， 10-二酮桨果赤霉素III (p连接，由此产生 含有保护侧链的7-0-三乙基甲硅垸基-9,10-二酮多西紫杉醇(B)和7-0-三乙基甲硅垸基 -9,10-二酮紫杉醇(ii)。第二步，还原中间体H和ii的C-10的酮，生成中间体7-0-三乙 基甲硅垸基-2' -EE-多西紫杉醇(E)和7-0-三乙基甲硅垸基-2' -EE-10-脱乙酰紫杉醇(&)， 最后一步是除去7-0-三乙基甲硅烷基-2'-EE-多西紫杉醇的保护基团，或是，先使7-0-三乙 基甲硅烷基-2'-EE-10-脱乙酰紫杉醇的C-10羟基乙酰化，然后除去其保护基团，以产生所设 计的产物多西紫杉醇或紫杉醇。
本发明的第三个主要方面是提供一种将9-二氢-13-乙酰桨果赤霉素III转化为10-脱乙 酰桨果赤霉素III的方法，该方法包括以下连续的步骤将7-0-三乙基甲硅烷基-9,10-二酮 -13-乙酰桨果赤霉素III转化为7-0-三乙基甲硅烷基-9, 10-二酮桨果赤霉素III，将此7-0-三乙基甲硅垸基-9, 10-二酮桨果赤霉素III还原为7-0-三乙基甲硅垸基-10-脱乙酰桨果赤霉 素III，除去保护基7-0-三乙基甲硅垸基以生成10-脱乙酰桨果赤霉素III。
本发明的第四个主要方面是提供一种将9-二氢-13-乙酰桨果赤霉素III转化为紫杉醇 和多西紫杉醇的新方法，该方法包括以下连续的步骤使9-二氢-13-乙酰桨果赤霉素III的 7-羟基进行三乙基甲硅烷化反应，同时，基本上同时地使10-乙酰基进行脱乙酰以产生10-
羟基，由此生成7-o-三乙基甲硅垸基-io-脱乙酰基-9-二氢-i3-乙酰桨果赤霉素in (互)；氧
化化合物i的9-和10-羟基，生成13-乙酰-9， 10-二酮-7-三乙基甲硅烷桨果赤霉素III 6， 除去7-0-三乙基甲硅垸基-9， 10-二酮-13-乙酰桨果赤霉素111中的13-乙酰基，从而生成7-0-三乙基甲硅烷基-9,10-二酮桨果赤霉素III Z;将紫杉醇或多西紫杉醇侧链前体与中间体7 连接，由此生成7-三乙基甲硅垸基-9，10-二酮-10-脱乙酰紫杉醇l或7-三乙基甲硅垸基 -9，10-二酮多西紫杉醇1^，还原中间体i^和il中的10-酮基，由此生成产物7-0-三乙基甲 硅垸基-2' -EE-多西紫杉醇和7-0-三乙基甲硅烷基-2' -EE-10-脱乙酰紫杉醇；将中间体14的 C-10羟基乙酰化，以产生化合物i^，然后对中间体il和迎进行脱保护，分别生成多西紫杉醇和紫杉醇。
适用于羟基的保护基可以是本领域技术人员所用的任何一种保护基。
上述的保护基可以是Theodora .W.Greene等在Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, John Wiley & Sons, Inc., 1999， pp. 17-21中所述的保护基团， 该文献在此引入作为参考。
用于羟基的保护基团可以是，例如，醚(如甲基)，或取代的甲醚(如甲氧甲基；甲硫 甲基；(苯二甲基甲硅烷)甲氧甲基；苄氧甲基；对-甲氧苄氧甲基；对-硝基苄氧甲基；邻_ 硝基苄氧甲基；(4-甲氧苯氧基)甲基；愈创木酚甲基；叔丁氧甲基；4-戊烯氧甲基；甲硅烷 氧甲基；2-甲氧基乙氧甲基；2,2,2-三氯乙氧甲基；双(2-氯乙氧基)甲基；2-(三甲基甲 硅垸)乙氧甲基；甲氧甲基；四氢吡喃基；3-溴四氢吡喃基；四氢噻喃基；1-甲氧环已垸基; 4-甲氧四氢吡喃基；4-甲氧四氢噻喃基；4-甲氧四氢噻喃S,S-二氧化物；1-[ (2-氯-4-甲基) 苯基]-4-甲氧哌啶-4-基；l-(2-氟苯基)-4-甲氧哌啶-4-基；1,4-二噁垸-2-基；四氢呋喃基； 四氢噻吩基；2, 3, 3a， 4, 5, 6, 7， 7a-八氢-7, 8, 8_三甲基_4， 7-亚甲基苯并呋喃-2-基)。
用于羟基的保护基团可以是，例如，取代的乙基醚(如l-乙氧乙基；1-(2-氯乙氧基) 乙基；1-[2-(三甲基甲硅烷)乙氧基]乙基；1-甲基-l-甲氧乙基；l-甲基-l-苄氧乙基；1-甲 基-l-苄氧基-2-氟乙基；1-甲基-1-苯氧乙基；2,2，2-三氯乙基；1， 1-二茴香基-2， 2， 2-三氯
乙基；1， 1， 1， 3， 3， 3-六氟-2-苯异丙基；2-三甲基甲硅烷乙基；2-(节硫基)乙基； 2-(苯氧硒基)乙基；叔丁基；烯丙基；炔丙基；对氯苯基；对甲氧苯基；对硝基苯基；2， 4_
二硝基苯基；2,3,5,6-四氟-4-(三氟甲基)苯基；苄基)，取代的二苄醚(如对-甲氧苄基；3， 4_ 二甲氧节基；邻硝基节基；对硝基节基；对卣代节基；2,6-二氯节基；对氰基节基；对苯基 节基；2,6-二氟节基；对酰氨基节基；对叠氮基节基；4-叠氮基-3-氯苄基；2-三氟甲基苄基； 对(甲基亚硫酰基)节基；2-和4-吡啶甲基；3-甲基-2-吡啶甲基n-氧撑；2-喹啉甲基；l-芘 基甲基；二苯甲基；对，对'二硝基二苯甲基；5-二苯并环庚基；三苯甲基；a -萘二苯甲基； 对甲氧苯基二苯甲基；二-(对甲氧苯基)苯甲基；三(对甲氧苯基)甲基；4-(4'-溴苯甲酰甲氧 基)苯基二苯甲基；4，4'，4〃-三(4，5-二氯苯二甲酰亚氨苯基)甲基；4,4',4〃-三(乙酰丙氧苯 基)甲基；4，4'，4〃-三(苯甲酰氧苯基)甲基；4，4'-二甲氧基-3〃-[正(咪唑甲基)]三苯甲基； 4，4'-二甲氧基-3〃-[正(咪唑乙基)氨基甲酰基]三苯甲基；1，1-双(4-甲氧苯基)-1'-芘甲基； 4-(17-四苯甲酰[a，c，g, i]荷甲基)-4，4'-二甲氧基三苯甲基;9-蒽基;9-(9-苯基)咕吨基； 9-(9-苯基-10-氧代)蒽基；1，3-苯甲酰二硫戊环-2-基；苯并异噻唑s,s-二氧撑 (benzisothiazoyl s，s-dioxido))，甲硅烷醚(如三甲基甲硅烷基；三乙基甲硅烷基；三异 丙基甲硅垸基；二甲异丙基甲硅垸基；二乙异丙基甲硅垸基；二甲基thexyl甲硅烷基；叔丁基二甲基甲硅烷基；叔丁基二苯基甲硅垸基；三苄基甲硅烷基；三对二甲苯甲硅烷基；三苯 基甲硅烷基；二苯甲基甲硅烷基；二叔丁基甲基甲硅烷基；三(三甲基甲硅烷)甲硅垸基；甲 硅垸基；(2-羟基苯乙烯)二甲基甲硅垸基；(2-羟基苯乙烯)二异丙基甲硅垸基；叔丁基甲氧 苯基甲硅垸基；叔丁氧二苯基甲硅垸基)，酯(如甲酸酯；苯甲酰甲酸酯；乙酸酯；氯乙酸酯; 二氯乙酸酯；三氯乙酸酯；三氟乙酸酯；甲氧乙酸酯；三苯甲氧乙酸酯；苯氧乙酸酯；对氯 苯氧乙酸酯；苯乙酸酯；对-P-苯乙酸酯；二苯乙酸酯；烟酸酯；3-苯丙酸酯；4-戊烯酸酯； 4-氧代戊酸酯(乙酰丙酸酯)；4，4-(乙烯二硫代)戊酸酯；5-[3-双(4-甲氧苯基)羟甲基苯氧 基]乙酰丙酸酯；特戊酸酯；l-金刚酸酯；巴豆酸酯；4-甲氧基巴豆酸酯；苯甲酸酯；对苯基 苯甲酸酯；2,4，6-三甲基苯甲酸酯(菜酸酯))，碳酸酯(如甲基羰基；甲氧甲基羰基；9_药甲 基羰基；乙基羰基；2,2，2-三氯乙基羰基；1， l-二甲基-2, 2， 2-三氯乙基羰基；2-(三甲基甲
硅垸)乙基羰基；2-(苯磺酰)乙基羰基；2-(三苯磷鎗)乙基羰基；异丁基羰基；乙烯基羰基； 烯丙基羰基；对硝基苯羰基；苄基羰基；对甲氧苄基羰基；3，4_二甲氧苄基羰基；邻硝基苄 基羰基；对硝基苄基羰基)，通过e消去反应分裂的碳酸酯(如2-丹酰乙基；2-(4-硝基苯)
乙基；2-(2，4-二硝基苯)乙基；2-氰基-l-苯乙基；硫代碳酸S-节酯；4-乙氧基-l-萘基；二
硫代碳酸甲酯)，混合酯(如2，6-二氯-4-甲基苯氧基乙酸酯；2，6-二氯-4-(1，1,3,3-四甲丁
基)苯氧基乙酸酯；2，4双(1，1-二甲丙基)苯氧基乙酸酯；氯二苯基乙酸酯；异丁酸酯； 一琥 珀酸酯；(e)-2-甲基-2-丁烯酯(惕告酸酯)；邻(甲氧羰基)苯甲酸酯；对-P-苯甲酸酯；ci-萘甲酸酯；硝酸酯；n，n，n',n'-四甲二氨基磷酸垸酯；2-氯苯甲酸酯；4-溴苯甲酸酯；4-硝
基苯甲酸酯；3，'5'-二甲氧安息香；^苯基氨基甲酸酯；硼酸酯；二甲硫膦基；2, 4-二硝基 苯亚磺酸酯)，以及磺酸酯(如硫酸酯；烯丙磺酸酯；甲磺酸酯；苄基磺酸酯；甲苯磺酸酯； 2-[(4-硝基苯)乙基]磺酸酯)。
图1用图说明紫杉醇的衍生物。
图2用图说明制备化合物1的反应流程。
图3用图说明制备化合物i的反应流程。
图4用图说明制备化合物i和i的反应流程。
具体实施例方式
通过下述的实施例，对本发明将会更容易理解，这些实施例是用以说明本发明的，而非 限制该发明的范围。实施例l制备7-TES (三乙基甲硅烷基)-10-脱乙酰-9-二氢-13-乙酰浆果赤霉素III但)
在10ml乙腈中加入102 mg 9-二氢-13-乙酰浆果赤霉素III (如图1中所示的化合物i) 和73mg碘化正四丁基銨，将混合物搅拌5分钟，直至9-二氢-13-乙酰基桨果赤霉素III完 全溶解。使混合物维持在-l(TC，然后滴加三乙基氯硅烷。该混合物在-10。C下再搅拌5-10分 钟后，将26mg甲醇钠倒入该圆底烧瓶中。混合物在同样的温度下继续再搅拌1小时后，将其 温度升至0。C并在0"下维持约1小时。然后将温度升至室温并将混合物再继续搅拌2小时。 用盐水稀释使反应骤停后用乙酸乙酯抽提三次。合并有机相，在真空中蒸发至干燥。残留物 用预备的TLC纯化，产生白色固体(85mg， 85%) 7-0-三乙基甲硅烷基-10-脱乙酰基-9_二氢-13-乙酰桨果赤霉素III (如图2中所示的化合物5)。 实施例2制备7- TES-9,10-二酮-13-乙酰浆果赤霉素III(互)
将73mg 7- TES-10脱乙酰-9-二氢-13-乙酰浆果赤霉素III (如图2中所示的化合物5) 和35mg 4-甲基吗啉-N-二氧化物(NMO)加入圆底烧瓶中，并加入10ml乙腈/丙酮(3:1)混 合物。然后在混合物中加入分子筛并搅拌5分钟后，加入10mg过钌酸四正丙基銨(TPAP)， 并将此混合物在室温下搅拌约6小时，随后将其温度升至4(TC。混合物维持在此温度下过夜， 直至反应完成。 一旦反应完成，即将该混合物倒入短的硅胶柱。用50ml二氯甲烷(CH2C12) 洗脱该柱，得到CH2Cl2级分，再将该级分浓縮至干。残留物用预备的TLC纯化，产生65mg白 色固体，鉴定为7- TES-9， 10-二酮-13-乙酰浆果赤霉素III，如图2中所示的化合物^。
实施例3制备10-脱乙酰浆果赤霉素111(9
步骤A:将45mg化合物i加入95M的乙醇溶液中，搅拌至固体完全溶解后，加入肼的一 水合物(0.6ml)，然后在室温下将溶液搅拌8小时，此后，用盐水使反应骤停，然后用二氯 甲烷抽提，收集有机相并在真空中蒸发至干。残留物通过硅胶柱纯化。将步骤A所得的产物 溶于10mlTHF中，然后在搅拌下缓慢加入5mg LiAlH4。在室温下搅拌2小时后，加入1% HC1 (0.5ml)和盐水使反应骤停，反应产物用CH2Cl2抽提。将有机相在真空中浓縮至干，得到最 终产物。产物7-TES-10-脱乙酰浆果赤霉素m为如图2中所示的化合物&，为微黄的晶体。
步骤B:将7-TES-10-脱乙酰浆果赤霉素III溶于乙腈/丙酮(3:1)的混合物中，将所 得的溶液在室温下搅拌几分钟后，滴加入5ml次氯酸钠。混合物在室温下反应2小时后，用 盐水使反应骤停，并用乙酸乙酯抽提。将乙酸乙酯相浓縮至干后，使残留物在乙腈中重结晶， 产生白色粉末状的10-脱乙酰浆果赤霉素III (如化合物l所示)。 实施例4制备7-TES-9， 10-二酮多西紫杉醇(12)
步骤A:将40mg化合物i加入95W的乙醇溶液中，搅拌几分钟至固体完全溶解后，加入lml肼的一水合物。将所得混合物在室温下搅拌8小时后用乙酸乙酯(50ml)稀释，然后倒 入饱和的NH4C1溶液(40ml)中。分离出有机相并将其浓縮。残留物用预备的TLC纯化，得 到30mg7-TES-9， 10-二酮-浆果赤霉素III (见图4中的化合物p。
步骤B: 35mg7-TES-9, 10-二酮-浆果赤霉素III放入25ml圆底烧瓶中，3克分子当量经 保护的多西紫杉醇侧链前体(2R， 3S) -N-boc-0- (l-乙氧基乙基)-3-苯基异丝氨酸或(3R， 4S) -3- (1-乙氧基乙基)-4-(苯基)-N-boc-2-氮杂环丁酮溶于20ml -45。C的四氢呋喃中， 然后缓慢加入6克分子当量的LiHMDS和1克分子当量的CeCl3。所得的混合物在-45'C搅拌 30分钟后加热至室温。反应的进程通过TLC监测，直至完成。 一旦反应完成，即用二氯甲烷 (50ml)将该混合物稀释，然后倒入饱和的NHX1溶液(40ml)中。将有机層分离出来并进 行浓缩。残留物用预备的TLC纯化，得到7-TES-9, 10-二酮多西紫杉醇(见图4中的化合物 ，。
实施例5制备多西紫杉醇(4)
步骤A: 7-三乙基甲硅垸基-2' -EE-多西紫杉醇(1^):将化合物l^(1.0g)溶于THF(30ml) 中，所得溶液倒入装有磁力搅拌器的50ml圆底烧瓶，然后加入0.4M的CeCl3 . 7H20溶于 THF/MeOH (2/1， 3ml)的溶液。将得到的混合物在室温下搅拌5分钟。然后在搅拌下缓慢加入 NaBH4 (45mg， 1.2mmo1)。混合物在室温下再搅拌10分钟或至反应完全后，加入5。/。HCl (2ml) 使反应骤停，产物ll用50ml的CH2Cl2与饱和NHXl的混合物(3:1)抽提。分离出有机層， 在减压下蒸发至干，残留物不经纯化即用于下一步骤中(见图4中的化合物j^)。
步骤B:将残留物重新溶于THF中，滴加次氯酸钠(NaOCl)溶液。混合物在室温下搅拌 2小时，随后按以上所述步骤完成。残留物通过闪蒸柱層析纯化。得到白色针状的多西紫杉 醇(见图4中的化合物p。
使用连接到13-C位的紫杉醇侧链，就可以按照制备中间体化合物i^同样的方式，制成 7-三乙基甲硅烷基-2' -EE-10-脱乙酰紫杉醇(化合物旦)。
7-三乙基甲硅垸基-2'-EE-紫杉醇(j^):将1.5g 7-三乙基甲硅烷基-2'-EE-10-脱乙酰 紫杉醇(D溶于THF (20ml)中，所得溶液倒入装有磁力搅拌器的50ml圆底烧瓶，然后加 入5 ml DMAP，并将此混合物冷却至0。C，加入5ml乙酰氯后，混合物在(TC下搅拌10小时， 然后将其温度缓慢升至室温，并在室温再保持l小时。反应完成后，加入50ml盐水使反应骤 停。用乙酸乙酯将此水溶液抽提2次。合并的有机相用饱和的硫酸铜水溶液洗涤至DMAP完全 被除去，然后用饱和的氯化钠溶液洗涤，再用水洗涤。最后，将有机相在无水硫酸钠上干燥， 然后在真空中浓縮至干。残留物通过硅胶柱層析纯化，产生7-三乙基甲硅垸基-2'-EE-紫杉 醇(g)。用制备多西紫杉醇的同样方式使li脱保护后，得到白色粉末状的紫杉醇。 虽然已经结合了其具体的实施方案对本发明进行了描述，但应该认识到，该发明是可以 作进一步修改的，而且，本专利申请意欲覆盖本发明的任何变更体、用途或改编本， 一般来 说，这些变更体、用途或改编本遵循本发明的原则，又包含偏离本发明所公开的内容，例如 在本发明所属技术领域内公知的或常规的操作规程，和可以适用于上文所述的基本特征的内 容，以及下面所附的权利要求范围内的内容。
权利要求
1、一种结构式为(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物其中R1是氢原子或适用于羟基的保护基团；R2是氢原子或适用于羟基的保护基团；R3是氢原子或适用于羟基的保护基团；R4是氢原子、直链或支链的C1-C20烷基、C1-C20酰基、C1-C20卤化的酰基、C3-C12环烷基、C1-C12杂环基、C2-C20链烯基、C2-C20炔基、C6-C12芳基、C6-C20芳烷基、C1-C20烷氧基、C6-C20烷芳基、C1-C12杂芳基、C2-C20烷基杂环基、或C2-C20烷基杂芳基，所说的烷基、环烷基、杂环基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、烷芳基、杂芳基、烷基杂环基、和烷基杂芳基未被取代或被至少一个取代基取代，所说的每个取代基团选自F、Cl、Br、I、OH、SH、NH2、NO2、CN、CF3、-SH、-OCH2Ph、-OPh、-SCH3、-SPh、-SCH2Ph、-COOH、-COOR6其中R6是C1-C6烷基、直链或支链的C1-C12烷基、C6-C12芳基、C2-C20链烯基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷基、C2-C20炔基、C6-C20芳烷基、C6-C12芳基、C3-C8环烷基、C1-C20氨烷基、C6-C12氨芳基、C1-C12氨基杂芳基、C1-C20羟烷基、C6-C12羟芳基、C1-C12羟基杂芳基、C1-C12杂环基、C1-C12杂芳基、C2-C20烷基杂环基或C2-C20烷基杂芳基。
2、 权利要求1所述的化合物，其中所说的适用于羟基的保护基团选自d-C25的醚、d-C25 的取代甲基醚、C广C25的取代乙基醚、d-C25的酰基基团、d-C25的卤代酰基基团、d-C25的取代 节基醚、C「C25的甲硅烷醚、d-C25的酯、d-C25的碳酸酯、和d-C25的磺酸酯。
3、 权利要求l所述的化合物，其中所说的适用于羟基的保护基团选自甲基、甲氧甲基、 卞氧甲基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、2-(三甲基甲硅垸)乙氧甲基、二噁垸基、l-乙氧乙基、 1- (2-氯乙氧基)乙基、2，2，2-三氯乙基、叔丁基、烯丙基、炔丙基、苄基、对甲氧苄基、 二苯甲基、三苯甲基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅垸基、三异丙基甲硅垸基、二甲异丙基 甲硅烷基、二乙异丙基甲硅垸基、二甲基thexyl甲硅垸基(dimethylthexylsilyl)、叔丁基 二甲基甲硅垸基、叔丁基二苯甲硅垸基、三苄基甲硅垸基、三苯基甲硅垸基、二苯甲基甲硅 垸基、苄基甲酸酯、甲基羰基、乙基羰基、甲氧甲基羰基、三氯乙氧基羰基、苄基羰基、苄 氧基羰基、烯丙磺酰基、甲磺酰基，以及对甲苯磺酰基。
4、 权利要求l所述的化合物，其中的&是三乙基甲硅垸基。
5、 权利要求l所述的化合物，其中的R2是乙酰基。
6、 权利要求l所述的化合物，其中的R3是乙氧乙基。
7、 权利要求1所述的化合物，其中的R^是d-Ce的烷基、苯基、叔丁氧基、C2-Ce的链烯基、 四氢呋喃基或四氢吡喃基。
8、 权利要求l所述的化合物，其中的R4是戊基、苯基、叔丁氧基、丁-2-烯基、四氢呋喃 基或四氢吡喃基。
9、 一种结构式为(V)或(VI)的化合物其中Ri是氢原子或适用于羟基的保护基团； R2是氢原子或适用于羟基的保护基团； R3是氢原子或适用于羟基的保护基团；R4是氢原子、直链或支链的d-C2。垸基、d-C2。酰基、d-C2。卤化的酰基、C3-d2环垸基、 Ci一Ci2杂环基、C2—C20链稀基、。2_。20'块基、Ce-Ci2芳基、C6—C20芳綜基、C「C20院氧基、C6—C20院芳基、d-Cu杂芳基、C2-C2。垸基杂环基、C2-C2。烷基杂芳基；以及R5是氢原子或适用于羟基的保护基团，所说的垸基、环烷基、杂环基、链烯基、炔基、芳基、芳垸基、垸芳基、杂芳基、烷基杂环基、和烷基杂芳基未被取代或被至少一个取代基取代，每个所说的取代基团选自F、 Cl、 Br、 I、 0H、 SH、 NH2、 N02、 CN、 CF3、 -SH、 -0CH2Ph、 -OPh、 -SCH3、 -SPh、 -SCH2Ph、 -C00H、 -C00R6，其中Re是d-(V烷基、直链或支链的d-(V烷 、 Ce_Ci2方,、C2一C20 *I^^、 C1一C20 1^ft^、 C1一C20 I^^、 C2一C20 ^^、 Ce—C20方^^、 Cs一Ci2芳基、C3-Cs环烷基、d-C2。氨垸基、Ce-C12氨芳基、C「d2氨基杂芳基、C「C加羟烷基、C6-C12 羟芳基、d-d2羟基杂芳基、d-C,2杂环基、C厂d2杂芳基、C2-C2。烷基杂环基或C2-(V烷基杂芳 基。
10、权利要求9所述的化合物，其中所述的适用于羟基的保护基团选自d-C25的醚、d-C25的取代甲基醚、d-C25的取代乙基醚、C,-C25的酰基基团、d-C25的卤代酰基基团、d-C25的取代 苄基醚、d-C25的甲硅烷醚、C「C25的酯、d-C25的碳酸酯、和d-C25的磺酸酯。
11、 权利要求9所述的化合物，其中所述的适用于羟基的保护基团选自甲基、甲氧甲基、 卞氧甲基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、2-(三甲基甲硅垸)乙氧甲基、二噁烷基、l-乙氧乙基、 1- (2-氯乙氧基)乙基、2，2，2-三氯乙基、叔丁基、烯丙基、炔丙基、节基、对甲氧苄基、 二苯甲基、三苯甲基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二甲异丙基 甲硅烷基、二乙异丙基甲硅烷基、二甲基thexyl甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基 二苯甲硅垸基、三苄基甲硅垸基、三苯基甲硅烷基、二苯甲基甲硅垸基、苄基甲酸酯、甲基 羰基、乙基羰基、甲氧甲基羰基、三氯乙氧基羰基、苄基羰基、苄氧基羰基、烯丙磺酰基、 甲磺酰基，以及对甲苯磺酰基。
12、 权利要求9所述的化合物，其中的R是三乙基甲硅烷基。
13、 权利要求9所述的化合物，其中的R2是乙酰基。
14、 权利要求9所述的化合物，其中的R3是乙氧乙基。
15、 权利要求9所述的化合物，其中的R4是C厂C6垸基、苯基、叔丁氧基、C2-C6链烯基、四 氢呋喃基、或四氢吡喃基。
16、 权利要求9所述的化合物，其中的R4是戊基、苯基、叔丁氧基、丁-2-烯基、四氢呋喃 基或四氢吡喃基。
17、 权利要求9所述的化合物，其中的R5是三乙基甲硅垸基。
18、 一种制备结构式为(II)的化合物的方法所说的方法包括使氧化剂与结构式为(I)的化合物反应:<formula>formula see original document page 6</formula>其中R,是氢原子或适用于羟基的保护基团；以及 R2是氢原子或适用于羟基的保护基团。
19、 权利要求18所述的方法，其中所说的适用于羟基的保护基团选自d-C25的醚、Cf"C25的取代甲基醚、d-C25的取代乙基醚、d-C25的酰基基团、C「C25的卤代酰基基团、d-C25的取代 苄基醚、d-C25的甲硅垸醚、C广C25的酯、d-C25的碳酸酯、和C「C25的磺酸酯。
20、 权利要求18所述的方法，其中所说的适用于羟基的保护基团选自甲基、甲氧甲基、卞 氧甲基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、2-(三甲基甲硅垸)乙氧甲基、二噁垸基、1-乙氧乙基、 1- (2-氯乙氧基)乙基、2,2,2-三氯乙基、叔丁基、烯丙基、炔丙基、苄基、对甲氧苄基、 二苯甲基、三苯甲基、三甲基甲硅垸基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二甲异丙基 甲硅垸基、二乙异丙基甲硅垸基、二甲基thexyl甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基 二苯甲硅垸基、三苄基甲硅垸基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅垸基、苄基甲酸酯、甲 基羰基、乙基羰基、甲氧甲基羰基、三氯乙氧基羰基、苄基羰基、苄氧基羰基、烯丙磺酰基、 甲磺酰基，以及对甲苯磺酰基。
21、 权利要求18所述的方法，其中&是三乙基甲硅垸基。
22、 权利要求18所述的方法，其中R2是乙酰基。
23、 权利要求18所述的方法，其中所说的氧化剂选自过钌酸四正丙基铵、Collin试剂、PCC、 PDC、 Cr02、活化的二甲基亚砜(Swern试剂)，和John试剂。
24、 一种将9-二氢-13-乙酰桨果赤霉素III转化为紫杉烷衍生物的方法，该方法包括除去9-二氢-13-乙酰桨果赤霉素III的10-乙酰基和氧化C-9和C-10位的步骤。
25、 权利要求24所述的方法，其中的氧化步骤通过加入氧化剂来完成，该氧化剂选自过钌酸四正丙基铵、Collin试剂、PCC、 PDC、 Cr02、活化的二甲基亚砜(Swern试剂)，和John试剂。
26、 一种制备紫杉醇、多西紫杉醇及其衍生物的方法，包括以下步骤(a) 用适合的保护基团保护9-二氢-13-乙酰桨果赤霉素III的C-7位羟基，获得被保护产物；(b) 对被保护产物的10-乙酰基进行脱乙酰反应；(c) 氧化被保护产物的C-9和C-10羟基。
27、 权利要求26所述的方法，其中所说的保护基团选自苄基、d-C25的取代苄基、苄基甲酸酯基、d-C25的取代苄基甲酸酯基、甲苯磺酰基、取代的甲苯磺酰基、二氢吡喃基、甲氧甲基、苯甲酰基、C「C25的取代苯甲酰基、CrC25的三甲基甲硅垸基、2-(三甲基甲硅烷)乙氧甲基、苄氧基羰基、三乙基甲硅垸基、三异丙基甲硅烷基、二甲异丙基甲硅垸基、叔丁基二苯甲硅烷基。
28、 权利要求26所述的方法，其中的氧化步骤通过加入氧化剂来完成，该氧化剂选自过钌酸四正丙基铵、Collin试剂、PDC、 PCC、 Cr02,、活化的二甲基亚砜。
29、 权利要求26所述的方法，该方法还包括C-13位脱乙酰基的步骤。
30、 权利要求29所述的方法，其中的脱乙酰基步骤通过加入强碱来完成，该强碱选自正丁基锂、CH3Li、 NaBH4、红铝、和肼的一水化合物。
31、 权利要求29所述的方法，该方法还包括将C-10位的酮还原为C-10羟基的步骤。
32、 权利要求31所述的方法，其中还原C-10酮的步骤通过加入还原剂来完成，该还原剂选自Pd/C、 NaBH4/CeCl3、 LiAlH4、和BINAP、以及(S)-烷基丙二胺(diam)-BINAP。
33、 一种制备结构式为8的化合物的方法-
34、 权利要求33所述的方法，其中还原C-10酮的步骤通过加入还原剂来完成，该还原剂选自Pd/C、 NaBH4/CeCl3、 LiAlH4、和BINAP、以及(S)-烷基丙二胺(diam)-BINAP。
35、 权利要求34所述的方法，该方法还包括对C-7位进行脱保护而得到10-脱乙酰桨果赤霉素III的步骤。
36、 权利要求29所述的方法，该方法还包括在C-13位加上合适的侧链、还原C-10以及有选择地进行脱保护以得到所需产物的步骤。
37、 权利要求36所述的方法，其中的脱保护在C-7和2'位进行，以得到紫杉醇和多西紫杉醇。
38、 权利要求37所述的方法，其中的脱保护通过加入脱保护剂来完成，该脱保护剂选自稀释的HC1、 HF、和NaOCl。该方法包括将结构式为7的化合物的C-10酮还原的步骤:
39、 权利要求36所述的方法，其中的侧链选自(2R， 3S) -N-苯甲酰基-O- (l-乙氧基乙基)-3-苯基异丝氨酸；(3R， 4S) -3- (l-乙氧基乙氧基)-4-(苯基)-N-苯甲酰基-2-氮杂环丁酮；(2R， 3S) -N-boc-0- (1-乙氧基乙基)-3-苯基异丝氨酸和(3R， 4S) -3- (1-乙氧基乙氧基)-4-(苯基)-N-boc-2-氮杂环丁酮。
40、 权利要求24所述的方法，其中所说的紫杉垸衍生物是紫杉醇或多西紫杉醇。
全文摘要
提供了一种新的制备紫杉醇和多西紫杉醇的半合成路线。这种新的方法涉及由9-二氢-13-乙酰桨果赤霉素III转化为多西紫杉醇和紫杉醇的过程通过将9-二氢-13-乙酰桨果赤霉素III转化为7-O-三乙基甲硅烷基-9，10-二酮桨果赤霉素III的步骤，以及分别地添加多西紫杉醇和紫杉醇侧链前体，形成一类新的紫杉烷中间体，例如7-O-三乙基甲硅烷基-9，10-二酮多西紫杉醇和7-O-三乙基甲硅烷基-9，10-二酮紫杉醇。这些新的中间体然后通过一系列的还原反应、制备紫杉醇的10-羟基位的乙酰化反应、以及最后的脱保护，以产生最重要的抗癌药物多西紫杉醇和紫杉醇。
文档编号C07D305/14GK101528720SQ200780029377
公开日2009年9月9日 申请日期2007年6月12日 优先权日2006年6月12日
发明者健 刘 申请人:6570763加拿大(有限)公司