专利名称：喹诺酮羧酸、其衍生物、及其制备方法和其用作抗菌剂的用途的制作方法
喹诺酮羧酸、其衍生物、及其制备方法 和其用作抗菌剂的用途
背景技术：
本发明涉及喹诺酮羧酸、其衍生物以及制备和使用所述喹诺酮羧酸和 其衍生物的方法。具体地，本发明涉及氟代喹诺酮羧酸、其衍生物以及制 备和使用所述喹诺酮羧酸和其衍生物的方法。
细菌性疾病在世界范围内广泛复苏表明细菌性病原体依然持续对公众 健康造成严重威胁。该复苏的一个方面看起来是先前普遍病很大程度上有 效地、治疗及预防性使用抗生素的结果，令人遗憾地是，随着时间的流逝， 这也选择出多种细菌性病原体的耐药菌株。对于公众健康特别值得关切的 是对目前抗微生物剂库中的多种抗生素耐药的菌株的出现和繁殖扩散。这
些多重抗生素耐药性("MAR")菌株包括革兰氏阳性菌种，例如，金黄色 葡萄球菌OSto/ /^/ococc^ awew)、粪肠球菌及屎肠球菌的抗生素耐药菌株， 它们与抗生素耐药性大肠杆菌革兰氏阴性菌株一起构成医院性(医院获得 性)疾病(例如，败血病、心内膜炎以及创口和尿路感染等)的最常见病原体。 金黄色葡萄球菌(&"脏^)是目前最常见的医院性菌血症及皮肤或伤口感染 的起因。肺炎链球菌引起多种严重的危急生命的疾病，包括传染性脑膜炎、 菌血症及中耳炎。全世界仅由金黄色葡萄球菌(S. p朋"mom'ae)感染造成的年 死亡量估计在3-5百万人之间。最近，由A群链球菌(Grawp-^ s&印tococc^f Z^"e/^)的"食肉"性菌株(例如化脓性链球菌)引起的高侵蚀性皮肤及组织 感染的临床统计提高了人们对新的或改进的抗菌剂的关切及需求。
自从1960年代早期，喹诺酮即构成了可应用的抗生素中的一族，并被 证明是有价值的抗菌剂。已经合成、开发并销售了具有多种化学结构的喹 诺酮羧酸衍生物。该系列的始祖萘啶酸(1,4-二氢-1-乙基-7-甲基-1,8-萘啶-4-酮-3-羧酸)曾主要用作尿路抗菌剂。后续的开发提供了活性更广、抗经选择 的病原体(selected pathogens)的效力增强并且药代动力学和药效动力学性能 改善的药剂。从医学应用上看，喹诺酮分类为第一代、第二代及第三代化合物。第
一代化合物如吡咯米酸(8-乙基-5,8-二氢-5-氧代-2-(l-吡咯烷基)吡啶并 (2,3-d)嘧啶-6-羧酸)及吡哌酸(8-乙基-5,8-二氢-5-氧代-2-(l-哌嗪基)卩比啶并 (2,3-d)嘧啶-6-羧酸)为革兰氏阴性肠杆菌科提供防护。第二代化合物分为主 要提高抗大肠杆菌(&c/^n'w&a co/z')和铜绿假单胞菌等病原体的革兰氏阴 性活性的那些，以及具有均衡的广谱活性的那些(诺氟沙星、培氟沙星、依 诺沙星、氟罗沙星、洛美沙星、环丙沙星、氧氟沙星、卢氟沙星、那氟沙 星)。因此，诺氟沙星、氧氟沙星及环丙沙星主要用于治疗包括尿路感染、 肠胃感染、性传播疾病等的疾病。第三代抗生素(左氧氟沙星、帕珠沙星、 司帕沙星、克林沙星、西他沙星、曲氟沙星、托氟沙星、替马沙星、格帕 沙星、巴洛沙星、莫西沙星、加替沙星)为抗格兰氏阳性球菌活性增强的那 些(特别是用于肺炎链球菌的克林沙星、西他沙星、曲氟沙星)，并且基本上 所有第三代喹诺酮抗革兰氏阴性流感嗜血杆菌及嗜肺军团菌(丄《/0^^ p"e"mo;7Ma)，以及抗厌氧菌及非典型病原体的活性增强。因此，已经发现 左氧氟沙星、莫西沙星及加替沙星用于社区获得性感染，例如，上下呼吸 道感染("RTI")的那些，如肺炎、窦炎及咽炎，以及用于由葡萄球菌、肺炎 双球菌、链球菌及肠道球菌的格兰氏阳性菌株引起的皮肤和软组织感染
("ssr)。
在目前使用的大多数第三代抗生素中所观察到的改善通常归因于它们
在抑制所述目标细菌的DNA促旋酶和拓扑异构酶IV方面的独特性。已经 提出了喹诺酮抑制的三种类型。I型喹诺酮(诺氟沙星、依诺沙星、氟罗沙 星、环丙沙星、洛美沙星、曲氟沙星、格帕沙星、氧氟沙星及左氧氟沙星) 显示优先抑制拓扑异构酶IV。 II型喹诺酮(那氟沙星和司帕沙星)显示优先
抑制DNA促旋酶。而一些第三代喹诺酮所属于的in型喹诺酮(例如，加替
沙星、帕珠沙星、莫西沙星及克林沙星)则表现出双重耙向特性，均衡影响 DNA促旋酶抑制和拓扑异构酶IV抑制(M. Takei等，Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Vol. 45, 3544-49 (2000))。 DNA促旋酶为细菌中的主要 靶，因此解释为靶向为拓扑异构酶IV的革兰氏阳性细菌的第二代喹诺酮(如 诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星及左氧氟沙星)的较弱活性。现在可通过其 对DNA促旋酶靶的能力来解释在文献中所描述的那氟沙星的异常活性，尤其是抗格兰氏阳性金黄色葡萄球菌的活性((N. Oizumi等，/"/e". C/7ew0Aa, Vol. 7, 191-194 (2001))。 一些第三代喹诺酮主要能够以格兰氏阳 性葡萄球菌中的拓扑异构酶IV及格兰氏阳性肺炎链球斷S./7"^m簡'—中 的DNA促旋酶为耙，这解释了由双重靶向的第三代喹诺酮(如莫西沙星和 加替沙星)所提供的优点。但是，由于将来可能出现的抗生素耐受细菌的新 菌株带来的持续威胁，人们继续努力致力于开发新的广谱抗生素。
最近开发出了氟代喹诺酮系列，该系列的一些化合物显示出对多种格 兰氏阳性细菌及革兰氏阴性细菌的良好抗菌活性。参见美国专利5,385,900、 5,447,926、 6,685,958及6,699,492;本文完整引用这些文献供参考。由于它 们在治疗价值上有前途，在一个方面，非常需要为使这些化合物得到更广 泛利用而开发制备该系列氟代喹诺酮的改进方法。
发明内容
总的来说，本发明提供了用于制备具有式I的氟代喹诺酮或其盐的改 进方法。<formula>formula see original document page 13</formula>(l)
其中，W选自氢、未取代的低级烷基、取代的低级烷基、环烷基、未取代
的CVC24芳基、取代的Q-C24芳基、未取代的CVC24杂芳基、取代的C5-C24
杂芳基以及可在活体中水解的基团；^选自氢、未取代的氨基、以及被一 个或两个低级垸基取代的氨基；^选自氢、未取代的低级垸基、取代的低 级烷基、环垸基、未取代的低级垸氧基、取代的低级垸氧基、未取代的C5-C24
芳基、取代的Q-C24芳基、未取代的Cs-C24杂芳基、取代的Q-C24杂芳基、 未取代的CVC24芳氧基、取代的Cs-C24芳氧基、未取代的Cs-C24杂芳氧基、取代的CVC24杂芳氧基以及可在活体中水解的基团；X选自卤素原子；Y
选自CH2、 O、 S、 SO、 S02、以及NR4，其中R4选自氢、未取代的低级垸 基、取代的低级烷基以及环烷基；并且Z选自氧及两个氢原子。
在一个方面，本发明提供了制备具有式I的氟代喹诺酮的方法，其包 括使具有式II的第一化合物与具有式III的第二化合物接触，从而制备具有 式I的氟代喹诺酮，其中所述第一化合物及第二化合物表示为
<formula>formula see original document page 14</formula>(II)
<formula>formula see original document page 14</formula>(III)
其中R1、 R2、 R3、 X、 Y及Z具有如以上所描述的含义,
在另一方面，本发明提供了制备具有式IV的氟代喹诺酮的方法，其包 括(a)使具有式II的第一化合物与具有式V的第三化合物接触，从而制备 具有式VI的第四化合物，其中所述具有式IV的氟代喹诺酮、第一化合物、 第三化合物及第四化合物表示为
<formula>formula see original document page 14</formula>(IV)<formula>formula see original document page 15</formula>
其中R1、 R3、 X、 Y及Z具有如以上所描述的含义，并且R5包括具有式-NR6 的经保护的氨基，其中RS包括能够离开所述经保护的氨基-NRS的保护基； 和(b)使所述第四化合物与催化剂接触，从而使所述保护基从所述-NRS基团 脱离，而制备具有式IV的氟代喹诺酮。
在又一个方面，本发明提供了通过这里所公开的任何方法制备的喹诺 酮羧酸及其衍生物(例如，它们的盐或酯)，以及使用这些喹诺酮羧酸及衍生 物的方法。
本发明的其它特征及优点将由以下详细说明及权利要求得以体现。 发明详述
当在此使用时，术语"低级烷基"或"低级烷基基团"意指Crds直 链或支链饱和脂肪族烃一价基团，其可以是未取代的或取代的。所述基团 可以部分或全部被卤素原子(F、 Cl、 Br或I)取代。低级烷基的非限定性实例包括甲基、乙基、正丙基、l-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、l，l-
二甲基乙基(叔丁基傳。其可以縮写为"Alk"。
当在此使用时，术语"低级烷氧基"或"低级烷氧基基团"意指CrC15 直链或支链饱和脂肪族烷氧基一价基团，其可以是未取代的或取代的。所 述基团可以部分或完全地被卣素原子(F、 Cl、 Br或I)取代。低级烷氧基基 团的非限定性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、l-甲基乙氧基(异丙氧 基)、正丁氧基、正戊氧基、叔丁氧基等。
术语"环垸基"或"环垸基基团"意指仅由碳和氢原子组成的稳定的 脂肪族饱和3-到15-元单环或多环一价基团，其可以包含一或多个稠合或桥 连的环，优选3-到7-元单环。环垸基基团的其它示例性实施方案包括7-到 10-元双环。除非另作说明，所述环烷基环可以在任何得到稳定结构的碳原 子处连接，并且若有取代，可以在任何得到稳定结构的适当碳原子处取代。 示例性的环烷基基团包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环 辛基、环壬基、环癸基、冰片基、金刚烷基、四氢萘基(四氢化萘)、1-十氢 萘基、双环[2,2.2]辛基、1-甲基环丙基、2-甲基环戊基、2-甲基环辛基等。
当在此使用时，术语"芳基"或"芳基基团"意指芳族碳环一价或二 价基团。在一些实施方案中，所述芳基基团具有5到24个碳原子并具有单 环(例如，苯基或亚苯基)、多重稠环(例如，萘基或蒽基)或多重桥连环(例如， 联苯基)。除非另作说明，所述芳基环可以在得到稳定结构的任何适当碳原 子处连接，并且如果取代，可以在得到稳定结构的任何适当碳原子处被取 代。芳基基团的非限定性实例包括苯基、萘基、蒽基、菲基、茚满基、茚 基、联苯基等。其可以縮写为"Ar"。
术语"杂芳基"或"杂芳基基团"意指稳定的芳族单环或多环一价或 二价基团，其可以包含一或多个稠合或桥连环。在一些实施方案中，所述 杂芳基基团具有5-24元，优选5-到7-元单环或7-到10-元双环基团。所述 杂芳基基团可以在所述环中具有一到四个选自氮、氧及硫的杂原子，其中 任何硫杂原子可以任选地被氧化，任何氮杂原子可以任选地被氧化或被季 铵化。除非另作说明，所述杂芳基环可以在得到稳定结构的任何适当杂原 子或碳原子处连接，并且如果取代，可以在得到稳定结构的任何适当杂原 子或碳原子处被取代。杂芳基的非限定性实例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、批唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、 三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、
中氮茚基(indolizinyl)、氮杂中氮茚基(azaindolizinyl)、吲哚基、杂氮吲哚基、 二氮杂吲哚基、二氢吲哚基、二氢氮杂吲哚基、异吲哚基、氮杂异吲哚基、 苯并呋喃基、呋喃并吡啶基、呋喃并嘧啶基、呋喃并吡嗪基、呋喃并哒嗪 基、二氢苯并呋喃基、二氢呋喃并吡啶基、二氢呋喃并嘧啶基、苯并噻吩 基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、噻吩并吡嗪基、噻吩并哒嗪基、二氢 苯并噻吩基、二氢噻吩并吡啶基、二氢噻吩并嘧啶基、fi引唑基、氮杂B引唑 基、二氮杂(l引唑基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、苯并噻唑基、噻唑并口比 啶基、噻唑并嘧啶基、苯并噁唑基、苯丙噁嗪基、苯并噁嗪酮基、噁唑并 吡啶基、噁唑并嘧啶基、苯并异噁唑基、嘌呤基、苯并二氢吡喃基、氮杂 苯并二氢吡喃基、喹嗪基、喹啉基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、 二氢异喹啉基、四氢异喹啉基、噌啉基、氮杂噌啉基、酞嗪基、氮杂酞嗪 基、喹唑啉基、氮杂喹唑啉基、喹喔啉基、氮杂喹喔啉基、萘啶基、二氢 萘啶基、四氢萘啶基、喋啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基及吩 噁嗪基等。
总的来说，本发明提供了用于制备具有式I的氟代喹诺酮或其盐的改 进方法。
o o
(I)
其中，Ri选自氢、未取代的低级垸基、取代的低级烷基、环垸基、未取代
的Cs-C24芳基、取代的Cs-C24芳基、未取代的Cs-C24杂芳基、取代的C5-C24
杂芳基以及可在活体中水解的基团；W选自氢、未取代的氨基及被一个或 两个低级垸基取代的氨基；W选自氢、未取代的低级垸基、取代的低级垸
17基、环垸基、未取代的低级烷氧基、取代的低级烷氧基、未取代的C5-C24 芳基、取代的Q-C24芳基、未取代的Q-C24杂芳基、取代的CVC24杂芳基、 未取代的CrC24芳氧基、取代的Cs-C24芳氧基、未取代的Cs-C24杂芳氧基、 取代的C5-C24杂芳氧基以及可在活体中水解的基团；X选自卤素原子；Y
选自CH2、 O、 S、 SO、 S02及NR4，其中R4选自氢、未取代的低级垸基、 取代的低级垸基及环垸基；并且Z选自氧和两个氢原子。
在一个方面，R'选自氢、d-C"或可选地，d-Cy取代及未取代的烷基、 C3-C,o(或可选地，CrC5)环烷基、C5-C!4(或可选地，Q-Cw或Cs-Cki或C6-C10) 取代及未取代的芳基、C5-Cw(或可选地，CVC,4或Cs-C,。或cvc,。)取代及 未取代的杂芳基以及可在活体中水解的基团。在一个实施方案中，R'选自 d-Cs(或可选地，CVC3)取代及未取代的烷基。
在另一方面，W选自未取代的氨基及被一个或两个Q-C5(或可选地， Q-C3)烷基取代的氨基。
在又一方面，RS选自氢、CrCs(或可选地，CrC3)取代及未取代的垸基、 C3-d。(或可选地，C3-Cs)环垸基、d-Cs(或可选地，CrC3)取代及未取代的
烷氧基、Cs-d4(或可选地，C6-d4或C5-do或C6-do)取代及未取代的芳基、 (Vd4(或可选地，CVC,4或CVCn)或C6-d。)取代及未取代的杂芳基、以及 Cs-d4(或可选地，(Vd4或C5-d。或C6-do)取代及未取代的芳氧基。在一
个实施方案中，W选自Crd。(或可选地，C3-Cs)环烷基。
在再一方面，X选自C1、 F及Br。在一个实施方案中，X为C1。在另
一个实施方案中，X为F。
在进一方面，Y为氢。在又一个方面，Z包括两个氢原子。 在一个实施方案中，所述氟代喹诺酮羧酸具有式Ia。
<formula>formula see original document page 18</formula>在一个方面，本发明提供了制备具有式I的氟代喹诺酮的改进方法。 所述方法包括使具有式II的第一化合物与具有式III的第二化合物接触，W
而制得具有式I的氟代喹诺酮，其中所述第一化合物及第二化合物表示为:
<formula>formula see original document page 19</formula><formula>formula see original document page 19</formula>其中R1、 R2、 R3、 X、 Y及Z具有如以上描述的含义,
在另一方面，如所公开本发明方法中使用的具有式II的第一化合物可 以按照已公开的欧洲专利申请EP 0230946 A2中所公开的方法制备，其整 体以引用的方式并入本申请中。例如，通过包括以下步骤的方法制备具有 式II的第一化合物(a)在约室温到约20(TC(优选地，约IO(TC到约150°C) 范围内的温度下在乙酸酐(其他试剂总体积的1到20倍体积)中使具有式X 的化合物与等摩尔或过量的原甲酸酯反应约30分钟到24小时，从而得到 具有式XI的化合物；(b)在包含醇(优选乙醇或丙醇)的溶剂中用等摩尔或过 量的具有式NH2R3的胺处理所述具有式XI的化合物，从而将所述具有式 XI的化合物转化为具有式XII的化合物；(c)在约0"C到约20(TC(优选约50 'C到约15(TC)范围内的温度下，在选自二噁烷、二甲基甲酰胺、二甲亚砜 及环丁砜的溶剂中，用氟化物盐(例如，选自氟化钠、氟化钾及氟化锂)处理 所述具有式XII的化合物约30分钟到约24小时，从而制得所述具有式II 的化合物。所述具有式X、 XI及XII的化合物如下所示。
19o o
其中，W为未取代的低级烷基、取代的低级垸基、未取代的Q-C24芳基(或 可选地，C5-d4或Cs-Cu)或C6-CK))、环烷基、取代的Cs-C24芳基(或可选地，
CrC,4或C5-do或C6-C1Q)、未取代的Cs-C24杂芳基(或可选地，C5-C14或 C5-Ch)或CVCn))以及取代的C5-C24杂芳基(或可选地，Cs-C"或Crdo或
c6-c1());以及
在另一方面，可以通过将多种氨基酸环化来制备所述具有式m的第二
化合物。例如，这些具有式III的化合物可以按照在D. W. Adamson，J C7^抓 5bc ， p. 39 (1943); R. Pellegata等，^",/ es&， p.614 (1978);以及M. Saburi 等，5m//Ozem. Soc. Ja; am Vol. 60， pp 141-48 (1987)中所公开的方法来制
备。这些文献以引用的方式并入本申请中。可选地，具有通式m的多种吖
庚因可以按照在H. Chong等，Ozem. Soc,rrara.， Vol. 1， 2080-86 (2002); J.Barluenga， Pwe^ ; /. C/ze附.，Vol. 74， No. 8， 1317-25 (2002); 以及T. Naito等(在http:〃www.ch.ic.ac.uk/ectoc/echet96/papers/054/index.htm 可获得)中所公开的方法，使用适当的起始材料来制备。H.Chong等和 J.Barluenga的文献以引用的方式并入本申请中。在本发明的一个实施方案中，具有式I的氟代喹诺酮如下制备。在约
室温到约10(TC范围内的温度下，在溶剂(例如乙腈、二甲亚砜等)中使一摩
尔所述具有式n的化合物与约i-5摩尔所述具有式m的化合物反应约io
分钟到约7天。在所述反应之后，例如在室温下，通过过滤收集所述沉淀， 并用足够量的适当溶剂(例如甲醇、氯仿、醚等)洗涤，从而得到粗产物。将 所述粗产物纯化，例如通过硅胶柱色谱或通过重结晶纯化，从而得到所述 具有式I的氟代喹诺酮。
在本发明的另一实施方案中，具有式iv的氟代喹诺酮如下制备。在约
室温到约io(TC范围内的温度下，在溶齐!j(例如乙腈、二甲亚砜等)中使一摩 尔所述具有式II的化合物与约1-5摩尔所述具有式V的化合物反应约10 分钟到约7天，从而制得具有式VI的化合物。将一定量的酸或碱(取决于 所述保护基的解离为酸催化的或碱催化的)(例如相对于每摩尔所述具有式 V的化合物为约0.1到约5摩尔)，加入到所述反应混合物中，从而使得保 护基rs从所述经保护的氨基-nrs基团脱除。在一个实施方案中，在该反应 之后，向所述反应混合物中加入碱，从而将游离的HF及HX酸转化为它们 的盐(得到的pH值约为7)，将其例如在室温下从所述混合物洗出从而制得 粗产物。将所述粗产物纯化，例如通过硅胶柱色谱或通过重结晶纯化，从 而得到所述具有式IV的氟代喹诺酮。
在一个实施方案中，所述具有式V的化合物具有式VII。
<formula>formula see original document page 21</formula>
该化合物可以通过以下反应来制备。<formula>formula see original document page 22</formula>
以上流程图中公开的硝基苯基亚烷基保护基仅用于举例说明。如有机 合成领域技术人员能够认识到的，可以采用其他保护基取代所述硝基苯基
亚垸基。例如，另一个经常用于胺部分的保护基为叔丁氧羰基("t-Boc")， 其最后可以用无水酸催化剂(例如HC1)脱除，从而得到所述氨基基团。用于 所述胺部分的保护基的又一个实例为芴甲氧羰基("Fmoc")，其可以用无 水碱催化剂(例如氨、哌啶或吗啉)脱除。在又一个方面，本发明公开了制备 具有式Ia的氟代喹诺酮羧酸的方法，其包括(a)在约室温到约IO(TC范围 内的温度下，使具有式IIa的化合物与具有式Vila的化合物接触约10分钟 到约7天，从而制备具有式Via的化合物，<formula>formula see original document page 22</formula>(b)在约室温到约IO(TC范围内的温度下，在有甲醇存在的情况下，使所述 具有式Via的化合物与相对于每摩尔所述具有式Vila的化合物约0.1到约 5摩尔量的HC1接触，从而制得所述具有式Ia的氟代喹诺酮羧酸；以及(c) 回收所述具有式la的氟代喹诺酮羧酸。
在再一个方面，视情况而定，所述粗产物可以包含所述具有式I的化 合物的对映异构体或所述具有式IV的化合物的对映异构体的混合物。所述 对映异构体中的一种往往较之另一种更易溶于水。因此，本发明的另一个
方面包括通过将所述粗产物用水洗涤或溶解而将粗产物中的一种对映异构 体分离，以及从所述水相回收该对映异构体。
因此，在本发明的另一方面，本发明公开了制备具有式I的氟代喹诺酮的对映异构体的方法，其包括(a)使具有式II的第一化合物与具有式III 的第二化合物接触，从而制得包含所述具有式I的氟代喹诺酮的对映异构 体的粗对映异构体混合物；(b)回收所述粗对映异构体混合物；(C)使由此回 收的粗对映异构体混合物与水接触从而制得水溶液；以及(d)从所述水溶液 回收所述具有式I的氟代喹诺酮的对映异构体。在一个实施方案中，使所 述粗对映异构体混合物与水接触的步骤在约室温到约80。C或约室温到约50
'C范围内的温度下进行。在另一个实施方案中，使所述粗对映异构体混合 物与水接触的步骤在约室温下进行。
在又一个方面，本发明公开了制备具有式IV的氟代喹诺酮对映异构体 的方法，其包括(a)使具有式II的第一化合物与具有式V的第三化合物接 触，从而制得具有式VI的第四化合物；(b)使所述第四化合物与能够帮助保 护基从所述RS基团脱除的催化剂接触，从而制得具有式IV的氟代喹诺酮 的粗对映异构体混合物；(c)回收所述粗对映异构体混合物；(c)使由此回收 的所述粗对映异构体混合物与水接触，从而制得水溶液；以及(d)从所述水 溶液回收所述具有式IV的氟代喹诺酮的对映异构体；其中X具有以上所 描述的含义。在一个实施方案中，使所述粗对映异构体混合物与水接触的 步骤在约室温到约8(TC或约室温到约5(TC范围内的温度下进行。在另一个 实施方案中，使所述粗对映异构体混合物与水接触的步骤在约室温下进行。
在又一个方面，本发明提供了通过这里所公开的任何适当方法制得的 具有式I、 Ia或IV的氟代喹诺酮。
与美国专利5,385,900及5,447,926中所公开方法相比，本发明的方法 的优点在于本方法较简单，且不需要美国专利5，385,900及5,447,926中用 于将卤素原子连接至所述具有式I、 Ia及IV的化合物上的位置8的最后一 步。该歩骤需要使用过量的卤化剂，例如磺酰氯、氯、溴、碘、氟、N-氯 代丁二酸酰亚胺、N-溴代丁二酸酰亚胺等。这些卤化剂的使用，特别是以 气相使用，需要在制造过程中设置预防措施，这将增加制造的复杂性及成 本。
氟代喹诺酮系列的化合物可以用于有效地抗御微生物病原体的存活。 例如，所述具有式I、 Ia或IV的化合物是有效力的抗微生物剂，并被发现 有效抑制革兰氏阳性细菌(例如枯草芽孢杆菌(万""7/w ^Z^7w)、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌(5"鄉/zy/ococcws印/cferm/力、藤黄八叠球菌0S(3r"'"a /她a)、 粪链球菌(&邵tococ面/a織fc)及溶壁微球菌(M/cracocciw 一o^汰feiw));革兰氏阴性细菌(例如大肠杆菌(&c/2en'c/n'aco//)、伤寒沙门 氏菌(5f<3mo"e//a 2>p/n')、志贺氏痢疾杆菌(<S7H'ge//a /7exMen')、绿脓杆菌 (/^ew(io附o打ay aerag7'"c^")、克雷伯氏月巿炎杆菌(A7e/w'e/a/7"gw附ow'oy)、普通 变形杆菌CPra&^ vw/gan》、雷特格氏变形杆菌(/Vo&w r"/gen')及粘质沙雷 氏菌(5^ra"'a marcesscefw));以及金黄色链球菌(Sfrepfococcws做re—的甲氧 西林-耐药菌株的存活。参见例如美国专利5,385,900及5，447，926;这些文
献以引用的方式整体并入本申请中。
可以将这里公开的任何方法制备的氟代喹诺酮化合物配制为抗微生物 剂组合物，用于局部、口服、全身性、眼部或眼内给药。这种组合物包含 氟代喹诺酮化合物及适于如上所公开的应用的给药方式的赋形剂，可由药 物制剂领域普通技术人员确定。例如，本领域已知的多种赋形剂可用于配 制液剂、混悬剂、分散剂、软膏剂、凝胶剂、胶囊剂或片剂。通过这里公 开的任何方法制得的氟代喹诺酮化合物特别适合于治疗、减轻、改善或预 防由细菌(包括但不限于以上所公开的那些细菌)所引起的眼、耳、鼻、喉或 呼吸系统感染。在一个实施方案中，这种氟代喹诺酮被配制为眼用液剂、 软膏剂、混悬剂、分散剂或凝胶剂。
虽然在前文已经描述了本发明的具体实施方案，但本领域技术人员理 解在不背离如所附权利要求书中所定义的本发明的精神及范围的情况下可 以另外做出许多等价物、改进、替代及变化。
2权利要求
1、制备具有式I的氟代喹诺酮或其盐的方法，所述方法包括使具有式II的第一化合物与具有式III的第二化合物接触，从而制备具有式I的氟代喹诺酮，其中所述氟代喹诺酮、第一化合物及第二化合物表示为其中，R1选自氢、未取代的低级烷基、取代的低级烷基、环烷基、未取代的C5-C24芳基、取代的C5-C24芳基、未取代的C5-C24杂芳基、取代的C5-C24杂芳基以及可在活体中水解的基团；R2选自氢、未取代的氨基、以及被一个或两个低级烷基取代的氨基；R3选自氢、未取代的低级烷基、取代的低级烷基、环烷基、未取代的低级烷氧基、取代的低级烷氧基、未取代的C5-C24芳基、取代的C5-C24芳基、未取代的C5-C24杂芳基、取代的C5-C24杂芳基、未取代的C5-C24芳氧基、取代的C5-C24芳氧基、未取代的C5-C24杂芳氧基、取代的C5-C24杂芳氧基以及可在活体中水解的基团；X选自卤素原子；Y选自CH2、O、S、SO、SO2、以及NR4，其中R4选自氢、未取代的低级烷基、取代的低级烷基以及环烷基；并且Z选自氧和两个氢原子。
2、 权利要求l的方法，其中W选自氢、C,-C5取代和未取代的烷基、C3-Q。环垸基、Q-C,4取代和未取代的芳基、C5-C"取代和未取代的杂芳基以及可在活体中水解的基团；ie选自未取代的氨基以及被一个或两个d-C5 垸基取代的氨基；W选自氢、d-Cs取代和未取代的烷基、CVCH)环垸基、 CrCs取代和未取代的烷氧基、Cs-C"取代和未取代的芳基、Cs-C"取代和 未取代的杂芳基以及C5-CM取代和未取代的芳氧基；并且X选自C1、 F和 Br。
3、 权利要求l的方法，其中W选自氢、CrC5取代和未取代的烷基、 以及可在活体中水解的基团；R2选自未取代的氨基以及被一个或两个CrC5烷基取代的氨基；W选自C3-do环烷基；X选自C1和F; Y包括氢；并且Z包括两个氢原子。
4、 权利要求1的方法，其中所述接触步骤在约室温至约IO(TC范围内 的温度下进行。
5、 权利要求3的方法，其中所述接触步骤在约室温至约10(TC范围内 的温度下进行。
6、 权利要求1的方法，其中所述使具有式II的第一化合物与具有式 III的第二化合物接触的步骤得到包含具有式I的氟代喹诺酮的对映异构体 混合物的粗产物，并且所述方法进一步包括将所述粗产物用水洗涤或溶解 以制备含水混合物，以及从所述含水混合物充分回收对映异构体。
7、 权利要求6的方法，其中从所述含水混合物中回收所述对映异构体 的步骤通过重结晶来进行。
8、制备具有式IV的氟代喹诺酮或其盐的方法，所述方法包括(a)使具有式II的第一化合物与具有式V的第三化合物接触以制备具有式VI的第四化合物，其中所述具有式IV的氟代喹诺酮、第一化合物、第三化合物及第四化合物表示为<formula>formula see original document page 4</formula>(IV)其中R'选自氢、未取代的低级烷基、取代的低级烷基、环烷基、未取代的Cs-C24芳基、取代的Cs-C24芳基、未取代的CrC24杂芳基、取代的C5-C24杂芳基以及可在活体中水解的基团；W选自氢、未取代的低级烷基、取代 的低级烷基、环垸基、未取代的低级垸氧基、取代的低级烷氧基、未取代的Cs-C24芳基、取代的CVC24芳基、未取代的Cs-C24杂芳基、取代的C5-C24 杂芳基、未取代的Cs-C24芳氧基、取代的CVC24芳氧基、未取代的Cs-C24 杂芳氧基、取代的C5-C24杂芳氧基以及可在活体中水解的基团；X选自卤素原子；Y选自CH2、 O、 S、 SO、 S02、以及NR4，其中R4选自氢、未取 代的低级烷基、取代的低级烷基以及环垸基；Z选自氧和两个氢原子；并 且RS包含具有式-NRS的经保护的氨基，其中W包含能够离开所述经保护 的氨基-NRS的保护基；以及(b)使所述第四化合物与足够量的催化剂接触，并在足以实现所述保护 基RS从所述-N^基团脱除的条件下进行，从而制备具有式IV的氟代喹诺 酮。
9、 权利要求8的方法，其中W选自氢、d-C5取代和未取代的烷基、 C3-Cu)环烷基、CVC"取代和未取代的芳基、C6-C"取代和未取代的杂芳基 以及可在活体中水解的基团；R3选自氢、CrC5取代和未取代的烷基、CrC10 环烷基、d-Cs取代和未取代的烷氧基、CVd4取代和未取代的芳基、C5-C14 取代和未取代的杂芳基以及CVd4取代和未取代的芳氧基；W选自硝基苯 基亚垸基、t-Boc和Fmoc;并且X选自C1、 F和Br。
10、 权利要求8的方法，其中W选自氢、Q-C5取代和未取代的烷基、 以及可在活体中水解的基团；W选自CrCn)环烷基；116包含硝基苯基亚烷 基；X选自C1和F; Y包括氢；并且Z包括两个氢原子。
11、 权利要求8的方法，其中所述催化剂选自酸和碱。
12、 权利要求8的方法，其中所述接触步骤在约室温至约IOO'C范围 内的温度下进行。
13、 权利要求10的方法，其中所述接触步骤在约室温至约IO(TC范围 内的温度下进行。
14、 权利要求10的方法，其中所述催化剂是盐酸。
15、 权利要求8的方法，其中所述使第四化合物与催化剂接触的步骤 制备了包含具有式IV的氟代喹诺酮的对映异构体混合物的粗产物，所述方 法进一步包括将所述粗产物用水洗涤或溶解以制备含水混合物，以及从所 述含水混合物充分回收对映异构体。
16、 权利要求15的方法，其中从所述含水混合物中回收所述对映异构 体的步骤通过重结晶来进行。
17、 制备具有式Ia的氟代喹诺酮羧酸或其盐的方法，所述方法包括 (a)在约室温到约100'C范围内的温度下使具有式IIa的化合物与具有式Vila的化合物接触约10分钟到约7天，以制备具有式Via的化合物， 其中所述具有式Ia的氟代喹诺酮、具有式IIa、 Via和Vila的化合物表示为(b) 在约室温到约IO(TC范围内的温度下，在有甲醇存在的情况下，使 所述具有式Via的化合物与相对于每摩尔所述具有式Vila的化合物约0.1 到约5摩尔量的HC1接触，以制备所述具有式Ia的氟代喹诺酮羧酸；以及(c) 回收所述具有式la的氟代喹诺酮羧酸。
18、 权利要求17的方法，其中所述使具有式Via的化合物与HC1接触 的步骤制得包含具有式Ia的氟代喹诺酮的对映异构体混合物的粗产物，并 且所述方法进一步包括将所述粗产物用水洗涤或溶解，以制备含水混合物， 以及从所述含水混合物充分回收对映异构体。
19、 权利要求18的方法，其中从所述含水混合物中充分回收所述对映 异构体的步骤通过重结晶来进行。
20、 通过权利要求6的方法制备的具有式I的氟代喹诺酮的对映异构体。
21、 通过权利要求7的方法制备的具有式I的氟代喹诺酮的对映异构体。
22、 通过权利要求15的方法制备的具有式IV的氟代喹诺酮的对映异 构体。
23、 通过权利要求16的方法制备的具有式IV的氟代喹诺酮的对映异 构体。
24、 通过权利要求18的方法制备的具有式Ia的氟代喹诺酮的对映异 构体。
25、 通过权利要求19的方法制备的具有式Ia的氟代喹诺酮的对映异 构体。
26、 在受试者中实现抗微生物活性的方法，其包括将包含权利要求20 的氟代喹诺酮的对映异构体的组合物给药给所述受试者。
27、 在受试者中实现抗微生物活性的方法，其包括将包含权利要求21的氟代喹诺酮的对映异构体的组合物给药给所述受试者。
28、 在受试者中实现抗微生物活性的方法，其包括将包含权利要求22 的氟代喹诺酮的对映异构体的组合物给药给所述受试者。
29、 在受试者中实现抗微生物活性的方法，其包括将包含权利要求23 的氟代喹诺酮的对映异构体的组合物给药给所述受试者。
30、 在受试者中实现抗微生物活性的方法，其包括将包含权利要求24 的氟代喹诺酮的对映异构体的组合物给药给所述受试者。
31、 在受试者中实现抗微生物活性的方法，其包括将包含权利要求25 的氟代喹诺酮的对映异构体的组合物给药给所述受试者。
32、 权利要求26的方法，其中进行所述给药从而实现眼、耳、鼻、喉 或呼吸系统感染的治疗、减轻、改善或预防。
33、 权利要求27的方法，其中进行所述给药从而实现眼、耳、鼻、喉 或呼吸系统感染的治疗、减轻、改善或预防。
34、 权利要求28的方法，其中进行所述给药从而实现眼、耳、鼻、喉 或呼吸系统感染的治疗、减轻、改善或预防。
35、 权利要求29的方法，其中进行所述给药从而实现眼、耳、鼻、喉 或呼吸系统感染的治疗、减轻、改善或预防。
36、 权利要求30的方法，其中进行所述给药从而实现眼、耳、鼻、喉 或呼吸系统感染的治疗、减轻、改善或预防。
37、 权利要求31的方法，其中进行所述给药从而实现眼、耳、鼻、喉或呼吸系统感染的治疗、减轻、改善或预防。
38、 包含通过权利要求6的方法制备的具有式I的氟代喹诺酮的对映 异构体的组合物。
39、 包含通过权利要求7的方法制备的具有式I的氟代喹诺酮的对映 异构体的组合物。
40、 包含通过权利要求15的方法制备的具有式IV的氟代喹诺酮的对 映异构体的组合物。
41、 包含通过权利要求16的方法制备的具有式IV的氟代喹诺酮的对 映异构体的组合物。
42、 包含通过权利要求18的方法制备的具有式Ia的氟代喹诺酮的对 映异构体的组合物。
43、 ^&含通过权利要求19的方法制备的具有式Ia的氟代喹诺酮的对 映异构体的组合物。
全文摘要
本申请公开了制备具有如右所示的喹诺酮羧酸或其衍生物的方法，其包括使用在喹诺酮环上的一个或多个特定位置上已经具有一个或多个理想的取代基的7氟喹诺酮作为起始原料，并在整个合成过程中保持这些取代基的取向。与现有技术方法相比，本方法包括较少的步骤。本方法还可包括从所述对映异构混合物中简单分离所述喹诺酮羧酸或其衍生物的理想的对映异构体。包含通过本方法制备的氟代喹诺酮的药物组合物可以用于有效地抗御多种微生物病原体。
文档编号C07D401/14GK101522662SQ200780037522
公开日2009年9月2日 申请日期2007年9月24日 优先权日2006年10月6日
发明者A·E.·哈姆斯 申请人:博士伦公司