专利名称：：稠合的[d]哒嗪-7-酮类化合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及新的多环化合物及其用途。更具体地，本发明涉及新的多环化合物及其用于例如抑制蛋白激酶活性的用途。
背景技术：
：蛋白激酶在控制细胞的生长和分化中起到关键作用。蛋白激酶的异常表达或突变已经表现出引起不受控制的细胞增殖例如恶性肿瘤生长、和进化过程中的包括细胞迁移和侵入在内的各种缺陷、和血管生成。因此，对于与细胞增殖异常有关的疾病和病症中的细胞增殖的控制、调节、和调整来说，蛋白激酶是关键的。蛋白激酶还已经涉及作为中枢神经系统病症例如阿尔茨海默病、炎症性病症例如银屑病、骨疾病例如骨质疏松症、动脉粥样硬化、再狭窄、血栓形成、代谢病症例如糖尿病、和传染病例如病毒和真菌感染中的靶。涉及激酶调节的最通常研究的通道之一是从细胞表面的受体到细胞核的细胞信号转导。通常，由表达模式、配体可用性、和特定受体激活的下游信号转导途径的排列决定了每种受体的功能。这种通道的一个实例包括其中生长因子受体酪氨酸激酶的成员通过磷酸化作用递送信号到其它激酶的激酶级联，其它激酶例如Src酪氨酸激酶、以及Raf、Mek和Erk丝氨酸/苏氨酸激酶家族。这些激酶中的每一种都由起到相关作用但在官能上不同的几个家族成员作为代表。生长因子信号传导通道的调节缺失是癌症以及其它疾病状态中常见的事件。Fearon,GeneticLesionsinHumanCancer,MolecularOncology,1996,143-178。一个受体酪氨酸激酶信号通道包括血管内皮细胞生长因子(VEGF)受体激酶。已经表明VEGF对受体VEGFR2的结合影响细胞增殖。例如，VEGF对VEGFR-2/flt-ll受体的结合主要在内皮细胞上表达，其引起受体二聚化并且引发导致新血管生长的复杂级联(Korpelainen和Alitalo，Curr.Opin.Cell.Biol.1998,10，159)。通过抑制VEGFR酪氨酸激酶抑制新血管形成会在各种疾病中有用，包括实体瘤、糖尿病性视网膜病和其它眼内生血管综合症、黄斑变性、类风湿性关节炎、银屑病和子宫内膜异位症的治疗。由激酶介导的信号也已经表现出通过调节细胞周期的过程而控制细胞生长、细胞死亡、和细胞的分化。经由真核细胞周期的进展受到称为细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)的激酶家族的控制。CDK调节的丧失是过度增殖性疾病和癌症中时常发生的事件。涉及介导或维持特定疾病状态的激酶的抑制剂代表了用于这些病症的新的治疗方法。这种激酶的实例包括癌症中的Src、raf、细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)l、2、和4;在再狭窄中的CDK2或PDGF-R激酶；在阿尔茨海默病中的CDK5和GSK3激酶；在骨质疏松症中的c-Src激酶;在2型糖尿病中的GSK-3激酶；在炎症中的p38激酶；在血管生成中的VEGF-R1-3和TIE-1和-2激酶；在病毒感染中的UL97激酶；在骨疾病和造血疾病中的CSF-1R激酶、和自身免疫疾病和移植排斥中的Lck激酶。另一个激酶信号转导是应激激活的蛋白激酶(SAPK)通道(Ip和DavisCurr.Opin.CellBiol.1998，10，205)。响应于刺激例如细胞因子、渗透压休克、热休克或其它环境应激，该通道被激活并且观察到c-junN末端激酶(JNK)的Thr-Pro-Tyr基序内的Thr和Tyr残基的双重磷酸化。磷酸化激活JNK，以便进行随后的磷酸化和各种转录因子的活化，包括c-Jun、ATF2和ELK-1。JNK是由三种不同基因编码的促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)，所述基因为jnkl、jnk2和jnk3，其可以选择性地拼接以产生多种不同的JNK同工型(Gupta等人，EMBOJ1996，15,2760)。所述同工型在与它们的靶底物相互作用和使其磷酸化的能力方面有所不同。JNK的活化是通过两种MAPK激酶(MAPKK)MKK4禾口MKK7进行的。MKK4是JNK以及另一种MAPK(p38)的活化剂，而MKK7是JNK的选择性活化剂。许多MAPKK激酶负责MKK4禾nMKK7的活化，包括MEKK家族和混源激酶(mixedlineagekinase)、或MLK家族。MLK家族由六个成员组成，包括MLK1、MLK2、MLK3、MLK6、双重亮氨酸拉链激酶(DLK)和带有亮氨酸拉链的激酶(LZK)。MLK2也称为MST(Katoh等人，Oncogene,1994，10，1447)。已经提出多种激酶是MAPKKK的上游，包括但不限于生发中心激酶(GCK)、造血祖细胞激酶(HPK)、和Rac/cdc42。通道内的特异性至少部分是由结合所述级联的选定成员的支架蛋白所贡献的。例如，JNK相互作用蛋白-1(JIP-1)结合HPK1、DLK或MLK3、MKK7和JNK，产生增强JNK活化的模块(Dickens等人，Science1997，277，693)。对SAPK通道活性的控制可以具有多种作用，包括响应于各种促凋亡性刺激促进细胞死亡和细胞存活。例如，在小鼠中通过遗传学破坏编码JNK3的基因引起所述通道的向下调节提供了对卡英酸诱导的癫痫发作的保护和预防海马神经元的凋亡(Yang等人，Nature1997,389,865)。同样地，JNK通道的抑制剂例如JIP-1抑制凋亡(Dickens，同前)。相比之下，JNK通道的活性在有些情况下似乎是保护性的。其中已经删除MKK4的胸腺细胞表现出对CD95-和CD3介导的凋亡敏感性增加(Nishina等人，Nature1997,385,350)。MLK3的超量表达引起NIH3T3成纤维细胞变形(Hartkamp等人，CancerRes.1999,59，2195)。本发明的领域涉及调节SAPK通道的MLK成员并且促进细胞死亡或细胞存活的化合物的鉴定。预期MLK家族成员的抑制剂引起细胞存活并且在多种疾病中表现出治疗活性，包括慢性的神经变性疾病例如阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿舞蹈病，和急性神经病学病况例如脑缺血、外伤性脑损伤和脊柱损伤。引起SAPK通道抑制(JNK活性)的MLK成员的抑制剂还在炎症性疾病和癌症中表现出活性。因此，需要表现出对受体和非受体型蛋白激酶有活性的新的化合物类别。己经发现了一类化合物，在本文中被称为稠合的[d]哒嗪-7-酮类化合物，可用作用于调节蛋白激酶的药物。因此，本发明尤其是涉及它们作为用于治疗上述病症的治疗剂的用途。
发明内容因此，本发明的一个目的是提供新的稠合的[d]哒嗪-7-酮类化合物，其为激酶抑制剂。在某些目的中，本发明的化合物是血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)激酶、混源激酶(MLK)或细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶(CDK)中的一种或多种的抑制剂。本发明的另一个目的是提供药物组合物，其中所述组合物包含可药用载体和治疗有效量的至少一种本发明的化合物或其可药用的盐形式。本发明的另一个目的是提供用于治疗或预防与异常的蛋白激酶活性有关的病症的新方法。在某些目的中，所述病症的特征在于血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)激酶、混源激酶(MLK)或细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶(CDK)中的一种或多种的活性异常，所述方法包括对需要这种治疗或预防的宿主给予治疗有效量的至少一种本发明的化合物。这些目的和在以下发明详述中变得显而易见的其它重要目的已经通过如下的发现而得以实现，即，式(I)的化合物其立体异构形式、立体异构形式的混合物或其可药用盐形式，其中R1、R2、R3、R4、R7、B和F如以下定义的，是有效的激酶抑制剂。发明详述因此，在第一实施方案中，本发明提供式(I)的新的化合物A4R0)或其立体异构体或可药用盐的形式，其中环B和与之相连接的碳原子一起为亚苯基环，其中所述亚苯基环的1或2个碳原子任选地被氮原子代替；环F为AV或"；W和ie独立地选自(a)氢、被0-3个R"基团取代的d-C6烷基、被0-3个R^基团取代的CVC6烯基、被0-3个R"基团取代的C2-C6炔基、被0-3个R"基团取代的C6-d2芳基、被0-3个R"基团取代的C3-C7环垸基、被0-3个R^基团取代的C5-do杂环基、被0-3个R"基团取代的C5-do杂芳基；(b)卣素、-CF3、-CHF2、-ON、-CHO、-0(CRa2)nR8、-(CRa2)nC(=0)(CRa2)nR8、-(CRa2)nC(=0)(CRa2)nOR8、-(CRa2)nSi(R8)3、-(CRa2)nN02、-(CRa2)nN(Rb)(Rc)、-(CRa2)nC(=0)N(Rb)(Rc)、-(CRa2)nOC(=0)N(Rb)(Rc)、-(CRa2)nOC(=0)(CRa2)nR8、-(CRa2)nN(Rb)C(=0)R8、-(CRa2)nNC(=0)N(Rb)(Rc)、-(CRa2)nNC(=0)OR8、-(CRa2)nNS(0)xR8;禾口(c)其中W和W合起来形成亚甲二氧基或亚乙二氧基的基团；R3和R4独立地选自氢、卤素、C广C4烷基和-0(CRa2)nR8;或者，112和113合起来形成亚甲二氧基或亚乙二氧基；R5选自被0-3个R9基团取代的C6-C12芳基、被0-3个R9基团取代的C3-C7环垸基、被0-3个W基团取代的CVdo杂环基、和被0-3个RS基团取代的CVCu)杂芳基；RS选自氢、-CH2N(Rd)(Re)、和氨基酸在羧基的羟基被除去之后的残基；R"选自氢、被0-3个R"基团取代的d-C6垸基、被0-3个R"基团取代的CVC6烯基、被0-3个R"基团取代的C2-C6炔基、被0-3个R^基团取代的Q-d2芳基、被0-3个R"基团取代的C3-C7环垸基、被0-3个R^基团取代的C5-do杂环基、和被0-3个R"基团取代的C5-C10杂芳基；R8选自氢、Ci-C4烷基、CVC4烯基、CVC4炔基、CVCu芳基、C3-C7环垸基、CVd。杂环基、和Cs-do杂芳基；R9选自(a)CrC6烷基、C2-C6烯基、CVCV炔基、。6-(:12芳基、C3-C7环烷基、CVd()杂环基、C5-do杂芳基，(b)卣素、-CF3、-CHF2、-C三N、-CHO，(c)-0(CRa2)nR8、-(CRa2)nC(=0)(CRa2)nR8、-(CRa2)nC(=0)(CRa2)nOR8、-(CRa2)nSi(R8)3、-(CRa2)nN02、-(CRa2)nN(Rb)(Rc)、-(CRa2)nC(=0)N(Rb)(Rc)、-(CRa2)nOC(=0)N(Rb)(Rc)、-(CRa2)nOC(=0)(CRa2)nR8、-(CRa2)nN(Rb)C(=0)R8、-(CRa2)nNC(=0)N(Rb)(Rc)、-(CRa2)nNC(=0)OR8、禾口-(CRa2)nNS(0)xR8;R"选自C广C6垸基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、和-OR11;RH选自氢、C广C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C6-C12芳基、CVC7环垸基、C5-d。杂环基、和Crd。杂芳基；Ra选自氢、d-C4烷基、C2-C4烯基、和C2-(V炔基；Rb和RC独立地选自氢、羟基、C广C4烷基、C2-C4烯基、禾卩C2-C420炔基；Rd和Re独立地选自氢、q-C4烷基、和其中Rd和Re和与之相连接的氮原子一起形成的如下基团其中Q选自〉CH2、氧、硫和〉N(R/);R/为氢或CrC4烷基；n在每种情况中独立地为0、1、2、3或4;和X独立地为1或2;条件是(a)在环B为亚苯基，R1、R2、R3、R4和R6独立地为氢，和R7为氢或甲基时；则RS不能是苯基、4-溴-苯基、4-氯-苯基、4-硝基-苯基、4-甲基-苯基或4-甲氧基-苯基；和(b)在环B为被选自溴、甲氧基和甲基的一个基团取代的亚苯基，和^为氢时;则RS不能是苯基或4-氯-苯基。在式(I)的化合物的某些优选实施方案中，环B为亚苯基，RS为被0-3个W基团取代的CVd2芳基和I^为氢。在某些优选实施方案中，R1、R2、R3、和R4都是氢。在这个式的其它优选实施方案中，R1和W独立地选自氢、-0(CRa2)nR8、-(CRa2)nN02、和其中W和R2合起来形成亚甲二氧基或亚乙二氧基的基团。在其它优选实施方案中，W选自氢和甲基。在式(I)的化合物的某些优选实施方案中，环B为亚苯基，W为被0-3个RS基团取代的C5-d。杂芳基和RS为氢。在某些优选实施方案中，R1、R2、R3、和R4都是氢。在这个式的其它优选实施方案中，R1和R独立地选自氢、-0(CRa2)nR8、-(CRa2)nN02、和其中W和112合起来形成亚甲二氧基或亚乙二氧基的基团。在其它优选实施方案中，W选自氢和甲基。在其它优选实施方案中，所述新的化合物由式(n)表示A4R7仰或其立体异构体或可药用盐的形式。在这个式的其它优选实施方案中，W为被0-3个W基团取代的CVCu芳基，W为氢和W选自氢和甲基。在某些优选实施方案中，R1、R2、R3、和R4都是氢。在其它优选实施方案中，W和RS合起来形成亚甲二氧基或亚乙二氧基。在其它优选实施方案中，R1为氢或-0(CR32)nRS和R2、W和R4都是氢。在其它优选实施方案中，W为氢、-0(0^2)!18或-(0^2)1^02，和R1、R和W都是氢。在其它优选实施方案中，R3为氢或-0(CRa2)nR8，和R1、R2和R4都是氢。在式(II)的其它优选实施方案中，W为被0-3个W基团取代的C5-Cn)杂芳基，W为氢，和W选自氢和甲基。在某些另外的优选实施方案中，R1、R2、R3、和R4都是氢。在其它优选实施方案中，R"和RS合起来形成亚甲二氧基或亚乙二氧基。在其它优选实施方案中，R1为氢或-0(CRa2)nR8，禾BR2、W和R4都是氢。在其它优选实施方案中，R2为氢、-0(CRa2)nR8或-(CRa2)nN02，和R1、113和114都是氢。在其它优选实施方案中，W为氢或-0(CRa2)nR8，和R1、112和114都是氢。在式(II)的其它优选实施方案中，W为被0-3个W基团取代的苯并呋喃基，116为氢，和W选自氢和甲基。更进一步优选的实施方案为在表I和II中列出的化合物。在其它实施方案中，本发明提供药物组合物，包括式(I)的化合物和可药用载体。在其它优选实施方案中，本发明提供药物组合物，包括式(II)的化合物和可药用载体。在其它优选实施方案中，本发明提供药物组合物，包括来自表I的化合物和可药用载体。在其它优选实施方案中，本发明提供药物组合物，包括来自表II的化合物和可药用载体。在其它实施方案中，本发明提供抑制激酶的方法，所述激酶选自VEGFR2、CDK5和MLK1，所述方法包括使所述VEGFR2、CDK5和MLK1接触式(I)的化合物或其立体异构体或可药用盐的形式，其中环B和与之相连接的碳原子一起为亚苯基环，其中所述亚苯基环的1或2个碳原子任选地被氮原子代替；环F为W和！12独立地选自(a)氢、被0-3个R"基团取代的d-C6垸基、被0-3个111()基团取代的C2-C6烯基、被0-3个R^基团取代的C2-C6炔基、被0-3个R^基团取代的CVd2芳基、被0-3个R"基团取代的C3-C7环烷基、被0-3个R^基团取代的Cs-Cu)杂环基、被0-3个R"基团取代的C5-do杂芳基；(b)卣素、-CF3、-CHF2、-C三N、-CHO、-0(CRa2)nR8、-(CRa2)nC(=0)(CRa2)nR8、-(CRa2)nC(=0)(CRa2)nOR8、-(CRa2)nSi(R8)3、-(CRa2)nN02、-(CRa2)nN(Rb)(Rc)、-(CRa2)nC(=0)N(Rb)(Rc)、-(CRa2)nOC(=0)N(Rb)(Rc)、-(CRa2)nOC(=0)(CRa2)nR8、-(CRa2)nN(Rb)C(=0)R8、-(CRa2)nNC(=0)N(Rb)(Rc)、-(CRa2)nNC(=0)OR8、-(CRa2)nNS(0)xR8;禾口(C)其中W和I^合起来形成亚甲二氧基或亚乙二氧基的基团；R3和R4独立地选自氢、卣素、C广C4烷基、和-0(CR32)nR8;或者，112和113合起来形成亚甲二氧基或亚乙二氧基；RS选自被0-3个W基团取代的CVd2芳基、被0-3个W基团取代的C3-C7环烷基、被0-3个W基团取代的C5-d。杂环基、和被0-3个W基团取代的(VCu)杂芳基；116选自氢、-CH2N(Rd)(Re)、和氨基酸在羧基的羟基被除去之后的残基；W选自氢、被0-3个R"基团取代的d-C6烷基、被0-3个111()基团取代的C2-C6烯基、被0-3个R^基团取代的CVQ炔基、被0-3个111()基团取代的CVd2芳基、被0-3个R^基团取代的C3-C7环垸基、被0-3个R"基团取代的CVdo杂环基、和被0-3个R"基团取代的C5-C1()杂芳基；R8选自氢、C广C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4块基、C6-C!2芳基、C3-C7环垸基、CVdo杂环基、和Cs-do杂芳基；R9选自(a)CpC6垸基、CVC6烯基、C2-C6炔基、CVd2芳基、C3-C7环烷基、CVdo杂环基、C5-do杂芳基，(b)卣素、-CF3、-CHF2、-C三N、-CHO，(c)-0(CRa2)nR8、-(CRa2)nC(=0)(CRa2)nR8、-(CRa2)nC(=0)(CRa2)nOR8、-(CRa2)nSi(R8)3、-(CRa2)nN02、-(CRa2)nN(Rb)(Rc)、-(CRa2)nC(=0)N(Rb)(Rc)、-(CRa2)nOC(=0)N(Rb)(Rc)、-(CRa2)nOC(=0)(CRa2)nR8、-(CRa2)nN(Rb)C(=0)R8、-(CRa2)nNC(=0)N(Rb)(Rc)、-(CRa2)nNC(=0)OR8、禾口-(CRa2)nNS(0)xR8;R"选自C广C6烷基、CVC6烯基、C2-C6炔基、卤素、和-OR11;R"选自氢、Ci-C4垸基、C2-C4烯基、CVC4炔基、CVd2芳基、C3-C7环垸基、Cs-do杂环基、和CVdo杂芳基；Ra选自氢、CrC4烷基、C2-Ct烯基、和CVC4炔基；Rb和Re独立地选自氢、羟基、d-C4垸基、C2-C4烯基、和C2-C4炔基；Rd和Re独立地选自(a)氢、C广C4垸基，和(b)其中Rd和Re和与之相连接的氮原子一起形成的如下基团+N\_yQ其中Q选自〉CH2、氧、硫和〉N(Rf);R/为氢或CVQ烷基；n在每种情况中独立地为0、1、2、3或4;和x独立地为1或2。在这个式的其它实施方案中，本发明提供治疗或预防血管生成病症的方法，包括对需要这种治疗或预防的宿主给予治疗有效量的式(I)的化合物。在优选实施方案中，血管生成病症是实体瘤癌、子宫内膜异位症、糖尿病性视网膜病、银屑病、成血管细胞瘤、眼病或黄斑变性。在其它实施方案中，本发明提供治疗或预防阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化、帕金森病、卒中、缺血、亨廷顿舞蹈病、AIDS痴呆、癫痫、多发性硬化、周围神经病变、脑或脊髓损伤、癌、再狭窄、骨质疏松症、炎症、病毒感染、骨疾病或造血疾病、自身免疫疾病或移植排斥的方法，所述方法包括对需要这种治疗或预防的宿主给予治疗有效量的式I的化合物。在优选实施方案中，本发明提供治疗或预防阿尔茨海默病的方法，包括对需要这种治疗或预防的宿主给予治疗有效量的式(I)的化合物。在其它实施方案中，本发明提供式(I)的化合物在生产药物中的用途，所述药物用于治疗或预防选自实体瘤癌、子宫内膜异位症、糖尿病性视网膜病、银屑病、成血管细胞瘤、眼病和黄斑变性的血管生成病症。在其它实施方案中，本发明提供式(I)的化合物在生产药物中的用途，所述药物用于治疗或预防阿尔茨海默病、肌萎縮性侧索硬化、帕金森病、卒中、缺血、亨廷顿舞蹈病、AIDS痴呆、癫痫、多发性硬化、周围神经病变、脑或脊髓的损伤、癌、再狭窄、骨质疏松症、炎症、病毒感染、骨疾病或造血疾病、自身免疫疾病或移植排斥。在其它实施方案中，本发明提供式(I)的化合物在生产药物中的用途，所述药物用于治疗或预防阿尔茨海默病。由式I表示的化合物也可以称为化合物I，相同的情况适用于其它编号的化合物。定义以下术语和表达具有所示的含义。如本文中使用的，"稳定的化合物"或"稳定的结构"意思是指足够稳固以经受以有用的纯度从反配制为有效的治疗剂的化合物。本发明只涉及稳定的化合物。如本文中使用的，"取代的"意思是指所示基团上的一个或多个氢原子被此处称为"取代基"的选定基团代替，条件是不超过被取代原子的化合价并且所述取代产生稳定的化合物。应该理解，可由本领域技术人员选择本发明的化合物上的取代基和取代方式，以提供化学上稳定并且可以容易地通过本领域已知的技术以及以下所述的那些方法从容易得到的起始原料合成的化合物。如果取代基本身被超过一个基团取代，应该理解，这些多个基团可能在相同的碳或在不同的碳上，只要得到稳定的结构。如本文中使用的，术语"垸基"是指具有1-6个碳原子的直链、或支链的烷基基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、l-乙基丙基、和己基。如本文中使用的，术语"环垸基"是指具有3-7个碳原子的单环的饱和或部分不饱和的烃基团。环垸基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、和环庚基。如本文中使用的，术语"亚烷基"表示具有两个连接点的烷基基团，即，非末端烷基基团。亚垸基的实例包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、和亚己基。如本文中使用的，术语"烯基"是指具有2-6个碳原子和一个或多个不饱和碳-碳双键的直链或支链结构的烃链，所述碳-碳双键可以存在于沿着链的任何稳定点，例如乙烯基、丙烯基、3-甲基丁烯基、己烯基等。如本文中使用的，术语"炔基"是指具有2-6个碳原子和一个或多个碳-碳三键的直链或支链结构的烃链，所述碳-碳三键可以存在于沿着链的任何稳定点，例如乙炔基、丙炔基、3-甲基丁炔基、己炔基等。27如本文中使用的，术语"芳基"是指具有6-12个碳原子的芳族环。这种芳基的实例包括苯基、萘基、四氢萘基、茚满基、或苊基。在其中芳基取代基是二环的并且一个环是非芳香族的情况中，应该理解，该连接是通过芳族环进行的。在"芳基"的定义内包括稠合的环系统，包括例如其中芳族环稠合于环烷基环的环系统。如本文中使用的，术语"亚苯基"表示具有两个连接点的苯基基团，gP，非末端苯基基团。如本文中使用的，术语"杂环基"或"CVd。杂环基"是指5-10元的单环或二环的非芳族环，其可以是饱和或部分不饱和的，并且包含除碳原子之外的至少一个选自氧、氮、硫、硒、和磷的杂原子。另外，连接杂环基的桥环原子的键可为稠合芳香基团的一部分，只要所基不是芳香族的。杂环基的实例包括但不限于2-吡咯垸基、3-吡咯垸基、哌啶基、2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、2-四氢噻吩基、3-四氢噻吩基、四氢喹啉基、和四氢异喹啉基。如本文中使用的，术语"杂芳基"或"C5-C1()杂芳基"是指具有5-10个环原子并且包含除碳原子之外的至少一个选自氧、氮或硫的杂原子的芳族环系统。非限制性实例为吡咯基、呋喃基、吡啶基、1,2,4-噻二唑基、噻吩基、异噻唑基、咪唑基、四唑基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吡唑基、吲哚基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、异嗯唑基、噻唑基、H引唑基、和喹唑啉基。如本文中使用的，术语"卤素"意思是包括氯、氟、溴和碘。在本文中作为后缀使用的术语"氧基"表示通过氧原子连接。如本文中使用的，术语"氨基酸"表示同时包含氨基和羧基的分子。氨基酸的实例包括a-氨基酸、(3-氨基酸、Y-氨基酸。如本文中使用的，"ct-氨基酸"是通式HOOC-CH(NH2)-(侧链)的羧酸。氨基酸的侧链包括天然存在的和非天然存在的基团。非天然存在的(即，非天然的)氨基酸侧链是在例如氨基酸类似物中代替天然存在的氨基酸侧链使用的基团。参见，例如Lehninger,Biochemistry,SecondEdition,WorthPublishers,Inc，1975，第73-75页，其公开被并入本文作为参考。在某些实施方案中，取代基RS的取代基团包括"氨基酸在羧基的羟基被除去之后的残基"，艮P，式-C(K))CH(NH2)-(侧链)的基团。式I的化合物或中间化合物上存在的官能团还可以包含保护基。优选的保护基包括苄氧羰基(Cbz;Z)和叔丁基氧羰基(Boc)。其它优选的保护基可以在Greene,T.W.和Wuts,P.G.M.,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis2d.Ed.,Wiley&Sons,1991中找到，为本领域中常见的课本，其公开被并入本文作为参考。如本文中使用的，通常用于描述治疗剂在生物系统、测定法等中的作用的术语意在具有其在本领域公知的含义。如本文中使用的，术语"作用"在用于修饰术语"功能"和"存活"时是指积极或消极的更改或变化。积极的作用在本文中称为"增强"或"加强"，消极的作用在本文中称为"抑制"或"阻止"。如本文中使用的，"抑制"和"阻止"是指指定物质的指定反应(例如，酶活性)在本发明的化合物的存在下相对减小。如本文中使用的，术语"癌"和"癌性的"是指哺乳动物中的任何细胞恶性增殖。实例包括前列腺癌、良性前列腺增生、卵巢癌、乳癌、脑癌、肺癌、胰腺癌、结肠直肠癌、胃癌、胃部癌、实体瘤、头颈癌、神经母细胞瘤、肾细胞癌、淋巴瘤、白血病、其它已知的造血系统恶性肿瘤、和其它已知的癌症。如本文中使用的，术语"神经元"、"神经谱系细胞"和"神经元细胞"包括但不限于具有单个或多个递质和/或单个或多种功能的神经元类型的异源群体；有效地，这些是胆碱能神经元和感觉神经元。如本文中使用的，短语"胆碱能神经元"是指神经递质为乙酰胆碱的中枢神经系统(CNS)和外周神经系统(PNS)的神经元；如基底前脑神经元、纹状体神经元、和脊髓神经元所示例的。如本文中使用的，短语"感觉神经元"包括响应于来自皮肤、肌肉和关节的环境信号(例如，温度、移动)的神经元；如脊神经后根神经节的神经元所示例的。如本文中使用的"营养因子响应细胞"是包括营养因子可以特异性结合的受体的细胞；实例包括神经元(例如，胆碱能神经元和感觉神经元)和非神经元细胞(例如，单核细胞和赘生性细胞)。如本文中使用的，"治疗有效量"是指有效用于预防或治疗特定病症的症状的本发明化合物的量。这种病症包括但不限于与本文中所述的受体活性异常有关的那些病理学和神经病学病症，其中所述治疗或预防包括通过使所述受体接触本发明的化合物来抑制、诱导、或增强其活性。如本文中使用的，术语"可药用的"是指如下的那些化合物、材料、组合物、和/或剂型，其在合理的医学判断内适合用于与人类和动物的组织接触而没有过多的毒性、刺激性、变态反应、或其它有问题的并发症，具有合理的利益/危险比。如本文中使用的，"可药用盐"是指公开的化合物的衍生物，其中通过将母体化合物制成其酸或碱盐而对其进行修饰。可药用盐的实例包括但不限于碱性残基例如胺的无机酸或有机酸盐；酸性残基例如羧酸的碱或有机盐；等等。可药用盐包括母体化合物从例如无毒的无机酸或有机酸形成的常规的无毒盐或季铵盐。例如，这种常规的无毒盐包括从无机酸衍生的那些，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、胺磺酸、磷酸、硝酸等；和从有机酸制备的盐，例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯基乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙磺酸等。可以通过常规的化学方法从包含碱性或酸性基团的母体化合物合成本发明的可药用盐。通常，这种盐可以通过使这些化合物的游离的酸或碱形式与化学计量的适合的碱或酸在水中或在有机溶剂中或在二者的混合物中反应来制备。通常优选非水介质，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇、或乙腈。适合的盐的列表在Remington'sPharmaceuticalSciences,17thed.,MackPublishingCompany,Eastern,PA，1985，p.1418中找到，其公开被并入本文作为参考。合成本发明的化合物可以通过本领域技术人员公知的多种方法制备。化合物可以通过例如如下所述方法合成，或如本领域技术人员理解的通过如下所述方法的变体合成。本发明公开的所有方法都可以以任何规模进行实践，包括毫克、克、数克、千克、数千克、或商业的工业规模。应该理解，本发明的化合物可以包含一个或多个不对称取代的碳原子，并且可以分离为旋光活性或消旋式形式。因此，意在包括一结构的所有手性的、非对映体的、消旋的形式以及所有的几何异构形式，除非明确地指出特定的立体化学或同分异构形式。如何制备和分离这种旋光活性形式是本领域中公知的。例如，立体异构体混合物可以通过标准技术分离，包括但不限于消旋形式的拆分、正相、反相和手性色谱法，优先盐的形成、重结晶等，或者通过从手性起始原料手性合成或通过目标手性中心的特意生成。可以容易地理解的是，在合成过程中，式(I)的化合物上的官能团可以包含保护基。例如，式I的化合物的氨基酸侧链取代基可以被保护基取代，例如苄氧羰基或叔丁基氧羰基。保护基作为可以选择性地附加于官能团例如羟基和羧基或从所述官能团除去的化学官能团本身是已知的。这些基团存在于化合物中以使得这种官能度对接触的化学反应条件是惰性的。本发明可以使用任何各种保护基。优选的保护基包括苄氧羰基(Cbz;Z)和叔丁基氧羰基(BOC)。本发明的其它优选的保护保护基可以在Greene,T.W.dWuts,P.G.M.，"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis"2d.Ed.,Wiley&Sons,1991中找至U。本发明的化合物可以如以下反应路线所示制备。通常，实施例4的化合物可以通过例如反应路线1中所述的方法制备。反应路线1:可以通过首先用碱例如二异丙基氨基锂(LDA)处理、然后与醛或酰基氯反应将化合物1烷基化，得到相应的醇(2)或酮(3)。可以通过使用适当的氧化条件例如Dess-Martin高碘化物(J.Am.Chem.Soc.1991,113,7177)或Swern条件(DMSO/TFAA)将2转化为3。3与各种肼反应可以产生化合物4。可以通过使用适当的催化剂例如10%炭载钯或20%氢氧化钯将4o氢化得到实施例4q。3与取代肼(R-NHNH2)的反应提供了制备N-取代哒嗪酮的方法。吲哚化合物11-p可以如反应路线2中所示制备。反应路线2:1I-P7l-p可以通过用含三氯氧磷的二甲基甲酰胺(DMF)将t]引哚5甲酰化来制备醛化合物6(J.Chem.Soc.1958,3493)。可以通过在碱(NaH或NaOH)的存在下用苯磺酰氯处理来对B引哚6进行苯磺酰基保护得到7。醛7可以在适当的氧化条件下氧化为相应的酸，例如用亚氯酸钠(ActaChem.Scand.1973,27,888)，然后顺序地用三甲基甲硅垸基重氮甲垸(TMSCHN2)处理，得到甲基酯制备物ll-p。可以从市售的吲哚-3-甲酸酯，通过在碱(例如，氢化钠或氢氧化钠)的存在下与苯磺酰氯反应合成la-k。得到N-烷基化的化合物11的合成路线表示在反应路线3中。33反应路线3:用垸基卤化物和碱将吲哚-3-甲酸酯烷基化得到8。将8转化为9或10可以如上对于2和3所述实现。9可以在对于3所述的条件下氧化为10。10可以在对于实施例4a-p所述的相同条件下转化为化合物11。实施例14的合成路线表示在反应路线4中。反应路线4:14可以通过在适合的路易斯酸(例如四氯化锡)的存在下用酰基氯处理从B引哚-2-甲酸酯12得到化合物13。可以使用上述对于4所述的条件通过用肼或肼衍生物处理将13转化为14。可以使用反应路线1-4中所示的通用方法制备氮杂化合物。作为实例，可以使用对于反应路线1所述的条件如反应路线5中所示制备通用结构18的化合物。反应路线5:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>其中X^X2、X3和X4选自碳和氮的氮杂衍生物15(ComptesRendusdesSeancesdeI'AcademiedesSciences,SerieC:SciencesChimiques,1967，265，1271;J.HeterocyclicChem.，1968，5，461;J.Chem.Soc,PerkinTrans.1,1976,13,1361;TetrahedronLett.2004，45,8087.;J.Chem.Soc.1960,131;Chem&Industry1975，5，215.Diss.Abstr.Int.B1974，35,1199)可以首先用碱例如二异丙基氨基锂(LDA)处理，然后用醛或酰基氯处理，得到相应的醇(16)或酮(17)。用肼处理可以得到18。本发明的其它特征会在以下描述示例性实施方案的过程中变得显而易见。给出这些实施例用于说明本发明而不是用于对其进行限制。实施例本文中所用的某些縮写定义如下"Bn"表示苄基，"DMF"表示二甲基甲酰胺，"EtOAc"表示乙酸乙酯，"MeOH"表示甲醇，"EtOH"表示乙醇，"THF"表示四氢呋喃，"DMSOd6"表示氘代二甲基亚砜，"rt"表示室温，"d"表示二重峰，"dd"表示双二重峰，"t"表示三重峰，"m"表示多重峰，"J"表示耦合常数，"br"表示宽峰，"eq"或"equiv"表示当量，"卩"表示摄氏度，"mp"表示熔点，"g"表示克，"mg"表示毫克，"mL"表示毫升，"H"表示氢，"hr"或"h"表示小时，"mmol"表示毫摩尔，"min"或"m"表示分钟，"ppm"表示百万分率，"MHz"表示兆赫，"HPLC"表示高效液相色谱，"Rt"表示保留时间，"M"表示质量，"MS"表示质谱，和"NMR"表示核磁共振光谱法。化合物化合物lal-苯磺酰基-lH-吲哚-3-甲酸甲熙在0'C向搅拌的适合的商购的吲哚-3-甲酸甲酯(10g，57.1mmol)、四丁基硫酸氢铵(1.94g,5.71mmol)、和氢氧化钠(22.8g，0.571mmol)在CH2C12(100mL)和水(100mL)的混合溶剂中的溶液加入苯磺酰氯(7.66mL,60.0mmol)。在0。C下10分钟之后，使反应升温到室温并且搅拌另外的4.5小时。将有机层分离并将水层用CH2C12(50mL)提取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgS04)，并且真空浓縮。将残余物与乙醚研磨并且干燥，得到16.8g(92。/。)的化合物la。&NMR(400MHz,DMSO-d6)S8.46(s，IH)，8.16(m,2H),8.05(m，IH)，8.00(m，1H),7.76(m,1H)，7.46(m，2H)，7.47-7.39(m,2H)，3.88(s，3H)ppm;MS(m/e)316(M+l)。通过使用反应路线1的通用方法的本文所公开的方法以及本领域技术人员已知的方法制备以下式2的化合物。化合物2al-苯磺酰基-2-(羟基-苯基-甲基)-lH-吲哚-3-甲酸甲酯在-78'C向搅拌的化合物la(2.0g,6.34mmol)的THF(30mL)溶液中加入LDA(4.80mL，9.51mmo1)。在50分钟之后，加入苯甲醛的溶液(612pL，6.02mmol)并且继续搅拌3小时。反应用盐水(50mL)猝灭，并且升温到室温。反应混合物用EtOAc提取(50mLx3)。合并的有机提取液用盐水洗涤，干燥(Na2S04)，并且真空浓縮。残余物通过快速色谱法纯化(己烷/EtOAc6:1)，得到1.40g(55。/。)的化合物2a。'HNMR(400MHz，DMSO-d6)S8.13(m,1H)，7.83(m，3H),7.69(m，1H),7.54(m,2H),7.45-7.24(m,7H),6.94(m,1H),6.33(m,1H),3.76(s,3H)ppm;MS(m/e)404(M-OH)。使用用于化合物2a的方法制备化合物2b-2t。化合物2bl-苯磺酰基-2-(羟基-吡啶-2-基-甲基)-lH-吲哚-3-甲酸甲酯力NMR(400MHz,DMSO-d6)S8.35(m,1H),8.11(m,2H)，8.04(m1H),7.93(m,1H),7.84(m,1H),7.69(m,2H)，7.58(m，2H),7.40-7.34(m:2H)，7.24(m,2H),6.56(m,1H),3.70(s,3H)ppm;MS(m/e)423(M+H)。化合物2cl-苯磺酰基-2-(羟基-卩比啶-3-基-甲基)-lH-吲哚-3-甲酸甲酯'HNMR(400MHz,DMSO-d6)S8.54(m，1H),8.46(m,IH)，8.14(m:1H)，7.94(m,2H)，7.85(m,IH),7.71(m，2H),7.57(m,2H),7.46-7.32(m3H)，7.00(m，1H)，6.59(m,IH)，3.79(s,3H)ppm;MS(m/e)423(M+H)。化合物2dl-苯磺酰基-2-(羟基-卩比啶-4-基-甲基)-lH-吲哚-3-甲酸甲酯(5'HNMR(400MHz,DMSO-d6)S8.49(m,2H)，8.15(m，1H),8.02(m，2H),7.94(m,1H),7.72(m，1H),7.59(m,2H),7.47-7.37(m,2H)，7.29(m，2H)，7.07(m,1H),6.64(m，1H),3.78(s，3H)卯m;MS(m/e)423(M+H)。化合物2el-苯磺酰基-2-[羟基-(5-甲基-呋喃-2-基)-甲基]-lH-吲哚-3-甲酸甲酯'H雇R(400MHz，DMSO-d6)S8.13(m,1H),7.81(m,3H),7.70(m:1H),7.55(m,2H),7.46隱7.35(m，2H),6.80(m，1H),6.38(m,1H)，5.97(m:2H),3.81(s，3H)，2.22(s，3H)ppm;MS(m/e)408(M-OH)。化合物2fl-苯磺酰基-2-(羟基-噻唑-2-基-甲基)-lH-吲哚-3-甲酸甲酯'HNMR(400MHz,DMSO-d6)S8.12(m,2H),8.06(m,1H),7.94(m，IH),7.72-7.57(m,5H)，7.44-7.35(m,3H),7.23(m,1H)，3.76(s，3H)ppm;MS(m/e)429(M+H)。化合物2gl-苯磺酰基-2-[羟基-(l-甲基-lH-咪唑-2-基)-甲基]-lH-吲哚-3-甲酸甲酯'HNMR(400MHz,DMSO-d6)S8.00(m,1H),7.90(m,2H),7.67(m,1H),7.55(m,2H),7.41-7.34(m，2H)57.14(s，1H)，7.01(m,1H),6.69(m,2H),3.93(s，1H)，3.83(s，3H)，3.80(s，3H)卯m;MS(m/e)426(M+H)。化合物2hl-苯磺酰基-2-[羟基-(l-甲基-lH-苯并咪唑-2-基)-甲基]-lH-卩引哚-3曙甲酸甲酯画R(備MHz，DMSO-d6)S8.10(m，2H),7.94(m,2H)57.67-7.51(m,4H),7.38(m，2H)，7.34(m,1H),7.26(m,1H),7.17(m，2H)56.98(m,1H),4.03(s,3H),3.81(s，3H)ppm;MS(m/e)476(M+H)。化合物2il-苯磺酰基-2-[联苯基-4-基-羟基-甲基)-lH-吲哚-3-甲酸甲酯NMR(400MHz,DMSO-d6)S8.15(d,1H)57.86(m,2H)57.69-7.35(m,16H)，6.98(d，1H),3.79(s,3H)ppm;MS(m/e)520(M+Na)。41化合物2kl-苯磺酰基-2-(苯并呋喃-2-基-羟基-甲基)-lH-吲哚-3-甲酸甲酯'H画R(權MHz,DMSO-d6)S8.15(m,1H),7.95(m，2H)，7.86(m,1H),7.68(m,1H)，7.58-7.45(m,5H),7.40(m，1H),7.28-7.20(m，2H)，7.10(m,1H)，6.74(m,1H),6.63(s,1H)，3.77(s,3H)ppm;MS(m/e)444(M國OH)。化合物21l-苯磺酰基-2-(苯并呋喃-2-基-羟基-甲基)-5-甲氧基-lH-吲哚-3-甲酸甲酯'H雇R(400MHz,DMSO-d6)58.06(m,1H)，7.91(m,2H),7.67(m，1H),7.57-7.49(m，4H),7.31-7.20(m,3H),7.07(m,2H)，6.71(m,1H)，6.62(s,1H)，3.80(s，3H),3.76(s,3H)ppm;MS(m/e)474(M-OH)。化合物2m5-苯磺酰基-6-(苯并呋喃-2-基-羟基-甲基)-5H-[1.3]二氧杂环戊烷并[4,5-f]吲哚-7-甲酸甲酯lHNMR(400MHz，DMSO-d6)57.96(m,2H)，7.72-7.48(m,6H),7.30-7.21(m,3H),7.05(m,IH),7.62(m，2H),6.11(s,2H)，3.75(s,3H)ppm;MS(m/e)488(M-OH)。化合物2n1-苯磺酰基-2-(苯并呋喃-2-基-羟基-甲基)-4-苄基氧基-111-吲哚-3-甲酸甲酯NMR(400MHz,DMSO-d6)S7.81(m,2H),7.65(m,2H)，7.57-7.20(m,15H),6.97(m,IH),6.77(m，IH),6.67(m,IH),6.48(s,IH),5.12(s,2H)ppm;MS(m/e)550(M-OH),590(M+Na)。化合物2o1-苯磺酰基-2-(苯并呋喃-2-基-羟基-甲基)-5-苄基氧基-111-吲哚-3-甲酸甲酯43'HNMR(400MHz,DMSO-d6)S8.06(m,1H)，7.91(m，2H),7.67(m,1H)，7.57隱7.07(m,14H),6.71(m,1H)，6.61(s，IH)，5.15(s,2H),3.76(s,3H)卯m;MS(m/e)550(M-OH)。化合物2rl-苯磺酰基-2-[羟基-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-lH』引哚-3-甲酸甲酯mp72-73°C;NMR(400MHz,CDC13)53.78(s，3H),3.87(s，3H)，6.05(d，J=8.5Hz,IH),6.29(d,J=7.5Hz，2H)，7.10(d，J=8.0Hz，IH),7.21(d,J=8.0Hz,2H)，7.30(m,3H),7.53(t，J=8.0Hz，IH),7.75(d,J=8.0Hz52H),8.05(d,J=8.0Hz，IH)，8.32(d,J=8.0Hz,1H)ppm;MS(m/e)M+H434。化合物2tl-苯磺酰基-2-[(4-苄基氧基-苯基)-羟基-甲基]-6-甲氧基-lH-吲哚-3-甲酸甲酯mp64-66°C;'HNMR(400MHz,CDC13)S3.90(s,3H)，3.95(s，3H)，5.05(s，2H),5.97(d，J=8.5Hz,IH),6.80(d,J=7.5Hz,2H)，7.00(d，J=6.0Hz,IH),7.05(d，J=8.0Hz,IH),7.15(d,J=8.0Hz,2H)，7.40(m，6H)，7.50(t,J=8.0Hz,IH)，7,75(d,J=8.0Hz，2H),7.82(s,IH),7.90(d,J=8.0Hz:lH)ppm;MS(m/e)M+H540(557-17)。通过使用反应路线1的通用方法的本文所公开的方法以及本领域技术人员已知的方法制备以下式3的化合物。化合物3al-苯磺酰基-2-苯甲酰基-lH-吲哚-3-甲酸甲酯在室温向搅拌的化合物2a(1.30g,3.08mmol)的CH2C12(30mL)溶液加入Dess-Martin高碘化物(1.96g,4.62mmol)。在1.5小时之后，加入NaHC03的饱和水溶液(80mL)并且搅拌，直到有机层澄清。反应混合物用CH2Cl2提取(100mL和50mL)。合并的提取液用盐水洗涤，干燥(MgS04)，真空浓縮，并且真空干燥，得到1.23g(95。/。)的化合物3a。!HNMR(400MHz,DMSO-d6)S8.11-8.04(m，4H)，7.87(m,2H),7.80-7.66(m，4H),7.60陽7.46(m,4H)，3.65(s,3H)ppm;MS(m/e)420(M+H)。使用用于化合物3a的方法制备化合物3b-3h、3k-3p、3r和3t。化合物3bl-苯磺酰基-2-(吡啶-2-羰基)-lH-吲哚-3-甲酸甲酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>'HNMR(400MHz,DMSO-d6)S8.69(m,1H)，8.28(m，1H)8.17-8.13(m,1H),8.10-8.04(m，3H)，7.96(m,1H),7.80-7.67(m，4H)7.51-7.43(m,2H),3.63(s，3H)卯m;MS(m/e)421(M+H)。化合物3cl-苯磺酰基-2-(吡啶-3-羰基)-lH-吲哚-3-甲酸甲酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>HNMR(400MHz,DMSO-d6)S9.06(m，1H)，8.88(m，1H),8.28(m1H)，8.11-8.05(m，4H),7.80(m，1H),7.72-7.47(m,5H),3.68(s，3H)ppm;MS(m/e)421(M+H)。化合物3dl-苯磺酰基-2-(吡啶-4-羰基)-lH-吲哚-3-甲酸甲酯'HNMR(400MHz，DMSO-^)S8.87(m,2H),8.11-8.04(m，4H),7.82-7.79(m:3H)，7.70(m,2H)，7.58-7.48(m,2H),3.67(s,3H)ppm;MS(m/e)421(M+H).化合物3el-苯磺酰基-2-(5-甲基-呋喃-2-羰基)-lH-ti引哚-3-甲酸甲酯&NMR(400MHz,DMSO-d6)S8.09-8.05(m,4H),7.77(m,1H)，7.67(m,2H),7.54誦7.44(m，2H)，7.29(s,1H),6.45(m,1H),3.72(s，3H),2.41(s，3H)ppm;MS(m/e)424(M+H)。化合物3fl-苯磺酰基-2-(噻唑-2-羰基)-lH-吲哚-3-甲酸甲酯'HNMR(400MHz，DMSO-d6)58.39(m,1H),8.16(m，1H),8.04(m4H)，7.78(m，1H)，7.68(m，2H),7.55-7.46(m，2H),3.69(s，3H)ppm;MS(m/e)427(M+H)。化合物3gl-苯磺酰基-2-(l-甲基-lH-咪唑-2-羰基)-lH-吲哚-3-甲酸甲酯'HNMR(糊MHz,DMSO-d6)S8.12(m,2H),8.04(m,1H),7.95(m:1H),7.76(m,1H),7.65(m,3H),7.50-7.42(m,2H),7.15(m，1H),4.13(s3H)，3.70(s,3H)ppm;MS(m/e)424(M+H)。化合物3hl-苯磺酰基-2-(l-甲基-lH-苯并咪唑-2-羰基)-lH-吲哚-3-甲酸甲酯48'H丽R(400MHz，DMSO-d6)S8.18(m,2H),8.09-8.06(m,2H)7.97(m,1H)，7.87-7.75(m，3H)，7.67(m,2H),7.56(m，2H)，7.41-7.37(m:1H),4.32(s，3H)，3.70(s，3H)ppm;MS(m/e)474(M+H)。化合物3jl-苯磺酰基-2-(喹喔啉-2-羰基)-lH-吲哚-3-甲酸甲酯在-78t:向搅拌的化合物la(1.6g,5.19mmol)的THF(20mL)溶液中加入LDA(3.90mL,7.79mmol)。在40分钟之后，加入喹喔啉-2-羰基氯(l.Og,5.19mmol)的溶液(5mLx2)并且继续搅拌5.5小时。反应用盐水(50mL)猝灭，并且升温到室温。反应混合物用EtOAc提取(50mLx3)。合并的有机提取液用盐水洗涤，干燥(Na2S04)，并且真空浓縮。残余物通过快速色谱法纯化(己院/EtOAc3:1)，得到641mg(26。/。)的化合物3j。力NMR(400MHz,DMSO-d6)S9.77(s,1H),8.30(m,1H)，8.15-8.07(m,5H),8.00-7.95(m,2H)，7.79(m，IH)，7.70(m,2H),7.57-7.48(m,2H)，3.64(s,3H)ppm;MS(m/e)472(M+H)。化合物3kl-苯磺酰基-2-(苯并呋喃-2-羰基)-lH-吲哚-3-甲酸甲酯'HNMR(400MHz,DMSO-d6)S8.13-8.06(m,4H),7.89(s，1H)，7.85-7.78(m，3H),7.68(m，2H),7.63-7.48(m，3H)，7.41(m,1H),3.71(s,3H)卯m;MS(m/e)460(M+H)。化合物31l-苯磺酰基-2-(苯并呋喃-2-羰基)-5-甲氧基-lH-吲哚-3-甲酸甲酯'HNMR(400MHz,DMSO-ctf)S8.04-7.98(m,3H)，7.86-7.77(m,4H)，7.69-7.59(m，4H)，7.41(m,IH)，7.17(m,IH)，3.83(s,3H)，3.69(s,3H)ppm;MS(m/e)4卯(M+H).化合物3m5-苯磺酰基-6-(苯并呋喃-2-羰基)-5H-[l,3]二氧杂环戊烷并[4,5-f]喷哚-7-甲酸甲酯'HNMR(400MHz,DMSO-^)S8.09(m,2H),7.84-7,58(m,8H)，7.43(m,2H),6.16(s,2H),3.67(s,3H)ppm;MS(m/e)503(M*),504(M+H).化合物3nl-苯磺酰基-2-(苯并呋喃-2-羰基)-4-苄基氧基-lH-吲哚-3-甲酸甲酯'HNMR(400MHz,DMSO-^)S8.02(m，3H)，7.86-7.77(m,4H),7.69-7.59(m,4H),7.49-7.33(m，6H),7.25(m,1H),5.18(s，2H)，3.69(s,3H)ppm;MS(m/e)566(M+H).化合物3ol-苯磺酰基-2-(苯并呋喃-2-羰基)-5-节基氧基-lH-吲哚-3-甲酸甲酯'HNMR(400MHz,DMSO-A)58.05-7.98(m，3H),7.86-7.77(m,4H)，7.69-7.59(m，4H),7.48(m，2H),7.43-7.38(m,3H)，7.33(m,1H)，7.25(m,1H),5.18(s'2H),3.69(s,3H)ppm;MS(m/e)566(M+H),化合物3pl-苯磺酰基-2-(苯并呋喃-2-羰基)-6-苄基氧基-lH-吲哚-3-甲酸甲酯'HNMR(400MHz,DMSO-rftf)S7.98-7.37(m,17H),7.22(m，1H),5.29(s'2H),3.68(s,3H)ppm;MS(m/e)566(M+H).化合物3rl-苯磺酰基-2-(4-甲氧基-苯甲酰基)-lH-吲哚-3-甲酸甲酯'HNMR(4p0MHz,CDC13)S3,69(s,3H)，3.89(s,3H)，6.97(d,/=8,0Hz,2H)，7.40(m,2H),7.52(d,/=8.0Hz,2H),7.59(t,J=8.0Hz,1H)，7.90(d，/=8.0Hz,2H),'8.00(<!,/=8.0Hz,1H)，8.10(d,■/=8.0Hz,2H),8.26(d，/=8.0Hz,1H)卯m;MS(m/e)M+H450.化合物3tl-苯磺酰基-2-(4-苄基氧基-苯甲酰基)-6-甲氧基-lH-吲哚-3-甲酸甲酯'HNMR(400MHz,CDC13)S3.65(s,3H)，3》0(s，3H)，5.15(s，2H),7.05(m'3H)，7.40(m,5H)，7.52(m，2H),7,58(ra，2H),7.92(d,J=8.0Hz,2H),8.00(d,/=8.0Hz，1H),8.07(d，8.0Hz，2H)ppm;M+H556.通过使用反应路线2的通用方法的本文所公开的方法以及本领域技术人员已知的方法制备以下式6的化合物。化合物605-苄基氧基-lH-吲哚-3-甲醛在室温向搅拌的三氯氧磷(2.29mL,24.6mmol)的DMF(15mL)溶液中加入5-苄基氧基吲哚(5.00g，22.4mmol)的DMF(20mL)溶液。在30分钟之后，反应混合物倾倒在冰水中(50mL)。向这个混合物加入固体NaOH(4.80g，0.112mol)和水(50mL)。收集沉淀，用EtOH洗涤，并且干燥，得到4.67g(83。/o)的化合物6o。]HNMR(400MHz,DMSO-d6)S12.01(s,1H),9.89(s，1H)，8.21(s,1H),7.68(m，IH)，7.49-7.30(m,6H),6.97(m,1H),5.12(s,2H)ppm;MS(m/e)251(M)，252(M+H)。使用用于化合物6o的方法制备化合物61、6m和6p。53化合物615-甲氧基-lH』引哚-3-甲醛NMR(400MHz,DMSO-rfs)S12.00(s,1H)，9.89(s，1H),8.20(m,1H),7.58(m,1H),7.40(m,1H),6.88(m,1H)，3.78(s，3H)ppm;MS(m/e)175(M1),176(M+H).化合物6m5H-[l，3]二氧杂环戊垸并[4.5-f]吲哚-7-甲醛H'HNMR(400MHz，DMSO-A)511.91(s，1H),9.83(s,1H),8.07(m,1H),7.46(s,1H),7.02(s，1H),6.00(s,2H)ppm;MS(m/e)190(M+H).化合物6p6-节基氧基-lH』引哚-3-甲醛NMR(400MHz,DMSO-A)S11,92(s,1H),9.86(s,1H),8.14(m，1H)，7.94(m，1H),7.48-7.32(m，5H),7.06(m,1H)，6.95(m,1H)，5.14(s'2H)ppm;MS(m/e)252(M+H).通过使用反应路线2的通用方法的本文所公开的方法以及本领域技术人员已知的方法制备以下式7的化合物。化合物7ol-苯磺酰基-5-苄基氧基-lH-吲哚-3-甲醛54在(TC向搅拌的化合物6o(3.0g，11.9mmol)、NaOH(4.76g,119mmol)、和四丁基硫酸氢铵(808mg,2.38mmol)在CH2C12(30mL)和H2O(30mL)的混合溶剂中的混合物加入苯磺酰氯(1.60mL,12.5mmol)。使反应升温到室温并且加入THF(20mL)。在搅拌1.5小时之后，混合物用CH2Cl2提取(50mLx3)。合并的有机提取液用盐水洗涤，干燥(MgS04)，过滤，真空浓縮，并且干燥，得到4.92g的化合物7o。NMR(400MHz,DMSO-d6)510.05(s,1H),8.84(s,IH)，8.10(m,2H),7.87(m,IH)，7.77(m，IH)，7.66(m,3H),7.46-7.30(m,5H),7.14(m,1H),5.13(s，2H)ppm;MS(m/e)391(M+),392(M+H)。使用用于化合物7o的方法制备化合物71、7m、7n和7p。化合物71l-苯磺酰基-5-甲氧基-lH』引哚-3-甲醛'HNMR(400MHz,DMSO-A)S10.06(s,1H),8.84(s，IH)，8.10(m,2H),7.87(m,1H),7.77(m,1H),7.65(m,2H),7.58(m,1H),7.06(m,1H),3.78(s'3H)ppm;MS(m/e)315(M"'316(M+H).化合物7m5-苯磺酰基-5H-[l，3]二氧杂环戊垸并[4,5-f]吲哚-7-甲醛557m:'HNMR(400MHz,DMSO-&)59.99.(s,1H),8.71(s,1H)，8.13(m,2H),7.78(m，1H),7.67(m,2H)，7.47(m,2H),6.09(s,2H)ppm;MS(m/e)329(M+),330(M+H).化合物7nl-苯磺酰基-4-节基氧基-lH-吲哚-3-甲醛'HNMR(400MHz,DMSO-rfff)510.35(s,1H)，8.40(s,1H),8.15(m,2H)，7.76(m,1H),7.66-7.58(m,3H)，7.50(m，2H0,7.41-7.32(m,4H),7.08(m,1H),5.28(s,2H)ppm;MS(m/e)392(M+H).化合物7pl-苯磺酰基-6-苄基氧基-lH-B引哚-3-甲醛H:NMR(400MHz;DMSCW6)S10.01(s,IH);8.74(s，1H),7邻(m,3H),7.75(m,IH)，7.61(m,2H)，7.50-7.37(m，6H),7,12(m，1H),5.23(s,2H)ppra;MS(m/e)414(M+Na).56通过使用反应路线2的通用方法的本文所公开的方法以及本领域技术人员已知的方法制备以下式1的化合物。化合物lol-苯磺酰基-S-苄基氧基-lH-吲哚-3-甲酸甲酯向搅拌的化合物7o(6.41g,16.4mmol)、四丁基硫酸氢铵(l.llg，3.28mmol)、2-甲基-2-丁烯(25mL,0.298mol)的CH2C12(70mL)溶液中缓慢加入亚氯酸钠(13.9g，0.123mol)和磷酸二氢钠一水合物(17.0g，0.123mol)在水(70mL)中的溶液。在搅拌1.5小时之后，向反应加入水(50mL)并且酸化到pH2。将有机层分离，并将水层用乙酸乙酯提取(IOOmLx3)。合并的有机层用盐水洗涤，并且真空浓縮。向这个残余物中加入CH2C12(100mL)并且室温搅拌。缓慢加入三甲基甲硅烷基重氮甲垸(8.6mL,17.2mmol)并且搅拌30分钟。反应用几滴乙酸猝灭，干燥(MgS04)，并且真空浓縮。残余物通过快速色谱法纯化(己烷/EtOAc5:1，然后为3:1)，得到4.12g(60。/。)的化合物1oJHNMR(400MHz,DMSO-d6)S8.39(s，1H)，8.12(m，2H),7.88(m，1H),7.75(m,1H),7.65-7.57(m，3H)，7.46-7.32(m,5H),7.13(m,1H),5.13(s,2H)，3.85(s，3H)ppm;MS(m/e)421(M+)，422(M+H)。使用用于化合物lo的方法制备化合物11、lm、ln、和lp。化合物11l-苯磺酰基-5-甲氧基-lH-吲哚-3-甲酸甲酯57NMR(400MHz,DMSO-^)S8.39(s,1H),8.11(m,2H),7.87(m,1H)，7.75(m,1H)，7.63(m>2H)，7.48(m,1H),7.05(m，1H),3.86(s，3H),3.78(s，3H)ppm;MS(m/e)346(M+H).化合物lm5-苯磺酰基-5H-[l，3]二氧杂环戊垸并[4，5-f]吲哚-7-甲酸甲酯NMR(400MHz，DMSO-rftf)S8.27(s,1H)，8.15(m,2H),7.65(m,1H),7.64(m，2H),7.49(s，1H)，7.39(s，1H),6.09(s，2H),3.84(s,3H)ppm;MS(m/e)359(M+),360CM+H).化合物Inl-苯磺酰基-4-节基氧基-lH-B引哚-3-甲酸甲酯'HNMR(400MHz，DMSO-^)S8.21(s,1H),8.09(m,2H),7.75(m,1H),7.64(m，2H)，7.56(m,1H)，7.49(m,2H)，7.40-7.29(m，4H)，6.98(m,1H)，5.17(s,2H)'3.63(s,3H)ppm.化合物lpl-苯磺酰基-6-苄基氧基-lH-吲哚-3-甲酸甲酯HNMR(400MHz,DMSO-rfs)S8.30(m，1H),8.02(m,2H),7.90(m，1H),7.73(m,1H)，7.59(m'2H)，7.51-7.36(m，6H),7.12(m,1H),5.2"(s,2H),3.84(s，3H)ppm;MS(m/e)444(M+Na).通过使用反应路线3的通用方法的本文所公开的方法以及本领域技术人员已知的方法制备以下式9的化合物。化合物9a2-(苯并呋喃-2-基-羟基-甲基)-l-甲基-lH-吲哚-3-甲酸甲酯其制备方法与对于合成化合物2a所述相同。'HNMR(400MHz，DMSO"^;)S8.05(m，1H),7.60-7,49(m,3H),7.36-7.19(m，5H)，6.89(ih，1H),6.77(s,1H)，3.91(s,3H),3.88(s,3H)ppm;MS(m/e)318(M-OH)，358(M+Na).通过使用反应路线3的通用方法的本文所公开的方法以及本领域技术人员已知的方法制备以下式IO的化合物。59化合物10a2-(苯并呋喃-2-羰基)-l-甲基-lH-吲哚-3-甲酸甲酯其制备方法与对于合成化合物3a所述相同。NMR(400MHz，DMSO-d6)S8.09(m,1H)，7.82-7.70(m,4H),7.59(m,1H),7.46-7.35(m,3H)，3.80(s，3H)，3.58(s,3H)ppm;MS(m/z)334(M+H)。化合物10b2-(苯并[b]噻吩-2-羰基)-l-甲基-lH-吲哚-3-甲酸甲酯在-78"C向搅拌的l-甲基-n引哚-3-甲酸甲酯(1.0g,3.54mmol)的THF(20mL)溶液中加入LDA(2.67mL,5.31mmol)并且搅拌50分钟。加入苯并[b]噻吩-2-羰基氯(696mg,3.54mmol)的THF(IOmL)溶液。在搅拌4.5小时之后，反应用盐水猝灭并且升温到室温。反应混合物用EtOAc提取(50mLx3)。合并的有机提取液用盐水洗涤，干燥(MgS04)，并且真空浓縮。残余物通过快速色谱法纯化(己烷/EtOAc3:1)，得到591mg(48。/o)的化合物10b。NMR(400MHz,DMSO-d6)58.11(m，2H),7.99(m，1H)，7.94(s,1H),7.73(m，1H)，7.58(m，1H),7.48-7.35(m，3H),3.77(s，3H),3.60(s,3H)ppm;MS(m/e)350(M+H)。通过使用反应路线4的通用方法的本文所公开的方法以及本领域技术人员已知的方法制备以下式13的化合物。化合物13a3-(4-甲基-苯甲酰基)-lH-吲哚-2-甲酸乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>在(TC向搅拌的吲哚-2-甲酸乙酯(1.0g，5.29mmol)的CH2C12(10mL)溶液中加入氯化锡(IV)(6.35mL，6.35mmol)。将反应在室温搅拌35分钟。加入4-甲基-苯甲酰氯(700mg，5.29mmol)的CH3N03(7.5mL)溶液并且搅拌2小时。反应倾倒在冰水(30mL)中并且升温到室温。反应混合物用CH2Cl2提取(50mLx3)。合并的有机提取液用盐水洗涤，干燥(MgS04)，并且真空浓縮。残余物通过快速色谱法纯化(己垸/EtOAc4:1)，得到1.38g(85。/。)的化合物13a。^NMR(400MHz,DMSO-d6)S12.46(s,1H)，7.64(m，2H),7.55(m,2H),7.36-7.29(m，3H)，7.15(m,1H),3.98(m,2H),2.37(s，3HO,0.86(m,3H)ppm;MS(m/e)308(M+H)。使用用于化合物13a的方法制备化合物13c和13d。化合物13c3-(萘-2-羰基)-lH-吲哚-2-甲酸乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>'HNMR(400MHz,DMSO-rftf)312.56(s,1H),8.27(s，1H),8.05-8.00(m，3H),7.93(m,1H),7.67-7,55(m,4H),7.38(m,1H),7.19(m,IH)，3,86(m,2H)，0.68(m，3H)ppm;MS(m/e)344(M+H).化合物13d3一"陽田氨其_架田西4其、—1W—Ml卩5=—，—甲酸乙西旨H—\'HNMR(400MHz,DMSO-ctf)S12.42(s,1H),7.72(m,2H),7.57-7.49(m,2H),7.37-7.32(m,1H)'7.17-7.13(m,1H),7.02(m,2H),4,05-4.00(m,2H),0.92-0..88(m，3H)ppm;MS(m/e)324(M+1).通过使用反应路线1的通用方法的本文所公开的方法以及本领域技术人员已知的方法制备以下式4的化合物。化合物4a4-苯基-2,5-二氢-哒嗪并[4，5-b]吲哚-l-酮将在50mL烧瓶中的化合物3a(268mg，0.639mmol)、H2NNH2-H20(62pL,1.28mmol)、禾卩EtOH(8mL)的混合物加热回流过夜。在冷却到室温之后，通过过滤收集沉淀物，用EtOH漂洗，并且干燥，得到107mg(64y。)的化合物4a。力NMR(400MHz，DMSO-d6)512.84(s，1H),12.09(s,1H)，8.24(m,1H),7.84(m,2H),7.69(m,1H),7.64-7.55(m，3H)，7.49(m,1H),7.35(m,1H)ppm;MS(m/z)262(M+H)。使用用于化合物4a的方法制备实施例4b-4p和4r。实施例4b4-吡啶-2-基-2,5-二氢-哒嗪并[4,5-b]吲哚-l-酮62'HNMR(400MHz,DMSO-rffi)S13.01(s,IH),12.31(s,IH),8.85(m,IH)，8.24(m,2H)'8,03(m,IH),7,92(m，IH),7.57-7.50(m，2H)，7.35(m,1H)ppm;MS(m/z)263(M+H).N3^'HNMR(400MHz,DMSO匿^)512.96(s,IH)，12.27(s,IH),9.03(m，IH)'8.76(m,IH),8.24(m,2H),7.69-7.62(m,2H),7.51(m，IH),7.36(m,IH)ppm;MS(m/e)263(M+H).'HNMR(400MHz,DMSO-d。)S13.05(s,IH)，12.24(s'IH)，8.81(m,2H),8.24(ni,IH),7.85(m,2H,7.70(m,IH),7.52(m,IH),7.36(m，IH)ppm;MS(m/e)263(M+H).实施例4e实施例4c4-吡啶-3-基-25-二氢-哒嗪并[4,5-blB引哚-l-酮实施例4d4-吡啶-4-基-25-二氢-哒嗪并[4,5-b]吲哚-l-酮4-(5-甲基-呋喃-2-基)-2,5-二氢-哒嗪并[4,5-b]吲哚-l-酮泣NMR(400MHz,DMSO-rf<j)S12.77(s,1H),11.88(s，1H),8.23(m，1H)，7.80(m，1H0，7.53(m,1H)，7.36(m,1H),7.0S(m,1H),6.39(ra,1H)，3.40(s,3H)ppm;MS(m/e)266(M+H〉.实施例4f4-噻唑-2-基-2，5-二氢-哒嗪并[4,5-b]吲哚-l-酮'HNMR(400顧z，DMSO-crf)S13.07(s，1H),12,20(s,1H),8.22(m,1H)，8.15(m,1H)，7.95(m,2H),7.52(m,1H),7.36(m，1H)ppm;MS(m/e)269(M+H).实施例4g4-(l-甲基-lH-咪唑-2-基)-2,5-二氢-哒嗪并[4,5-b]吲哚-l-酮'HNMR(400MHz，DMSO-rf6)S12.86(s,1H),12.05(s'1H),8.20(m,1H),7.94(m,1H),7.48(m，2H),7.33(m，H),7.25(m，1H)，4.04(s，3H)ppm;MS(m/e)266(M+H).实施例4h4-(l-甲基-lH-苯并咪唑-2-基)-2，5-二氢-哒嗪并[4，5-b]吲哚-l-酮64'HNMR(400固z，DMSOOS13,17(s,1H)，12.19(s,1H),8.24(m,1H)，7.99(m，1H),7.91(m,1H),7.73(m，1H),7.53(m，1H),7.44-7.35(迈，3H),4.22(s，3H)ppm;MS(m/e)316(M+H).实施例4i4-联苯-4-基-2,5-二氢-哒嗪并[4,5-b]吲哚-l-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>'HNMR(400MHz,DMSO-A)S12.87(s,1H)，12.17(s'1H),8.25(m，IH)，7,93(m,4H),7,79(m,2H),7.70(m,1H)，7.52(m，3H)，7.43(m，1H),7.35(m,1H)ppm;MS(m/e)338(M+H),实施例4j4-喹喔啉-2-基-2，二氢-哒嗪并[4，5-b]吲哚-l-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>&NMR(400MHz,DMSOO513.34(s,1H)，12.29(s，1H),9.74(s,1H),8.700n，1H)'8.28(m，1H),8.18(m,1H)，8.03-7,92(m，3H)，7.59(m，1H),7.40(m，1H)ppm;MS(m/e)314(M+H).实施例4k4-苯并呋喃-2-基-25-二氢-哒嗪并[4,5-b]吲哚-l-酮'HNMR(400固z,DMSOOS13.08(s,1H),12.23(s,1H),8.26(m,1H),7.83(m，2H),7.64(s,1H),7.56(m,1H),7,46(m，1H)，7.38(m，3H)ppm;MS(m/e)302(M+H).实施例414-苯并呋喃-2-基-8-甲氧基-2,5-二氢-哒嗪并[4,5-b]吲哚-l-酮HNMIiL(400MHz，DMSO-rftf)S13.01(s,1H)，12.12(s,1H)，7.81-7.68(m，4H),7.62(s,1H),7.46(m,1H),7.36(m,1H),7.20(m,1H),3.87(s,3H)ppm;MS(m/e)332(M+H).实施例4m8-苯并呋喃-2-基-6,9-二氢-l，3-二氧杂-6,7，9-三氮杂-环戊垸并[b]芴-5-酮66'HNMR(400MHz,DMSO-rftf)S12.93(s，1H),12.09(s,1H),7.79(m，2H)，7.58(m，2H),7.46(m，1H)，7.36(m,1H)，7.28(s,1H),6.14(s,2H)卯m;MS(m/e)346(M+H).实施例4n4-苯并呋喃-2-基-9-苄基氧基-2,5-二氢-哒嗪并[4,5-b]吲哚-l-酮NMR(400MHz,DMSO-A)S12.92(s,1H),12.18(s,1H)，7.92(m'2H),7.81(m,2H)'7.60(s,1H),7.48-7.23(m,7H)，6.95(m,1H),5.35(s,2H)ppra;MS(m/e)408(M+H).实施例4o4-苯并呋喃-2-基-8-苄基氧基-2,5-二氢-哒嗪并[4,5-b]卩引哚-l-酮'HNMR(400MHz,DMSO-dtf)513.01(s,1H),12.14(s,1H),7.81-7.74(m，4H),7.63(s,1H),7.53-7.27(m，8H),5.22(s，2H)ppm;MS(m/e)408(M+H).67实施例4p4-苯并呋喃-2-基-7-苄基氧基-2,5-二氢-哒嗪并[4，5-b]吲哚-l-酮'HNMR(400MHz,DMSO-^)813.02(s,1H),12.08(s,1H),8.12(m,1H),7.79(m,2H),7.60(s,1H),7.53-7.34(m,8H),7.11(m，1H),5.26(s,2H)ppm;MS(m/e)408(M+H).在Parr装置上将实施例4o(68mg,0.167mmol)和10%Pd/C(20mg)在THF(IOmL)中的混合物在50psi氢化24小时。将反应混合物过滤通过硅藻土垫，将其用EtOAc洗涤。将滤液浓縮并且干燥，得到51mg(96。/o)的实施例4q。&NMR(400MHz,DMSO-d6)512.91(s,IH)，U.97(s,IH),9.34(s，IH),7.79(m,2H)，7.65-7.60(m,3H),7.48-7.35(m72H),7.06(m,1H)ppm;MS(m/e)318(M+H)。实施例4r4-(4-甲氧基-苯基)-2,5-二氢-哒嗪并[4，5-b]吲哚-l-酮实施例4q4-苯并呋喃-2-基-8-羟基-2，5-二氢-哒嗪并[4,5-b]吲哚-l-酮mp>300°C;'HNMR(400MHz,DMSO-de)63.93(s,3H),7.22(d,/=8.0Hz，2H),7.30(t,>/=8.0Hz,IH),7.48(t，J-8.0Hz,IH)，7.71(d,/=8.0Hz,IH)，7.79(d,>/=8.0Hz,2H)，8.20(d,/=8.0Hz,IH),12.10(bs,IH),12.80,(s,1H)ppm;MS(m/e)292(M+H).在0"C在氮气气氛下向实施例4r(200mg,0.69毫摩尔)在5mL中的浆状物加入lNBBr3(4.0mL)。使反应在18小时内升温到环境温度。将固体滤出并与MeOH研磨，得到实施例4s(180mg)94%收率mp>300°C;&雇R(400MHz,DMSO-d6)S6.40(bs,IH)，6.98(d，J=8.0Hz,2H),7.32(t,J=8.0Hz，IH),7.45(t,J=8.0Hz5IH),7.72(m,3H)，8.22(d,J=8.0Hz,IH)，1L98(s,1H)，12.71(s，1H)ppm;MS(m/e)278(M+H)。实施例4t4-(4-苄基氧基-苯基)-7-甲氧基-2,5-二氢-哒嗪并[4,5-b]卩引哚-l-酮实施例4s4-(4-羟基-苯基)-2,5-二氢-哒嗪并[4,5-b]吲哚-l-酮200780029707.3向化合物3t(295mg，0.53毫摩尔)在20mLMeOH中的浆状物加入肼一水合物(0.2mL,4.4毫摩尔)并且回流18小时。有固体沉淀出来，将其滤出，得到实施例4t(140mg，66%):mp>300°C;&NMR(400MHz，DMSO-d6)S3.85(s,3H),5.20(s,2H),6.95(d，J-8.0Hz，1H),7.10(d,J=2,0Hz,1H),7.20(d,J=8.0Hz，2H),7,33(t,J=8.0Hz,IH),7.40(t,J=8.0Hz,2H),7.55(d,J=8.0Hz,2H),7.75(d，J=8.0Hz,2H),8.05(d，J=8.0Hz,IH),11.91(bs，IH),12.70，(s,lH)ppm;MS(m/e)398(M+l)。实施例4u4-(4-羟基-苯基)-7-甲氧基-2，5-二氢-哒嗪并[4，5-b]吲哚-l-酮将实施例4t(120mg，0.30mmol)禾卩10%Pd/C(12mg)在18mLDMF和2mLMeOH中的浆状物在45psi的H2下氢化6小时。使混合物过滤通过硅藻土并且真空除去溶剂，得到实施例4u(33mg,35%):mp>300°C;&應R(棚MHz,DMSO-d6)S3.87(s,3H),6.95(d，J=8.0Hz,3H)，7.15(s，IH),7.55(d,J=8.0Hz，2H)，8.05(d,J=8.0Hz,IH)，9.75(s，IH)11.80(s，IH),12.55,(s,lH)ppm;MS(m/e)308(M+l)。70实施例4v8-硝基_4-吡啶-4-基-2，5-二氢-哒嗪并[4,5-b]吲哚-l-酮向搅拌的实施例4d(50mg,0.191mmol)的乙酸(10mL)溶液中加入硝酸(250.392mmol)。将反应加热回流17小时。向反应加入另外的硝酸(400pL)并且继续回流3小时。收集沉淀，用水、乙醚洗涤，并且在5(TC真空干燥，得到48mg(82。/。)的实施例4v。&NMR(400MHz,DMSO-d6)S13.55(s，1H)，12.98(s,IH)，9.01(m,3H),8.39(m,1H),8.20(m2H),7.87(m，1H)ppm;MS(m/e)308(M+H)。通过使用反应路线3的通用方法的本文所公开的方法以及本领域技术人员已知的方法制备以下式11的化合物。实施例11a4-苯并呋喃-2-基-5-甲基-2,5-二氢-哒嗪并[4,5-b]吲哚隱l-酮实施例11a和lib的制备方法与对于合成化合物4a和实施例4b所述相同。_—'HNMR(400MHz,DMSO-rftf)S13.21(s,IH)，8.30(m，1H),7.82-7.73(m,3H):7.60(m，1H),7.47-7.36(m,4H),3.64(s,3H)卯m;MS(m/e)316(M+H).实施例lib4-苯并[b]噻吩-2-基-5-甲基-2,5-二氢-哒嗪并[4,5-b]吲哚-l-酮'H丽R(400MHz,DMSOOS13.09(s，1H),8.31(m,1H)'8.09(m,1H)，7.98(m，1H),7.87(s,1H),7.77(m，1H),7.59(m，1H),7.48(m,2H),7.42(m,1H),3.68(s,3H)ppm;MS(m/e)332(M+H).在-78°。向搅拌的1-甲基-吲哚-3-甲酸甲酯(1.50g，5.31mmol)的THF(30mL)溶液中加入LDA(4.0mL,5.31mmol)并且搅拌50分钟。加入萘-2-羰基氯(1.01g,5.31mmol)的THP(12mL)溶液。在4小时之后，反应用盐水猝灭并且升温到室温。将其用EtOAc提取(50mlx3)并将合并的有机提取液用盐水洗涤，干燥(MgS04)，并且真空浓縮，得到1.82g的粗产物10c。将520mg的粗产物10c与H2NNH2*H20在乙二醇(15mL)中加热回流4小时。在将反应冷却到室温之后，通过过滤收集沉淀物，用EtOH洗涤，真空干燥，得到57mg(12。/。)的实施例llc。&NMR(400MHz，DMSO-d6)S12.94(s,1H),8.33(m,1H),8.22(s,1H),8.11-8.05(m,3H),7.79-7.71(m,2H),7.64-7.55(m,3H)，7.41(m，1H),3.45(s，3H)ppm;MS(m/e)326(M+H)。实施例llc5-甲基-4-萘-2-基-2,5-二氢-哒嗪并[4,5-b]吲哚-l-酮72通过使用反应路线4的通用方法的本文所公开的方法以及本领域技术人员已知的方法制备以下式14的化合物。化合物14al-对甲苯基-3，5-二氢-哒嗪并[4,5-b]B引哚-4-酮化合物14a的制备方法与对于合成实施例4a所述相同。&NMR(400MHz，DMSO-d6)S12.92(s,1H),12.90(s,1H)7.65陽7.58(m,3H)，7.48-7.39(m，4H),7.16(m,1H),2.45(s，3H)ppm;MS(m/e)276(M+H)。实施例14bl-苯并[b]噻吩-2-基-3,5-二氢-哒嗪并[4,5-b]吲哚-4-酮在(TC向搅拌的吲哚-2-甲酸乙酯(1.0g,5.29mmol)的CH2C12(10mL)溶液中加入氯化锡(IV)(5.82mL，5.82mmol)。将反应在室温搅拌30分钟。加入苯并[b]噻吩-2-羰基氯(1.04g,5.29mmol)的CH3N03(7.5mL)溶液并且搅拌40小时。将反应倾倒在冰水(30mL)中并且升温到室温。反应混合物用CH2Cl2提取(50mLx3)。合并的有机提取液用盐水洗涤，73干燥(MgS04)，并且真空浓縮。残余物通过快速色谱法纯化(己烷/EtOAc3:1)，得到1.45g(78。/。)的化合物13b。将500mg的化合物13b与H2NNH2H20在乙二醇(10mL)中加热回流1小时。在冷却到室温之后，通过过滤收集沉淀物，用EtOH洗涤，真空干燥，得到158mg(35n/。)的实施例14b。!HNMR(400MHz,DMSO-d6)S13.15(s，1H)，13.07(s,1H)，8.09-8.02(m,3H),7.95(m,1H),7.69(m,IH)，7.55-7.46(m，3H),7.27(m，lH)ppm;MS(m/e)318(M+1)。实施例14c和化合物14d的制备方法与对于合成化合物4a所述相同。实施例14cl-萘-2-基-3,5-二氢-哒嗪并[4,5-b]吲哚-4-酮HNMR(400MHz,DMSCW《)513.04(s,IH)，12.97(s，IH)，8.28(s,1H),8.14(m,旧)，8.07(m,2H),7.85(m,IH)，7.68-7.62(m,3H),7.4S-7.40(ra，2H),7.12(m，1H)ppm;MS(m/e)312(M+H).化合物14dl-(4-甲氧基-苯基)-3,5-二氢-哒嗪并[4,5-15]吲哚-4-酮74'HNMR(400MHz,DMSO-^j)S12.89(d,2H),7.64(m,3H),7.51-7.45(m,2H),:19-7.14(m,3H),3.88(s,3H)ppm;MS(m/e)292(M+1).在0°C向搅拌的化合物14d(100mg,0.343mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液中加入三溴化硼(446mL,0.446mmol)。在搅拌18小时之后，加入另外的三溴化硼(lmL，1mmol)，并且继续搅拌54小时。将反应小心地用水(IOmL)猝灭。收集沉淀物，用水、乙醚洗涤并且真空干燥，得到91mg(96o/。)的实施例14e。'HNMR(400MHz，DMSO-d6)512.85(d，2H),9.79(s,1H),7.63(m，1H),7.53-7.50(m，3H),7.48-7.44(m,1H),7.19-7.16(m，1H)，6.97-6.95(m，2H)ppm;MS(m/e)278(M+1)。实施例在表I和表II中给出。提供这些化合物用于举例说明本发明而不是用于对其进行限制。实施例14el-(4-羟基-苯基)-3，5-二氢-哒嗪并[4,5-b]吲哚-4-酮75<formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table>本发明的化合物尤其可用作治疗剂。特别地，所述化合物可用于激酶抑制。本发明的化合物已经表现出抑制例如血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)激酶、混源激酶(MLK)或细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶(CDK)中的一种或多种。本发明的化合物的性能对于治疗是有用的。可以对本发明的稠合的[d]哒嗪-7-酮类化合物对于某些酶的活性进行开发，以对抗这些酶引起的有害后果。特别地，抑制血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)可用于例如血管生成病症，例如实体瘤癌、子宫内膜异位症、糖尿病性视网膜病、银屑病、成血管细胞瘤、以及其它眼睛的疾病和癌症。抑制混源激酶(MLK)可用于例如阿尔茨海默病、运动神经元病症(例如肌萎縮性侧索硬化)、帕金森病、脑血管病症(例如，卒中、缺血)、亨廷顿舞蹈病、AIDS痴呆、癫痫、多发性硬化、包括糖尿病性神经病变在内的外周神经病(例如，在化疗相关周围神经病变中影响DRG神经元的那些)、由兴奋性氨基酸诱导的病症、和与脑或脊髓的震荡性或穿透性损伤有关的病症。抑制周期素依赖性蛋白激酶(CDK)可用于例如过度增殖性疾病和癌症以及阿尔茨海默病。由于它们的各种应用，可以在其它环境下开发稠合的[d]哒嗪-7-酮类化合物的性能，例如在研究的环境下。例如，所述化合物可用于开发神经元细胞存活、功能、鉴定的体外模型，或用于筛选具有与稠合的[d]哒嗪-7-酮类化合物相似活性的其它合成的化合物。因此，本发明提供的化合物可用作标准化合物或参考化合物，用于在药物研究计划中试验或测定法中测定药物的活性。所述化合物还可以用于研究、限定和确定与功能性反应有关的分子靶。例如，通过对与特定细胞功能(例如，有丝分裂发生)相关的稠合的[d]哒嗪-7-酮化合物放射性标记，可以鉴定、分离、和纯化该衍生物所结合的靶实体，以便用于表征。作为更进一步的说明，化合物可用于开发测定法和模型以便进一步增强对抑制丝氨酸/苏氨酸或酪氨酸蛋白激酶在相关病症和疾病的机理方面所起到的作用的了解。因此，本发明的化合物可用作诊断分析中的诊断剂，例如用于本文中所述的测定法。可以使用例如以下测定法测定本发明化合物对酶活性的抑制:1.血管内皮细胞生长因子受体2(VEGFR2)激酶抑制分析；2.混源激酶l(MLKl)抑制分析；和3.周期素依赖性蛋白激酶5(CDK5)抑制分析。关于这些测定法和由其得到的结果的说明在以下给出。所述结果意在为说明性的，并且不应看作是对本公开范围的限制。为了方便起见，在描述结果时使用了某些缩写，其在本文中进行限定。其它术语定义如下"吗"表示微克，"mg"表示亳克，"g"表示克，"pL"表示微升，"mL"表示毫升，"L"表示升，"nM"表示纳摩，"pM"表示微摩，"mM"表示毫摩，"M"表示摩尔浓度，"nm"表示纳米。血管内皮细胞生长因子受体-2激酶活性的抑制使用时间分辨荧光(TRF)检测系统试验化合物抑制重组杆状病毒表达的血管内皮细胞生长因子受体-2(VEGFR2)胞质结构域的激酶活性的能力。IC5o的测定在96孔Costar高结合度板(CorningCostar#3922,Corning,NY)中进行。简而言之，将每个板涂以100fiL/孔的在Tris-缓冲盐水(TBS)中的10|_ig/mL重组底物谷胱甘肤S-转移酶-磷酸基脂肪酶C-y融合蛋白(GST-PLCyLot#—3P5.1A)。然后向测定板加入VEGFR2分析混合物(总体积=100nL/孔，其由20mMHEPES,pH7.2、40jaMATP、10mMMnCl2、0.1。/。牛血清清蛋白(BSA)、和试验化合物(在DMSO中稀释，在分析中DMSO的最终浓度为2.5%)组成。加入酶(30ng/mLVEGFR2Lot#V2g-2.1A)并使反应在37。C进行15分钟。通过加入100jiL/孔的在含0.25%BSA的包含0.05%土温-20的TBS(TBS-T)中以1:5000稀释的Eu-Nl标记的PY100抗体(PerkinElmerLifeSciences81#AD0160，Boston,MA)进行磷酸化产物的检测。然后在37'C培养1小时，随后加入lOO(iL的增强溶液(PerkinElmerLifeSciences#1244-105,Boston,MA)。将板温和地摇动并且在30分钟之后使用PerkinElmerEnVision2100(或2102)多标记读板器测量所得溶液的荧光。结果概括在表III中。表m稠合的[d]哒嗪-7-酮类化合物对VEGFR-2活性的抑制作用化合物编号VEGFR-2在300nM时的抑制％4b74c144d184e44f0化04h04i164j04k04194m04n24o104p144q2111a0lib011c14b314c1混源激酶-1活性的抑制使用96孑LMilliporeMultiscreen板进行MLK1的活性分析。每个50-|aL分析混合物包含50mMHEPES(pH7.0)、1mMEGTA、10mMMgCl2、1mMDTT、25mM(3-磷酸甘油、60(iMATP、1(iCi[y-32P]ATP、0.1%BSA、500jig/mL髓鞘碱性蛋白(Upstate#13-104)、2%DMSO、不同浓度的试验化合物、和1fig/mL的杆状^毒GST-MLKlKD(Lot23.1A)。将样本在37°(3培养15分钟。通过加入冰冷的50%三氯乙酸82(TCA)结束反应，并且允许蛋白质在4'C沉淀30分钟。然后将板用冰冷的25。/。TCA洗涤。加入Supermix闪烁鸡尾酒并使板平衡1-2小时，之后在WallacMicroBeta1450Plus闪烁计数器中计数。结果概括在表IV中。表IV稠合的[d]哒嗪-7-酮类化合物对MLK-1活性的抑制作用化合物编号MLK-1在lpM时的抑制Q/。(IC5o(nM))4b04c04d04e104f54g24h04i144j04k41(2662)4153(1020)4m464n444o73(381)4p04q67(@300nM)C138)lla19lib0lie014b014c1283细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶的抑制使用TRF检测系统检验化合物抑制与GST-p25络合的杆状病毒表达的细胞周期蛋白依赖性激酶-5(CDK5/GST-p25)的激酶活性的能力。为每个96孔Costar高结合度板(CorningCostar#3922,Corning,NY)涂以100pL/孔的在TBS中的50pg/mL重组GST-标记的底物[GST-成视网膜细胞瘤蛋白(Rb)Lot#5.1A]。然后向分析板加入CDK5/GST-p25分析混合物(总体积400jaL/孔)，其由20mMHEPES,pH7.2、10nMATP、10mMMgCl2、5mMEGTA、25mM(3-磷酸甘油、0.1%BSA、2.5%DMSO、和不同浓度的试验化合物组成。加入酶(2ng/mLCDK5/GST-p25Lot#p25/CD5-3)并使反应在37。C进行20分钟。通过加入100/孔的在TBS-T中以1:10,000稀释的磷酸-Rb(Ser-780)抗体(CellSignaling#9307，Beverly,MA)进行磷酸化产物的检测。在室温下培养1小时之后，加入100)iL/孔的在抗体稀释缓冲液(PerkinElmerLifeSciences#AD0105，Boston,MA)中以1:50,000稀释的Eu-Nl标记的抗兔抗体。然后在室温下培养1小时，随后加入lOO)al的增强溶液(PerkinElmerLifeSciences#1244-105，Boston,MA)。将板温和地摇动并且在几分钟之后使用PerkinElmerEnVision2100(或2102)多标记读板器测量所得溶液的荧光。结果概括在表V中。表V稠合的[d]哒嗪-7-酮类化合物对CDK-5活性的抑制作用化合物编号IC50(nM)4d38184r>10004s6574t>10004u7564v>300014e>300084剂型和制剂对于治疗的目的，本发明的化合物可以通过使活性剂与其在哺乳动物体内的作用位置接触的任何方式给予。化合物可以通过适合用于药物的任何常规方式给予，作为单独的治疗剂或作为治疗剂的组合给予。优选将其作为药物组合物中的唯一活性剂给予，但是，选择性地，可以将其与其它活性成分(例如促进神经元存活或轴突再生的其它生长因子)组合使用。优选将化合物与基于所选给药途径和标准药物实践而选择的药物载体组合。可以将化合物配制为药物组合物，例如通过与可药用无毒的赋形剂和载体混合。这种组合物可以制备为用于非肠道给药，特别是以液体溶液或悬浮液的形式；用于口服给药，特别是以片剂或胶囊的形式；或鼻内给药，特别是以粉剂、滴鼻剂、或气雾剂的形式；或者经皮给药，例如透皮贴片。组合物可以方便地以单元剂型给药，或者可以通过药学领域公知的任何方法帝U备，例如在Remington'sPharmaceuticalSciences(MackPub.Co.,Eastern,PA，1980)中所述的。用于非肠道给药的制剂可以包含作为常见赋形剂的无菌水或盐水、聚亚烷基二醇例如聚乙二醇、油和植物来源的、氢化萘等。特别地，可以将生物相容的、生物可降解的交酯聚合物、丙交酯/乙交酯共聚物、或聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物作为有用的赋形剂来控制活性化合物的释放。用于这些活性化合物的其它可能有用的非肠道递送系统包括乙烯-乙酸乙烯酯共聚物粒子、渗透泵、可植入的输注系统、和脂质体。用于吸入给药的制剂包含例如乳糖作为赋形剂，或者可以是包含例如聚氧乙烯-9-月桂基醚、甘胆酸盐和脱氧胆酸盐的水溶液，或用于以滴鼻剂形式给药的油溶液，或作为用于鼻内应用的凝胶剂。非肠道给药的制剂还可以包括用于经颊给药的甘胆酸盐、用于直肠给药的水杨酸酯、或用于阴道给药的柠檬酸。用于透皮贴片的制剂优选为亲脂性乳剂。式I的化合物及其可药用盐可以口服给药或非口服给药，例如作为软膏或注射剂。本发明化合物在治疗用组合物中的浓度可以不同。浓度取决于如下的因素，例如要给药的药物总剂量、所用化合物的化学特性(例如，疏水性)、给药途径、患者的年龄、体重和症状等等。本发明的化合物可以在包含约0.1-10%W/V化合物的生理学含水缓冲溶液中提供，用于非肠道给药。一般的剂量范围为每天约1mg-约lpg/kg体重；优选的剂量范围为每天约0.01mg-约100mg/kg体重，并且优选为约0.1-20mg/kg，每天一次到四次。要给药的药物的优选剂量可以依靠于如下变量，例如疾病或病症的类型和进展程度、特定患者的总的健康状态、所选化合物的相对生物学效力、和化合物赋形剂的制剂、及其给药途径。本发明的药物组合物可以如下制备，将有效量的作为活性成分的式I的化合物或其可药用盐与可药用载体均匀混合。根据适合于给药的组合物的形式，载体可为各种形式。所期望的是这种药物组合物制备为适合于口服或非口服给药的单元剂型。用于非口服给药的形式包括软膏和注射剂。片剂可以使用赋形剂例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖醇和甲基纤维素，崩解剂例如淀粉、海藻酸钠、羧甲基纤维素钙和结晶纤维素，润滑剂例如硬脂酸镁和滑石粉，粘合剂例如明胶、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯垸酮、羟丙基纤维素和甲基纤维素，表面活性剂例如脂肪酸糖酯和山梨糖醇脂肪酸酯等以常规方式来制备。优选每个片剂包含15-300mg的活性成分。颗粒剂可以使用赋形剂例如乳糖和蔗糖，崩解剂例如淀粉，粘合剂例如明胶等以常规方式来制备。粉剂可以使用赋形剂例如乳糖和甘露糖醇等以常规方式来制备。胶囊可以使用明胶、水、蔗糖、阿拉伯树胶、山梨糖醇、甘油、结晶纤维素、硬脂酸镁、滑石粉等以常规方式来制备。优选每个胶囊包含15-300mg的活性成分。糖浆制备物可以使用糖例如蔗糖、水、乙醇等以常规方式来制备。软膏可以使用软膏基质例如凡士林、液体石蜡、羊毛脂和聚乙二醇，乳化剂例如月桂基乳酸钠、苯扎氯铵、山梨糖醇酐单脂肪酸酯、羧甲基纤维素钠和阿拉伯树胶等以常规方式来制备。可注射制备物可以使用溶剂例如水、生理盐水、植物油(例如，橄榄油和花生油)、油酸乙酯和丙二醇，增溶剂例如苯甲酸钠、水杨酸钠和氨基甲酸乙酯，等渗剂例如氯化钠和葡萄糖，防腐剂例如苯酚、甲酚、对羟基苯甲酸酯和氯丁醇，抗氧化剂例如抗坏血酸和焦亚硫酸钠等以常规方式来制备。如本领域技术人员理解的，根据上述的教导，可对本发明进行多种修饰和改变。因此，应该理解，在权利要求的范围内，可以以与本文中明确描述的不同方式实践本发明，并且意在本发明的范围包括所有这种变体。8权利要求1.式(I)的化合物或其立体异构体或可药用盐的形式，其中环B和与之相连接的碳原子一起为亚苯基环，其中所述亚苯基环的1或2个碳原子任选地被氮原子代替；环F为或R1和R2独立地选自(a)氢、被0-3个R10基团取代的C1-C6烷基、被0-3个R10基团取代的C2-C6烯基、被0-3个R10基团取代的C2-C6炔基、被0-3个R10基团取代的C6-C12芳基、被0-3个R10基团取代的C3-C7环烷基、被0-3个R10基团取代的C5-C10杂环基、被0-3个R10基团取代的C5-C10杂芳基；(b)卤素、-CF3、-CHF2、-C≡N、-CHO、-O(CRa2)nR8、-(CRa2)nC(＝O)(CRa2)nR8、-(CRa2)nC(＝O)(CRa2)nOR8、-(CRa2)nSi(R8)3、-(CRa2)nNO2、-(CRa2)nN(Rb)(Rc)、-(CRa2)nC(＝O)N(Rb)(Rc)、-(CRa2)nOC(＝O)N(Rb)(Rc)、-(CRa2)nOC(＝O)(CRa2)nR8、-(CRa2)nN(Rb)C(＝O)R8、-(CRa2)nNC(＝O)N(Rb)(Rc)、-(CRa2)nNC(＝O)OR8、-(CRa2)nNS(O)xR8；和(c)其中R1和R2合起来形成亚甲二氧基或亚乙二氧基；R3和R4独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基、和-O(CRa2)nR8；或者，R2和R3合起来形成亚甲二氧基或亚乙二氧基；R5选自被0-3个R9基团取代的C6-C12芳基、被0-3个R9基团取代的C3-C7环烷基、被0-3个R9基团取代的C5-C10杂环基、和被0-3个R9基团取代的C5-C10杂芳基；R6选自氢、-CH2N(Rd)(Re)，和氨基酸在羧基的羟基被除去之后的残基；R7选自氢、被0-3个R10基团取代的C1-C6烷基、被0-3个R10基团取代的C2-C6烯基、被0-3个R10基团取代的C2-C6炔基、被0-3个R10基团取代的C6-C12芳基、被0-3个R10基团取代的C3-C7环烷基、被0-3个R10基团取代的C5-C10杂环基、和被0-3个R10基团取代的C5-C10杂芳基；R8选自氢、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C6-C12芳基、C3-C7环烷基、C5-C10杂环基、和C5-C10杂芳基；R9选自(a)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C12芳基、C3-C7环烷基、C5-C10杂环基、C5-C10杂芳基，(b)卤素、-CF3、-CHF2、-C≡N、-CHO，(c)-O(CR2)nR8、-(CRa2)nC(＝O)(CRa2)nR8、-(CRa2)nC(＝O)(CRa2)nOR8、-(CRa2)nSi(R8)3、-(CRa2)nNO2、-(CRa2)nN(Rb)(Rc)、-(CRa2)nC(＝O)N(Rb)(Rc)、-(CRa2)nOC(＝O)N(Rb)(Rc)、-(CRa2)nOC(＝O)(CRa2)nR8、-(CRa2)nN(Rb)C(＝O)R8、-(CRa2)nNC(＝O)N(Rb)(Rc)、-(CRa2)nNC(＝O)OR8、和-(CRa2)nNS(O)xR8；R10选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、和-OR11；R11选自氢、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C6-C12芳基、C3-C7环烷基、C5-C10杂环基、和C5-C10杂芳基；Ra选自氢、C1-C4烷基、C2-C4烯基、和C2-C4炔基；Rb和Rc独立地选自氢、羟基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、和C2-C4炔基；Rd和Re独立地选自(a)氢、C1-C4烷基，和(b)其中Rd和Re和与之相连接的氮原子一起形成如下的基团其中Q选自>CH2、氧、硫和>N(Rf)；Rf为氢或C1-C4烷基；n在每种情况中独立地为0、1、2、3或4；和x独立地为1或2；条件是(a)在环B为亚苯基，R1、R2、R3、R4和R6独立地为氢，并且R7为氢或甲基时；则R5不能是苯基、4-溴-苯基、4-氯-苯基、4-硝基-苯基、4-甲基-苯基或4-甲氧基-苯基；和(b)在环B为被选自溴、甲氧基和甲基的一个基团取代的亚苯基，并且R6和R7为氢时；则R5不能是苯基或4-氯-苯基。2.权利要求1的化合物，其中环B为亚苯基，115为被0-3个R9基团取代的CVd2芳基并且W为氢。3.权利要求2的化合物，其中R1、R2、R3、和W都是氢。4.权利要求2的化合物，其中W和W独立地选自氢、-0(CRa2)nR8、-(0&2)1^02、和其中R/和W合起来形成亚甲二氧基或亚乙二氧基的基团。5.权利要求2的化合物，其中W选自氢和甲基。6.权利要求1的化合物，其中环B为亚苯基，115为被0-3个R9基团取代的C5-Cu)杂芳基并且RS为氢。7.权利要求6的化合物，其中R1、R2、R3、和W都是氢。8.权利要求6的化合物，其中R1和W独立地选自氢、-0(0^2)。118、-(0132)1^02、和其中1^和112合起来形成亚甲二氧基或亚乙二氧基的基团。9.权利要求6的化合物，其中W选自氢和甲基。10.权利要求1的化合物，为式(II):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>或其立体异构体或可药用盐的形式。11.权利要求10的化合物，其中115为被0-3个W基团取代的C6-C,2芳基，RS为氢，并且R选自氢和甲基。12.权利要求ll的化合物，其中R1、R2、R3、和W都是氢。13.权利要求11的化合物，其中112和R合起来形成亚甲二氧基或亚乙二氧基。14.权利要求ll的化合物，其中R/为氢或-0(CRa2)Jl8，并且R2、R3和W都是氢。15.权利要求11的化合物，其中ie为氢、-0(CRa2)nR8或-(CRa2)nN02，并且R1、113和114都是氢。16.权利要求ll的化合物，其中RS为氢或-0(CRa2)。R8,并且R1、W和W都是氢。17.权利要求10的化合物，其中RS为被0-3个W基团取代的CVdo杂芳基，116为氢并且117选自氢和甲基。18.权利要求17的化合物，其中R1、R2、R3、和W都是氢。19.权利要求17的化合物，其中112和RS合起来形成亚甲二氧基或亚乙二氧基。20.权利要求17的化合物，其中W为氢或-0(CRa2)nR8，并且R2、113和114都是氢。21.权利要求17的化合物，其中W为氢、-0(CRa2)nR8或-(CRa2)nN02，并且R1、113和114都是氢。22.权利要求17的化合物，其中R为氢或-0(CRa2)nR8，并且R1、RS和R"都是氢。23.权利要求10的化合物，其中115为被0-3个119基团取代的苯并呋喃基，W为氢并且R7选自氢和甲基。24.表I中所述的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>或其立体异构体或可药用盐的形式。25表II中所述的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>或其立体异构体或可药用盐的形式。26.药物组合物，包含权利要求1的化合物和可药用载体。27.药物组合物，包含权利要求10的化合物和可药用载体。28.药物组合物，包含权利要求24的化合物和可药用载体。29.药物组合物，包含权利要求25的化合物和可药用载体。30.抑制激酶的方法，所述激酶选自VEGFR2、CDK5禾PMLK1，所述方法包括使所述VEGFR2、CDK5和MLK1接触式(I)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>或其立体异构体或可药用盐的形式，其中环B和与之相连接的碳原子一起为亚苯基环，其中所述亚苯基环的1或2个碳原子任选地被氮原子代替；环F为R1和！12独立地选自(a)氢、被0-3个R"基团取代的d-C6烷基、被0-3个111()基团取代的CVC6烯基、被0-3个RW基团取代的CVC6炔基、被0-3个RM基团取代的CVd2芳基、被0-3个R"基团取代的C3-C7环垸基、被0-3个RM基团取代的CVCn)杂环基、被0-3个R"基团取代的C5-d。杂芳基；(b)卣素、-CF3、-CHF2、-C三N、-CHO、-0(CRa2)nR8、-(CRa2)nC(=0)(CRa2)nR8、-(CRa2)nC(=0)(CRa2)nOR8、-(CRa2)nSi(R8)3、-(CRa2)nN02、-(CRa2)nN(Rb)(Rc)、-(CRa2)nC(=0)N(Rb)(Rc)、-(CRa2)nOC(=0)N(Rb)(Rc)、-(CRa2)nOC(=0)(CRa2)nR8、-(CRa2)nN(Rb)C(=0)R8、-(CRa2)nNC(=0)N(Rb)(Rc)、-(CRa2)nNC(=0)OR8、-(CRa2)nNS(0)xR8;禾口(c)其中R1和！12合起来形成亚甲二氧基或亚乙二氧基；R3和R4独立地选自氢、卤素、C广C4垸基、和-0(CRa2)nR8;或者，112和113合起来形成亚甲二氧基或亚乙二氧基；R5选自被0-3个R9基团取代的C6-C12芳基、被0-3个R9基团取代的C3-C7环垸基、被0-3个W基团取代的Cs-Cu)杂环基、和被0-3个W基团取代的C5-do杂芳基；W选自氢、-CH2N(Rd)(Re)，和氨基酸在羧基的羟基被除去之后的残基；R"选自氢、被0-3个R"基团取代的CrC6垸基、被0-3个R""基团取代的CVC6烯基、被0-3个R"基团取代的C2-C6炔基、被0-3个111()基团取代的C6-d2芳基、被0-3个R^基团取代的CVC7环垸基、被0-3个111()基团取代的C5-do杂环基、和被0-3个R"基团取代的C5-C10杂芳基；R8选自氢、C广C4垸基、C2-C4烯基、C2-CV块基、C6-C!2芳基、C3-C7环垸基、CVd。杂环基、和C5-d。杂芳基；R9选自(a)d-C6垸基、C2-C6烯基、C2-CV炔基、CVd2芳基、C3-C7环垸基、Cs-d()杂环基、CVdo杂芳基，(b)卣素、-CF3、-CHF2、-C三N、-CHO，(c)-0(CR2)nR8、-(CRa2)nC(=0)(CRa2)nR8、-(CRa2)nC(=0)(CRa2)nOR8、-(CRa2)nSi(R8)3、-(CRa2)nN02、-(CRa2)nN(Rb)(Rc)、-(CRa2)nC(=0)N(Rb)(Re)、-(CRa2)nOC(=0)N(Rb)(Rc)、-(CRa2)nOC(=0)(CRa2)nR8、-(CRa2)nN(Rb)C(=0)R8、-(CRa2)nNC(=0)N(Rb)(Rc)、-(CRa2)nNC(=0)OR8、|tHCRa2)nNS(0)xR8;R"选自C广C6垸基、CVC6烯基、C2-CV炔基、卤素、和-OR11;R"选自氢、CrC4垸基、C2-Q烯基、C2-C4炔基、C6-C12芳基、CVC7环垸基、CVdo杂环基、和CVdo杂芳基；Ra选自氢、CVC4烷基、C2-C4烯基、和CVC4炔基；Rb和Re独立地选自氢、羟基、d-C4烷基、CVC4烯基、和C2-C4炔基；Rd和Re独立地选自(a)氢、C广C4垸基，和(b)其中Rd和Re和与之相连接的氮原子一起形成如下的基团其中Q选自〉CH2、氧、硫和〉N(r/);Rf为氢或CrC4垸基；n在每种情况中独立地为0、1、2、3或4;和x独立地为1或2。31.治疗或预防血管生成病症的方法，包括对需要这种治疗或预防的宿主给予治疗有效量的权利要求30的化合物。32.权利要求31的方法，其中所述血管生成病症是实体瘤癌、子宫内膜异位症、糖尿病性视网膜病、银屑病、成血管细胞瘤、眼病或黄斑变性。33.用于治疗或预防阿尔茨海默病、肌萎縮性侧索硬化、帕金森病、卒中、缺血、亨廷顿舞蹈病、AIDS痴呆、癫痫、多发性硬化、周围神经病变、脑或脊髓的损伤、癌、再狭窄、骨质疏松症、炎症、病毒感染、骨疾病或造血疾病、自身免疫疾病或移植排斥的方法，包括对需要这种治疗或预防的宿主给予治疗有效量的权利要求30的化合物。34.治疗或预防阿尔茨海默病的方法，包括对需要这种治疗或预防的宿主给予治疗有效量的权利要求30的化合物。全文摘要本发明涉及式(I)的稠合的[d]哒嗪-7-酮类化合物。本发明还涉及制备和使用所述稠合的[d]哒嗪-7-酮类化合物的方法。特别地，本发明的化合物可有效用于治疗与VEGFR2、MLK1和CDK5酶的活性有关的疾病或疾病状态，包括例如，血管生成病症和神经变性疾病。文档编号C07D487/00GK101501038SQ200780029707公开日2009年8月5日申请日期2007年6月22日优先权日2006年6月22日发明者纳丁·C·贝克内尔,罗伯特·L·胡德金斯申请人:赛福伦公司