具有gk活化作用的2-吡啶甲酰胺衍生物的制作方法

专利名称：：具有gk活化作用的2-吡啶甲酰胺衍生物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及含有2-吡啶甲酰胺衍生物作为有效成分的葡萄糖激酶活化剂。更具体地说，涉及新型的2-吡啶甲酰胺衍生物。
背景技术：
：葡萄糖激酶(GK)(ATP:D-己糖6-磷酸转移酶，EC2.7.1.1)为哺乳类的4种己糖激酶中的一种(己糖激酶IV)。己糖激酶为糖酵解体系的最先阶段的酶，对从葡萄糖转化为葡萄糖六磷酸酯的反应进行催化。葡萄糖激酶的表达主要局限在肝脏和胰腺P细胞中，通过控制这些细胞的葡萄糖代谢的限速阶段，对全身的糖代谢发挥重要的作用。肝脏和胰腺P细胞的葡萄糖激酶虽然根据各自剪接的不同N末端15氨基酸的序列不同，但是酶学性质相同。葡萄糖激酶以下的三种己糖激酶(I、II、III)在lmM以下的葡萄糖浓度下酶活性饱和，与此相对地，葡萄糖激酶对于葡萄糖的Km为8mM,与生理血糖值接近。因此，以对应于从正常血糖(5mM)到饭后血糖升高(10-15mM)的血糖变化的方式，产生葡萄糖激酶介导的细胞内葡萄糖代谢亢进。从10年前左右就提出了葡萄糖激酶起胰腺p细胞或肝脏的葡萄糖感受器的作用的假说(例如，参照GarfinkelD等著、"Computermodelingidentifiesglucokinaseasglucosesensorofpancreaticbeta-cells"、AmericanJournalPhysiology,第247巻(3Pt2)1984年、p527-536)。由最近的葡萄糖激酶基因操作小鼠的结果可知，实际上葡萄糖激酶对全身的葡萄糖稳定性发挥重要的作用。破坏葡萄糖激酶基因的小鼠出生后不久就死亡(例如,参照GmpeA等著、"Transgenicknockoutsrevealacriticalrequirementforpancreaticbetacellglucokinaseinmaintainingglucosehomeostasis"、Cell、第83巻、1995年、p69-78。)，但是另一方面葡萄糖激酶过度表达的正常及糖尿病小鼠血糖值降低(例如，参照FerreT等著、"Correctionofdiabeticalterationsbyglucokinase"、ProceedingsoftheNationalAcademyofSciencesoftheU.S.A.、第93巻、19%年、p7225-7230。)。通过葡萄糖浓度升高，胰腺P细胞和肝细胞的反应不同，但是都对应于降低血糖的方向。胰腺P细胞分泌更多的胰岛素，肝脏摄取糖以糖原的形式贮藏的同时也减少糖释放。如此，葡萄糖激酶酶活性的变动在通过肝脏和胰腺P细胞的哺乳类的葡萄糖内环境稳定中发挥重要的作用。在被称为青少年的成年发病型糖尿病MODY2(maturity-onsetdiabetesoftheyoung)的青少年糖尿病发病的病例中，发现葡萄糖激酶基因的突变，葡萄糖激酶活性的降低成为血糖升高的原因(例如，参照VionnetN等著、"Nonsensemutationintheglucokinasegenecausesearly-onsetnon國iiisulin誦depeiidentdiabetesmellitus"、NatureGenetics、第356巻、1992年、p721國722。)。另一方面，也发现具有葡萄糖激酶活性升高的突变的家族，这种人群表现出低血糖症状(例如,参照GlaserB等著、"Familialhyperinsulinismcausedbyanactivatingglucokinasemutation"、NewEnglandJournalMedicine、第338巻、1998年、p226國230。)。由此认为，葡萄糖激酶对于人也发挥葡萄糖感受器的作用，对葡萄糖稳定性发挥重要的作用。另一方面，对于很多n型糖尿病患者，可以利用葡萄糖激酶感受器系统调节血糖。葡萄糖激酶活化物质，由于可以期待胰腺p细胞的胰岛素分泌促进作用和肝脏的糖摄取亢进以及糖释放抑制作用，认为可以作为n型糖尿病患者的治疗药。近年来，明确了胰腺p细胞型葡萄糖激酶的表达局限在大鼠脑中，特别是摄食中枢(ventromedialhypothalamus,VMH)中。VMH中约2成的神经细胞被称为葡萄糖反应神经元，以往认为对其体重控制发挥重要的作用。若向大鼠的脑内给予葡萄糖则摄食量降低，与此相对地，若通过脑内给予葡萄糖类似物葡糖胺，葡萄糖代谢被抑制，则导致摄食过量。由电生理学实验发现，葡萄糖反应神经元呼应生理性葡萄糖浓度变化(5-20mM)而被活化，但是若通过葡糖胺等抑制葡萄糖代谢则活性被抑制。设想在VMH的葡萄糖浓度感知系统中，是与胰腺P细胞的胰岛素分泌同样的葡萄糖激酶介导的机理。因此，除了肝脏、胰腺P细胞，还进行VHM的葡萄糖激酶活化的物质有可能不仅具有血糖矫正效果，而且还可以矫正很多II型糖尿病患者中成为问题的肥胖症。由上述记载可知，具有葡萄糖激酶活化作用的化合物可以作为糖尿病的治疗剂和/或预防剂，或作为视网膜病、肾病、神经官能症、缺血性心脏病、动脉硬化等糖尿病的慢性并发症的治疗和/或预防剂，以及作为肥胖症的治疗和/或预防剂。作为与本发明涉及的2-吡啶甲酰胺衍生物在结构上近似的化合物,例如公开了下式(A)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>所示的化合物(参照WO2004/081001号公报)。式(A)所示的化合物在三唑基的4-位上具有曱基、以及噻二唑基的3-位上具有甲基方面相同，但是本申请发明涉及的化合物在苯基上不具有羟基烷基。此外，专利文献l中，在三唑基的4-位上具有甲基且在噻二唑基的3-位上具有曱基的具体的化合物，除了式(A)以外未有公开。
发明内容本发明人提供与葡萄糖激酶结合、提高葡萄糖激酶活性的糖尿病的治疗剂和/或预防剂，还提供通过活化葡萄糖激酶，刺激饱食中枢发挥作用的抗肥胖剂。此外，为了提供除了药效之外、还具有作为药物更良好的物性的化合物，进行了深入研究，结果发现，式(I)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>[式中,R1和R"各自独立地为低级烷基,Xi表示式(n-i)R11—0~(CH2)m-fjT(n-l)R12(式中，RH和1112各自独立地表示氪原子或低级烷基，或R11、1112和它们相互键合的氮原子一起构成4~7元含氮脂肪族环(构成该4~7元含氮脂肪族环的碳原子中的一个可以替换为氧子)，或(CH2):n的任意的碳原子与RH或RU可以一起构成47元含氮脂肪族环，进一步地，该4~7元含氮脂肪族环可以被氧代基取代，R"和1112相互键合的氮原子可以附加氧原子，(CH2)m中的任意的碳原子可以被低级烷基取代，此外，m表示1~3的整数)所示的基团、或式(II-2)R21—(CH2)n~(n_2)(式中，R"和R"各自独立地表示氢原子或低级烷基，或R21、R"可以和它们相互键合的氮原子一起形成4~7元含氮脂肪族环，(CH2)n中的任意的碳原子可以被低级烷基取代，n表示0或1的整数)所示的基团]所示的化合物或其可药用盐具有现有的糖尿病药物所具有的优异药效，此外，与现有的2-吡啶曱酰胺衍生物相比，在溶解度和/或药效方面得到大幅改善，从而完成了本发明。此外，本发明涉及含有式(I)所示的化合物或其可药用盐作为有效成分的药物组合物。进一步地，本发明还涉及含有式(I)所示的化合物或其可药用盐作为有效成分的糖尿病或肥胖症的治疗和/或预防剂。本发明的化合物可以适应于胰岛素依赖性糖尿病(IDDM,insulindependentdiabetesmellitus)和非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM,non-insulindependentdiabetesmellitus)中的任何类型的糖尿病。其中，糖尿病的并发症指的是由于糖尿病发病而并发的疾病，作为该糖尿病的并发症，具体地说，可以举出例如，糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经官能症、糖尿病性动脉硬化症等。具体实施方式以下对本说明书中使用的用语的意思进行说明，对本发明涉及的化合物进行更具体的说明。"囟原子"，可以举出例如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。"低级烷基"指的是碳原子数为1~6的具有直链或支链的烷基，可以举出例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、异戊基、1,1-二甲基丙基、1-曱基丁基、2-甲基丁基、1,2-二曱基丙基、己基、异己基、l-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1,1-二曱基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二曱基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二曱基丁基、3,3-二曱基丁基、l-乙基丁基、2-乙基丁基、1,2,2-三曱基丙基、l-乙基-2-甲基丙基等。"烷氧基"指的是羟基的氢原子被上述低级烷基取代而成的基团，可以举出例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、己氧基、异己氧基等。为了对本发明涉及的式(I)所示的化合物进行更具体的公开，对式(I)中使用的各种符号举出具体例进行说明。R1和R2各自独立地表示低级烷基。作为W和I^表示的"低级烷基，，，可以举出与上述定义的"低级烷基"相同的基团，其中，优选W和I^各自独立地为甲基、乙基、正丙基或异丙基的情况，更优选W和R"各自独立地为甲基或乙基，特别优选R1和R2都为曱基的情况。X!表示式(II-1)12R11—0~(CH2)mf(n_i)R12所示的基团、或式(II-2)R21—(CH2)n~"fJJ,(II-2)R22所示的基团。对式(II-1)所示的基团进行说明。R11和1112各自独立地表示氢原子或低级烷基。RH和R"表示的"低级烷基"是指与上述定义的"低级烷基，，相同的基团，具体地说，可以举出例如，甲基、乙基、异丙基、正丙基等。作为R11和R12各自独立地为氬原子或低级烷基时的下式所示的基团，具体地说，可以举出例如，氨基、甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、乙基曱基氨基等。此外，RH和R"各自独立地为氢原子或低级烷基时，RU和R^相互键合的氮原子也可以附加氧原子。作为附加有氧原子的下式所示的基团，具体地说，可以举出例如，二甲基氮酰基(nitroryl)、二乙基氮酰基、乙基曱基氮酰基等。此外，R"和R"可以与它们相互键合的氮原子一起构成4~7元含氮脂肪族环，构成该4~7元含氮脂肪族环的碳原子中的一个可以替换为氧子。RH和R^与它们相互键合的氮原子一起构成4~7元含氮脂肪族环时，可以在R11和R12的可以键合的任意的位置键合。此外，R11和R12中的一方可以与式(II-l)的(ch2)m中的任意的碳原子一起构成4~7元含氮脂肪族环。作为R11和R12与它们相互键合的氮原子一起构成4~7元含氮脂肪族环(构成该环的碳原子中的一个可以用氧原子替换)时的"4~7元含氮脂肪族环"，具体地说，可以举出例如，氮杂环丁烷-l-基、吡咯烷-l-基、(2R)-2-曱基吡咯烷-l-基、(2S)-2-曱基吡咯烷-l-基、哌啶-l-基、六亚曱基亚胺-l-基、吗啉-4-基等。作为rh和r"中的一方与式(II-l)的(ch2)m中的任意的碳原子一起构成4-7元含氮脂肪族环时的该4-7元含氮脂肪族环，具体地说，可以举出例如，l-曱基氮杂环丁烷-3-基、l-乙基氮杂环丁烷-3-基、1-异丙基氮杂环丁烷-3-基、l-异丙基吡咯烷-3-基、l-甲基吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、l-曱基吡咯烷-3-基、l-乙基吡咯烷-3-基、l-曱基哌啶-4-基等。在式(II-1)中的下式中，rU和r^与它们相互键合的氮原子一起形成4~7元含氮脂肪族环时，或在下式中，R11—(CH2)m-rjT(CH2)m的任意的碳原子与R11或R12—起构成4~7元含氮脂肪族环时，这些4-7元含氮脂肪族环可以被氧代基取代，此外，构成该4~7元含氮脂肪族环的氮原子可以附加氧原子。作为被氧代基取代的4~7元含氮脂肪族环，可以举出例如，2-氧代吡咯烷-l-基、2-氧代哌啶-l-基、2-氧代六亚曱基亚胺-l-基等。作为该附加氧原子的4~7元含氮脂肪族环，具体地说，可以举出例如2-曱基-l-氧基吡咯烷-l-基等。此外，(CH2)m中的任意的碳原子可以被上述定义的低级烷基取代。m表示1~3的整数。以上，作为式(II-1)所示的基团，具体地说，可以举出例如l-曱基氮杂环丁烷-3-基氧基、(l-乙基氮杂环丁烷-3-基)氧基、(l-异丙基氮杂环丁烷-3-基)氧基、2-氮杂环丁烷-l-基乙氧基、2-吡咯烷-l-基乙氧基、2-(2-甲基吡咯烷-l-基)乙氧基、2-((2S)-曱基吡咯烷-l-基)乙氧基、2-((2R)-2-曱基吡咯烷-l-基)乙氧基、吡咯烷-3-基氧基、(3R)-吡咯烷-3-基氧基、(1-曱基吡咯烷-2-基)曱氧基、((2R)-l-甲基吡咯烷-2-基)曱氧基、((2S)-l-曱基吡咯烷-2-基)甲氧基、(l-曱基吡咯烷-3-基)曱氧基、((3S)-l-曱基吡咯烷-3-基)甲氧基、((3S)-l-甲基p比咯烷-3-基)曱氧基、(l-甲基他咯烷-3-基)氧基、((3S)-l-甲基吡咯烷-3-基)氧基、((3R)-l-曱基吡咯烷-3-基)氧基、吡咯烷-3-基氧基、(l-异丙基吡咯烷-3-基)氧基、l-乙基吡咯烷-3-基氧基、((!3R)-l-乙基吡咯烷-3-基)氧基、2-(2-氧代吡咯烷-l-基)乙氧基、(l-曱基哌啶-4-基)氧基、2-哌啶-l-基乙氧基、2-(二乙基氨基)乙氧基、2-(二曱基氨基)乙氧基、2-(乙基甲基氨基)乙氧基、2-(曱基氨基)乙氧基、2-氨基乙氧基、3-吡咯烷-l-基丙氧基、3-(二甲基氨基)-丙氧基、2-吗啉-4-基乙氧基、2-(二甲基氮酰基)乙氧基、2-(2-曱基-l-氧基吡咯烷-l-基)乙氧基、2-((2R)2-曱基-l-氧基吡咯烷-l-基)乙氧基等，其中，优选为(l-乙基氮杂环丁烷-3-基)氧基、(l-异丙基氮杂环丁烷-3-基)氧基、2-吡咯烷-l-基乙氧基、2-(2-曱基吡咯烷-l-基)乙氧基、(l-甲基吡咯烷-3-基)氧基、2-(二甲基氨基)乙氧基。接着，对式(II-2)所示的基团进行说明。R"和R"各自独立地表示氢原子或低级烷基，或R"和R"可以与它们相互键合的氮原子一起形成4~7元含氮脂肪族环，进一步地，该4~7元含氮脂肪族可以;故氧代基取代。式(II-2)中的(CH2):n中的任意的碳原子可以被低级烷基取代。n表示0或1的整数。作为式(II-2)所示的基团，具体地说，可以举出例如(2-氧代吡咯烷-1-基)曱基等。上述式(I)所示的化合物中，优选为式(I-1)[式中，各符号与上述相同]所示的化合物或其可药用盐，进一步地，更优选为式(I-2)所示的化合物或其可药用盐。此外，Xt中，优选为式(II-1)R11—o~(CH2)m-rjT(n-i)所示的基团。以上说明的R1、R2、R11、R12、R21、R22、Xhm和n的优选方式可以组合任意一种。作为式(I)所示的化合物，具体地说，可以举出例如，3-((4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基)硫基)-N-(3-曱基-l,2,4-噻二唑-5-基)_6-[(4-曱基-4H-1,2,4-三哇-3-基)硫基]吡啶-2-曱酰胺、3-((4-[(l-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基]苯基)硫基)-N-(3-甲基-l,2,4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-l,2,4-三唑-3-基)硫基]p比咬-2-甲酰胺、N-(3-甲基-1，2,4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)疏基]_3-{[4-(2-吡咯烷-l-基乙氧基)苯基]硫基)吡啶-2-甲酰胺、3-[(4-{2-[(2R)-2-曱基吡咯烷-l-基]乙氧基}苯基)硫基]-^[-(3-曱基-1,2,4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基-411-1,2,4-三唑-3-基)硫基]他啶-2-曱酰胺、163-[(4-{2-[(2S)-2-曱基吡咯烷-l-基]乙氧基}苯基)硫基]-^(3-曱基-1,2，4-噻二唑-5-基)-6-[(4-曱基-411-1,2,4-三唑-3-基)硫基]吡"定-2-曱酰胺、3-[(4-{[(2R)-l-曱基他咯烷-2-基]甲氧基}苯基)硫基]-^(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H.1，2,4-三唑-3-基)硫基]他。定-2-甲酰胺、3-[(4-{[(23)-1-曱基吡咯烷-2-基]甲氧基}苯基)硫基]-^(3-甲基-1,2,4-p塞二唑-5-基)-6-[(4-曱基-4H-l,2,4-三唑-3-基)硫基]p比p定-2-甲酰胺、3-([4-(2-氮杂环丁烷-l-基乙氧基)苯基]硫基卜N-(3-曱基-l,2,4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-l,2,4-三唑-3-基)硫基]p比啶-2-甲酰胺、3國[(4-U(3S)-l-甲基吡咯烷-3-基]曱氧基)苯基)硫基]-N-(3-曱基-l,2,4画p塞二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-l,2,4-三唑-3-基)硫基]p比咬-2-曱酰胺、3-[(4-U(3R)-l-甲基吡咯烷-3-基]曱氧基)苯基)硫基]-N-(3-曱基-1,2，4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-1，2,4-三唑-3-基)硫基]他啶-2-甲酰胺、3-[(4-U(3S)-l-甲基吡咯烷-3-基]氧基)苯基)硫基]-N-(3-甲基-l,2,4-噻二唑-5-基)-6-[(4-曱基-4H-l,2,4-三唑-3-基)疏基]p比咬-2-甲酰胺、3-[(4-([(3R)-l-曱基吡咯烷-3-基]氧基)苯基)硫基]-N-(3-甲基-l,2，4-p塞二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-l，2,4-三唑-3-基)硫基]p比咬-2-曱酰胺、3-((4-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]苯基)硫基)-N-(3-甲基-l,2,4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-l,2,4-三唑-3-基)硫基]p比咬-2-曱酰胺、3-((4-[(l-曱基哌啶-4-基)氧基]苯基)硫基)-N-(3-曱基-l,2,4-噻二唑_5-基)-6-[(4-曱基-4H-l,2,4-三唑-3-基)硫基]吡咬-2-甲酰胺、N-(3-曱基-1,2,4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)疏基]_3-{[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]硫基}吡啶-2-曱酰胺、3-((4-[3-(二曱基氨基)丙氧基]苯基)硫基)-N-(3-甲基-l,2,4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-l,2,4國三唑-3画基)硫基]p比咬-2-曱酰胺、3陽((4-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基)硫基)-N-(3-甲基-l,2,4-噻二唑-5-基)-6-[(4-曱基-4H-l,2，4-三唑-3-基)疏基]p比咬-2-甲酰胺、3國{[4-(2國氨基乙氧基)苯基]硫基}-^[-(3-曱基-1,2,4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-l，2，4曙三唑陽3國基)硫基p比咬-2-曱酰胺、N-(3-曱基-1，2,4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫基]-3-((4-[(3R)-吡咯烷-3-基氧基]苯基)硫基)p比啶-2-甲酰胺、3-({4-[(1-异丙基氮杂环丁烷-3-基)氧基]苯基}硫基)-^(3-曱基-1，2,4-p塞二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫基]吡啶-2-甲酰胺、3-[(4-([(3R)-l-异丙基吡咯烷-3-基]氧基)苯基)硫基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-6-[(4-曱基-411-1,2,4-三唑-3-基)硫基]吡"定-2-曱酰胺、N誦(3-曱基-l，2,4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-l,2,4-三唑-3-基)硫基]-3-({4-[(2-氧代吡咯烷-1-基)曱基]苯基}硫基)吡啶-2-甲酰胺、3-((4-[2-(二甲基氮酰基)乙氧基]苯基)硫基)-N-(3-甲基-l,2，4-噻二唑一5-基)-6-[(4-曱基-4H-l,2,4誦三唑誦3-基)硫基]p比啶-2-甲酰胺、3-[(4-口-[乙基(曱基)氨基]乙氧基)苯基)硫基]-N-(3-曱基-l,2,4-噻二唑-5-基)-6-[(4-曱基-4H-l,2,4-三唑-3-基)硫基]吡啶-2-曱酰胺、3-({4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯基}硫基)-^[-(3-曱基-1,2,4-噻二唑-5-基)-6-[(4-曱基-4H-l,2,4-三唑-3-基)硫基]p比咬-2-曱酰胺、3-((4-[(l-乙基氮杂环丁烷-3-基)氧基]苯基〉硫基)-N-(3-甲基-l,2,4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-l,2,4-三唑-3-基)硫基]p比啶-2-甲酰胺、N-(3-曱基-l,2,4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-l，2，4-三唑-3-基)硫基]-3-{[4-(2-咪"定-1-基乙氧基)苯基]硫基)吡啶-2-甲酰胺、N-(3-曱基-1，2，4-噻二唑-5-基)-6-[(4-曱基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫基]-3-{[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]硫基}吡啶-2-曱酰胺、3-[(4-{[(311)-1-乙基吡咯烷-3-基]氧基}苯基)硫基]-:^-(3-甲基-1,2,4-p塞二唑-5-基)-6-[(4-曱基-4H-l,2,4-三唑-3-基)硫基]p比啶-2-甲酰胺、N-(3-曱基-1,2,4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫基]-3-({4-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基}硫基)吡啶-2-甲酰胺、3-[(4-{2-[(2R)-2-曱基-l-氧基吡咯烷-l-基]乙氧基}苯基)硫基]-N-(3-甲基-l，2,4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-l，2，4-三唑-3-基)硫基]吡啶-2-甲酰胺等，其中，优选为3-({4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}硫基)-^(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)曙6-[(4-曱基-4H-l,2,4陽三唑國3画基)疏基]p比咬-2-曱酰胺、3-[(4-{2-[乙基(曱基)氨基]乙氧基}苯基)硫基]-N-P-曱基-1，2,4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-l,2,4-三唑-3-基)疏基]他啶-2-甲酰胺、3-({4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯基}硫基)-^(3-曱基-1,2，4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-l,2,4-三唑-3-基)疏基]p比啶-2-曱酰胺、3-[(4-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-l-基]乙氧基}苯基)硫基]-:^-(3-曱基-1,2,4,塞二唑-5-基)-6-[(4-曱基-4^1,2，4-三唑-3-基)硫基]吡11定-2-曱酰胺、183-[(4-{2-[(2S)-2-甲基吡咯烷-l-基]乙氧基}苯基)疏基]-:^-(3-曱基-1,2,4-噻二唑-5-基)-6-[(4-曱基-411-1,2,4-三唑-3-基)硫基]他啶-2-曱酰胺、3-((4-[(l-乙基氮杂环丁烷-3-基)氧基]苯基)硫基)-N-(3-甲基-l,2,4-噻二唑-5-基)-6-[(4-曱基-4H-l,2,4-三唑-3-基)硫基]吡"定-2-甲酰胺、3-[(4-{[(33)-1-曱基吡咯烷-3-基]甲氧基}苯基)硫基]-:^-(3-曱基-1,2,4-噻二唑-5-基)-6-[(4-曱基-4H-l,2,4-三唑-3-基)硫基]p比p定-2-甲酰胺、3-[(4-{[(3R)-1-甲基败咯烷-3-基]甲氧基}苯基)硫基]-N-(3-甲基-1,2，4-噻二唑-5-基)-6-[(4-曱基-411-1,2,4-三唑-3-基)硫基]耽啶-2-曱酰胺、3-((4-[2-(曱基氨基)乙氧基]苯基)硫基)-N-(3-曱基-l,2，4-噻二唑画5画基)-6-[(4-甲基-4H-l,2,4-三唑-3-基)硫基]p比啶-2-曱酰胺、3國([4画(2曙氨基乙氧基)苯基]硫基卜N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-l,2,4-三唑-3-基)硫基]p比啶-2-甲酰胺。接着，对本发明涉及的化合物的制备方法进^f亍说明。本发明涉及的式(I)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>[式中，各符号与上述相同]所示的化合物，例如，可以通过以下的方法制备。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>步骤3(步骤1)本步骤是通过使二氯吡啶甲酸(l)或其反应性衍生物与氨基化合物(2)反应，制备化合物(3)的方法。本反应可以通过文献记载的方法(例如，^:/于K合成o基础i实验、泉屋信夫等、丸善、1983年，ComprehensiveOrganicSynthesis、第6巻、PergamonPress公司、1991年等)、基于此的方法或这些方法与常规方法的组合，进行通常的酰胺形成反应，即，可以使用本领域技术人员公知的缩合剂进行，或通过本领域技术人员可以利用的酯活化方法、混合酸酐法、酰氯法、碳二亚胺法等进行。作为这种酰胺形成试剂，可以举出例如，亚硫酰氯、草酰氯、N,N-二环己基碳二亚胺、碘化l-曱基-2-溴吡啶、N,N，-羰基二咪唑、二苯基磷酰氯、二苯基磷酰基叠氮化物、N,N，-二琥珀酰亚胺基碳酸酯、N,N，-二琥珀酰亚胺基草酸酯、l-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、氯曱酸乙酯、氯曱酸异丁酯或苯并三唑-l-基-氧基-三(二甲基氨基)憐六氟磷酸盐等，其中优选为亚硫酰氯、1-乙基_3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、N,N-二环己基碳二亚胺或苯并三唑-l-基-氧基-三(二曱基氨基)辚六氟磷酸盐等。此外，在酰胺形成反应中，可以在使用上述酰胺形成试剂的同时使用碱、缩合辅助剂。作为4吏用的石咸，可以举出例如，三曱基胺、三乙基胺、N,N-二异丙基乙基胺、N-曱基吗啉、N-甲基吡咯烷、N-曱基哌啶、N,N-二甲基苯胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1,5-氮杂二环[4.3.0]壬-5画烯20(DBN)等脂肪族叔胺，吡啶、4-二曱基氨基吡啶、曱基吡啶、二曱基吡啶、喹啉或异喹啉等芳胺等，其中优选为脂肪族叔胺等，特别优选为三乙基胺或N,N-二异丙基乙基胺等。作为使用的缩合辅助剂，可以举出例如，N-羟基苯并三唑水合物、N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基-5-降水片烯-2,3-二羧基酰亚胺或3-羟基-3,4-二氬-4-氧代-l,2,3-苯并三唑等，其中优选为N-羟基苯并三唑等。作为使用的化合物(2),具体地说，可以举出例如，5-氨基-3-曱基-1,2,4-瘗二哇、5-氨基-3-乙基-l,2,4-噻二唑、5-氨基-3-丙基-l,2,4-噻二唑等。使用的化合物(2)的量根据使用的化合物和溶剂的种类、其它的反应条件不同而不同，但是相对于化合物(l)或其反应性衍生物1当量，通常为1~10当量，优选为13当量。使用的碱的量根据使用的化合物和溶剂的种类、其它的反应条件不同而不同，但是通常为1~10当量，优选为1~5当量。作为本步骤中使用的反应溶剂，可以举出例如惰性溶剂，只要对反应无阻碍则不特别限定，具体地说，可以举出例如，二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、二曱基曱酰胺、乙酸乙酯、乙酸曱酯、乙腈、苯、二甲苯、甲苯、1,4-二哺烷、四氬呋喃、二曱氧基乙烷或它们的混合溶剂，从确保适当的反应温度方面考虑，优选例如二氯曱烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、乙腈或N,N-二曱基曱酰胺等。反应时间通常为0.5~96小时，优选为3~24小时。反应温度通常为0度~溶剂的沸点温度，优选为室温~80度。本步骤中使用的碱、酰胺形成试剂、缩合辅助剂可以使用l种或组合更多种来使用。如此得到的化合物(3)可以通过公知的分离纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等进行分离纯化或不进行分离纯化而用于后续步骤中。(步骤2)本步骤是在碱的存在下，使上述步骤1中得到的化合物(3)与硫醇化合物(4)反应，由此制备化合物(5)的方法。本步骤中使用的化合物(4)的量相对于化合物(3)1当量，通常为0.2~20当量，优选为1~10当量。21作为本步骤中使用的石咸，具体地说，可以举出例如，三曱基胺、三乙基胺、N，N-二异丙基乙基胺、N-曱基吗啉、N-曱基吡咯烷、N-甲基哌啶、N,N-二甲基苯胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1,5-氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)等脂肪族叔胺，例如吡啶、4-二曱基氨基吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶、喹啉或异喹啉等芳胺等，例如金属钾、金属钠、金属锂等碱金属，氢化钠、氢化钾等碱金属氢化物，例如丁基锂等碱金属烷基化物，叔丁醇钾、乙醇钠或甲醇钠等碱金属醇盐，例如氢氧化钾、氢氧化钠等碱金属氢氧化物，例如碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯等碱金属碳酸盐等，其中优选为脂肪族叔胺、碱金属氢化物、碱金属碳酸盐或碱金属醇盐，特别优选为氬化钠、碳酸钾、叔丁醇钾、乙醇钠或曱醇钠等。使用的碱的量相对于化合物(3)1当量，通常为1~10当量，优选为1~5当量。作为本步骤中使用的反应溶剂，只要是对反应无阻碍的反应溶剂则不特别限定，但是优选为惰性有机溶剂。更具体地说，可以举出例如，二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、三氯乙烷、二曱基曱酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、丙酮、叔丁醇、叔戊醇、乙酸乙酯、乙酸曱酯、乙腈、苯、二曱苯、甲苯、1,4-二喁烷、四氢呋喃、二曱氧基乙烷或它们的混合溶剂，优选为二曱基曱酰胺、二曱基乙酰胺、N-曱基吡咯烷酮、乙腈、叔戊醇等，更优选为N,N-二曱基曱酰胺、二曱基乙酰胺、N-甲基p比咯烷酮、乙腈等。反应时间通常为0.2~100小时，优选为1~40小时。反应温度通常为-20度~溶剂的沸点温度，优选为0度溶剂的沸点温度。如此得到的化合物(5)可以通过公知的分离纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等进行分离纯化或不进行分离纯化而用于后续步骤中。(步骤3)本步骤是在碱的存在下，使上述步骤2中得到的化合物(5)与化合物(6)反应，由此制备本发明涉及的化合物(I)的方法。作为本步骤中使用的化合物(6),具体地说，可以举出例如，4-曱基-411-1,2，4-三唑-3-基硫醇、4-乙基-4H-l，2,4-三唑-3-基硫醇、4-丙基-4H-l,2,4-三唑-3-基硫醇、4-(l-甲基乙基)-4H-l,2,4-三唑-3-基硫醇等。使用的化合物(6)的量相对于化合物(5)1当量，通常为0.2-20当量，优选为1~10当量。作为本步骤中使用的碱，可以举出与上述步骤2中相同的碱，其中，优选为叔丁醇钾或1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。使用的碱的量相对于化合物(5)1当量，通常为0.2-10当量，优选为1~5当量。作为本步骤中使用的反应溶剂，只要是对反应无阻碍的反应溶剂则不特别限定，但是优选为惰性有机溶剂。更具体地说，可以举出例如，二氯曱烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、三氯乙烷、二曱基甲酰胺、二曱基乙酰胺、N-曱基吡咯烷酮、丙酮、乙醇、异丙醇、叔丁醇、叔戊醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙腈、苯、二曱苯、曱苯、1,4-二喁烷、四氢呋喃、二甲氧基乙烷或它们的混合溶剂，其中，优选为二甲基曱酰胺、N-曱基吡咯烷酮或二曱基乙酰胺。反应时间通常为0.2~100小时，优选为1小时~40小时。反应温度通常为0度-溶剂的沸点温度，优选为室温-溶剂的沸点温度。如此得到的本发明涉及的化合物(I)可以通过公知的分离纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等进行分离纯化。此外，本发明涉及的(I-2)例如可以通过以下的方法制备。(3)步骤4R1EtO'OEt《丫,BrN-N步骤6、-"(10)—步骤8S一N(步骤4)本步骤是在碱的存在下，使上述步骤1中得到的化合物(3)与4-羟基苯硫盼反应，由此制备化合物(5-l)的方法。作为本步骤中使用的碱，具体地说，可以举出例如，三曱基胺、三乙基胺、N,N-二异丙基乙基胺、氢化钠、叔丁醇钾、乙醇钠或甲醇钠、氩氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯等，其中优选为氢化钠、叔丁醇钾、碳酸铯、碳酸钾等。使用的碱的量相对于化合物(3)1当量，通常为0.2~10当量，优选为1~5当量。使用的4-羟基苯硫酚的量相对于化合物(3)1当量，通常为0.2~10当量，优选为1~3当量。本步骤中使用的反应溶剂，只要是对反应无阻碍的反应溶剂则不特别限定，可以举出例如，二氯曱烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、三氯乙烷、二曱基曱酰胺、二曱基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、丙酮、乙醇、异丙醇、叔丁醇、叔戊醇、乙酸乙酯、乙酸曱酯、乙腈、苯、二曱苯、曱苯、1,4-二嘈、烷、四氢呋喃、二曱氧基乙烷或它们的混合溶剂，优选为二曱基曱24酰胺、二甲基乙酰胺、N-曱基吡咯烷酮、乙腈、异丙醇、叔戊醇等，更优选为N,N-二甲基曱酰胺、二甲基乙酰胺、N-曱基吡咯烷酮、乙腈等。反应时间通常为0.2~100小时，优选为1~40小时。反应温度通常为0度~溶剂的沸点温度，优选为室温~溶剂的沸点温度。如此得到的化合物(5-l)可以通过公知的分离纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等进行分离纯化或不进行分离纯化而用于后续步骤中。(步骤5)本步骤是在碱的存在下，使上述步骤4中得到的化合物(5-l)与化合物(6)反应，由此制备化合物(7)的方法。作为本步骤中使用的碱，具体地说，可以举出例如，三曱基胺、三乙基胺、N,N-二异丙基乙基胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1,5-氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、氢化钠、叔丁醇钾、乙醇钠或曱醇钠、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯等，其中优选为1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、叔丁醇钾。使用的碱的量相对于化合物(5-1)1当量，通常为0.2~10当量，优选为1~5当量。使用的化合物(6)的量相对于化合物(5-1)1当量，通常为0.2~20当量，优选为1~10当量。本步骤中使用的反应溶剂，只要是对反应无阻碍的反应溶剂则不特别限定，可以举出例如，二氯曱烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、三氯乙烷、二甲基甲酰胺、二曱基乙酰胺、N-曱基吡咯烷酮、丙酮、乙醇、异丙醇、叔丁醇、叔戊醇、乙酸乙酯、乙酸曱酯、乙腈、苯、二甲苯、曱苯、1,4-二w恶烷、四氬呋喃、二甲氧基乙烷或它们的混合溶剂，优选为二曱基曱酰胺、二曱基乙酰胺、N-曱基吡咯烷酮、乙腈、异丙醇、叔戊醇等，更优选为二甲基曱酰胺、二曱基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈。反应时间通常为0.2~100小时，优选为1-40小时。反应温度通常为-20度~溶剂的沸点温度，优选为0度~溶剂的沸点温度。如此得到的化合物(7)可以通过公知的分离纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等进行分离纯化或不进行分离25纯化而用于后续步骤中。(步骤6)本步骤是在碱的存在下，使上述步骤5中得到的化合物(7)与溴乙醛二乙基缩醛反应，由此制备化合物(8)的方法。作为本步骤中使用的碱，具体地说，可以举出例如，三甲基胺、三乙基胺、N,N-二异丙基乙基胺、氢化钠、叔丁醇钾、乙醇钠或曱醇钠、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯等，其中优选为氢化钠、碳酸钾、碳酸铯等。使用的碱的量相对于化合物(7)1当量，通常为0.2~10当量，优选为1~5当量。使用的溴乙醛二乙基缩醛的量相对于化合物(7)1当量，通常为1~10当量，优选为1~5当量。反应时间通常为0.2~100小时，优选为1~40小时。反应温度通常为-20度~溶剂的沸点温度，优选为0度溶剂的沸点温度。如此得到的化合物(8)可以通过公知的分离纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色语等进行分离纯化或不进行分离纯化而用于后续步骤中。(步骤7)本步骤是通过用酸使上述步骤6中得到的化合物(8)水解，制备化合物(9)的方法。作为使用的酸，可以举出甲酸、盐酸、乙酸、三氟乙酸等。使用的酸的量为1~溶剂量，优选为1100当量。反应时间通常为0.2~10小时，优选为0.2~5小时。反应温度通常为0度60度，优选为0度~室温。如此得到的化合物(9)可以通过公知的分离纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等进行分离纯化或不进行分离纯化而用于后续步骤中。(步骤8)本步骤是通过使上述步骤7中得到的化合物(9)和化合物(10)在还原剂的存在下反应，制备本发明涉及的化合物(I-2)的方法。本步骤中使用的化合物(10)的量相对于化合物(9)1当量，通常为1~10当量，优选为1~5当量。作为使用的还原剂，可以举出三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氩化钠等。使用的还原剂的量，相对于化合物(9)1当量，通常为110当量，优选为1~5当量。此外，在本反应体系中，还可以加入氯化锌、乙酸、三氟乙酸、氯化镁、三氟化硼等，它们的量相对于化合物(9)1当量，通常为110当量，优选为1~3当量。反应溶剂，只要是对反应无阻碍的反应溶剂则不特别限定，可以举出例如，甲醇、乙醇、乙酸、四氢呋喃、氯仿、二氯曱烷等，其中优选为氯仿、四氢呋喃、曱醇等。反应时间通常为1小时~24小时，优选为1小时~8小时。反应温度通常为0度~IOO度，优选为0度-40度。如此得到的本发明涉及的化合物(1-2)可以通过公知的分离纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等进行分离纯化。此外，上述化合物(5)例如还可以通过以下的方法制备。(步骤10)本步骤是在碱的存在下，使上述步骤1中得到的化合物(3)与(4-曱氧基苯基)甲硫醇反应，由此制备化合物(13)的方法。作为本步骤中使用的碱，具体地说，可以举出例如，三甲基胺、三27乙基胺、N,N-二异丙基乙基胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1，5-氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、氢化钠、^又丁醇钾、乙醇钠或曱醇钠、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯等，其中优选为1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、叔丁醇钾。使用的碱的量相对于化合物(3)1当量，通常为0.2~10当量，优选为1~5当量。作为使用的反应溶剂，只要是对反应无阻碍的反应溶剂则不特别限定，但是优选例如惰性有机溶剂。更具体地说，可以举出例如，二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、三氯乙烷、二曱基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、丙酮、乙醇、异丙醇、叔丁醇、叔戊醇、乙酸乙酯、乙酸曱酯、乙腈、苯、二甲苯、甲苯、1,4-二喺烷、四氬呋喃、二曱氧基乙烷或它们的混合溶剂，其中，优选为二曱基曱酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲基乙酰胺。反应时间通常为0.2~100小时，优选为1~40小时。反应温度通常为0度~溶剂的沸点温度，优选为室温-溶剂的沸点温度。如此得到的化合物(13)可以通过公知的分离纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等进行分离纯化或不进行分离纯化而用于后续步骤中。(步骤11)本步骤是通过酸对上述步骤10中得到的化合物(13)除去硫醇的保护基，制备化合物(14)的方法。作为本步骤中使用的酸，具体地说，可以举出例如三氟乙酸、盐酸等。使用的酸的量相对于化合物(13)为1当量~溶剂量。作为使用的反应溶剂，只要是对反应无阻碍的反应溶剂则不特别限定，可以举出例如，四氢呋喃、1,4-二"恶烷、氯仿等，其中优选为1,4-二*恶烷、氯仿。此外，使用三氟乙酸作为酸时，可以将三氟乙酸用作酸以及溶剂。反应时间通常为0.2~10小时，优选为1~5小时。反应温度通常为0度~IOO度，优选为室温~80度。如此得到的化合物(14)可以通过公知的分离纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等进行分离纯化或不进行分离纯化而用于后续步骤中。(步骤12)本步骤是通过使上述步骤11中得到的化合物(14)与化合物(15)在碱的存在下反应，制备化合物(5)的方法。作为本步骤中使用的碱，具体地说，可以举出例如，三甲基胺、三乙基胺、N,N-二异丙基乙基胺、氢化钠、叔丁醇钾、乙醇钠或曱醇钠、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯等，其中优选为氢化钠、碳酸钾、碳酸铯。使用的碱的量相对于化合物(14)1当量，通常为0.2~10当量，优选为1~5当量。此外，可以向反应体系中加入碘化铜，碘化铜的量相对于化合物(14)1当量，通常为0.01-5当量，优选为0.12当量。反应溶剂只要是对反应无阻碍的反应溶剂则不特别限定，可以举出例如，二氯曱烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、三氯乙烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-曱基吡咯烷酮、丙酮、乙醇、异丙醇、叔丁醇、叔戊醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙腈、苯、二曱苯、曱苯、1,4-二嚅烷、四氢呋喃、二甲氧基乙烷或它们的混合溶剂，优选为二曱基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-曱基吡咯烷酮、乙腈、异丙醇、叔戊醇等，更优选为二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈等。反应时间通常为1小时~8小时，优选为1小时~24小时。反应温度通常为0度~150度，优选为0度~100度。如此得到的化合物(5)可以通过公知的分离纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等进行分离纯化或不进行分离纯化而用作上述步骤3的原料，由此可以制备本发明涉及的化合物(I)。在以上说明的反应中，Xi具有保护基时，可以通过文献记载的方法(例长口ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis、T.W.Green著、第2片反、JohnWiley&Sons公司、1991年、等)、基于此的方法或这些方法与常规方法的组合，除去保护基，转化为本发明涉及的化合物。通过本发明提供的2-吡啶甲酰胺衍生物可以以可药用盐的形式存在，该盐可以使用本发明劲的化合物，根据常规方法制备'具体地说，上述式(I)、(I-l)或(I-2)的化合物在该分子内具有例如来源于氨基、吡啶基等的碱性基团时，用酸处理该化合物，由此可以转化为相对应的可药用盐。作为该酸加成盐，可以举出例如，盐酸盐、氢氟酸盐、氢溴酸盐、氬硤酸盐等氩卣酸盐，硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、磷酸盐、碳酸盐等无机酸盐，甲磺酸盐、三氟曱磺酸盐、乙磺酸盐等低级烷基磺酸盐，苯磺酸盐、对曱苯磺酸盐等芳基磺酸盐，富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐、马来酸盐等有机酸盐，和谷氨酸盐、天冬氨酸盐等氨基酸等有机酸的酸加成盐。此外，本发明的化合物在该基团内具有酸性基团时，例如具有羧基时，通过用碱处理该化合物，可以转化为相对应的可药用盐。作为该石咸加成盐，可以举出例如钠、钾等石咸金属盐，4丐、镁等碱土金属盐，铵盐，通过胍、三乙基胺、二环己基胺等有机碱得到的盐。进一步地，本发明的化合物可以以游离化合物或其盐的任意的水合物或溶剂合物的形式存在。此外，本发明涉及的化合物根据其取代基的形式，有可能存在光学异构体、非对映异构体、几何异构体等立体异构体或互变异构体。不言而喻地，这些异构体全部包含在本发明涉及的化合物中。进一步不言而喻地，这些异构体的任意的混合物也包含在本发明涉及的化合物中。制备用于预防或治疗2型糖尿病或与其相关的疾病或症状的药物用。'、工、。V、,、一'、本发明涉及的式(I)化合物用于预防或治疗的给药量当然根据治疗症状的性质、所选择的特定的化合物和给药途径变动而变动。此外，也根据年龄、体重和各患者的敏感性变动而变动。通常，一天的给药量，作为单次或多次的量，每lkg体重，为约0.001mg约100mg,优选每lkg体重，为约0.01mg~约50mg,更优选为约0.1mg~1Omg。有时有必要使用超过这些限制的范围内的给药量。作为适当的口服给药量的例子，作为单次或每1天2次~4次的多次给药，为至少约0.01mg至多2.0g。优选给药量的范围，在每l天l次或2次给药时，为约1.0mg约200mg。更优选给药量的范围，在每l天l次给药时，为约10mg~100mg。采用静脉内给药或口服给药时，代表性的给药范围为每1天每lkg30体重，使式(I)的化合物为约0.001mg约100mg(优选为0.01mg约10mg),更优选为每1天每lkg体重，使式(I)的化合物为约O.lmg-10mg。如上所述，药物组合物含有式(I)的化合物与可药用载体。术语"组合物"不仅包括直接或间接地将2种或更多的任意的成分组合、复合或凝聚而成的物质，使l种或更多的成分解离结果得到的物质，或通过成分间的其它类型的作用或相互作用的结果得到的物质，还包括构成载体的活性和惰性成分(可药用赋型剂)。优选为与可药用载体组合，含有对2型糖尿病的治疗、预防或延緩其发病有效的量的式(I)化合物的组合物。为了给予哺乳类、特别是人有效量的本发明涉及的化合物，可以采用任意适当的给药途径。例如，可以-使用口月良、直肠、局部、,争l永、眼、肺、鼻等。作为给药方式的例子，有片剂、锭剂(troche)、散剂、悬浮液、溶液、胶嚢剂、乳膏剂、气雾剂等，优选为口服用片剂。制备口服用组合物时，只要是通常的药用介质则可以使用任意介质，作为其例子，可以举出例如，水、二元醇、油、醇、香泮牛添加剂、保存剂、着色剂等，制备口服用液体组合物时，可以举出例如悬浮液、酏剂和溶液，作为载体，可以举出例如，淀粉、砂糖、微晶纤维素、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等，制备口服用固体组合物时，可以举出例如，散剂、胶嚢剂、片剂等，其中优选为口服用固体组合物。从给药容易性方面考虑，片剂、胶嚢剂为最有利的口服给药方式。根据需要，片剂可以通过标准的水性或非水性的技术包衣。除了上述通常的给药方式之外，式(1)涉及的化合物例如还可以通过U.S.专利号3,845,770、3,916,899、3,536，809、3,598,123、3,630,200和4,008,719中记载的控释方法和/或释药装置给药。适于口服给药的本发明涉及的药物组合物，作为粉末或颗粒，或作为水溶性的液体、非水溶性的液体、水包油型的乳液或油包水型的乳液，可以举出分别含有预定量的活性成分的胶嚢剂、咀嚼剂(cashews)或片剂。这种组合物可以使用药剂学上任意方法制备，全部的方法也包括将活性成分与含有1种或2种以上必要成分的载体结合的方法。通常，将活性成分与液体载体、充分分离的固体载体或两者均一且充分地混合，然后，根据需要使产物形成适当的形式，由此制备组合物。例如，片剂通过压缩和成型，根据需要与l种或2种以上副成分一起来制备。压缩片剂通过适当的设备，根据需要与粘合剂、润滑剂、惰性赋型剂、表面活性剂或分散剂混合，将活性成分自由地压缩成粉末或颗粒等形式来制备。成型的片剂通过用适当的设备将粉末状的润湿的化合物与惰性液体稀释剂的混合物成型来制备。优选各片剂含有活性成分约lmg~lg,各咀嚼剂或胶嚢剂含有活性成分约lmg~500mg。式(I)化合物的药物上的给药方式的例子如下所述。注射用悬浮液(I.M.)mg/ml式(I)的化合物10甲基纤维素5.0吐温-800.5苯甲醇9.0苯扎氯铵1.0加入注射用水制成l.Oml。[表2]片剂mg/片式(I)的化合物25甲基纤维素415吐温-8014.0苯曱醇43.5硬脂酸镁2.5总计500mg32[表3]<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>式(I)的化合物不仅可以与用于治疗/预防/延緩2型糖尿病相关的疾病或症状的其它药物组合使用，还可以与用于治疗/预防/延緩2型糖尿病的发病的其它药物组合使用。所述其它的药物可以以通常使用的给药途径或给药量，与式(I)的化合物同时或分别给药。式(I)的化合物与1种或2种以上药物同时使用时，优选为含有式(I)的化合物与其它药物的药物组合物。因此，本发明涉及的药物组合物除了式(I)的化合物之外，还含有1种或2种以上其它活性成分。作为与式oo的化合物组合使用的活性成分的例子，可以分别给药或以相同的药物组合物给药，不被以下的例子所限定。(a)其它的葡萄糖激酶活化剂(b)双胍(例如，丁双胍、二曱双胍、苯乙双胍)(c)PPAR激动剂(例如，曲格列酮、吡格列酮、罗格列酮)(d)胰岛素(e)生长抑素(f)a-葡萄糖苦酶抑制剂(例如，伏格列波糖、米格列醇、阿卡波糖)、(g)胰岛素分泌促进剂(例如，醋磺己脲、氨磺丁脲、氯磺丙脲、格列波脲(glybomlide)、曱磺双环脲、格列美脲、格列吡嗪、glyquidine、格列派特、格列本脲、格列己脲、格列平脲、苯磺丁脲、妥拉磺脲、曱苯磺丁脲、曱磺环己脲、那格列奈、瑞格列奈)、和(h)DPP-IV(二肽基肽酶IV抑制剂)式(I)的化合物与第2活性成分的重量比在宽限制的范围内变动，进一步地，依赖于各活性成分的有效量。因此，例如，将式(I)的化合物与PPAR激动剂组合使用时，式(I)的化合物与PPAR激动剂的重量比通常为约1000:1~1:1000,优选为约200:1~1:200。式(I)的化合物与其它活性成分的组合在上述范围内，但是任意一种情况下都应该使用各活性成分的有效量。本发明涉及的化合物具有的葡萄糖激酶活化作用以及基于此的血糖降低作用例如通过以下所述的药理试验例证明。药理试验例1(葡萄糖激酶活化作用)接着对本发明涉及的化合物(I)所示的化合物表现出来的葡萄糖激酶活化能力以及其试^r方法进行说明。上述式(I)所示的化合物具有的优异葡萄糖激酶活化作用的测定可以通过文献记载的方法(例如，Diabetes、第45巻、第1671页~1677页、1996年等)或基于此的方法进行。对于葡萄糖激酶活性，不是直接测定葡萄糖-6-磷酸，而是通过测定在报告酶葡萄糖-6-磷酸脱氢酶由葡萄糖-6-磷酸生成磷酸葡糖酸内酯时所产生的Thio-NADH量来检查葡萄糖激酶的活化程度。该才企测中使用的重组人肝脏(recombinanthumanliver)GK作为FLAG融合蛋白在大肠杆菌(E.coli)中表达，用ANTIFLAGM2AFFINITYGEL(Sigma)纯化。检测使用平底96孔板在30°C下进行。分注检测緩沖液(25mMHepes緩冲液pH=7.2、2mMMgCl2、lmMATP、0.5mMTNAD、ImM二硫苏糖醇)69|u1，加入化合物的DMSO溶液或作为对照的DMSO1ju1。然后，分注在水中冷却的酶混合物(FLAG-GK、20U/mlG6PDH)20ju1后，加入作为基质的25mM葡萄糖10yl，开始反应(最终葡萄糖浓度=2.5mM)。反应开始后，每隔30秒钟测定405nm的吸光度的增加，测定12分钟，使用最初5分钟的增加量进行化合物的评价。加入FLAG-GK使得34在1。/。DMSO存在下5分钟后的吸光度增加量为0.04~0.06。以DMSO对照的OD值为100%,测定评价化合物在各浓度下的OD值。通过各浓度的OD值，算出Emax(。/。)和EC50(juM),用作化合物的GK活化能力的指标。通过本方法，测定本发明涉及的化合物的GK活化能力，其结果如下表5所示。<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>本发明涉及的化合物如上表所示，以Emax和EC50为指标，具有优异的GK活化能力。接着，对本发明涉及的化合物具有的血糖降低作用及其试验方法进行说明。药理试验例2(狗的药效试验)从绝食一夜的雄性比格犬(体重9.6-13.8kg)的头静脉进行给药前采血。然后，口服给予悬浮在0.5%曱基纤维素溶液中的被检药物(实施例1的化合物为0.25mg/kg、0.5mg/kg和lmg/kg,实施例4、实施例25和化合物B为lmg/kg)。对照组中，口服给予0.5%甲基纤维素溶液。被检药给药后每隔0.5或1小时进行采血。由得到的血液分离血浆，使用DeterminaGL-E(共和Medics)测定血浆葡萄糖值。到给药后4小时为止相对于对照组的血浆葡萄糖值AUC的减少率如下所述。[表6]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>与与本发明劲WO2004/081001号公报中记载的下式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>所示的化合物。由以上结果可知，本发明涉及的化合物具有优异的药效。然后，用本发明涉及的化合物与现有的具有GK活化作用的化合物进行溶解度的比较。试验例3(溶解度的比较试验)向样品lmg中加入溶剂(JP-1、水、200mM磷酸緩冲液)lml，在1000rpm下振荡75分钟。振荡后，离心，用HPLC测定上清液的浓度。使用的溶剂如下制备。JP-1:向氯化钠2.0g中加入盐酸7.0ml和水进行溶解，制成1000ml(pH约1.2)。200mM磷酸緩冲液(pH为7.4):将200mM的K2HP04aq,与KH2P04aq.混合，调节成pH为7.4。溶解度(Hg/ml)的结果如下所述。[表7]所使用的化合物在JP-1中的溶解度在200mM磷酸緩冲液中的溶解度在水中的溶解度化合物A6.23.42.4实施例l>100017.515.2实施例4>100047.347.4实施例7>1000307.8582.9实施例20〉100086.8126.9实施例23〉1000122.4208.1实施例24〉1000298.2230.3实施例25>100013.816.4实施例26〉1000239.4175.6用于与本发明涉及的化合物进行对比时使用的化合物(A)为上述WO2004/081001号公寺艮中记载的下式OH所示的化合物。由以上结果可知，本发明涉及的化合物在溶解度方面大幅提高，作为药物更优异。实施例以下，通过制剂例、实施例、参考例对本发明进行更具体的说明，但是本发明不被它们所限定。制剂例1将实施例1的化合物10份、重质氧化镁15份和乳糖75份均一混合，制成350pm以下的粉末状或细粒状的散剂。将该散剂装入胶嚢容器中制成胶嚢剂。制剂例2将实施例1的化合物45份、淀粉15份、乳糖16份、结晶性纤维37素21份、聚乙烯醇3份和蒸馏水30份均一混合后，破碎造粒并进行干燥，然后过筛，制成直径1410jum~177/im尺寸的颗粒剂。制剂例3通过与制剂例2相同的方法制备颗粒剂后，往该颗粒剂96份中加入硬脂酸钙3份，压缩成型，制备直径为10mm的片剂。制剂例4往通过制剂例2的方法得到的颗粒剂卯份中加入结晶性纤维素10份和硬脂酸钙3份，压缩成型，制成直径为8mm的片剂后，向其中加入糖浆明胶、沉降性碳酸钙混合悬浮液制备糖衣片。实施例的薄层色语中，作为板使用Silicagel60F245(Merck),作为检测法使用UV检测器。作为色谱柱用硅胶，使用WakogelTMC-300(和光纯药)，作为反相色谱柱用硅胶，使用LC-SORBSP-B-ODS(Chemco)或YMC-GELTMODS-AQ120-S50(山村化学研究所)。下述实施例中的缩写的意思如下所示。i-Bu:异丁基n-Bu:正丁基t國Bu:叔丁基Me:曱基Et:乙基Ph:苯基i-Pr:异丙基n-Pr:正丙基CDC13:氘代氯仿CD3OD:氖代曱醇DMSO-d6:氖代二曱基亚砜下述表示核磁共振谱中的缩写的意思。s:单峰d:双峰dd:双双峰t:三重峰m:多重峰br:宽峰brs:宽单峰q:四重峰J:偶合常数Hz:赫兹参考例3-^4_羟基苯基)硫基l-N-(3-甲基-1丄4-噻二唑-5-基V6-「(4-甲基-4H-1丄4-三唑-3-基)硫基l吡啶-2-甲酰胺的合成(步骤1)3,6-二氯-N-(3-甲基-l,2,4-噻二唑-5-基)吡啶-2-曱酰胺的合向3,6-二氯-2-吡啶甲酸21g的氯仿500ml溶液中依次加入5-氨基-3-曱基-l,2,4-噻二唑12g、N-羟基苯并三唑水合物21.1g和l-(3-二曱基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐29.8g后，室温下搅拌1小时，进一步在5(TC下搅拌整夜。反应液用氯仿稀释，用0.2N盐酸水溶液、水、饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂，向得到的残渣中加入乙酸乙酯，进行结晶，由此以白色固体形式得到标题化合物22.7g。(步骤2)6-氯-3-[(4-羟基苯基)硫基]-N-(3-甲基-l,2,4-噻二唑-5-基)吡啶-2-甲酰胺的合成向3,6-二氯-N-(3-甲基-l,2,4-噻二唑-5-基)p比啶-2-曱酰胺15g的二曱基曱酰胺150ml溶液中加入4-羟基苯硫酚12g和碳酸钾16g，5(TC下搅拌1.5小时。室温下加入氯仿、水，用2N盐酸水溶液调至pH为3。用氯仿萃取后，有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，加入叔丁基曱基醚300ml,滤取产生的固体，以黄色固体形式得到标题化合物14.1g。(步骤3)3-[(4-羟基苯基)硫基]-:^-(3-曱基-1,2，4-噻二唑-5-基)-6-[(4-曱基-4H-1,2,4-三哇-3-基)硫基]吡啶-2-曱酰胺的合成向6-氯-3-[(4-羟基苯基)硫基]-N-(3-甲基-l,2,4-噻二唑-5-基)p比啶-2-39甲酰胺13g的二曱基乙酰胺130ml溶液中加入4-曱基-4H-l,2,4-三唑-3國硫醇20g和叔丁醇钾19g，在160。C下加热搅拌8小时。室温下加入氯仿、水，用1N盐酸水溶液调至pH为3。用氯仿萃取后，有才几层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，残渣用硅胶柱色谱(展开溶剂氯仿/甲醇)纯化，以黄色固体形式得到标题化合物lO.Og。'HNMR(DMSO—d6)S:2.54(3H,s),3.64(3H,s),6.90(2H,d,J=8.8Hz),7.01(1H,d,J=8.8Hz),7.09(1H，d,J=8.8Hz),7.37(2H,d,J=8.8Hz)，8.34(1H,s),8.85(1H,s)，13.0(1H,br)ESI—MS(m/e):458〔M+H〕+3-({4-「2-(二甲基氨基)乙氧基1苯基}硫基)-^(3-曱基-1丄4-噻二唑-5-基)-6-K4-曱基-4H-l，2,4-三唑-3-基)硫基lP比咬-2-曱酰胺的合成(步骤1)N-(3画曱基-l,2,4-噻二唑-5誦基)隱6-[(4陽甲基國4H-l,2,4-三唑-3國基)硫基]-3-{[4-(2-氧代乙氧基)苯基]硫基}吡啶-2-曱酰胺的合成向参考例(步骤3)中得到的3-[(4-羟基苯基)硫基]-N-(3-曱基-l,2,4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-l,2,4-三唑-3-基)硫基]吡啶-2-曱酰胺0.5g的二甲基甲酰胺10ml溶液中加入溴乙醛二乙基缩醛0.42ml和碳酸铯1.07g,90。C下搅拌6小时。室温下加入饱和氯化铵水溶液，用氯仿萃取，有机层用饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱色谱(展开溶剂氯仿/曱醇)纯化，得到黄色固体0.48g。向得到的黄色固体0.48g中加入水lml和三氟乙酸5ml，室温下搅实施例16n3拌15分钟。减压蒸馏除去溶剂后，加入氯仿和饱和食盐水，用碳酸氢钠水中和。有机层用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂后，残渣用硅胶柱色谱(展开溶剂氯仿/甲醇)纯化，以黄色固体形式得到标题化合物0.35g。(步骤2)3-({4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}硫基)^-(3-曱基-1,2,4-p塞二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-l,2,4-三唑-3-基)硫基]p比啶-2-曱酰胺的合成向步骤1中得到的N-(3-曱基-l,2,4-噻二唑-5-基)-6-[(4-曱基-411-1,2,4-三唑-3-基)硫基]-3-{[4-(2-氧代乙氧基)苯基]硫基}吡啶-2-甲酰胺166mg的四氬呋喃溶液中加入二甲基胺2M四氢p夫喃溶液0.25ml和三乙酰氧基硼氢化钠0.21mg，室温下搅拌30分钟。加入氯仿和饱和食盐水，用氯仿萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，残渣用反相中压液相色谱[ODS-AS-360-CC(YMC公司制)流动相水-乙腈-0.1%三氟乙酸]纯化。减压蒸馏除去所得到的流分的溶剂，以三氟乙酸盐的形式得到标题化合物190mg。将得到的盐中和后，用氯仿萃取，有机层用饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂，用制备薄层色谱(NH-PLC05(富士Silicia化学制)、氯仿/甲醇=95/5)纯化，以黄色固体形式得到标题化合物115mg。iHNMR(CDC13)S:2.36(6H，s),2.61(3H,s),2.77(2H，t,J=5.5Hz),3.73(3H,s),4.11(2H,t,J=5.5Hz),7.01(2H,d，J=8.4Hz)，7.04(1H,d,J=8.8Hz),7.12(1H，d,J=8.8Hz),7.44(2H,d,J=8.4Hz),8.41(1H,s)ESI—MS(m/e):529〔M+H〕+实施例23-((4-「n-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基l苯基l硫基VN-(3-曱基-U,4-噻-唑-5-基)-6-「(4-甲基-4^1丄4-三唑-3-基)硫基1他啶-2-甲酰胺的合成41<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>(步骤1)3-[(曱基磺酰基)氧基]氮杂环丁烷-l-甲酸叔丁酯的合成向3-羟基氮杂环丁烷-l-甲酸叔丁基酯107mg的氯仿lml溶液中，加入三乙基胺102jul和曱磺酰氯57jul，室温下搅拌30分钟。室温下加入乙酸乙酯、氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取后，有机层用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，以无色油状形式得到标题化合物的粗纯化物150mg。(步骤2)3-([4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)苯基]硫基)-N-(3-甲基-l,2,4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-l,2,4-三唑-3-基)硫基]p比啶-2-甲酰胺的合成向步骤1中得到的3-[(甲基磺酰基)氧基]氮杂环丁烷-l-曱酸叔丁酯150mg和参考例(步骤3)中得到的3-[(4-羟基苯基)硫基]-:^-(3-曱基-1,2,4-p塞二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-l,2,4-三唑-3-基)硫基]吡啶-2-甲酰胺100mg的二甲基甲酰胺600ja1溶液中加入碳酸铯287mg，90。C下搅拌4小时。室温下加入饱和氯化铵水溶液，用氯仿萃取，有机层用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，残渣用反相中压液相色谱[ODS-AS-360-CC(YMC公司制)流动相水-乙腈-0.1%三氟乙酸]纯化。减压蒸馏除去所得到的流分的溶剂，得到黄色固体99mg。向得到的99mg固体中加入4N氯化氬二哺烷溶液lml,室温下搅拌30分钟。减压蒸馏除去溶剂后，加入氯仿和1N氢氧化钠水溶液使得pH=9,用氯仿萃取，有机层用无水硫酸镁干燥。减压蒸镏除去溶剂，以黄色固体形式得到标题化合物67mg。(步骤3)3-((4-[(l-曱基氮杂环丁烷-3-基)氧基]苯基)硫基)-N-(3-曱基-l,2,4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-l，2,4-三唑-3-基)硫基]吡啶-2-甲酰胺的合成向步骤2中得到的3-([4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)苯基]硫基)-N-(3-曱基-l,2,4-噻二唑-5-基)-6-[(4-曱基-4H-l，2，4-三唑-3-基)硫基]p比啶-2-曱酰胺13mg的曱醇0.40ml溶液中加入37%甲醛水溶液0.20ml和0.3M氯化锌-氰基三氬硼酸钠曱醇溶液(J.Org.Chem.1985,50,1927-1932)O.lOml，室温下搅拌30分钟。加入饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水，用氯仿萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，残渣用制备薄层色镨(NH-PLC05(富士Silicia化学制)、氯仿/曱醇=95/5)纯化，以黄色固体形式得到标题化合物12mg。力一NMR(CDC13)S:2.47(3.OH,s)，2.61(3.0H,s),3.19—3.25(2.OH，m),3.74(3.0H,s),3.87—3.94(2.OH,m),4.77—4.84(1.OH,m),6.86(2.OH,d,J=8.2Hz),7.05(1.OH,d,J=86Piz),7.13(1.0H,d，J=8.6Hz),7.45(2.OH，d,J=8.2Hz),8.44(1.OH,s).ESI—MS(m/e):527〔M+H〕N-(3-甲基-l,2,4-噻二唑-5-基V6-f"-甲基-4H-1.2、4-三唑-3-基)硫基1_34「4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基〗苯基1硫基}吡啶-2-甲酰胺的合成使用吡咯烷，通过与实施例1(步骤2)相同的方法、基于此的方法或这些方法与常规方法的组合，以淡黄色固体形式得到标题化合物。实施例3。^>丄HNMR(CDC13)S:1.85(4H，m),2.61(3H,s),2.69(4H，m),2.97(2H，t,J=5.8Hz),3.73(3H,s),4.18(2H,t,J=5.8Hz),7.01(2H,d,J=8.8Hz),7.04(1H,d,J=8.8Hz)，7.12(1H,d,J=8.8Hz),7.44(2H，d,J=8.8Hz)，8.40(1H,s)ESI—MS(m/e):555〔M+H〕+实施例43-r(442-『(2RV2-甲基吡咯烷-l-基l乙氧基l苯基)硫基l-N-(3-曱基-l，2，4-p塞二唑-5-基V6-「(4-曱基-4H-l,2,4-三唑-3-基)硫基l吡啶-2-甲酰胺的合成使用(R)-2-曱基吡咯烷盐酸盐，通过与实施例1(步骤2)相同的方法、基于此的方法或这些方法与常规方法的组合，以淡黄色固体形式得到标题化合物。)HNMR(CDC13)S:1.18(3H,d,J=6.1Hz),1.49(1H,m)，1.80(1H,m),1.85(1H，m)，1.97(1H,m),2.35(1H,m),2.52(1H,m)，2.60(1H,m),2.61(3H,s)，3.26(2H，m),3.73(3H,s),4.18(2H,m)，7.00(2H,d,J=8.8Hz),7.04(1H,d,J=8.8Hz),7.12(1H,d,J=8.8Hz),7.44(2H，d,J=8.8Hz),8.41(1H,s)ESI—MS(m/e):569〔M+H〕+3-r(442-IY2SV2-曱基吡咯烷-l-基l乙氧基l苯基)硫基l-N-(3-甲基-l,2,4-噻二唑-5-基V6-「(4-甲基-4H-l,2,4-三唑-3-基)硫基l吡啶-2-甲酰胺的合成使用(S)-2-曱基吡咯烷盐酸盐，通过与实施例1(步骤2)相同的方法、基于此的方法或这些方法与常规方法的组合，以淡黄色固体形式得到标题化合物。工HNMR(CDC13)S:1.15(3H,d,J=6.1Hz),1.46(1H,m),1.77(1H,m)，1.83(1H，m),1.96(1H,m),2.30(1H，m),2.44(1H,m),2.58(1H,m)，2.62(3H,s),3.26(2H,m),3.74(3H,s),4,15(2H,m)，7.00(2H,d,J=8.8Hz)，7.04(1H，d,J=8.8Hz)，7.12(1H,d，J=8.8Hz),7.44(2H，d,J=8.8Hz),8.41(1H,s)ESI—MS(m/e):569〔M+H〕+3-「(44『(2RVl-甲基吡咯烷-2-基l曱氧基}苯基)硫基1-1^(3-甲基-l丄4-噻二唑-5-基V6-r(4-曱基-4H-:L2,4-三唑-3-基)硫基l吡啶-2-甲酰胺的合成实施例6使用(2R)-2-(羟基曱基)败咯烷-l-曱酸叔丁酯(Boc-D-脯氨醇)，通过与实施例2相同的方法、基于此的方法或这些方法与常规方法的组合，以淡黄色固体形式得到标题化合物。i丽MR(CDC13)5:1.82(3H,m),2.05(1H,m)，2.36(1H,m),2.51(3H,s)，2.61(3H,s),2.72(1H,m),3.15(1H,m),3.73(3H,s),3.94(1H,m),4.05(1H，m),7.01(2H,d,J=8.8Hz),7.04(1H，d，J=8.8Hz),7.12(1H,d,J=8.8Hz),7.44(2H,d,J=8.8Hz),8.41(1H,s)ESI—MS(m/e):555〔M+H〕+3-「〖44「(28)-1-甲基吡咯烷-2-基1曱氧基}苯基)硫基1-:^-(3-甲基-1丄4-p塞二唑-5-基V6-「(4-曱基-4H-l丄4-三唑-3-基)硫基lp比啶-2-甲酰胺的合成使用(2S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-l-甲酸叔丁酯(Boc-L-脯氨醇)，通过与实施例2相同的方法、基于此的方法或这些方法与常规方法的组合，以淡黄色固体形式得到标题化合物。实施例746WNMR(CDC13)5:1.82(3H，m)，2.05(1H,m),2.35(1H，m)，2.50(3H,s)，2.61(3H，s)，2.72(1H,m),3.15(1H,m),3.73(3H,s)，3.94(1H，m),4.03(1H,m),7.01(2H,d,J=8.8Hz),7.04(1H,d，J=8.8Hz),7.12(1H,d,J=8.8Hz)，7.44(2H,d,J=8.8Hz),8.41(1H,s)ESI—MS(m/e):555〔M+H〕+实施例83-U4-(2-氮杂环丁烷-l-基乙氧基)苯基l硫基VN-(3-甲基-1.2,4-噻二唑-5-基V6-「(4-曱基-4H-l,2,4-三唑-3-基)硫基lp比啶-2-甲酰胺的合成使用氮杂环丁烷，通过与实施例1(步骤2)相同的方法、基于此的方法或这些方法与常规方法的组合，以淡黄色固体形式得到标题化合物。tH醒R(CDC13)S:2.13(2H,m),2.61(3H，s)，2.84(2H,m),3.33(4H,m),3.73(3H,s)，3.99(2H，m),6.99(2H,d,J=8.8Hz)，7.03(1H，d，J=8.8Hz)，7.12(1H,d,J=8.8Hz),7.43(2H,d,J=8.8Hz),8.40(1H,s)ESI—MS(m/e):541〔M+H〕+3-「"-"(35〗-1-曱基吡咯烷-3-基1甲氧基}苯基〗硫基1-:^-(3-曱基-1,2,4-p塞二唑-5-基)-6-『(4-甲基-4H-l,2,4-三唑-3-基)硫基l他啶-2-甲酰胺的合成13实施例947<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>以(3S)-3-(羟基曱基)p比咯烷-l-甲酸叔丁酯为起始原料，通过与实施例2相同的方法，以淡黄色固体形式得到标题化合物。W—醒R(CDC13)S:1.59—1.70(1.OH,m)，2.05—2.18(1.0H，m),2.41(3.OH,s)，2.53—2.59(2.OH，m),2.62(3.OH,s),2.64—2.78(3.0H,m),3.73(3.OH,s)，3.92_3.95(2.OH,m),6.98(2,OH，d,J=8.2Hz),7.05(1.OH,dd,J=8.8,0.6Hz),7.12(1.OH,dd,J=8.8,0.6Hz),7.44(2.OH,d,J=8.2Hz),8.40(1.OH,s).ESI-MS(m/e):555〔M+H〕+实施例103-「(4-U(3RVl-甲基吡咯烷-3-基l曱氣基l苯基)硫基l-N-(3-曱基-l,2,4-p塞二唑-5-基V6-r(4-曱基-4H-l,2,4-三唑-3-基)硫基lP比啶-2-甲酰胺的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>以(3R)-3-(羟基甲基)p比咯烷-l-甲酸叔丁酯为起始原料，通过与实施例2相同的方法，以黄色固体形式得到标题化合物。JH—NMR(CDC13)S:1.61—1.71(1.OH,m)，2.07—2.18(1.OH,m)，2.42(3.OH,s),2.54—2.61(2.OH，m),2.62(3.OH,s),2.66—2.80(3.0H,m),3.73(3.OH,s),3.92—3.96(2.OH,m),6.98(2.OH,d，J=8.4Hz)，7.05(1.OH,d,J=8.8Hz),7.12(1.OH,d,J=8.8Hz),7.44(2.OH,d，J=8.4Hz)，8.41(1.OH，s).ESI—MS(m/e):555〔M+H〕+实施例113-「(4-m3SVl-甲基吡咯烷-3-基l氧基l苯基)硫基l-N-(3-甲基-l,2,4-噻二唑-5-基)-6-f(4-曱基-4H-l,2,4-三唑-3-基)硫基lp比啶-2-甲酰胺的合成N一CH,使用(3R)-3-羟基吡咯烷-l-曱酸叔丁酯，通过与实施例2相同的方法、基于此的方法或这些方法与常规方法的组合，以淡黄色固体形式得到标题化合物。iHNMR(CDC13)5:2.04(1H,m),2.36(1H,m),2.43(3H,s),2.46(1H,m)，2.61(3H,s),2.85(3H,m),3.74(3H,s)，4.86(1H，m),6.94(2H,d,J=8.8Hz),7.0—5(1H,d，J=8.8Hz),7.13(1H,d,J=8.8Hz),7.43(2H,d,J=8.8Hz),8.41(1H,s)ESI—MS(m/e):541〔M+H〕+买施例123-「(4-"(3!0-1-曱基吡咯烷-3-基1氧基}苯基)硫基1->1-(3-曱基-1,2,4-p塞二唑-5-基V6-「(4-甲基-4H-l,2,4-三唑-3-基)硫基lP比啶-2-曱酰胺的合成使用(3S)-3-羟基吡咯烷-l-曱酸叔丁酯，通过与实施例2相同的方法、基于此的方法或这些方法与常规方法的组合，以淡黄色固体形式得到标题化合物。W画R(CDC13)S:2.04(1H,m),2.36(1H,m),2.43(3H,s),2.46(1H，m),2.61(3H,s),2.85(3H,m),3.74(3H,s),4.86(1H，m),6.94(2H,d,J=8.8Hz),7.05(1H,d，J=8.8Hz),7.13(1H,d,J=8.8Hz),7.43(2H,d，J=8.8Hz),8.41(1H，s)ESI—MS(m/e):541〔M+H〕+实施例133-"4-IYl-甲基哌啶-4-基)氧基l苯基l硫基VN-(3-曱基-U,4-噻二唑-5-基)-6-「(4-甲基-411-1义4-三唑-3-基)硫基1他咬-2-曱酰胺的合成50(步骤1)4-[(甲基磺酰基)氧基]哌啶-l-曱酸叔丁酯的合成使用4-羟基哌啶-l-甲酸叔丁酯，通过与实施例2相同的方法、基于此的方法或这些方法与常规方法的组合，以淡黄色固体形式得到标题化合物。!H—NMR(CDC13)5:1.84—1.92(2.OH,m)，2.01—2.08(2.OH,m),2.29—2.35(2.OH，m),2.33(3.OH，s)，2.61(3.OH,s),2.68—2.76(2.0H,m),3.73(3.OH,s),4.35—4.42(1.OH,m)，6.99(2.OH,d,J=8.8Hz),7.07(1.0H，d,J=8.8Hz),7.1、4(1.OH,d,J=8.8Hz),7.43(2.OH,d，J=8.8Hz),8.41(1.OH,s).ESI—MS(m/e):555〔M+H〕+实施例14N-G-甲基-l,2,4-蓬二唑-5-基)-6-r(4-甲基-4H-l丄4-三唑-3-基)硫基1_3-{「4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基〗苯基1硫基}吡啶-2-曱酰胺的合成(步骤1)l-(3-溴丙基"比咯烷-溴酸盐的合成将3-吡咯烷-l-基丙-l-醇1.833g溶解在5.1M溴化氢-乙酸溶液8.4ml中，IO(TC下搅拌整夜。蒸馏除去溶剂得到的残渣用乙酸乙酯悬浮后产生固体，滤取该固体，用乙酸乙酯洗涤后在减压下干燥。重复上述操作3次，由此以白色固体形式得到标题化合物2.92g。(步骤2)1^-(3-曱基-1，2,4-噻二唑-5-基)-6-[(4-曱基-411-1,2,4-三唑画3-基)硫基]-3-{[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]硫基}吡啶-2-甲酰胺的合成使用参考例(步骤3)中得到的3-[(4-羟基苯基)硫基]-^(3-曱基-1,2，4-p塞二唑-5-基)-6-[(4-曱基-4H-l，2,4-三唑-3-基)硫基]p比咬-2-曱酰胺19mg和步骤1中得到的l-(3-溴丙基)p比咯烷溴酸盐13mg，通过与实施例2相同的方法、基于此的方法或这些方法与常规方法的组合，以淡黄色固体形式得到标题化合物4mg。W—NMR(CDC13)3:1.79—1.84(4.OH,m),2.01_2.08(2.0H,m)，2.54—2.58(4.OH,m),2.61(3.OH,s),2.66(2.0H，t,J=7.6Hz)，3.73(3.0H，s),4.08(2.OH,t,J=6.3Hz),6.97—7.00(2.OH,m),7.05(1.OH,d，J=8,8Hz),7.12(1.OH,d，J=8.8Hz)，7.42—7.46(2.0H，m),8.40(1.OH,s).ESI—MS(m/e):569〔M+H〕+实施例153-〖{4-「3-(二曱基氨基)丙氧基1苯基}硫基)-^(3-甲基丄2,4-噻二唑-5-基)-6-「(4-甲基-4H-1,2.4-三唑-3-基)硫基l吡啶-2-甲酰胺的合成使用3-(二甲基氨基)丙-l-醇2.59g,通过与实施例14相同的方法、基于此的方法或这些方法与常规方法的组合，以淡黄色固体形式得到标题化合物3.4mg。52工H—画R(CDC13)S:1.96—2.03(2.OH,m),2.27(6.OH,s),2.48(2.0H，t,J=7.3Hz),2.61(3.OH,s),3.73(3.OH,s),4.06(2.0Pf，t,J=6.6Hz),6.97_7.01(2.OH,m)，7.05(1.OH,d，J=8.8Hz)，7.12(1.OH,d，J=8.8Hz),7.42—7.46(2.OH,m),8.40(1.OH,s).ESI—MS(m/e):543〔M+H〕+实施例163-(M-r2-(曱基氨基)乙氧基l苯基l硫基VN-(3-曱基-l,2,4-噻二唑-5-基)-6-「〖4-甲基-4H-l,2,4-三唑-3-基)硫基l吡啶-2-曱酰胺的合成使用甲基胺(2.0M四氢呋喃溶液)，通过与实施例2(步骤3)相同的方法、基于此的方法或这些方法与常规方法的组合，以淡黄色固体形式得到标题化合物。!HNMR(CDC13)5:2.53(3.OH,s),2.61(3.OH,s),3.02(2.OH,t,J=5.1Hz),3.73(3.OH,s),4.12(2.0H，t,J=5.1Hz),7.00(2.OH,d,J=8.6Hz)，7.05(1.OH,d,J=8.8Hz),7.13(1.OH,d,J=8.8Hz),7.45(2.OH,d,J=8.6Hz),8.40(1.OH,s).ESI—MS(m/e):515〔M+H〕+实施例1734「4-(2-氨基乙氧基)苯基l硫基卜N-O曱基-1义4-噻二唑-5-基V6-「(4-甲基-4H-l，2，4-三唑-3-基)硫基l吡吱-2-甲酰胺的合成使用乙酸铵，通过与实施例2(步骤3)相同的方法、基于此的方法或这些方法与常规方法的组合，以淡黄色固体形式得到标题化合物。!HNMR(DMSO—d6)S:2.53(3.OH，s),3.24(2.0H，t,J=5.3Hz),3.62(3.OH，s),4.21(2.0H,t，J=5.3Hz),7.01(1H,d,J=8.6Hz),7.08—7.13(3H,m)，7.51(2H,d，J=8.6Hz),8.82(1H,s)ESI—MS(m/e):501〔M+H〕+实施例18N-(3-甲基-l,2,4-噻二唑-5-基V6-『(4-甲基-4H-1.2.4-三唑-3-基)硫基l-3-"4-「〖3RV吡咯烷-3-基氧基l苯基l硫基)败啶-2-甲酰胺的合成使用(3S)-3-羟基吡咯烷-l-曱酸叔丁酯，通过与实施例2(步骤l-2)相同的方法、基于此的方法或这些方法与常规方法的组合，以淡黄色固体形式得到标题化合物。1H—NMR(CDC13)5:1.96—2.05(1.OH,m),2.10—2.21(1.OH,m),2.61(3.OH,s),2.81—3.62(4.0H，m),3.73(3.OH,s),4.85—4.91(1.OH,m),6.95(2.OH,d，J=8.8Hz),7.06(1.OH,d,J=8.7Hz),7.14(1.OH,d,J=8.7Hz),7.44(2.OH,d,J=8.8Hz),8.40(1.OH,s).ESI—MS(m/e):527〔M+H〕+实施例193-(74-「(1-异丙基氮杂环丁烷-3-基〗氧基1苯基}硫基)-^(3-曱基-1么4-p塞二唑-5-基)-6-「(4-甲基-4H-l,2,4-三唑-3-基)硫基lP比啶-2-曱酰胺的合成以实施例2(步骤2)中得到的3-{[4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)苯基]硫基卜N-(3-甲基-l,2,4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-l,2,4-三唑-3-基)硫基〗吡啶-2-甲酰胺为起始原料，使用丙酮，通过与实施例2(步骤3)相同的方法、基于此的方法或这些方法与常规方法的组合，以黄色固体形式得到标题化合物。W—NMR(CDC13)S:1.02(6.0H,d,J=6.3Hz)，2.44—2.52(1.0H,m),2.62(3.0H,s),3.15—3.21(2.OH,m),3.73(3.OH,s),3.86—3.92(2.OH,m),4.79—4.86(1.OH,m),6.87(2.OH,d,J=8.3Hz),7.03(1.OH,d,J=8.7Hz),7.14(1.0H，d,J=8.7Hz),7.44(2.OH，d,J=8.3Hz),8.40(1.OH,s),10.79—11.23(1.OH,m).ESI—MS(m/e):555〔M+H〕+55实施例203-「(4-m3RVl-异丙基吡咯烷-3-基l氣基i苯基)硫基l-N-(3-甲基-l，2,4-噻二唑-5-基)-6-r(4-曱基-4H-l义4-三唑-3-基)硫基lp比啶-2-曱酰胺的合成以实施例18中得到的N-(3-曱基-l,2,4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基-411-1,2,4-三唑-3-基)硫基]-3-({4-[(311)-吡咯烷-3-基氧基]苯基}疏基>1比啶-2-曱酰胺为起始原料，通过与实施例19相同的方法、基于此的方法或这些方法与常规方法的组合，以淡黄色固体形式得到标题化合物。'H-画R(CDC13)S:1.15—1.23(6.OH,m),1.98—3.29(7.OH，m),2.62(3.OH,s),3.73(3.0H，s),4.85—4.92(1.OH,m),6.94(2.OH,d,J=8.5Hz),7.05(1.OH,d,J=8.8Hz),7.14(1.OH,d,J=8.8Hz),7.44(2.OH,d,J=8.5Hz),8.40(1，OH,s),11.01(1.OH,brs).ESI—MS(m/e):569〔M+H〕+实施例21N-(3-曱基-l,2,4-漆二唑-5-基V6-r"-曱基-4H-1.2.4-三唑-3-基)硫基1-3-"4-「〖2-氧代吡咯烷-1-基)曱基1苯基}疏基)吡啶-2-曱酰胺的合成,CH3、CH356l入N(步骤1)l-[4-(曱基亚磺酰基)苯基]p比咯烷-2-酉同向4-(甲硫基)苯曱醛2g的氯仿溶液中加入4-氨基丁酸曱酯盐酸盐3g和三乙基胺2.8ml,进一步加入三乙酰氧基硼氢化钠8.4g，搅拌整夜。加入碳酸氬钠水溶液，用氯仿萃取，有机层用饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂，得到的残渣用硅胶柱色谱纯化，以无色油状物的形式得到l-[4-(甲硫基)苯基]吡咯烷-2-酮2.88g。向得到的油状物2.88g的氯仿30ml溶液中，在水冷却下加入间氯过苯曱酸2.9g,搅拌2小时。用氯仿稀释后，用1N氢氧化钠水溶液和饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂，得到的残渣用硅胶柱色谱纯化，以白色结晶的形式得到标题化合物3.17g。(步骤2)6-氯-^(3-曱基-1,2,4-噻二唑-5-基)-3-({4-[(2-氧代吡咯烷画1-基)甲基]苯基}硫基)吡啶-2-甲酰胺的合成向步骤1中得到的1-[4-(甲基亚磺酰基)苯基]他咯烷-2-酮500mg的氯仿7ml溶液中在水冷却下加入2,6-二曱基吡啶0.98ml和三氟乙酸酐1.16ml，在室温下搅拌l小时。减压蒸馏除去溶剂后，加入曱醇4ml和三乙基胺4ml，加热回流30分钟。减压蒸馏除去后，用二曱基曱酰胺7ml稀释，加入参考例(步骤l)中得到的3,6-二氯-N-(3-曱基-l,2,4-噻二唑-5-基)吡咬-2-甲酰胺318111§和碳酸钾29011^,在室温下搅拌整夜。加入氯仿，用1N盐酸水溶液中和，用饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂，得到的残渣用硅胶柱色谱纯化，以黄色固体形式得到标题化合物360mg。(步骤3)使用6-氯-N-(3-曱基-l,2,4-噻二唑-5-基)-3-((4-[(2-氧代吡咯烷-1-基)曱基]苯基}硫基)吡啶-2-曱酰胺，通过与参考例(步骤3)相同的方法、基于此的方法或这些方法与常规方法的组合，以淡黄色固体形式得到标题化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>实施例223-(f4-「2-(二甲基氮酰基)乙氧基l苯基l硫基VN-(3-曱基-l丄4-噻二哇-5-基)-6-「(4-甲基-41^-1，2，4-三唑-3-基)硫基1他啶-2-曱酰胺的合成向实施例1中得到3-({4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}硫基)^-(3-甲基-l,2,4-噻二唑-5國基)國6國[(4誦曱基國4H國l,2,4画三唑國3國基)硫基]吡啶國2画甲酰胺20mg的氯仿溶液中在0。C下加入间氯过苯甲酸9.2mg,(TC下搅拌30分钟。加入亚碌u酸钠水溶液，用氯仿萃取后，有机层用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，残渣用反相中压液相色谱[ODS-AS-360-CC(YMC公司制)流动相水-乙腈-0.1%三氟乙酸]纯化，减压蒸馏除去所得流分中的溶剂，以黄色固体形式得到标题化合物17.5mg。WNMR(CDC13)S:2.61(3H,s)，3.65(6H,s),3,75(3H,s)，4.22(2H,m),4.60(2H,m),7.03(2H,d，J=8.8Hz),7.04(1H,d,J=8.8Hz),7.12(1H,d,J=8.8Hz),7.50(2H,d,J=8.8Hz),8.49(1H，s)ESI—MS(m/e):545〔M+H〕+实施例233-IY442-r乙基r甲基〗氨基l乙氧基l苯基)硫基l-N-(3-甲基-l,2,4-噻二哇-5-基〗-6-「〖4-甲基-4H-l,2,4-三唑-3-基)硫基l吡啶-2-甲酰胺的合成使用N-乙基曱基胺，通过与实施例1(步骤2)相同的方法、基于此的方法或这些方法与常规方法的组合，以淡黄色固体形式得到标题化合物。W薩R(CDC13)5:1.21(3H,t,J=7.2Hz),2.37(3H,s),2.58(2H,q,J=7.2Hz),2.61(3H,s)，2.85(2H,t，J=5.7Hz),3.73(3H,s)，4.13(2H,t,J=5.7Hz),7.00(2H,d，J=8.8Hz)，7.04(1H,d，J=8.8Hz),7.12(1H，d,J=8.8Hz),7.44(2H，d,J=8.8Hz)，8.41(1H,s)ESI—MS(m/e):543〔M+H〕+实施例243-(74-「2-(二乙基氨基)乙氣基1苯基}硫基)-^(3-曱基-1,2,4-噻二唑-5-基V6-『(4-曱基-4H-l,2，4-三唑-3-基)硫基lp比啶-2-甲酰胺的合成5、h3使用二乙基胺，通过与实施例1(步骤2)相同的方法、基于此的方法或这些方法与常规方法的组合，以淡黄色固体形式得到标题化合物。W醒R(CDC13)S:1.09(6H，t,J=7.OHz),2.61(3H,s),2.67(4H,q，J=7.OHz),2.92(2H,t,J=6.2Hz),3.73(3H,s),4.10(2H,t,J=6.2Hz),6.99(2H,d,J=8.8Hz)，7.04(1H,d,J=8.8Hz),7.12(1H,d，J=8.8Hz),7.44(2H,d,J=8.8Hz),8.41(1H,s)ESI—MS(m/e):557〔M+H〕+实施例253-(M-「n-乙基氮杂环丁烷-3-基)氧基l苯基l硫基VN-(3-甲基-l,2,4-噻二唑-5-基)-6-「(4-曱基-4H-l,2,4-三唑-3-基)硫基l败啶-2-曱酰胺的合成Vn、1,ch3以实施例2(步骤2)中得到的3-{[4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)苯基]硫基)-N-(3-曱基-l,2,4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-l,2,4-三唑-3-基)硫基]吡啶-2-曱酰胺为起始原料，通过使用乙醛，通过与实施例2(步骤3)相同的方法、基于此的方法或这些方法与常规方法的组合，以黄色固体形式得到标题化合物。力一NMR(CDC13)S:1.01(3.OH,t，J=7.lHz)，2.57(2.OH,q,J=7.1Hz),2,62(3.0H，s),3.09—3.14(2.OH,m),3.73(3.OH,s)，3.81—3.87(2.OH,m),4.79—4.86(1.OH,m),6.86(2.1H,d,J=8.4Hz),7.03(1,OH,d,J=8.8Hz),7.14(1.OH,d,J=8.8Hz)，7.44(2.OH,d,J=8.4Hz),8.40(1.0H，s).ESI—MS(m/e):541〔M+H〕实施例26N-(3-甲基-l丄4-噻二唑-5-基V6-r(4-曱基-4H-l丄4-三唑-3-基)硫基l_3_{「4_〖2-哌啶-1-基乙氧基〗苯基1硫基1吡啶-2-曱酰胺的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>使用哌啶，通过与实施例1(步骤2)相同的方法、基于此的方法或这些方法与常规方法的組合，以淡黄色固体形式得到标题化合物。WNMR(CDC13)5:1.46(2H,m),1.63(4H,m〉，2.53(线m),2.61(3H,s)，2.81(2H,t,J=5.8Hz),3.73(3H,s),4.15(2H，t,J=5.8Hz),6.99(2H,d,J=8.8Hz),7.05(1H,d,J=8.8Hz),7.12(1H,d,J=8.8Hz),7.44(2H,d,J=8.8Hz),8.41(1H,s)ESI—MS(m/e):569〔M+H〕+实施例27N"3-曱基-l、2,4-p塞二唑-5-基V6-「(4-曱基-4H-1.2.4-三唑-3-基)硫基1_3-{「4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基1硫基}吡啶-2-曱酰胺的合成使用吗啉，通过与实施例1(步骤2)相同的方法、基于此的方法或这些方法与常规方法的组合，以淡黄色固体形式得到标题化合物。tHNMR(CDC13)3:2.60(4H,m),2.61(3H,s),2.84(2H，t,J=5.4Hz),3.74(3H,s)，3.76(4H，m),4.15(2H,t,J=5.4Hz),7.00(2H,d,J=8.8Hz),7.04(1H,d,J=8.8Hz)，7.13(1H,d,J-8.8Hz),7.45(2H,d,J=8.8Hz),8.41(1H,ESI—MS(m/e):571〔M+H〕+实施例283-『(4-"(3幻-1-乙基吡咯烷-3-基1氧基}苯基)硫基1-:^-(3-曱基-1，2,4-p塞二唑-5-基V6-『(4-曱基-4H-:L2,4-三唑-3-基〗硫基l吡啶-2-甲酰胺的合成以实施例18中得到的N-(3-甲基-l,2，4-噻二唑-5-基)-6-[(4-曱基-4&1,2,4-三唑-3-基)硫基]-3-({4-[(311)-吡咯烷-3-基氧基]苯基}硫基)吡啶-2-甲酰胺为起始原料，通过与实施例25相同的方法，以淡黄色固体形式得到标题化合物。'H—腿R(CDClg)S:1.17(3.OH,t，J=7.2Hz)，1.98—2.08(1.OH,m),2.31—2.41(1.OH,m),2.53—2,64(3.OH,m),2.61(3.OH,s),2.83—2.97(3.OH,m)，3.73(3.0H,s),4.86(1.OH,s),6.94(2.OH,d,J=8.5Hz),7.05(1.OH,d,J=8.8Hz),7.13(1.0H，d,J=8.8Hz),7.43(2.0H,d,J=8.5Hz),8.40(1.0H，s).ESI—MS(m/e):555〔〔M十H〕+实施例29N-(3-甲基-l丄4-p塞二唑-5-基V6-『(4-甲基-4H-1.2.4-三唑-3-基)硫基1_3-(^4-「2-(2-氣代吡咯烷-1-基)乙氧基1苯基}硫基)吡啶-2-甲酰胺的合向实施例l(步骤l)中得到N-(3-曱基-l,2,4-噻二唑-5-基)-6-[(4-曱基_4^1,2,4-三唑-3-基)硫基]-3-{[4-(2-氧代乙氧基)苯基]硫基}吡啶-2-曱酰胺16mg的氯仿0.3ml溶液中加入4-氨基丁酸曱酯盐酸盐9mg和三乙基胺9iil,进一步加入三乙酰氧基硼氬化钠27mg,搅拌整夜。加入饱和食盐水，用氯仿萃取，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，残渣用反相中压液相色谱[ODS-AS-360-CC(YMC公司制)流动相水-乙腈-0.1%三氟乙酸]纯化，减压蒸馏除去所得流分中的溶剂，以黄色固体形式得到标题化合物10.8mg。i冊MR(CDC13)5:2.05(2H,m),2.41(2H,m),2.62(3H,s),3.60(2H，m),3.72(2H,m),3.74(3H，s)，4.16(2H,m),6,98(2H,d,J=8.8Hz),7.04(1H，d,J=8,8Hz),7.13(1H，d,J=8.8Hz),7.45(2H,d,J=8.8Hz),8.41(1H,s),11.0(1H,br)ESI—MS(m/e):569〔M+H〕+实施例303-r(442-r(2RV2-曱基-l-氧基吡咯烷-l-基l乙氧基)苯基)硫基l-N-(3-甲基-l,2,4-漆二唑-5-基V6-「(4-曱基-4H-l丄4-三唑-3-基)硫基l吡啶-2-甲酰胺的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>使用实施例4中得到的3-[(4-(2-[(2R)-2-曱基吡咯烷-l-基]乙氧基〉苯基)硫基]->|-(3-曱基-1,2,4-噻二唑-5-基)-6-[(4-曱基-4H"1,2,4-三唑-3-基)硫基]p比啶-2-曱酰胺，通过与实施例22相同的方法、基于此的方法或这些方法与常规方法的组合，以淡黄色固体形式得到标题化合物。WNMR(CDC13)5:1.56(3H,d,J=6.5Hz)，2.04—2.20(2H,m),2.25—2.40(2H,m),2.61(3H,s)，3.75(3H,s),3.70-3.80(3H,m)，4.30—4.48(3H,m)，4.86(1H,m)，7.00—7.14(4H,m),7.48(2H,d,J=8.4Hz),8.51(1H,s)ESI—MS(m/e):585〔M+H〕+工业实用性式(I)所示的本发明涉及的2-吡啶甲酰胺衍生物或其可药用盐，由于表现出优异的葡萄糖激酶活化作用，在药物的领域中，对于糖尿病、糖尿病并发症或肥胖症的治疗和/或预防是有用的。权利要求1.式(I)所示的化合物或其可药用盐，(I)式中，R1和R2各自独立地为低级烷基，X1表示式(II-1所示的基团(II-1)式中，R11和R12各自独立地表示氢原子或低级烷基，或R11、R12和它们相互键合的氮原子一起构成4～7元含氮脂肪族环(构成该4～7元含氮脂肪族环的碳原子中的一个可以替换为氧子)，或(CH2)m的任意的碳原子与R11或R12可以一起构成4～7元含氮脂肪族环，进一步地，该4～7元含氮脂肪族环可以被氧代基取代，R11和R12相互键合的氮原子可以附加氧原子，(CH2)m中的任意的碳原子可以被低级烷基取代，此外，m表示1～3的整数；或式(II-2)所示的基团(II-2)式中，R21和R22各自独立地表示氢原子或低级烷基，或R21、R22可以和它们相互键合的氮原子一起形成4～7元含氮脂肪族环，该4～7元含氮脂肪族环可以被氧代基取代，(CH2)n中的任意的碳原子可以被低级烷基取代，n表示0或1的整数。2.如权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中，式(I)为式(I-1)所示的化合物，式中，各符号与上述相同。3.如权利要求2所述的化合物或其可药用盐，其中，Ri和W都为甲基。4.如权利要求3所述的化合物或其可药用盐，其中，Xi为式(II-l)所示的基团，式中，各符号与上述相同。5.如权利要求3所述的化合物或其可药用盐，其中，Xi为式(II-2)所示的基团，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>式中，各符号与上述相同。6.如权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中，式(I)所示的化合物为(II-l)3-({4-[2-(二曱基氨基)乙氧基]苯基}硫基)-:^-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-l,2,4-三唑-3-基)硫基]p比咬-2-曱酰胺、3-(H-[(l-曱基氮杂环丁烷-3-基)氧基]苯基)硫基)-N-(3-曱基-l,2,4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-l,2,4-三唑-3-基)硫基]p比啶-2-曱酰胺、N-(3-甲基-l,2,4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-l，2，4-三唑-3-基)硫基]-3-{[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]硫基〉吡啶-2-曱酰胺、3-[(4-{2-[(2R)-2-曱基吡咯烷-l-基]乙氧基}苯基)硫基]->^-(3-曱基-l,2,4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-l,2,4-三唑-3-基)硫基]吡啶-2-甲酰胺、3-[(4-(2-[(2S)-2-曱基吡咯烷-l-基]乙氧基)苯基)硫基]-N-(3-曱基-1,2,4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫基]畎啶-2-甲酰胺、3-[(4-{[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]曱氧基}苯基)硫基]-N-(3-曱基-1,2,4-噻二唑-5-基)-6-[(4-曱基-41^1，2,4-三唑-3-基)硫基]他啶-2-曱酰胺、3-[(4-{[(23)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}苯基)硫基]-^[-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-l,2,4-三唑-3-基)硫基]p比啶-2-曱酰胺、3-([4-(2-氮杂环丁烷-l-基乙氧基)苯基]硫基)-N-(3-曱基-l,2,4-噻二唑-5-基)-6-[(4-曱基-4H-l,2,4-三唑-3-基)硫基]吡咬-2-曱酰胺、3-[(4-{[(33)-1-曱基吡咯烷-3-基]曱氧基}苯基)硫基]-^(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-l,2,4-三唑-3-基)硫基]p比咬-2-甲酰胺、3-[(4-([(3R)-l-曱基吡咯烷-3-基]曱氧基〉苯基)硫基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-6-[(4-曱基-411-1,2,4-三唑-3-基)硫基]吡咬-2-甲酰胺、3-[(4-U(3S)-l-曱基吡咯烷-3-基]氧基)苯基)硫基]-N-(3-曱基-l，2,4-噻二唑-5-基)-6-[(4-曱基-4H-1,2,4-三嗤-3-基)硫基]吡吱-2-曱酰胺、3-[(4-([(3R)-l-甲基吡咯烷-3-基]氧基)苯基)硫基]-N-(3-曱基-l,2,4-噻二唑-5-基)-6-[(4-曱基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫基]他咬-2-曱酰胺、3-((4-[2-(二曱基氨基)-2-氧代乙基]苯基)硫基)-N-(3-甲基-l,2,4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-l,2,4-三唑-3-基)硫基]吡啶-2-甲酰胺、3-((4-[(l-曱基哌啶-4-基)氧基]苯基)硫基)-N-(3-曱基-l,2,4-p塞二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫基]吡啶-2-甲酰胺、N-(3-曱基-l,2，4-噻二唑-5-基)-6-[(4-曱基-4H-l,2,4-三唑-3-基)硫基]_3-{[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]硫基}吡啶-2-曱酰胺、3-({4-[3-(二曱基氨基)丙氧基]苯基}硫基)-^(3-曱基-1,2,4-噻二唑-5-基)-6-[(4-曱基-4H-l,2,4-三唑-3-基)硫基]p比咬-2-曱酰胺、3-({4-[2-(曱基氨基)乙氧基]苯基}硫基)-:^-(3-曱基-1,2,4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫基]败啶-2-曱酰胺、3-{[4-(2画氨基乙氧基)苯基]硫基卜N画(3國曱基-1,2,4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-1，2,4曙三唑國3画基)硫基]口比咬-2-曱酰胺、N-(3-曱基-l,2，4-噻二唑-5-基)-6-[(4-曱基-4H-l,2,4-三唑-3-基)硫基]-3-((4-[(3R)-吡咯烷-3-基氧基]苯基)硫基)吡啶-2-甲酰胺、3-({4-[(1-异丙基氮杂环丁烷-3-基)氧基]苯基}硫基)-忭(3-曱基-1,2,4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-l，2,4-三唑-3-基)硫基]吡咬-2-甲酰胺、3-[(4-{[(3R)-1-异丙基耽咯烷-3-基]氧基}苯基)硫基]-N-(3-甲基-l,2,4-噻二唑-5-基)-6-[(4-曱基-4H-l,2，4-三唑-3-基)硫基]p比啶-2-甲酰胺、N-(3-曱基-l,2,4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-l,2，4-三唑-3-基)硫基]-3-({4-[(2-氧代吡咯烷-1-基)曱基]苯基}硫基)吡啶-2-甲酰胺、3-((4-[2-(二甲基氮酰基)乙氧基]苯基)疏基)-N-(3-曱基-l,2,4-噻二唑-5陽基)-6-[(4國甲基國411國1,2,4國三唑-3-基)硫基]处啶画2-甲酰胺、3-[(4-(2-[乙基(曱基)氨基]乙氧基)苯基)硫基]-N-(3-曱基-l,2,4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-l,2,4-三唑-3-基)硫基]p比咬-2-甲酰胺、3-({4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯基}硫基)-^[-(3-甲基-1，2,4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-l,2,4-三唑-3-基)硫基]p比啶-2-曱酰胺、3-((4-[(l-乙基氮杂环丁烷-3-基)氧基]苯基)硫基)-N-P-甲基-l,2,4-噻二唑-5-基)-6-[(4-曱基-4H-l,2，4-三唑-3-基)硫基]吡咬-2-甲酰胺、N-(3-曱基-1，2,4-噻二唑-5-基)-6-[(4-曱基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫基]-3-{[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯基]硫基}吡啶-2-曱酰胺、N-(3-曱基-l,2,4-噻二唑-5-基)-6-[(4-曱基-4H-l,2,4-三唑-3-基)硫基]-3-{[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]硫基}吡啶-2-曱酰胺、3-[(4-([(3R)-l-乙基吡咯烷-3-基]氧基)苯基)硫基]-N-(3-甲基-l,2,4-p塞二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-l,2,4-三唑-3-基)硫基]p比咬-2-曱酰胺、N-(3-甲基-l,2,4-噻二唑-5-基)-6-[(4-曱基-4H-l,2,4-三唑-3-基)硫基]-3-({4-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基}硫基)败啶-2-甲酰胺、或3-[(4-{2-[(211)-2-甲基-1-氧基吡咯烷-1-基]乙氧基}苯基)硫基]-:^-(3-曱基-l,2,4-噻二唑-5-基)-6-[(4-曱基-4H-l,2,4-三唑-3-基)硫基]吡啶-2-甲酰胺。7.如权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中，式(I)所示的化合物为3-((4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基)硫基)-N-(3-曱基-l,2，4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基國4H國l,2，4-三唑-3-基)硫基]p比啶-2-甲酰胺。8.如权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中，式(I)所示的化合物为3-[(4-{2-[乙基(甲基)氨基]乙氧基}苯基)硫基]-N-(3-曱基-1,2,4-噻二唑-5-基)-6-[(4-曱基-4H-l,2,4-三唑-3-基)硫基]p比咬-2-曱酰胺。9.如权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中，式(I)所示的化合物为3-((4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯基〉硫基)-N-(3-甲基-l,2,4-噻二唑國5画基)画6-[(4陽曱基-4H國1,2,4画三唑画3画基)硫基]吡口定-2画甲酰胺。10.如权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中，式(I)所示的化合物为3-[(4-(2-[(2R)-2-曱基吡咯烷-l-基]乙氧基)苯基)硫基-N-(3-甲基-l,2,4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-l,2,4-三唑-3-基)硫基]吡啶-2-曱酰胺。11.如权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中，式(I)所示的化合物为3-[(4-(2-[(2S)-2-曱基吡咯烷-l-基]乙氧基)苯基)硫基-N-(3-甲基-1，2,4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基-411-1,2,4-三唑-3-基)硫基]他啶-2-曱酰胺。12.如权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中，式(I)所示的化合物为3-((4-[(l-乙基氮杂环丁烷-3-基)氧基]苯基)硫基)-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基-411-1,2,4-三唑-3-基)硫基^比啶-2-甲酰胺。13.如权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中，式(I)所示的化合物为3-[(4-([(3S)-l-曱基吡咯烷-3-基]曱氧基)苯基)硫基-N-(3-曱基-1,2,4』塞二唑-5-基)-6-[(4-曱基-411-1,2,4-三唑-3-基)硫基]吡咬-2-曱酰胺。14.如权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中，式(I)所示的化合物为H(4-([(3R)-l-曱基吡咯烷-3-基]曱氧基)苯基)硫基-N-(3-甲基-1,2,4,塞二唑-5-基)-6-[(4-曱基-411-1,2,4-三唑-3-基)硫基]败咬-2-曱酰胺。15.如权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中，式(I)所示的化合物为3-({4-[2-(曱基氨基)乙氧基]苯基}硫基)-:^-(3-曱基-1,2，4-噻二唑_5-基)-6-[(4-曱基-411-1,2,4-三唑-3-基)硫基]处啶-2-甲酰胺。16.如权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中，式(I)所示的化合物为3-{[4-(2-氨基乙氧基)苯基]疏基卜>^(3-甲基-1，2,4-噻二唑-5-基)-6-[(4-甲基-4H-l,2,4-三唑-3-基)硫基]p比咬-2-甲酰胺。17.药物组合物，含有权利要求1~16中任意一项所述的化合物或其可药用盐作为有效成分。18.糖尿病或肥胖症的治疗和/或预防剂，含有权利要求116中任意一项所述的化合物或其可药用盐作为有效成分。全文摘要本发明涉及由于具有葡萄糖激酶活化作用，对糖尿病或肥胖症的治疗有用的式(I)所示的化合物或其可药用盐[式中，R¹和R²各自独立地表示低级烷基，X₁表示式(II-1)(式中，R¹¹和R¹²各自独立地表示氢原子或低级烷基，或R¹¹、R¹²和它们相互键合的氮原子一起形成4～7元含氮脂肪族环(构成该4～7元含氮脂肪族环的碳原子中的一个可以替换为氧子)，或(CH₂)_m的任意的碳原子与R¹¹或R¹²一起形成4～7元含氮脂肪族环，m表示1～3的整数]。文档编号C07D417/00GK101522673SQ20078003741公开日2009年9月2日申请日期2007年10月5日优先权日2006年10月6日发明者桥本宪明,浅井雅则,相良由布,西村辉之申请人:万有制药株式会社